CZ303611B6 - Farmaceutické prostredky s obsahem derivátu rapamycinu pro lécení solidních nádoru - Google Patents

Farmaceutické prostredky s obsahem derivátu rapamycinu pro lécení solidních nádoru Download PDF

Info

Publication number
CZ303611B6
CZ303611B6 CZ20032209A CZ20032209A CZ303611B6 CZ 303611 B6 CZ303611 B6 CZ 303611B6 CZ 20032209 A CZ20032209 A CZ 20032209A CZ 20032209 A CZ20032209 A CZ 20032209A CZ 303611 B6 CZ303611 B6 CZ 303611B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
administered
agent
combination
day
Prior art date
Application number
CZ20032209A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032209A3 (cs
Inventor
Lane@Heidi
O´Reilly@Terence
Marjorie Wood@Jeanette
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26245731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ303611(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0104072A external-priority patent/GB0104072D0/en
Priority claimed from GB0124957A external-priority patent/GB0124957D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20032209A3 publication Critical patent/CZ20032209A3/cs
Publication of CZ303611B6 publication Critical patent/CZ303611B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Farmaceutická kombinace obsahující cinidlo, kterým je 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin, a spolucinidlo, kterým je inhibitor aromatázy, výhodne ze skupiny zahrnující atamestan, exemestan, formestan, aminoglutethimid, roglethimid, pyridoglutethimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol a letrozol. Popisuje se rovnez pouzití 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycinu pro prípravu farmaceutické kompozice pro pouzití v kombinaci, bud soubezne nebo postupne, s inhibitorem aromatázy. Kompozice je vhodná pro pouzití pri osetrování karcinomu prsu, pri osetrování invazivity nádoru prsu nebo pro prevenci metastatického rozsevu nádoru nebo pro prevenci ci inhibici rustu mikrometastázy.

Description

Předkládaný vynález se týká nového použití, zejména nového použití skupiny sloučenin zahrnující rapamycin ajeho deriváty.
Dosavadní stav techniky
Rapamycin je známé makro lidové antibiotikum produkované organismem Streptomyces hygroscopicus. Mezi vhodné deriváty rapamycinu patří například sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
Ri znamená skupinu CH3 nebo alkynylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,
R? znamená atom vodíku nebo skupinu -CH2-CH2-OH, a
X znamená skupinu =O, (H,H) nebo (H, OH), s tou výhradou, že symbol R2 nabývá jiného významu než atomu vodíku, pokud X znamená skupinu =O a Ri znamená skupinu CH3.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány např. v dokumentech WO 94/09 010, WO 95/16 691 nebo WO 96/41 807, které jsou zde zahrnuty zmínkou. Lze je připravit způsoby popsanými v těchto dokumentech nebo analogicky k nim.
Výhodnými sloučeninami jsou 32-deoxarapamycin, 16-pent-2-ynyloxy-32-deoxarapamycin, 16-pent-2-ynyloxy-3 2(5)-ά ihydrapamycin, 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dÍhydro-40—O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin a, výhodněji, 40-<3-(2-hydroxyethyl)rapamycin (dále označovaný jako sloučenina A), popsaná v příkladu 8 ve WO 94/09 010.
Zjistilo se, že jsou sloučeniny obecného vzorce I, na základě pozorované aktivity, např. vazby na makrofilin-12 (též známý jako FK-506 vazebný protein nebo FKBP-12) např. jak se popisuje v dokumentech WO 94/09 010, WO 95/16 691 či WO 96/41 807, použitelné např. jako imunosupresiva, např. při léčení akutní rejekce allotransplantátu. Nyní se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují silné antiproliferativní účinky, které je činí použitelnými pro rakovinnou chemoterapii, zejména solidních nádorů, obzvláště pokročilých solidních nádorů. Stále však
- 1 CZ 303611 B6 existuje potřeba rozšíření nástrojů rakovinné terapie solidních nádorů, zejména v případech, kdy není léčení protirakovinnými sloučeninami spojeno s regresí či stabilizací onemocnění.
Podstata vynálezu
V souladu s konkrétními zjištěními je předmětem předkládaného vynálezu:
Farmaceutická kombinace jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje a) první činidlo, kterým je 40-0-(2-hydroxyethyl)rapamycin, a b) spolučinidlo, kterým je inhibitor aromatázy.
V konkrétním provedení farmaceutické kombinace je inhibitor aromatázy zvolen ze skupiny zahrnující atemasten, exemestan, formestan, aminoglutethimid, roglethimid, pyridoglutethimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vozorozol, fadrozol, anastrozol a letrozol.
Výhodně farmaceutická kombinace obsahuje jako inhibitor aromatázy spolučinidlo b), kterým je letrazol.
Výhodně farmaceutická kombinace obsahuje spolučinidlo b), kterým je exemestan.
V dalším konkrétním provedení je farmaceutická kombinace ve formě pro souběžné nebo postupné podávání prvního činidla a) a spolučinidla b).
Výhodně je farmaceutická kombinace ve formě pro přerušované podávání prvního činidla a). Předmětem předkládaného vynálezu rovněž je:
Použití 40-002-hydroxyethyl)rapamycinu pro přípravu farmaceutické kompozice pro použití v kombinaci, buď souběžně nebo postupně, s inhibitorem aromatázy.
Konkrétněji se vynález týká takového použití, při němž se inhibitor aromatázy zvolí ze skupiny zahrnující atamestan, exemestan, formestan, aminoglutethimid, roglethimid, pyridoglutethimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol a letrozol.
Konkrétněji se vynález týká použití pro přípravu farmaceutické kompozice pro použití při ošetřování karcinomu prsu.
Výhodně se vynález týká použití pro přípravu farmaceutické kompozice pro použití při ošetřování invazivity nádoru prsu.
Výhodně se vynález týká použití pro přípravu farmaceutické kompozice pro použití pro prevenci metastatického rozsevu nádorů nebo pro prevenci či inhibici růstu mikrometastázy.
Vynález se týká použití skupiny sloučenin zahrnující rapamycin a jeho deriváty pro přípravu léčiva pro
1.1 léčení solidních nádorů u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
1.2 inhibici růstu solidních nádorů u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
1.3 vyvolání regrese nádoru, např. redukce nádorové hmoty, u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
1.4 ošetřování invazivity solidního nádoru nebo symptomů spojených s takovým nádorovým růstem u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
- 7 .
1.5 prevenci metastatického rozsevu nádorů nebo prevence či inhibice růstu mikrometastázy u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
Termínem „solidní nádory“ jsou míněny nádory nebo/a metastázy (kdekoliv umístěné), jiné než lymfatické karcinomy, např. nádory mozku a jiné nádory centrálního nervového systému (např. meningeální nádory, mozkové nádory míšní nádory, nádory kraniálních nervů a jiných částí centrálního nervového systému, např. glioblastomy či meduloblastomy); karcinomy hlavy nebo/a krku; nádory hrudi; nádory oběhového systému (např. srdce, mediastina a plesury, a další nitrolo hrudních orgánů, vaskulámí nádory a s nádorem související vaskulámích tkáň); nádory vylučovacího systému (např. ledvin, ledvinných pánviček, močovodů, močového měchýře), dalších a nespecifikovaných močových orgánů); nádory gastrointestinálního traktu (např. jícnu, žaludku, tenkého střeva, tračníku, kolorektální nádory, nádory rektosigmoidního spojení, rekta, anu a análního kanálu), nádory postihující játra a nitrojatemí žlučové cesty, žlučník, dalších a nespeci15 fikovaných částí žlučového traktu, pankreatu a dalších orgánů zažívacího traktu); hlavy a krku;
dutiny ústní (rtu, jazyka, dásně, spodiny dutiny ústní, patra a další části úst, příušních žláz a dalších částí slinných žláz, tonzil, orofaryngu, nasofaryngu, pyriformního sinu, hypofaryngu a dalších míst na rtu, ústní dutině a hltanu); nádory reprodukčního systému (např. vulvy, vagíny, děložního krku, děložního těla, dělohy, vaječníků a dalších míst spojených s ženskými pohlavní20 mi orgány, placenty, penisu, prostaty, varlete a dalších míst spojených s mužskými pohlavními orgány); nádory dýchacího traktu (např. dutiny nosní a středního ucha, akcesomích sinů, hrtanu, trachey, bronchů a plic, např. malobuněčný karcinom plic či nemalobuněčný karcinom plic); nádory kosterního systému (např. kostí a kloubní chrupavky končetin, kostí a kloubní chrupavky a dalších míst); nádory kůže (např. maligní melanom kůže, non-melanomové kožní karcinomy, karcinom kůže z bazálních buněk, karcinom kůže ze skvamózních buněk, mesotheliom, Kaposiho sarkom); a nádory postihující jiné tkáně, což zahrnuje periferní nervy a autonomní nervový systém, pojivové a měkké tkáně, retroperitoneum a peritoneum, oko a adnexa, štítnou žlázu, nad ledvinu a další endokrinní žlázy a související struktury, sekundární a nespecifické maligní novotvary lymfatických uzlin, sekundární a nespecifické maligní novotvary dýchacího a zažívacího traktu a sekundární maligní novotvary jiných míst.
Pokud jsou výše a níže zmíněny nádor, nádorové onemocnění, karcinom nebo rakovina, jsou alternativně nebo navíc míněny též metastázy v původním orgánu či tkáni nebo/a v libovolném jiném místě, ať již je umístění nádoru nebo/a metastázy jakékoliv.
Dále se nredDokládanv vynález dotýká
1.6 Použití pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění souvisejícího s deregulovanou angiogenezí u jedince, který takové léčení vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství rapamycinu či jeho derivátu, např. ČCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce l uvedenému jedinci.
1.7 Použití pro přípravu léčiva pro inhibici nebo kontrolu deregulované angiogeneze u jedince, který to vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství rapamycinu či jeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
1.8 Způsob zvyšování účinnosti chemoterapeutického činidla či překonání rezistence vůči chemoterapeutickému činidlu u jedince, který to vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství rapamycinu či jeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci, buď souběžně s uvedeným chemoterapeutickým činidlem, nebo postupně.
1.9 Způsobu podle bodu 1.8, při němž je chemoterapeutickým činidlem inhibitor kaskád signá50 lového přenosu zaměřený buď proti hostitelským buňkám, nebo procesům zúčastněném na tvorbě nádoru nebo/a tvorbě metastáz nebo využívaným nádorovými buňkami k proliferaci, přežití, diferenciaci nebo vytvoření lékové rezistence.
-3CZ 303611 B6
1.10 Způsobu uvedeného výše, při nčmž sc rapamycin či jeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučenina obecného vzorce I podává přerušovaně.
CC1779 je derivát rapamycinu, tj. 40-[3-hydroxyl—2-hydroxy methy l)-2-methyI propanoátjrapa5 mycin nebojeho farmaceuticky přijatelná sůl, a je popsán např. v dokumentu US 5 362 718. ABT578 je 40-substituovaný derivát rapamycinu zahrnující dále dienovou redukci.
K příkladům onemocnění souvisejících s deregulovanou angiogenezi patří, bez omezení, např. neoplastická onemocnění, např. solidná nádory. Angiogeneze se považuje za předpoklad těch io nádorů, které vyrůstají nad určitý průměr, např. přibližně 1 až 2 mm.
V rámci řady dalších specifických či alternativních provedení se předpokládaný vynález týká:
2.1 sloučeniny obecného vzorce I pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body l.t až 1.5 výše.
2.2 rapamycinu nebojeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.6 až 1.10 výše či 7 níže,
3.1 sloučeniny obecného vzorce I pro použití k přípravě farmaceutické kompozice pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.1 až 1.5 výše.
3.2 rapamycinu nebojeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I
2o pro použití k přípravě farmaceutické kompozice pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.6 až 1.10 výše Či 7 níže,
4.1 farmaceutické kompozice pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body
1.1 a 1.5 výše obsahující sloučeniny obecného vzorce I společně s jedním nebo více z jejích farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů.
4.2 farmaceutické kompozice pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body
1.6 až 1.10 výše či 7 níže obsahující rapamycin nebojeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeninu obecného vzorce I, např. sloučeninu A, společně s jedním nebo více z jejich farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů.
5.1 farmaceutické kombinace obsahující a) první činidlo, kterým je rapamycin nebojeho deri30 vát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučenina obecného vzorce I, např. sloučenina A, a b) spolučinidlo, který je chemoterapeutické činidlo, např. definované níže.
5.2 farmaceutické kombinace obsahující množství a) prvního činidla, kterým je rapamycin nebo jeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučenina obecného vzorce I, např. sloučenina A, a b) spolučinidla, kterým je chemoterapeutické činidlo zvolené ze sloučenin definova35 ných v odstavci (iv) nebo (v) níže, k produkci synergického terapeutického účinku.
6. způsobu definovaného výše, zahrnující společné podávání, např. souběžně nebo postupně, terapeuticky účinného množství rapamycinu nebo jeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeniny A, a druhé léčivé látky, přičemž uvedenou druhou léčivou látkou je chemoterapeutické činidlo, např. jak je uvedeno níže.
7. použití při léčení posttransplantačních lymfoproliferativních poruch nebo lymfatického karcinomu, např. léčení nádorové invazi vity nebo symptomů spojených s takovým nádorovým růstem u jedince, který to vyžaduje, zahrnující společné podávání, např. souběžně či postupně, rapamycinu nebojeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeniny A, a druhé léčivé látky uvedenému jedinci, přičemž uvedenou druhou léčivou látkou je chemoterapeutické činidlo, např, jak je uvedeno níže.
„Lymfatickým karcinomem“ jsou míněny např. nádory krevního a lymfatického systému (např. Hodgkinova choroba, non-Hodgkinův lymfom, Burkittův lymfom, lymfomy související s AIDS, maligní imunoproliferativní onemocnění, mnohocetný mye lom a maligní neoplasmata plasmatic50 kých buněk, lamfoidní leukémie, myeloidní leukémie, akutní nebo chronická lymfocytámí leukémie, monocytámí leukémie, další leukémie specifikovaných typů buněk, leukémie nespecifikovaných typů buněk, další a nespecifikovaná maligní neoplasma lymfoidní, hematopoetické a
-4CZ 303611 B6 příbuzných tkání, například difusní velkobuněčný lymfom, T-buněčný lymfom nebo kožní Tbuněčný lymfom).
Termínem „chemoterapeutické činidlo“ je míněno zejména jakékoliv jiné chemoterapeutické činidlo než rapamycin nebo jeho derivát. Zahrnuje, avšak není na ně omezeno,
i. inhibitor aromatázy, ii. antiestrogen, antiandrogen (zejména v případě karcinomu prostaty) nebo gonadorellnového agonistu, iii. inhibitor topoisomerázy I nebo inhibitor topoisomerázy II, iv. mikrobulámě aktivní činidlo, alkylační činidlo, antineoplastické antimetabolity nebo platinovou sloučeninu,
v. sloučeninu cílenou na/snižující proteinovou nebo lipidovou kinázovou aktivitu nebo proteinovou nebo lipidovou fosfatázovou aktivitu, další antiangiogenní sloučeninu nebo sloučeninu, která vyvolává buněčné diferenciační pochody, vi. receptor bradykininu 1 nebo antagonistu angiotensinu II, vii. inhibitor cyklooxygenázy, bisfosfonát, inhibitor histondeacetylázy, inhibitor heparanázy (zabraňuje heparansulfátové degradaci), např. PI-88, modifikátor biologické odpovědi, výhodně lymfokin nebo interferony, např. interferon γ, inhibitor ubikvitinace, nebo inhibitor, který blokuje antiapoptotické cesty, viii. inhibitor Ras onkogenních isoforem, např. Η-Ras, K-Ras nebo N-Ras, nebo inhibitor famasyntransferázy, např. L-744,832 nebo DK8G557, ix. inhibitor telomerázy, např. telomestatin, x, inhibitor proteázy, inhibitor matrixové metaloproteinázy, inhibitor methioninamipeptidázy, např. bengamid nebo jeho derivát, nebo inhibitor proteosomů, např. PS—341.
Termín „inhibitor aromatázy“, jak je zde použit, se týká sloučeniny, která inhibuje produkci estrogenu, tj. konverzi substrátů androstendionu a testosteronu na estron, respektive estradiol. Tento termín zahrnuje, avšak není na ně omezen, steroidy, zejména atamestan, exemestan a formestan a, zejména non-steroidy, zejména aminoglutethimid, roglethimid, pyridoglutethimid, tri30 lostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol a letrozol. Exemestan lze podávat např, ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou AROMASIN™. Formestan lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. od ochrannou známkou LENTARON™. Fadrozol lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou AFEMA™. Anastrozol lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou
ARIMIUEX Letrozol lze poaavat napr. ve formě, ve které je nu uuu, ιιαμϊ. μνΰ uvludiniuu známkou FEMARA™ nebo FEMAR™. Aminoglutethimid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ORIMETEN™. Kombinace podle vynálezu zahrnující chemoterapeutické činidlo, kterým je inhibitor aromatázy, je použitelná zejména pro léčení nádorů pozitivních na hormonální receptory, např. nádory prsu,
Termín „antiestrogen“, jak je zde použit, se týká sloučeniny, která antagonizuje účinek estrogenu na úrovni estrogenového receptoru. Tento termín zahrnuje, avšak není na ně omezen, tamoxifen, fulvestran, raloxifen a raloxifen-hydrochlorid. Tamoxifen lze poukázat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou NOLVADEX™. Raloxifen-hydrochlorid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou EVISTA™ Fulfestrant lze formulovat, jakje popsáno v dokumentu US 4 659 516, nebo ho lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou FOSLODEX™. Kombinace podle vynálezu zahrnující chemoterapeutické činidlo, kterým je antiestrogen, je použitelná zejména pro léčení nádorů pozitivních na estrogenové receptory, např. nádorů prsu,
Termín „antiandrogen“, jak je zde použít, se týká libovolné látky, která je schopna inhibice biologických účinků androgenních hormonů, a zahrnuje, avšak není na ně omezen bicalutamid (CASODEX™), který lze formulovat, např. jak je popsáno v dokumentu US 4 636 505.
-5CZ 303611 B6
Termín „gonadoreliový ago ni sta“ \ jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, abarelix, goserelin a goserelin-acetát Goserelin je popsán v dokumentu US 4 100 274 a lze ho podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ZOLADEX™. Abarelix lze formulovat, např. jak je popsáno v dokumentu US 5 843 901.
Termín „inhibitor topoisomerázy I“, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptothecin a makromolekulám! camptothecinový konjugát PNU166148 (sloučenina Al v dokumentu WO 99/17 804). Ironotecan lze podávat např. ve formě, ve io které je na trhu, např. pod ochrannou známkou CAMPTOSAR™. Topotecan lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou HYCAMTIN™.
Termín „inhibitor topoisomerázy II“, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, antracyklíny, jako doxorubicin (včetně liposomálního přípravku, např. CAELYX™), daunorubicin, epirubicin, adarubicin a nemorubicin, anthrachinony mitoxantron a losoxantron, a podoťylotoxiny etoposid a teniposid. Etoposid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známou ETOPOPHOS™. Teniposid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou VM 26-BRISTOL™. Doxorubicin lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ADRIBLASTIN™. Epirubicin lze podávat např. ve for20 mě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou FARMORIBUCfN™. Idarubicin lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ZAVEDOS™. Mitoxantron lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou NOVATRON™.
Termín „mikrotubulámě aktivní činidlo“ se týká činidel stabilizujících mikrotubuly a činidel destabilizuj ících mikrotubuly, která zahrnují, avšak nejsou na ně omezena, taxany, např. paclitaxel a docetaxel, vínka alkaloidy, např. vinblastin, zejména vínblastin-sulfát, vincristin, zejména vincristin-suifát, a vinorelbin, discodermolidy a epothilony ajejich deriváty, např. epothilon B nebo jeho derivát. Paclitaxel lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. TAXOL™. Docetaxel lze podávat např. ve formě ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou
V1NBLSTIN R.P.™. Vincristin-suifát lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou FARMISTIN™. Discodermolid lze získat, např. jak je popsáno v dokumentu US 5 010 099.
Termín „alkylační činidlo“, jak je zde použit, avšak není na ně omezen, cyklofosfamid, ifosf35 amid, melfalan nebo nitrosomočovinu (BCNU nebo Gliadel™). Cyklofosfamid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou CYCLOSTIN™. Ifosfamid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou HOLOXAN™.
Termín „antineoplastický antimetabolit“ zahrnuje, avšak není na ně omezen, 5-fluorouracil, capecitabin, gemcitabin, methotrexát a edatraxát. Capecitabin lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známou XELODA™. Gemcitabin lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou GEMZAR™.
Termín „platinová sloučneina“, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, karboplati45 nu, cisplatinu a oxaliplatinu. Karboplatinu lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou CARBOPLAT™. Oxaliplatinu lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ELOXATÍN™.
Termín „sloučeniny cílené na/snižující proteinovou nebo lipidovou kinázovou aktivitu nebo další antiangiogenní sloučeniny, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, proteinové tyrosinkinázové inhibitory nebo/a serin nebo/a threoninkinázové inhibitory nebo lipidové kinázové inhibitory, např. sloučeniny cílené na, snižující nebo inhibující aktivitu rodiny epidermálního růstového faktoru receptorových tyrosinkináz (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 jako homo- či heterodimery), rodina vaskulámího endotelového růstového faktoru receptorových tyrosinkináz (VEGFR), receptory flbroblasytového růstového faktoru (FGFR), receptor růstového faktoru
-6CZ 303611 B6 podobného insulinu 1 (IGF-IR) rodina Trk receptorového tyrosinkináz, rodina Axl receptorových tyrosinkináz, Ret receptorová tyrosinkináza, Kit/SGFR receptorová tyrosínkináza, členové rodiny c-Abl ajejich gen-fúzní produkty (např. BCR-Abl), členové rodiny proteinkinázy C (PKC) a Raf serin/threoninkináz, členové MEK, SRC, JAK, FAK, PDK či PI (3) kinázové rodi5 ny, nebo rodiny PI(3)-kináze příbuzných kináz, nebo/a členové rodiny kináz závislých na cyklinu (CDK) a antiangiogenní sloučeniny sjiným mechanismem jejich účinku, např. nepríbuzných proteinové nebo lipidové kinázové inhibici.
Sloučenina, kteréjsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu VEGRF,jsou zejména sloučeniio ny, proteiny nebo protilátky, které inhibují VEGF receptorovou tyrosinkinázu, inhibují VEGF receptor nebo se vážou na VEGF, a jsou to zejména sloučeniny, proteiny nebo monoklonáíní protilátky genericky a specificky popsané v dokumentu WO 98/35 958, např. l -(4—chloranilinoj4-(4-pyridylmethyl)ftalazin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, např. sukcinát, nebo v dokumentu WO 00/09 495, WO 00/27 820, WO 00/59 509, WO 98/11 223, WO 00/27 819 a
EP 0 769 947; ty popsané v M. Prewett a kok, Cancer Research 59 (1999), 5209 až 5218, F. Youn a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, sv. 93, Str. 14765 až 14770, prosinec 19965, Z. Zhu a kol., Cancer Res.. 58, 1998, 3209 až 3214, a J. Mordenti a kol., Toxicologic Pathology, sv. 27, č. 1, str. 14 až 21, 1999; v dokumentech WO 99/37 502 a WO 95/10 202; Angiostatin™ popsaný v M. S. O'Reilly a kol., Cell 79, 1994, 315 až 328; Endostatin™ popsaný v M.S. O‘Reilly a kol.,
Cell, 88, 1997, 277 až 285; amidy kyseliny antranilové; ZD4190; Z6474; SU5416; SU6668; nebo protilátky anti-VEGF nebo protilátky anti-VEGF receptor, např. RhuMab.
Protilátkou jsou míněny inaktivní monoklonáíní protilátky, polyklonální protilátky, multispecifické protilátky vytvořené alespoň ze 2 íntaktních protilátek a fragmenty protilátek, pokud vykazují požadovanou biologickou aktivitu.
Sloučeninami, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu receptorové rodiny ep i dermálního růstového faktoru, jsou zejména sloučeniny, proteiny či protilátky, které inhibují členy rodiny EGF receptorové tyrosinkinázy, např. EGF receptor, ErbB2, ErbB3 a ErbB4, nebo se vážou na EGF nebo ligandy příbuzné EGF, a jsou to zejména sloučeniny, proteiny nebo monoklonální protilátky genericky a specificky popsané v dokumentech WO 97/02 266, např. sloučeniny z příkladu 39, nebo EP 0 564 409, WO 99/03 854, EP 0 520 722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5 747 498, WO 98 10 767, WO 97/30 034, WO 97 49 688, WO 97/38 983 a, zejména WO 96/30 347 (např. sloučenina známá jako CP 358774), WO 96/33 980 (např. sloučenina ZD 1839) a WO 95/03 283 např. sloučenin ZM105180); CI-1033, EKB-569, r.M-7ni6 F. 1 F.2.4. E2.5. E6.2. E6.4. E2.11. E6.3 nebo E7.6.3.
Sloučeninami, kteréjsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu PDGRF, jsou zejména sloučeniny, které inhibují PDGF receptor, např. A/-fenyl-2-pyrimidin-aminový derivát, např. imati40 nib.
Sloučeninami , kteréjsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu členů rodiny c-Abl ajejich gen-fúzních produktů např. jV-fenyl-2-pyridin-aminový derivát, např. imatinib; PD180970; AG957; nebo NSC 680410.
Sloučeninami, kteréjsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu členů rodiny proteinkinázy C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAKaPDK, nebo členů PI(3)-kinázové rodiny nebo rodiny Pl(3)-kináze příbuzných kináz, nebo/a členů rodiny kináz závislých na cyklinu (CDK), jsou zejména staurosporinové deriváty popsané dokumentu EP 0 296 110, např. midostarurin; k příkladům dalších sloučenina patří např. UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosin; Ilmofosin; RO 318220 a RO 320432; GO 6976; Isis 3521; nebo LY333531/LY379196.
Dalšími antiangiogenními sloučeninami jsou např. thalidomid (THALOMID) a TNP-470.
-7CZ 303611 B6
Sloučeninami, kteréjsou zesílené na snižují nebo inhibují aktivitu proteinové nebo lipidové fosfatázy, jsou např. inhibitory fosfatázy 1, fosfatázy 2A, PTEN nebo CDC25, např. kyselina okadaová a její deriváty.
Sloučeninami, které vyvolávají buněčné diferenciační pochody, jsou např. kyselina retinová, α-, γ-, nebo δ-tokoferol nebo α-, γ- nebo δ-tokotrienol.
Termín inhibitor cyklooxygenázy, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, např. celecoxib (CelebrexR), rofecoxib (VioxxR), etoricoxib, valdecoxib nebo kyselinu 5-alkyl-2-arylaminofenyloctovou, např. kyselinu 5-methy 1-2-(2chlor-6‘-fluoranilino)fenyloctovou.
Termín „inhibitor histondeacetylázy“, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, MS27 275, SAHA, pyroxamid, FR-901228 nebo kyselinu valproovou.
Termín „bisfosfonáty“, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, kyselinu etridovou, clodronovou, tiludronovou, pamidronovu, alendronovou, ibandronovou, risedronovou a zoledronovou. „Kyselinu etridonovou“ lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou DIDRONEL™. „Kyselinu clodronovou“ lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou BENEFOS™. „Kyselinu tiludronovou“ lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou SKELID™. „Kyselinu pamidronovou“ lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou AREDIA™. „Kyselinu alendronovou“ lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou FOSAMAX™. „Kyselinu ibindronovou“ lze podávat např. ve formě, která je na trhu, např. pod ochrannou známkou BONDRANAT™. „Kyselinu risedronovou“ lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ACTONEL™. „Kyselinu zolednronovou“ lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ZOMETA™.
Termín „inhibitor matrixové metaloproteinázy“ jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, kolagenové peptidomimetické a non-peptidomimetické inhibitory, tetracyklinové deriváty, např. hydroxamátový, peptidomimetický inhibitor batimstat a jeho orálně biologicky dostupné analogy marimastat, prinomasat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 nebo AAJ996.
V každém případě, kdy jsou uvedeny citace patentových přihlášek nebo vědeckých publikací, je tímto podstata týkající se sloučenin zahrnuta do předkládané přihlášky zmínkou. Zahrnuty jsou rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli, příslušné racemáty, diastereoisomery, enantiomery, tautomery a rovněž tak příslušné krystalové modifikace výše uvedených sloučenin, pokud se vyskytují např. solváty, hydráty a polymorťy, kteréjsou tam popsány. Sloučeniny používané jako účinné látky v kombinacích podle vynálezu lze připravovat, respektive podávat, jak je popsáno v uvedených dokumentech. Do rozsahu předkládaného vynálezu spadá rovněž kombinace více než dvou samostatných účinných látek uvedených výše, tj. farmaceutická kombinace v rámci tohoto vynálezu může zahrnovat tri či více účinných látek. Dále, jak první činidlo, tak druhé spolučinidlo, nejsou identické látky.
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I při léčení solidních nádor, jak je upřesněno výše, lze ukázat pomocí živočišných testovacích metod, a rovněž tak pomocí klinických metod, například v souladu s níže popsanými metodami.
Příklady provedení vynálezu
A. In vitro
A. 1 Antiproliferativní aktivita v kombinaci s dalšími činidly
Buněčná linie, např. A549 linie rezistentní vůči sloučenině A (IC50 v rozmezí nízkých hodnot v nmol) proti komparativním KB-31 a HCT116 liniím rezistentním vůči sloučenině A (IC50
-8CZ 303611 B6 v rozmezí μΜ), se vloží na devadesáti šestijamkové desky (1 509 buněk/jamka v 100 μΐ média) a inkubují se po dobu 24 hodin. Následně se v samostatných zkumavkách připraví dvojnásobně ředěná řada (s počátkem na 8x IC50 každé sloučeniny) každé sloučeniny (sloučeniny obecného vzorce I nebo známého chemoterapeutického činidla), buď samotné, nebo v párových kombina5 cích s roztoky se přidají do jamek. Buňky se poté opětovně inkubují po dobu 3 dnů. V den 4 se provede barvení methylenovou modří a stanoví se množství navázaného barviva (proporcionálně k počtu přeživších buněk s navázaným barvivém). Následně se stanoví hodnoty IC50 pomocí programu Calcusyn, který umožňuje měření interakce, jmenovitě tzv. non-exklusivního kombinačního indexu (CI), kde: CI~l=<0,85 = synergismu. V rámci této analýzy vykazují sloučeniny o obecného vzorce I, v kombinaci s jiným chemoterapeutickým činidlem, zajímavé antiproliferativní účinky. U kombinace sloučeniny A a cisplatiny, paclitaxelu, gemcitabinu a doxorubicinu lze například získat následující hodnoty CI, ukazující synergické účinky.
CI
Buněčná linie Cisplatina Paclitaxel Gemcitabin Doxorubicin
KB-31 0,74 0,9 0,79 0,7
A549 0,47 0,74 0,76 0,64
HCT116 0,47 0,3 0,9 0,52
Dále v rámci této analýzy sloučenina A, pokud se použije v kombinaci s gemcitabinem, zesiluje úbytek životnosti A549 buněk a buněčné smrti.
A. 2 Antiangiogenní aktivita
In vitro analýza antiprol iterativní aktivity rapamycinu ne do jeho derivátu, např. sloučeniny a, proti lidským endetelovým buňkám umbilikální žíly (HUVECs) ukazuje u VEGF-a bFGFrespektive FBS-stimulované proliferace hodnoty IC5o ve výši 120 ± 22 pmol a 841 ± 396, a > 10 000 pmol. Dále se v rámci stejného rozmezí koncentrací nepozorují významné účinky slouče25 niny A na bFGF-stimulovanou proliferaci normálních lidských dermálních fibroblastů (NHDF). Tyto výsledky ukazují, že sloučenina A inhibuje proliferaci HUVECs, přičemž je obzvláště silná proti proliferaci vyvolané VEGF, přičemž VEGF je klíčový proagiogenní faktor.
B. In vivo
V následujících analýzách se protinádorová aktivita vyjadřuje jako T/C % (střední zvýšení objemů nádorů ošetřovaných zvířat dělené středním zvýšením objemů nádorů kontrolních zvířat násobené 100) a % regrese (objem nádorů mínus počáteční objem nádoru děleno počátečním objemem nádoru a násobeno 100).
Β. 1 Aktivita u A549 lidských xenoštěpů nádoru plic
Fragmenty A549 nádorů (přibližně 25 mg; pocházející od buněčné linie CCL 185, ATCC,
Rockville MD, USA) se subkutánně transplantují do levého boku BALB/c holých myší. S ošetřo-9CZ 303611 B6 váním se započne v den 7 nebo den 12 po transplantaci nádoru. Testovaná sloučenina se podává p.o. jednou denně ode den 7/12 do dne 38/55. V rámci této analýzy vykazují sloučeniny obecného vzorce I, pokud se podávají v denní dávce pohybující se od 0,1 mg/kg do 2,5 mg/kg, inhibici růstu nádoru závislou na dávce; například v rámci jednoho reprezentativního experimentu vede sloučenina A, pokud se podává v dávce 2,5 mg/kg, k setrvalým regresím (41%); dávka 0,5 mg/kg vede k přechodným regresím (38 % v den 17), s konečnou hodnotou T/C činící 16 %, a dávka ve výši 0,1 mg/kg zpomaluje růst nádoru, což vede ke konečné hodnotě T/C činící 43 % (T/C u kontrolních zvířat činí 100 %).
ίο B.2 Aktivita u KB-31 lidských xenoštěpů epidermoidního nádoru
Fragmenty KB-31 nádorů (přibližně 25 mg; pocházející od buněčných linií získaných od Roswell Park Memoriál Institute Buffalo, NY, USA), se subkutánně transplantují do levého boku BALB/c holých myší. S ošetřováním se započne v den 7 nebo v den 10 po transplantaci nádoru.
Testovaná sloučenina se podává p.o. jednou denně ode dne 7/10 do den 25/35. Protinádorová aktivita se vyjadřuje jako T/C %, jakje naznačeno výše. V rámci této analýzy inhibují sloučeniny obecného vzorce I, pokud se podávají v denní dávce pohybující se od 0,5 mg/kg do 2,5 mg/kg, růst nádoru; například v rámci jednoho reprezentativního experimentu vede sloučenina A, pokud se podává v dávce činící 2,5 mg/kg/den, kde konečné hodnotě T/C činící 25 % (T/C u kontrolních zvířat činí 100 %).
B.3. Aktivita u CA20948 krysích nádorů pankreatu
Nádory se zavedou u samčích krys Lewis pomocí subkutánní injekce suspenze CA20948 nádoro25 vých buněk pocházejících od dárcovských krys do levého boku. S ošetřováním se započne v den po inokulaci. Testovaná sloučenina se podává p.o. jednou denně (6 dnů v týdnu) ode den 4 do dne 9 až 15 po inokulaci. Protinádorová aktivita se vyjadřuje jako T/C %, jakje naznačeno výše.
V rámci této analýzy inhibují sloučeniny obecného vzorce I, pokud se podávají v denní dávce 0,5 mg/kg až 2,5 ng/kg, růst nádoru; například v rámci reprezentativního experimentu vede slou30 čenina A, pokud se podává p.o. v denní dávce 2,5 mg/kg, ke konečné hodnotě T/C činící 23 %.
V tomto samém experimentu vede přerušované podávání sloučeniny A, 5 mg/kg dvakrát týdně, ke konečné hodnotě T/C činící 32 %. Sloučenina A v rámci těchto analýza významné a konsistentně snižuje míru růstu CA20948 pankreatických nádorů, v porovnání s vehikulovými kontrolami (T/C u kontrolních zvířat je definována jako 100%).
Sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučenina A, se testuje v dalších nádorových modelech v souladu s postupme popsaným výše. Například výsledkem denní dávky 2,5 mg/kg nebo mg/kg sloučeniny A, pokud se podávají v rámci modelu lidského NCI H-596 nádoru plic, respektive nádorového modelu lidského MEXF 989 melanomu, jsou konečné hodnoty T/C 18 % a 9 %; 5 mg/kg vede ke konečným hodnotám T/C činícím 20 % (primární nádor) a 36 % (metastázy v červ i kál ní lymfatické uzlině), pokud se podávají v orthotopickém myším nádorovém modelu B16/BL6 melanomu, a 24 %, pokud se podávají v modelu lidského ARA42J pankreatického nádoru; 2,5 mg/kg vede ke konečné hodnotě T/C ve výši 28 %, pokud se podává v modelu lidské KB-8511 epidermoidního nádoru rezistentního vůči více léčivům (MDR). Dobré proti45 nádorové odpovědi se získají také, pokud se sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučenina A, podávají přerušovaně, např. 2 následné dny za týden nebo dvakrát denně, myším s transplantovanými lidskými AR42J pankreatickými nádory.
B.4. Kombinace s doxorubicinem
Myši s transplantovanými lidskými KB-31 epidermoidními nádory se ošetřují po dobu 21 dní doxorubicinem v dávce činící 5 mg/kg i.v. jednou týdně, sloučeninou obecného vzorce I, např.
sloučeninou A, v dávce 2,5 mg/kg p.o. jednou denně, nebo kombinací obou. Poté se v kombinované skupině pokračuje v ošetřování sloučeninou obecného vzorce I samotnou za účelem zjištění, zda může sloučenina obecného vzorce I suprimovat vyrůstání nádorů, které odpovídají na kon- 10CZ 303611 B6 venční činidla. Protinádorová aktivita se vyjádří jako T/C % nebo % regresí, jak je naznačeno výše. Například kombinace sloučeniny A a doxorubicinu vede k vyššímu proti nádorové mu účinku (74 % regresí) v porovnání s každým z činidel samotným (sloučenina A, T/C 32 %; doxorubicin 44 % regresí). Pokud se přidá ošetřování sloučeninou A, nedochází k žádnému zhoršení úbytků tělesné hmotnosti způsobeným doxorubicinem. Pokračování v ošetřování sloučeninou A u kombinované skupiny po ukončení podávání doxorubicinu inhibuje vyrůstání nádoru, takže objemy nádorů u skupiny s monoterapií doxorubicinem jsou významně vyšší než u kombinované skupiny. Navíc se zdá, že výsledkem kombinace je vyšší míra vyléčení (8/8 nádorů) po 14 dnech po ukončení ošetřování než u samotného doxorubicinu (3/8 nádorů).
B.5 Kombinace s cisplatinou
Myši s transplantovanými lidskými NCI H-56 nádory plic se po dobu 21 dní ošetřují cisplatinou v dávce 2,5 mg/kg i.v. jednou týdně, sloučeninu obecného vzorce I, např. sloučeninou A, v dávce is 2,5 mg/kg p.o. jednou denně, nebo kombinací obou. Protinádorová aktivita se vyjadřuje jako
T/C % nebo % regresí, jak je uvedeno výše. Kombinace sloučeniny A a cisplatiny vede k vyššímu proti nádorovému účinku (5% regresí) v porovnání s každým z činidel samotným (sloučenina A, T/C 26 %; cisplatina, T/C 26 %). Výsledkem kombinace není zhoršení snášenlivosti.
B.6 Antiangiogenní aktivita
B16/BL6 buňky (5 x 104) se injekčně intradermálně podají do ucha C57BL/6 myší. O sedm dní později se započne s ošetřováním repamyčinem nebo jeho derivátem, např. sloučeninou A, nebo vehikulem. Po dvou týdnech denního ošetřování se shromáždí primární nádory a cervikální lym25 fatické uzliny pro měření hustoty cév. Endotel perfúndovaných cév se v nádorech vizualizuje pomocí barviva zbarvujícího jádro (Hoechst 33342, 20 mg/kg), které se injikuje i.v. krátce před usmrcením myší. Nádory a metastázy se momentově zmrazí a řezy se zkoumají pod světelným mikroskopem vybaveným epifluorescentním zdrojem. Fluorescence H333342-značených endotelových buněk se použije ke stanovení počtu a velikosti cév v celém nádorovém řezu. Cévy se rozdělí do skupin s rozmezím velikosti 10 pm. Distribuce cév se hodnotí pomocí histogram ové frekvenční analýzy. V dávce 5 mg/kg p.o. snižuje rapamycin nebo jeho derivát hustotu cév jak u primárního nádoru (např. T/C 50 % pro sloučeninu A), tak u metastáz (např. T/C 40 % pro sloučeninu A), v porovnání s kontrolami. Rapamycin nebo jeho derivát, např. sloučenina A, také v metastázách mění distribuci velikostí cév.
R 7 V,-imhinnnp ς antΐηπσΐησρηηίτη činidlem
B16/BL6 buňky (5 x 104) se intradermálně injikují do ucha C57BL/6 myší. O sedm dní později se započne s ošetřováním rapamycinem nebo jeho derivátem, např. sloučeninou A, inhibitorem
VEGF receptorové tyrosinkinázy, např. l-(4-chloranilino)-4-(4~pyridylmethyl)ftalazinem nebo jeho solí, např. sukcinátem, nebo kombinací obou a monitorují se účinky na růst a hmotnost primárního nádoru, respektive metastáz v cervikálních lymfatických uzlinách. Denní podávání antiantiogenního činidla (100 mg/kg p.o.) nebo rapamycinu či jeho derivátu, např. sloučeninu A, (1 mg/kg p.o.) samotných snižuje velikost primárního nádoru (konečná hodnota T/C: 65 % respek45 tive 74 %), zatímco kombinace těchto dvou činidel je synergická (T/C 12 %). Ošetřování rapamycinem nebo jeho derivátem, např. sloučeninou A a antiangiogenním činidlem samotným snižuje hmotnost cervikálních lymfatických uzlin (ve vztahu k regionálním metastázám) (T/C: 75%, respektive 34%), a kombinace dále snižuje hmotnosti lymfatických uzlin (T/C 13 %). Ošetřování významně zvyšuje přírůstky tělesné hmotnosti v porovnání s kontrolami. U primár50 nich nádorů ukazuje analýza možných interakcí synergii pro sloučeninu A a antiangíogenního činidla - antiangiogenní činidlo/kontroly = 0,66; sloučenina A/kontroly = 0,77; sloučenina A a antiangiogenní činidlo/kontroly - 0,135. Protože sloučenina A a antiangiogenní činidlo/kontroly < sloučenina A/kontroly x antiangiogenní činidlo/kontroly (0,51), je toto definováno jako synergie. U metastáz ukazuje analýza také synergii pro sloučeninu A a antiangiogenní činidlo - antio55 angiogenní činidlo/kontroly =0,337; sloučenina A/kontroly = 0,75; sloučenina A antiangiogenní
- 11 CZ 303611 Bó činidlo/kontroly = 0.122. Protože sloučenina A a antiangiogenní činidlo/kontroly < sloučenina A/kontroly x antiangiogenní činidlo/kontroly (0,252), je toto také definováno jako synergie (Clark, Breast Cancer Research Treatment 1997; 46: 255).
C. Klinická studie
C.l Výzkum klinického přínosu sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeniny A jako monoterapie u solidních nádorů io Cíl studie: Identifikovat optimální dávku uvedené sloučeniny podávané jednou týdně v rámci studie se zvyšující se dávkou a účinnost optimální dávky u solidních nádorů.
Studie se dělí na 2 části:
Část 1:
Primární cíl: Identifikovat optimální dávku sloučeniny I, např. sloučeniny A, podávané p.o. jednou týdně, za předpokladu, že touto by měla být minimálně dávky spojená s prolongovanou inhibicí mTOR a krevními hladinami uvedené sloučeniny alespoň ekvivalentní hladinám dosahujícím
2o protinádorového účinku v in vivo preklinických studiích.
Sekundární cíl: Zhodnotit bezpečnost uvedené sloučeniny, pokud se podává samotná pacientům s rakovinou, s zhodnotit změny národové metabolické aktivity,
Plán: Po sobě jdoucí skupiny 4 pacientů s pokročilými maligními solidními nádory, refraktomími nebo rezistantními vůči standardním terapiím, užívají sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeninu A, každých 7 dní různé dávky (skupina 1 užívá 5 mg; skupina 2 užívá 10 mg, skupina 3 užívá 20 mg) po dobu 4 týdnů. V týdnu 4 se stanovuje farmakolinetický profil a profil inhibice mTOR, jak ukazuje inhibice p70s6 kinázy v periferních lymfocytech. Provede se komparativní
18-fluor-deoxyglukózové (FDG) positron-emisní tomografické (FDG-PET) zobrazení (před první dávkou, po třetí dávce) za účelem vyšetření změny nádorového metabolismu.
Hlavní výběrová kritéria pacientů: Dospělí s pokročilým stadiem (III až V) solidních nádorů, rezistentním nebo refraktomím vůči standardním terapiím. Alespoň jedna nádorová léze by měla být měřitelná (> 20 mm v jednom rozměru).
Hlavní proměnné pro hodnocení: Bezpečnost (nepříznivé jevy), standardní biochemické vyšetření séra a hematologické vyšetření, krevní hladiny testované sloučeniny, lymfocytámí P70-s6-kinázová aktivita, změny v nádorovém příjmu glukózy pomocí FDG-PET.
Část 2:
Primární cíl: Vyšetřit účinnost sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeniny A, u pacientů s pokročilými solidními nádory, pokud se podává jednou týdně v optimální dávce, jak se identifi45 kuje v části 1 Jak ukazuje nádorová odpověď.
Sekundární cíl: Zhodnotit bezpečnost uvedené sloučeniny pri této dávce.
Plán: 20 pacientů s progredujícím solidním nádorem v pokročilém stadiu, rezistentním nebo refraktomím vůči standardním terapiím, užívá uvedenou sloučeninu v dávce doporučené jako výsledek části 1. Celkový klinický stav pacientů se vyšetřuje týdně pomocí fyzikálního a laboratorního vyšetření. Změny nádorové zátěže se hodnotí každé 2 měsíce pomocí radiologického vyšetření. Zpočátku pacienti užívají terapií po dobu 2 měsíců. Poté se ponechávají na terapii, dokud jejich onemocnění neprogreduje a léčivo je uspokojivě snášeno.
- 12CZ 303611 B6
Hlavní proměnné pro hodnocení: Bezpečnost (nepříznivé jevy), standardní biochemické vyšetření séra a hemato logické vyšetření, rozměry nádoru pomocí snímkování za použití počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou resonanci (MRI).
C.2 Kombinovaná terapie
Vhodnými klinickými studiemi jsou například otevřené, značené, nerandomizované studie se zvyšující se dávkou u pacientů s pokročilými solidními nádory. Tyto studie slouží zejména k vyšetření synergismu účinných látek kombinace podle vynálezu. Příznivé účinky na proliferaio ti vní onemocnění lze stanovovat přímo pomocí výsledků těchto studií nebo pomocí změn plánu studie, které jsou jako takové odborníkovi v oboru známé. Takové studie jsou obzvláště vhodné k porovnání účinků monoterapie za použití účinných látek a kombinace podle vynálezu. Výhodně se dávka činidla (a) zvyšuje až do dosažení maximální tolerované dávky a spolučinidlo (b) se podává ve fixní dávce. Alternativně se činidlo (a) podává ve fixní dávce a dávka spolučinidla (b) se zvyšuje. Každý pacient užívá dávky činidla (a) buď denně, nebo přerušovaně. Účinnost léčení lze stanovovat v rámci těchto studií např. po 12, 18 nebo 24 týdnech pomocí radiologického hodnocení nádorů každých 6 týdnů.
Alternativně lze za účelem ověření zde uvedených příznivých účinků kombinace podle vynálezu použít placebem kontrolovanou, dvojitě slepou studii.
Denní dávky požadované při provádění způsobu, jehož se předkládaný vynález týká, se budou v případě, že se sloučenina obecného vzorce I použije samotná, lišit například v závislosti na použité sloučenině, hostiteli, způsobu podávání a závažnosti léčeného stavu. Výhodné rozmezí denních dávek činí přibližně od 0,1 do 25 mg v podobě jediné dávky nebo v rozdělených dávkách. Vhodné denní dávky pro pacienty činí např. od 0,1 do 25 mg p.o. Sloučeninu A lze podávat jakoukoliv běžnou cestou, zejména enterálně, např. orálně, např. ve formě tablet, kapslí, nápojových roztoků, nazálně, pulmonámě (pomocí inhalace) nebo parenterálně, např. ve formě injikovateIných roztoků nebo suspenzí. Vhodné jednotkové dávkové formy pro orální podávání obsa30 hují cca od 0,05 do 12,5 mg, obvykle 0,25 až 10 mg sloučeniny A, společně s jedním nebo více z jejich farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů.
Kombinaci podle vynálezu lze též aplikovat v kombinaci s chirurgickým zákrokem, mírnou prolongovanou celotělovou hypertemií nebo/a radiační terapií.
Podávání farmaceutické kombinace podle vynálezu nevede pouze k příznivým účinkům, např. k synergickému terapeutickému účinku, např. s ohledem na zpomalení, zastavení nebo reversi neoplasmatického útvaru nebo delší dobu trvání nádorové odpovědi, nýbrž také k dalším překvapivým příznivým účinkům, např. k menšímu množství vedlejších účinků, lepší kvalitě života nebo snížené mortalitě a morbiditě, v porovnání s monoterapií za použití pouze jedné z farmaceuticky účinných látek použitých v kombinaci podle vynálezu, zejména při léčení nádoru, kterýje re frak torní vůči jiným chemoterapeutikům známým jako protinádorová činidla. Zejména se při aplikaci v kombinaci s prvním činidlem (a) v nádorové tkáni a nádorových buňkách pozoruje zvýšený příjem spolučinidla (b).
Další výhodou je to, že lze použít nižší dávky účinných látek kombinace podle vynálezu, například to, že dávky často nemusí být pouze nižší, avšak aplikují se rovněž méně často, neboje lze použít za účelem snížení výskytu vedlejších účinků za kontroly růstu neoplasmatického útvaru. Toto je v souladu s přáními a požadavky léčených pacientů.
Podle jednoho provedení obsahuje výhodná farmaceutická kombinace
a) sloučeninu obecného vzorce I, např. sloučeninu A, a
b) jako spolučinidlo, jednu či více sloučenin uvedených v odstavcích (ii), (iii) nebo (iv) výše, např. karboplatinu, cisplatinu. paclitaxel, docetaxel, gemcitabin nebo doxorubicin.
- 13CZ 303611 B6
Obzvláště výhodná je synergická kombinace sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeniny A, s karboplatinou, cisplatinou, paclitaxelem, docetaxelem, gemcitabinem nebo doxorubicinem.
Další výhodnou farmaceutickou kombinací je např. kombinace obsahující
a) rapamycin nebo jeho derivát, např. CCI-779, ABT578 nebo sloučeninu A, a
b) jako spolučinidlo, jednu či více sloučenin uvedených v odstavcích (i) a (v) až (x) výše, výhodně jednu nebo více sloučenin specifikovaných v odstavci (v) výše.
io Výhodná je např. synergická kombinace rapamycinu nebo jeho derivátu, např. CCI-779, ABT578 nebo sloučeniny A, se sloučeninu, která je zacílena na, snižuje nebo inhibuje aktivitu VEGFR, EGFR rodinu, PDGFR, členy c-ABl rodiny nebo proteinkinázu C, např. jak je uvedeno výše.
Jedno specifické provedení vynálezu se týká použití kombinace podle vynálezu k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, nebo k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, karcinomu prsu. Výhodně v rámci tohoto provedení kombinace obsahuje jako spolučinidlo b) inhibitor aromatázy, např. inhibitor aromatázy letrozol, antiestrogen, např. tamoxifen, inhibitor topoisomerázy II, např. doxorubicin, nebo mikrotubulámě aktivní činidlo, např. paclitaxel.
Vynález se týká použití kombinace podle vynálezu k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, nebo k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, karcinomu plic. Výhodně v rámci tohoto provedení kombinace obsahuje jako spolučinidlo b) platinou sloučeninu, např. karboplatinu, nebo mikrotubulámě aktivní činidlo, např. paclitaxel.
Vynález se dále týká použití kombinace podle vynálezu k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, nebo k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, karcinomu pankreatu. Výhodně v rámci tohoto provedení kombinace obsahuje jako spolučinidlo b) antineoplastický antimetabolit, např. gemcitabin.
Vynález se týká použití kombinace podle vynálezu k prvenci, oddálení progrese nebo léčení, nebo k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, glioblastomů. Výhodně v rámci tohoto provedení kombinace obsahuje jako spolučinidlo b) alkylační činidlo, např. BCNU.
Dále se vynález týká použití rapamycinu nebo jeho derivátu v kombinaci s chemoterapeutickým činidlem při léčení lymfatického karcinomu, např. jak je popsáno výše. Kombinace může dále obsahovat jako spolučinidlo b) busulfan, cytarabin, 6-thioguanin, fludarabin, hydroxymočovinu, prokarbazin, bleomycin nebo methotrexát. Inhibitory topoisomerázy II, např. daunorubicin nebo, zejména, sloučeniny, kteréjsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu členů PDGFR nebo c40 Abl rodiny a jejich genové fúzní produkty, např. imatinib, jsou jako spolučinidla (b) výhodné.
Termíny „společné podávání“ nebo „kombinované podávání“ či podobně, jak jsou zde použity, mají zahrnovat podávání vybraných terapeutických činidel jedinému pacientovi, a mají zahrnovat terapeutické režimy, v rámci nichž se činidla nemusí nutně podávat stejnou cestou podávání nebo ve stejném okamžiku.
Jedním z cílů tohoto vynálezu je poskytnutí farmaceutické kompozice obsahující množství, které je společně terapeuticky účinné vůči proliferativnímu malignímu onemocnění, kombinace podle vynálezu. V rámci této kompozice lze první činidlo (a) a spolučinidlo (b) podávat společně, jedno po druhém, nebo odděleně v jedné kombinované jednotkové dávkové formě nebo ve dvou oddělených jednotkových dávkových formách. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž fixní kombinace.
- 14CZ 303611 B6
Farmaceutické kompozice pro oddělené podávání prvního činidla (a) a spolučinidla (b) a pro podávání ve fixní kombinaci, tj. jediná galenická kompozice obsahující alespoň dva kombinační partnery (a) a (b), podle vynálezu lze připravovat způsobem o sobě známým ajsou jimi kompozice vhodné pro enterální, jako je orální nebo rektální, a parenterální podávání savcům (teplokrevným živočichům), což včetně lidí, obsahující terapeuticky účinné množství alespoň jednoho farmakologicky účinného kombinačního partnera samotného, např. jak je uvedeno výše, nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, zejména vhodné pro enterální nebo parenterální podávání.
Vhodné farmaceutické kompozice obsahují například přibližně od 0,1 % do přibližně 99,9%, výhodně přibližně od 1 % do přibližně 60 %, účinné(ých) látky(ek). Farmaceutickými přípravky pro kombinovanou terapii k enterálnímu nebo parenterálnímu podávání jsou například přípravky v jednotkových dávkových formách, jako jsou cukrem potažené tablety, tablety, kapsle nebo čípky, nebo ampule. Pokud není uvedeno jinak, jsou tyto připraveny způsobem o sobě známým, například pomocí běžného míšení, granulace, potahování cukrem, rozpouštění nebo lyofilizace. Bude ceněno, že jednotkový obsah kombinačního partnera obsažený v jednotlivé dávce každé dávkové formy nemusí jako takový tvořit účinné množství, neboť požadovaného účinného množství lze dosáhnout podáváním většího počtu dávkových jednotek.
Terapeuticky účinné množství každého z kombinačních partnerů kombinace podle vynálezu lze zejména podávat souběžně nebo postupně a v libovolném pořadí, a složky lze podávat odděleně nebo v podobě fixní kombinace. Například způsob oddálení progrese nebo léčení proliferativního maligního onemocnění podle vynálezu může zahrnovat (i) podávání prvního činidla (a) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli a (ii) podávání spolučinidla (b) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, souběžně nebo postupně v libovolném pořadí, ve společně terapeuticky účinných množstvích, výhodně v synergicky účinných množstvích, např. v denních nebo přerušovaných dávkách odpovídajících zde popsaným množstvím. Jednotlivé kombinační partnery kombinace podle vynálezu lze podávat oddělené v různých okamžicích v průběhu terapie nebo současně v rozdělených nebo jediných kombinačních formách. Termín podávání dále zahrnuje rovněž použití profarmaka kombinačního partnera, který se in vivo přemění na kombinačního partnera jako takového. Rozumí se proto, že předkládaný vynález zahrnuje všechny takové režimy souběžné nebo střídavé terapie a termín „podávání“ se má v souladu s tím interpretovat.
Účinná dávka každého z kombinačních partnerů použitých v kombinaci podle vynálezu se může líčit v -róvídncti na konkrétní nnnžíté «sloučenině nebo farmaceutické komoozici. způsobu podávání, léčeném stavu, závažnosti léčeného stavu. Proto se dávkovači režim kombinace podle vynálezu zvolí podle širokého spektra faktorů zahrnujících cestu podávání a renální a hepatické funkce pacienta. Ošetřující lékař, klinik nebo veterinář s běžnou znalostí může snadno stanovit a předepsat účinné množství samotných účinných látek požadované k prevenci, čelení nebo zastavení progrese stavu. Optimální přesnost dosažení koncentrace účinných látek v rozmezí, které vede k účinnosti bez toxicity, vyžaduje režim založený na kinetice dostupnosti účinných látek do cílových míst.
Denní dávky prvního činidla (a) se budou samozřejmě lišit v závislosti na širokém spektru faktorů, například na zvolené sloučenině, konkrétním léčeném stavu a požadovaném účinku. Obecně se však uspokojivých výsledků dosáhne podáváním rapamycinu nebo jeho derivátu v denních dávkách v rozmezí cca 0,1 až 25 mg v podobě jediné dávky nebo v rozdělených dávkách. Rapamycin nebo jeho derivát, např. sloučeninu obecného vzorce I, lze podávat libovolnou běžnou cestou, zejména enterálně, např. orálně, např. ve formě tablet, kapslí, nápojových roztoků, nebo parenterálně, např. ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí. Vhodné jednotkové dávkové formy pro orální podávání obsahují od cca 0,05 do 10 mg účinné látky, např. sloučeniny A, společně s jedním nebo více z jej ich farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů.
- 15CZ 303611 B6
Fadrozol lze orálně podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0,5 do přibližně 10 mg/den, výhodně od přibližně 1 do přibližně 2,5 mg/den. Exemestan lze orálně podávat Člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 5 do přibližně 200 mg/den, výhodně od přibližně 10 do přibližně 25 mg/den, nebo parenterálně od přibližně 50 do 500 mg/den, výhodně od přibližně 100 do přibližně 250 mg/den. Pokud se má léčivo podávat v samostatné farmaceutické kompozici, lze ho podávat ve formě popsané v dokumentu GB 2 177 700. Formestan lze parenterálně podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 100 do 500 mg/den, výhodně od přibližně 250 do přibližně 300 mg/den.
Anastrozol lze orálně podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0,25 do 20 mg/den, výhodně od přibližně 0,5 do přibližně 2,5 mg/den. Aminogluthemid lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 200 do 500 mg/den.
Tamoxifencitrát lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se do přibližně 10 do 40 mg/den.
Vinblastin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1,5 do 10 mg/m2/den. Vincristin-sulfát lze parenterálně podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0,025 do 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti · týden. Vinorelbin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 10 do 50 mg/m2den.
Etoposidfosfát lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 25 do 115 mg/m2den, např, 56,8 nebo 113,6 mg/m2den,
Teniposid lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 75 do 150 mg přibližně každé dva týdny. Doxorubicin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 10 do 100 mg/m2den, např. 25 nebo 50 mg/m2den. Epirubicin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 10 do 200 mg/m2den.
Idarubicin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0,5 do 50 mg/m2den. Mitoxantron lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně
2,5 do 25 mg/m2den.
Paclitaxel lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 300 mg/nrden. Docetaxel lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 25 do 100 mg/m2den.
Cyklofosfamid lze podávat Člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 1500 mg/m2den. Melfalan lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0,5 do 10 mg/m2den.
5-Fluorouracil lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 1000 mg/nrden, např. 500 mg/m2den, Capecitabin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 10 do 1000 mg/m2den. Gemcitabin-hydrochlorid lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1000 mg/m2/týden. Methotrexát lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 5 do 500 mg/m2den.
Topotecan lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1 do 5 mg/nrden. Irinotecan lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 350 mg/nrden.
Karboplatínu lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 200 do
400 mg/nr přibližně každé čtyři týdny. Cisplatinu lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 25 do 75 mg/m přibližně každé tri týdny. Oxalíplatinu lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 85 mg/m2 každé dva týdny.
- 16CZ 303611 B6
Imatinib lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 2,5 do 850 mg/den, výhodněji přibližně 5 až 600 mg/den a nejvýhodněji 20 až 300 mg/den.
Kyselinu alendronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 5 do 10 mg/den. Kyselinu clodronovou lze podávat Člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 750 do 1500 mg/den. Kyselinu etridonovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 200 do 400 mg/den. Kyselinu ibandronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1 do 4 mg každé tři až čtyři týdny.
Kyselinu risedronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 20 do 30 mg/den. Kyselinu pamidronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 15 do 90 mg každé tri až čtyři týdny. Kyselinu tiludronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 200 do 400 mg/den.
Trastuzumab lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1 do 4 mg/m2/týden.
Bicalutamid lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 25 do
50 mg/m2den.
]-(4—chloranilino)-4~(4-pyridylmethyI)ftalazin nebo jeho sůl, např. sukcinát, lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 1500, výhodněji přibližně 100 až 750 a nejvýhodněji 250 až 500 mg/den,
Rapamycin nebo jeho deriváty jsou dobře snášeny v dávkách požadovaných podle předkládaného vynálezu. Například NTEL pro sloučeninu A v rámci čtyřtýdenní studie na toxicitu činí 0,5 mg/kg/den u krysy a 1,5 mg/kg/den u opic.

Claims (11)

1. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje a) první činidlo, kterým je 40-<3-(2-hydroxyethyÍ)rapamyein, a b) spolučinidlo, kterým je inhibitor aromatázy.
2. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor aromatázy je zvolen
40 ze skupiny zahrnující atamestan, exemestan, formestan, aminoglutethimid, roglethimid, pyridoglutethimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrazol a letrozol.
3. Farmaceutická kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje a) první činidlo, kterým je 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin, a b) spolučinidlo, kterým je letrozol.
4. Farmaceutická kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje a) první činidlo, kterým je 40-0-( 2-hydroxyethyl)rapamyc i n, a b) spolučinidlo, kterým je exemestan.
50
5. Farmaceutická kombinace podle libovolného z nároků laž3, vyznačující se tím, že je ve formě pro souběžné nebo postupné podávání prvního činidla a) a spolučinidla b).
6. Farmaceutická kombinace podle nároku 4, vyznačující se tím, že je ve formě pro přerušované podávání prvního činidla a).
- 17CZ 303611 B6
7. Použití 40-67-(2-hydroxyethyl)rapamyčinu pro přípravu farmaceutické kombinace pro použití v kombinaci, bud1 souběžně nebo postupně, s inhibitorem aromatázy.
8. Použití podle nároku 7, při němž se inhibitor aromatázy zvolí ze skupiny zahrnující ata5 mestan, exemestan, formestan, aminoglutethimid, roglethimid, pyridoglutethimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol a letrozol.
9. Použití podle nároku 7 nebo 8 při ošetřování karcinomu prsu.
io
10. Použití podle nároku 9 pro ošetřování invazi vity nádoru prsu.
11. Použití podle nároku 9 pro prevenci metastatického rozsevu nádorů nebo pro prevenci či inhibici růstu mikrometastázy.
CZ20032209A 2001-02-19 2002-02-18 Farmaceutické prostredky s obsahem derivátu rapamycinu pro lécení solidních nádoru CZ303611B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104072A GB0104072D0 (en) 2001-02-19 2001-02-19 Organic compounds
GB0124957A GB0124957D0 (en) 2001-10-17 2001-10-17 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032209A3 CZ20032209A3 (cs) 2004-01-14
CZ303611B6 true CZ303611B6 (cs) 2013-01-09

Family

ID=26245731

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2010-473A CZ307940B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití při léčení
CZ20032209A CZ303611B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 Farmaceutické prostredky s obsahem derivátu rapamycinu pro lécení solidních nádoru
CZ2005-91A CZ307637B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení
CZ2018211A CZ309178B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití při léčení
CZ2019-248A CZ309247B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití jako jediná účinná látka při léčení solidního nádoru

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2010-473A CZ307940B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití při léčení

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2005-91A CZ307637B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení
CZ2018211A CZ309178B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití při léčení
CZ2019-248A CZ309247B6 (cs) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití jako jediná účinná látka při léčení solidního nádoru

Country Status (27)

Country Link
US (10) US8410131B2 (cs)
EP (11) EP2269603B1 (cs)
JP (14) JP2004525899A (cs)
KR (3) KR20070102762A (cs)
CN (5) CN104274442A (cs)
AU (1) AU2002250968C1 (cs)
BR (1) BR0207378A (cs)
CA (3) CA2860306C (cs)
CY (11) CY1116616T1 (cs)
CZ (5) CZ307940B6 (cs)
DK (6) DK2762140T3 (cs)
ES (8) ES2629317T3 (cs)
HK (7) HK1146247A1 (cs)
HU (1) HUP0303271A3 (cs)
IL (13) IL157425A0 (cs)
LT (9) LT2762140T (cs)
LU (3) LU92880I2 (cs)
MX (3) MX368013B (cs)
NO (14) NO333105B1 (cs)
NZ (1) NZ527692A (cs)
PL (5) PL231418B1 (cs)
PT (7) PT3342411T (cs)
RU (8) RU2322981C2 (cs)
SI (6) SI2269604T1 (cs)
SK (5) SK288834B6 (cs)
TW (2) TW200626151A (cs)
WO (1) WO2002066019A2 (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
EP2269603B1 (en) 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
SG153647A1 (en) * 2001-06-01 2009-07-29 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
KR20130016413A (ko) 2002-07-30 2013-02-14 아에테르나 젠타리스 게엠베하 항종양 약제와 조합하여 사용하기 위한 알킬포스포콜린의 약물 제품
US8383605B2 (en) * 2002-07-30 2013-02-26 Aeterna Zentaris Gmbh Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals
US7846141B2 (en) 2002-09-03 2010-12-07 Bluesky Medical Group Incorporated Reduced pressure treatment system
BR0314555A (pt) * 2002-10-11 2005-08-09 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de epotilona para o tratamento de mieloma múltiplo
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
CN1957092B (zh) 2004-02-23 2013-04-03 诺瓦提斯公司 P53野生型作为使用与细胞毒剂组合的mTOR抑制剂治疗的生物标志
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
KR20060130764A (ko) * 2004-03-23 2006-12-19 아스트라제네카 아베 병용 요법
US8637070B2 (en) 2005-02-09 2014-01-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Rapamycin formulations and methods of their use
EP1863906A4 (en) * 2005-03-07 2009-06-03 Robarts Res Inst USE OF MYXOMA VIRUS AND RAPAMYCIN COMBINATION FOR THERAPEUTIC TREATMENT
GB0504995D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Use of a compound
US20100061994A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Rose Mary Sheridan Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
GB0504994D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
EP2253320A1 (en) * 2005-07-20 2010-11-24 Novartis AG Combination of a pyrimidylaminobenzamide and a mTOR kinase inhibitor
EA015922B1 (ru) 2005-11-14 2011-12-30 Ариад Фармасьютикалз, Инк. ВВЕДЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛЬЮ
NO20220050A1 (no) * 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
GB0602123D0 (en) * 2006-02-02 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2637255C (en) 2006-02-02 2018-06-12 Novartis Ag 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for treating tuberous sclerosis disorders
EP2001438A2 (en) 2006-02-09 2008-12-17 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
ES2563288T3 (es) 2006-03-23 2016-03-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular
EP2591775A1 (en) * 2006-04-05 2013-05-15 Novartis AG Combinations comprising mtor inhibitors for treating cancer
EP2056808A4 (en) * 2006-08-28 2009-12-23 Univ California SMALL MOLECULAR AMPLIFIER OF HORMONTHERAPY FOR BREAST CANCER
US9820888B2 (en) 2006-09-26 2017-11-21 Smith & Nephew, Inc. Wound dressing
HUE039643T2 (hu) * 2007-03-07 2019-01-28 Abraxis Bioscience Llc Rapamicin rákellenes szert és albumint tartalmazó nanorészecske
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
CN101292980B (zh) * 2007-04-28 2010-11-10 上海交通大学医学院附属仁济医院 一种含有雷帕霉素的用于治疗大肠癌的药物组合物
WO2009022190A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Biocompatibles Uk Limited Delivery of drug combinations
WO2009058895A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac and an mtor inhibitor
US8298200B2 (en) 2009-06-01 2012-10-30 Tyco Healthcare Group Lp System for providing continual drainage in negative pressure wound therapy
WO2009126965A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 The Regents Of The University Of Colorado Compositions, methods and uses for modulations of brca1
WO2010017198A2 (en) * 2008-08-04 2010-02-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Fgfr extracellular domain acidic region muteins
GB0902368D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Smith & Nephew Wound packing
GB0922332D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Isis Innovation Method of treatment and screening method
US8791315B2 (en) 2010-02-26 2014-07-29 Smith & Nephew, Inc. Systems and methods for using negative pressure wound therapy to manage open abdominal wounds
CA2794513A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Aeterna Zentaris Gmbh Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer
BR112013004012B1 (pt) 2010-08-20 2021-03-23 Novartis Ag Anticorpo monoclonal isolado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao receptor her3, seu uso e composição farmacêutica
EP3590538A1 (en) * 2011-12-05 2020-01-08 Novartis AG Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3)
HUE047600T2 (hu) 2012-05-23 2020-04-28 Smith & Nephew Berendezések negatív nyomású sebgyógyításhoz
MX2015001520A (es) 2012-08-01 2015-08-20 Smith & Nephew Apósito para heridas.
ES2625709T3 (es) 2012-08-01 2017-07-20 Smith & Nephew Plc. Apósito de herida
WO2014140606A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Smith & Nephew Plc Wound dressing and method of treatment
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
WO2016066608A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging
CA2985123C (en) * 2015-08-17 2021-04-13 Antonio Gualberto Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
AU2017232348A1 (en) * 2016-03-15 2018-09-06 Tyme, Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
US20200081010A1 (en) 2016-12-02 2020-03-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11034667B2 (en) 2017-01-09 2021-06-15 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2019002085A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Smith & Nephew Plc NEGATIVE PRESSURE WOUND TREATMENT APPARATUS
UY37900A (es) 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
WO2019089556A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Steve Gorlin Combinations of chemotherapeutic agents and antimicrobial particles and uses thereof
CN112004537A (zh) 2018-01-09 2020-11-27 穿梭药业公司 用于治疗人疾病的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂
IL300091A (en) 2018-05-01 2023-03-01 Revolution Medicines Inc C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
EP3788050B1 (en) 2018-05-01 2024-08-28 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
CN108825638A (zh) * 2018-08-01 2018-11-16 安徽送变电工程有限公司 一种应用于螺纹工件的防盗装置
GB201905780D0 (en) 2019-04-25 2019-06-05 La Thangue Nicholas Cancer therapy
CA3140042A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Tyme, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US10905698B1 (en) 2020-05-14 2021-02-02 Tyme, Inc. Methods of treating SARS-COV-2 infections
EP4417205A1 (en) 2021-10-14 2024-08-21 Pharos Ibio Co., Ltd Composition for combination therapy, comprising 2,3,5-substituted thiophene compound

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
WO1994009010A1 (en) * 1992-10-09 1994-04-28 Sandoz Ltd. O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants
WO1995016691A1 (en) * 1993-12-17 1995-06-22 Sandoz Ltd. Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants
WO1995028156A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
WO1996041807A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-27 Novartis Ag Rapamycin derivatives
WO1997047317A1 (en) * 1996-06-11 1997-12-18 Novartis Ag Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin
EP1074263A2 (en) * 1995-11-29 2001-02-07 Novartis AG Pharmaceutical compositions of macrolides or cyclosporine with a polyethoylate saturated hydroxy-fatty acid

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US876165A (en) 1904-05-11 1908-01-07 George K Woodworth Wireless telegraph transmitting system.
GB104072A (en) 1916-04-14 1917-02-22 William Henry Nosworthy Apparatus for Lighting Fires or Heating or other purposes.
GB124957A (en) 1918-06-04 1919-04-10 Frederick William Miller Improvement in Glass Moulding.
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
IL86632A0 (en) 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP3140228B2 (ja) * 1992-02-17 2001-03-05 ファイザー製薬株式会社 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (cs) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
WO1994009019A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 Unichema Chemie B.V. Process for the preparation of alkylglycosides
DE69233803D1 (de) 1992-10-28 2011-03-31 Genentech Inc Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten
DE4301781C2 (de) 1993-01-23 1995-07-20 Lohmann Therapie Syst Lts Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
WO1995014023A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
GB9325400D0 (en) 1993-12-11 1994-02-16 Sarll David P G Temperature recorder
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
GB9417873D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
IL115742A (en) 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5567831A (en) * 1995-08-16 1996-10-22 Duguesne University Of The Holy Ghost Non-steroidal sulfatase inhibitor compounds and their method of use
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
JP2000512990A (ja) 1996-06-24 2000-10-03 ファイザー・インク 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体
JP2001500126A (ja) 1996-09-09 2001-01-09 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション アルキル化ラパマイシン誘導体
US5922730A (en) 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
GB9619631D0 (en) 1996-09-20 1996-11-06 British Biotech Pharm Combination therapy
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6152347A (en) 1998-01-30 2000-11-28 Acco Brands, Inc. Vertical Stapler
RU2214244C9 (ru) 1998-03-26 2020-07-29 Астеллас Фарма Инк. Препараты с замедленным высвобождением
US8029561B1 (en) * 2000-05-12 2011-10-04 Cordis Corporation Drug combination useful for prevention of restenosis
NZ507345A (en) * 1998-04-27 2002-12-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Medicinal compositions
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
EP2016953A3 (en) 1998-12-22 2009-04-15 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
PT1165085E (pt) 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers
GB9911582D0 (en) 1999-05-18 1999-07-21 Pharmacia & Upjohn Spa Combined method of treatment comprising an aromatase inhibitor and a further biologically active compound
EP1074265A1 (en) 1999-08-03 2001-02-07 Erasmus Universiteit Rotterdam Use of AMH and/or AMH agonists and/or AMH antagonists for long-term control of female fertility
AU6643200A (en) 1999-08-18 2001-03-13 American Home Products Corporation Water soluble sdz-rad esters
WO2001045740A2 (en) 1999-12-22 2001-06-28 The Government Of The United States, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treatment of breast cancer
WO2001049338A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Li Wei Pin Controlled delivery of therapeutic agents by insertable medical devices
EP2298299A3 (en) * 2000-01-14 2012-02-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders
US6641811B1 (en) * 2000-02-10 2003-11-04 Cornell Research Foundation, Inc. Use of angiotensin II inhibitors to prevent malignancies associated with immunosuppression
GB0005257D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Pharmacia & Upjohn Spa Breast cancer hormonal therapy
US6761895B2 (en) 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20020013335A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
GB0017635D0 (en) 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
PT1318837E (pt) 2000-08-11 2004-12-31 Wyeth Corp Metodo de tratamenton de carcinoma positivo a receptor de estrogenio
AU2001287157A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-26 Virginia Commonwealth University Promotion of adoptosis in cancer cells by co-administration of cyclin dependent kinase inhibitors and cellular differentiation agents
WO2002028387A1 (en) 2000-10-03 2002-04-11 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
EP1330273B1 (en) 2000-10-31 2007-07-25 Cook Incorporated Coated implantable medical device
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
DE60130032D1 (de) * 2000-12-22 2007-09-27 Avantec Vascular Corp Vorrichtung zur Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
EP2269603B1 (en) 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
IL157898A0 (en) * 2001-04-06 2004-03-28 Wyeth Corp Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil
SG153647A1 (en) * 2001-06-01 2009-07-29 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
US7488313B2 (en) 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
JP2003330447A (ja) 2002-05-15 2003-11-19 Mitsubishi Electric Corp 画像処理装置
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
WO2013004236A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Coloplast A/S A catheter with a balloon
EP2606816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-26 Koninklijke Philips Electronics N.V. A method and system for providing an indication as to the amount of milk remaining in a breast during lactation

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
WO1994009010A1 (en) * 1992-10-09 1994-04-28 Sandoz Ltd. O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
WO1995016691A1 (en) * 1993-12-17 1995-06-22 Sandoz Ltd. Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants
WO1995028156A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
WO1996041807A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-27 Novartis Ag Rapamycin derivatives
EP1074263A2 (en) * 1995-11-29 2001-02-07 Novartis AG Pharmaceutical compositions of macrolides or cyclosporine with a polyethoylate saturated hydroxy-fatty acid
WO1997047317A1 (en) * 1996-06-11 1997-12-18 Novartis Ag Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018168188A (ja) 2018-11-01
US20130296359A1 (en) 2013-11-07
CZ2019248A3 (cs) 2004-01-14
JP5879391B2 (ja) 2016-03-08
LUC00122I1 (cs) 2019-06-06
KR100695846B9 (ko) 2021-09-30
CY1119029T1 (el) 2018-01-10
EP2764865A2 (en) 2014-08-13
CN104116738A (zh) 2014-10-29
US20130287769A1 (en) 2013-10-31
JP2018100281A (ja) 2018-06-28
KR100695846B1 (ko) 2007-03-19
JP6349474B2 (ja) 2018-06-27
JP2016222705A (ja) 2016-12-28
CY2015044I1 (el) 2017-03-15
EP2269604A1 (en) 2011-01-05
RU2322981C2 (ru) 2008-04-27
IL259724B (en) 2021-12-01
WO2002066019A3 (en) 2002-10-24
IL157425A0 (en) 2004-03-28
NO336581B1 (no) 2015-09-28
IL157425A (en) 2013-10-31
IL229160A0 (en) 2013-12-31
DK3342411T3 (da) 2019-09-02
ES2921798T3 (es) 2022-08-31
EP1363627A2 (en) 2003-11-26
CY1121983T1 (el) 2020-05-29
CA2994779A1 (en) 2002-08-29
SI2762140T1 (sl) 2017-07-31
HK1250019A1 (zh) 2018-11-23
PL415000A1 (pl) 2016-02-29
EP3345602B1 (en) 2022-04-06
IL229157A0 (en) 2013-12-31
JP5775022B2 (ja) 2015-09-09
CZ2018211A3 (cs) 2004-01-14
WO2002066019A2 (en) 2002-08-29
CY1118316T1 (el) 2017-04-05
JP6333766B2 (ja) 2018-05-30
LT3342411T (lt) 2019-09-25
EP2269603B1 (en) 2015-05-20
LU93320I2 (fr) 2017-01-30
SK288630B6 (sk) 2019-01-08
HUP0303271A2 (hu) 2004-01-28
EP2764865A3 (en) 2014-10-01
NO20190290A1 (no) 2003-10-17
US20130059877A1 (en) 2013-03-07
PT3345602T (pt) 2022-07-04
JP2018100282A (ja) 2018-06-28
CZ307940B6 (cs) 2019-09-04
CA2860306A1 (en) 2002-08-29
ES2728739T3 (es) 2019-10-28
PT3342411T (pt) 2019-09-19
US8436010B2 (en) 2013-05-07
US8877771B2 (en) 2014-11-04
IL229158A (en) 2017-03-30
MXPA03007418A (es) 2003-11-18
JP2004525899A (ja) 2004-08-26
RU2018127821A (ru) 2020-01-30
RU2018121314A3 (cs) 2021-10-06
CA2994779C (en) 2020-08-25
US20120214774A1 (en) 2012-08-23
NZ527692A (en) 2005-05-27
KR20050095906A (ko) 2005-10-04
NO20161348A1 (no) 2016-08-24
TW200626151A (en) 2006-08-01
IL220095A0 (en) 2012-07-31
EP2269604B1 (en) 2016-07-27
IL229156A0 (en) 2013-12-31
JP6383814B2 (ja) 2018-08-29
HK1198946A1 (en) 2015-06-19
KR20040007451A (ko) 2004-01-24
HUP0303271A3 (en) 2010-09-28
US20040147541A1 (en) 2004-07-29
CY2020005I1 (el) 2020-05-29
LT3143995T (lt) 2019-01-25
EP2783686A1 (en) 2014-10-01
JP2014193901A (ja) 2014-10-09
US8410131B2 (en) 2013-04-02
NO20150413L (no) 2003-10-17
RU2003127391A (ru) 2005-03-27
IL229160B (en) 2018-08-30
JP2015145411A (ja) 2015-08-13
US20160303092A1 (en) 2016-10-20
CY1121715T1 (el) 2020-05-29
ES2640787T3 (es) 2017-11-06
IL251270A0 (en) 2017-06-29
US20130253000A1 (en) 2013-09-26
NO20170803A1 (no) 2003-10-17
CN1296043C (zh) 2007-01-24
NO339240B1 (no) 2016-11-21
RU2325906C2 (ru) 2008-06-10
IL229159A0 (en) 2013-12-31
NO2015010I1 (no) 2015-03-30
ES2600304T3 (es) 2017-02-08
CZ200591A3 (cs) 2019-01-23
SK902019A3 (cs) 2004-03-02
CY2019030I1 (el) 2020-05-29
CN104083365A (zh) 2014-10-08
US20130244951A1 (en) 2013-09-19
DK3143995T3 (en) 2019-01-28
EP2783686A8 (en) 2015-03-04
SI3351246T1 (sl) 2019-08-30
DK2269604T3 (en) 2016-11-14
HK1146247A1 (en) 2011-05-27
US8778962B2 (en) 2014-07-15
CA2438504A1 (en) 2002-08-29
CA2438504C (en) 2016-02-16
JP5873128B2 (ja) 2016-03-01
RU2005105664A (ru) 2006-08-10
SK288834B6 (sk) 2021-03-10
EP2762140A1 (en) 2014-08-06
DK3351246T3 (da) 2019-06-03
NO20120451L (no) 2003-10-17
LTC2269604I2 (lt) 2020-01-27
IL220095A (en) 2017-05-29
EP3351246A1 (en) 2018-07-25
EP3351246B1 (en) 2019-05-22
RU2445093C2 (ru) 2012-03-20
IL250676A0 (en) 2017-03-30
MX368013B (es) 2019-09-13
AU2002250968B2 (en) 2006-01-12
CY2016047I1 (el) 2017-04-05
CY2016047I2 (el) 2017-04-05
IL202155A0 (en) 2010-06-16
NO340553B1 (no) 2017-05-08
NO333105B1 (no) 2013-03-04
JP2017081979A (ja) 2017-05-18
ES2705016T3 (es) 2019-03-21
NO20131544L (no) 2003-10-17
NO20150895L (no) 2003-10-17
LU92880I2 (fr) 2016-11-17
CY1121314T1 (el) 2020-05-29
PL414997A1 (pl) 2016-02-29
CY2019043I1 (el) 2020-05-29
EP3143995A1 (en) 2017-03-22
JP2018100283A (ja) 2018-06-28
SK288524B6 (sk) 2018-01-04
EP2269603A1 (en) 2011-01-05
RU2659725C2 (ru) 2018-07-03
US20120283285A1 (en) 2012-11-08
EP3351246B8 (en) 2019-09-18
LTPA2019511I1 (lt) 2019-06-25
PL409579A1 (pl) 2015-03-02
US20140105895A1 (en) 2014-04-17
SI2269604T1 (sl) 2016-11-30
EP3342411A1 (en) 2018-07-04
IL220096A0 (en) 2012-07-31
HK1250336B (zh) 2020-02-07
EP2783686B1 (en) 2017-06-21
EP3406249A1 (en) 2018-11-28
NO20131546L (no) 2003-10-17
CY2019030I2 (el) 2020-05-29
DK2762140T3 (en) 2017-07-10
LTPA2016035I1 (lt) 2016-12-27
EP2762140B1 (en) 2017-03-22
LUC00122I2 (cs) 2019-12-24
IL220096A (en) 2015-10-29
LT3351246T (lt) 2019-07-10
CZ2010473A3 (cs) 2004-01-14
SI3143995T1 (sl) 2019-02-28
CZ309247B6 (cs) 2022-06-22
CA2860306C (en) 2018-04-17
NO336110B1 (no) 2015-05-18
BR0207378A (pt) 2004-06-15
JP6349476B2 (ja) 2018-06-27
CN104274442A (zh) 2015-01-14
EP3345602A1 (en) 2018-07-11
RU2011138835A (ru) 2013-03-27
PT3351246T (pt) 2019-06-07
ES2744377T3 (es) 2020-02-24
SK288545B6 (sk) 2018-03-05
LTPA2020503I1 (lt) 2020-03-10
JP2007284454A (ja) 2007-11-01
PL231418B1 (pl) 2019-02-28
SK288546B6 (sk) 2018-03-05
NO20130045L (no) 2003-10-17
IL229158A0 (en) 2013-12-31
IL250676B (en) 2018-06-28
IL259724A (en) 2018-08-30
CY1116616T1 (el) 2017-03-15
CY2015044I2 (el) 2017-03-15
EP3143995B1 (en) 2018-12-05
CZ309178B6 (cs) 2022-04-20
PL414996A1 (pl) 2016-02-29
NO334646B1 (no) 2014-05-05
PT3143995T (pt) 2019-01-17
AU2002250968C1 (en) 2018-01-04
LT2762140T (lt) 2017-06-26
IL251270B (en) 2018-06-28
HK1250018B (zh) 2020-04-17
HK1197723A1 (zh) 2015-02-13
TWI334350B (en) 2010-12-11
DK2269603T3 (en) 2015-08-24
NO20033651L (no) 2003-10-17
PL363918A1 (en) 2004-11-29
SI3342411T1 (sl) 2019-10-30
JP6904640B2 (ja) 2021-07-21
NO340924B1 (no) 2017-07-17
SI2269603T1 (sl) 2015-08-31
PT2269603E (pt) 2015-09-09
JP2020143134A (ja) 2020-09-10
NO343599B1 (no) 2019-04-08
JP2014208657A (ja) 2014-11-06
LT2269604T (lt) 2016-11-10
CN1551767A (zh) 2004-12-01
NO20150831A1 (no) 2015-06-24
EP3342411B1 (en) 2019-08-21
SK10382003A3 (sk) 2004-03-02
CN1679559A (zh) 2005-10-12
NO20033651D0 (no) 2003-08-18
ES2629317T3 (es) 2017-08-08
IL229156A (en) 2017-02-28
NO20131545L (no) 2003-10-17
JP6349475B2 (ja) 2018-06-27
CZ20032209A3 (cs) 2004-01-14
JP6310970B2 (ja) 2018-04-11
MX2019010879A (es) 2019-12-16
RU2013119705A (ru) 2014-11-10
PT2762140T (pt) 2017-07-04
LTPA2019521I1 (lt) 2019-12-10
RU2665138C2 (ru) 2018-08-28
PT2269604T (pt) 2016-11-04
NO336208B1 (no) 2015-06-15
JP2014177469A (ja) 2014-09-25
NO335134B1 (no) 2014-09-22
RU2013143306A (ru) 2015-03-27
RU2006140514A (ru) 2008-05-27
JP2012184238A (ja) 2012-09-27
NO20131547L (no) 2003-10-17
ES2543383T3 (es) 2015-08-18
IL202155A (en) 2013-04-30
CZ307637B6 (cs) 2019-01-23
NO336428B1 (no) 2015-08-17
HK1146245A1 (zh) 2011-05-27
KR20070102762A (ko) 2007-10-19
RU2018121314A (ru) 2019-12-10
RU2483727C1 (ru) 2013-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303611B6 (cs) Farmaceutické prostredky s obsahem derivátu rapamycinu pro lécení solidních nádoru
AU2002250968A1 (en) Cancer treatment
AU2017276287B2 (en) Cancer treatment
AU2014202334C1 (en) Cancer treatment
AU2011226835C1 (en) Cancer treatment
AU2007237322C1 (en) Cancer treatment

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220218