SK288834B6 - 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie ako jediná účinná zložka pri liečení pevného nádoru iného ako lymfatická rakovina - Google Patents

40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie ako jediná účinná zložka pri liečení pevného nádoru iného ako lymfatická rakovina Download PDF

Info

Publication number
SK288834B6
SK288834B6 SK902019A SK902019A SK288834B6 SK 288834 B6 SK288834 B6 SK 288834B6 SK 902019 A SK902019 A SK 902019A SK 902019 A SK902019 A SK 902019A SK 288834 B6 SK288834 B6 SK 288834B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tumor
administered
compound
rapamycin
treatment
Prior art date
Application number
SK902019A
Other languages
English (en)
Other versions
SK902019A3 (sk
Inventor
Heidi Lane
Terence O'reilly
Jeanette Marjorie Wood
Original Assignee
Novartis Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26245731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK288834(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0104072A external-priority patent/GB0104072D0/en
Priority claimed from GB0124957A external-priority patent/GB0124957D0/en
Application filed by Novartis Pharma Ag filed Critical Novartis Pharma Ag
Publication of SK902019A3 publication Critical patent/SK902019A3/sk
Publication of SK288834B6 publication Critical patent/SK288834B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín (everolimus) je navrhnutý na použitie ako jediná účinná zložka pri liečení pevného nádoru. Opísaná je antiproliferatívna a antiangiogénna aktivita 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycínu, keď je použitý samotný alebo v kombinácii s ďalšou účinnou látkou.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nového použitia, najmä nového použitia 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycínu.
Doterajší stav techniky
Rapamycín je známe makrolidové antibiotikum produkované organizmom Streptomyces hygroscopicus. Medzi vhodné deriváty rapamycínu patria napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(D, v ktorom
R1 znamená skupinu CH3 alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov,
R2 znamená atóm vodíka alebo skupinu -CH2-CH2-OH a
X znamená skupinu =0, (H,H) alebo (H,OH), s tou podmienkou, že symbol R2 nadobúda iný význam ako atóm vodíka, ak X znamená skupinu =0 a R1 znamená skupinu CH3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú opísané napr. v dokumentoch WO 94/09010, WO 95/16691 alebo WO 96/41807, ktoré sú tu zahrnuté odkazom. Je možné ich pripraviť spôsobmi opísanými v týchto dokumentoch alebo analogicky k nim.
Dokument WO 97/47317 opisuje farmaceutickú kombináciu obsahujúcu zlúčeninu z triedy somatostatínov a rapamycínový makrolid na použitie na prevenciu alebo liečenie bunkovej hyperproliferácie.
40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín (ďalej označovaný ako zlúčenina A (Compound A)) bol opísaný v príklade 8 vo WO 94/09010.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), na základe pozorovanej aktivity, napr. väzby na makrofilín-12 (tiež známy ako FK-506 väzbový proteín alebo FKBP-12), napr. ako sa opisuje v dokumentoch WO 94/09010, WO 95/16691 alebo WO 96/41807, sú použiteľné napr. ako imunosupresíva, napr. pri liečení akútnej rejekcie aloštepu. Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú silné antiproliferatívne účinky, ktoré ich robia použiteľnými na rakovinovú chemoterapiu, najmä pevných nádorov, obzvlášť pokročilých pevných nádorov. Stále však existuje potreba rozšíriť nástroje rakovinovej terapie pevných nádorov, najmä v prípadoch, kedy nie je liečenie protirakovinovými zlúčeninami spojené s regresiou alebo stabilizáciou ochorení.
Podstata vynálezu
V súlade s konkrétnymi zisteniami predloženého vynálezu sa poskytuje 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie ako jediná účinná zložka pri liečení pevného nádoru iného ako lymfatická rakovina, pričom pevným nádorom nie je pankreatický nádor.
Vo výhodnom uskutočnení pevným nádorom je pokročilý pevný nádor.
Taktiež sú opísané:
1.1. Spôsob liečenia pevných nádorov u jedinca, ktoiý ho vyžaduje, zahŕňajúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému jedincovi.
1.2. Spôsob inhibície rastu pevných nádorov u jedinca, ktorý to vyžaduje, zahŕňajúci podávame terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému jedincovi.
1.3. Spôsob vyvolania regresie nádoru, napr. redukcie nádorovej hmoty, u jedinca, ktorý to vyžaduje, zahŕňajúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému jedincovi.
1.4. Spôsob ošetrovania invazivity pevného nádoru alebo symptómov spojených s takým nádorovým rastom u jedinca, ktorý ho vyžaduje, zahŕňajúci podávame terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému jedincovi.
1.5. Spôsob prevencie metastatického rozsevu nádorov alebo prevencie alebo inhibície rastu mikrometastázy u jedinca, ktorý to vyžaduje, zahŕňajúci podávame terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému jedincovi.
Termín „pevné nádory“ sú myslené nádory a/alebo metastázy (umiestnené kdekoľvek), iné ako lymfatické karcinómy, napr. nádory mozgu a iné nádory centrálneho nervového systému (napr. nádory meningy, mozgové nádory, miechové nádory, nádory kraniálnych nervov a iných častí centrálneho nervového systému, napr. glioblastómy alebo meduloblastómy); karcinómy hlavy a/alebo krku; nádory hrudníka; nádory obehového systému (napr. srdca, mediastina a pleury, a ďalších vnútrohrudníkových orgánov, vaskuláme nádory a s nádorom súvisiace vaskuláme tkanivo); nádory vylučovacieho systému (napr. obličiek, obličkových panvičiek, močovodov, močového mechúra, ďalších a nešpecifikovaných močových orgánov); nádory gastrointestinálneho traktu (napr. pažeráka, žalúdka, tenkého čreva, tračníka, kolorektálne nádory, nádory rektosigmoidného spojenia, rekta, anu a análneho kanála), nádory postihujúce pečeň a vnútropečeňové žlčové cesty, žlčník, ďalších a nešpecifikovaných častí žlčového traktu, pankreasu a ďalších orgánov zažívacieho traktu); hlavy a krku; dutiny ústnej (perí, jazyka, ďasna, spodiny dutiny ústnej, podnebia a ďalších častí úst, príušných žliaz a ďalších častí slinných žliaz, tonzíl, orofaryngu, nazofaryngu, pyriformného sinú, hypofaryngu a ďalších miest pery, v ústnej dutine a hltane); nádory reprodukčného systému (napr. vulvy, vagíny, maternicového krčka, maternicového tela, maternice, vaječníkov a ďalších miest spojených so ženskými pohlavnými orgánmi, placenty, penisu, prostaty, semenníkov a ďalších miest spojených s mužskými pohlavnými orgánmi); nádory dýchacieho traktu (napr. dutiny nosnej a stredného ucha, akcesomých sinov, hrtanu, trachey, bronchov a pľúc, napr. malobunkový karcinóm pľúc alebo nemalobunkový karcinóm pľúc); nádory kostrového systému (napr. kosti a kĺbovej chrupavky končatín, kostí a kĺbovej chrupavky a ďalších miest); nádory kože (napr. malígny melanóm kože, nemelanómové kožné karcinómy, karcinóm kože z bazálnych buniek, karcinóm kože zo skvamóznych buniek, mezoteliom, Kaposiho sarkóm); a nádory postihujúce iné tkanivá, zahŕňajúce periférne nervy a autonómny nervový systém, spojivové a mäkké tkanivá, retroperitoneum a peritoneum, oko a adnexa, štítnu žľazu, nadobličku a ďalšie endokrinné žľazy a súvisiace štruktúry, sekundárne a nešpecifické malígne novotvary lymfatických uzlín, sekundárne a nešpecifické malígne novotvary dýchacieho a zažívacieho traktu a sekundárne malígne novotvary iných miest.
Ak sú skôr a ďalej uvedené nádor, nádorové ochorenie, karcinóm alebo rakovina, sú alternatívne alebo navyše myslené tiež metastázy v pôvodnom orgáne alebo tkanive, a/alebo v ľubovoľnom inom mieste, či už je umiestnenie nádoru a/alebo metastázy akékoľvek.
V rámci radu ďalších špecifických alebo alternatívnych uskutočnení predložený vynález poskytuje tiež:
1.6. Spôsob liečenia ochorenia súvisiaceho s deregulovanou angiogenézou u jedinca, ktorý také liečenie vyžaduje, zahŕňajúci podávame terapeuticky účinného množstva rapamycínu alebo jeho derivátu, napr. CCI779, ABT578 alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému jedincovi.
1.7. Spôsob inhibície alebo kontroly deregulovanej angiogenézy u jedinca, ktorý to vyžaduje, zahŕňajúci podávame terapeuticky účinného množstva rapamycínu alebo jeho derivátu, napr. CCI779, ABT578 alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému jedincovi.
1.8. Spôsob zvyšovania účinnosti chemoterapeutického činidla alebo prekonania rezistencie proti chemoterapeutickému činidlu u jedinca, ktorý to vyžaduje, zahŕňajúci podávame terapeuticky účinného množstva rapamycínu alebo jeho derivátu, napr. CCI779, ABT578 alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému jedincovi, buď súbežne s uvedeným chemoterapeutickým činidlom alebo postupne.
1.9. Spôsob podľa bodu 1.8., pri ktorom je chemoterapeutickým činidlom inhibítor signálnych transdukčných dráh zameraný buď proti hostiteľským bunkám alebo procesom zúčastneným na tvorbe nádoru a/alebo tvorbe metastáz alebo využívaným nádorovými bunkami na proliferáciu, prežitie, diferenciáciu alebo vytvorenie liekovej rezistencie.
1.10. Spôsob uvedený skôr, pri ktorom sa rapamycín alebo jeho derivát, napr. CCI779, ABT578 alebo zlúčenina všeobecného vzorca (I) podáva prerušovane.
CCI779 je derivát rapamycínu, to znamená 40-[3-hydroxy-2-(hydroxymetyl)-2-metylpropanoát]rapamycín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, a je opísaný napr. v dokumente US 5 362 718. ABT578 je 40-substituovaný derivát rapamycínu zahŕňajúci ďalej diénovú redukciu.
K príkladom ochorení súvisiacich s deregulovanou angiogenézou patria, bez obmedzenia, napr. neoplastické ochorenia, napr. pevné nádory. Angiogenéza sa považuje za predpoklad tých nádorov, ktoré vyrastajú nad určitý priemer, napr. asi 1 až 2 mm.
V rámci radu ďalších špecifických alebo alternatívnych uskutočnení poskytuje predložený vynález tiež:
2.1 . Zlúčeninu všeobecného vzorca (I) na použitie v rámci ľubovoľného spôsobu definovaného v bodoch 1.1. až 1.5.
2.2 Rapamycín alebo jeho derivát, napr. CCI779, ABT578 alebo zlúčeninu všeobecného vzorca (I) na použitie v rámci ľubovoľného spôsobu definovaného v bodoch 1.6. až 1.10. skôr alebo 7 ďalej.
3.1. Zlúčeninu všeobecného vzorca (I) na použitie na prípravu farmaceutickej kompozície na použitie v rámci ľubovoľného spôsobu definovaného v bodoch 1.1. až 1.5.
3.2. Rapamycín alebo jeho derivát, napr. CCI779, ABT578 alebo zlúčeninu všeobecného vzorca (I) na použitie na prípravu farmaceutickej kompozície na použitie v rámci ľubovoľného spôsobu definovaného v bodoch 1.6. až 1.10. skôr alebo 7 ďalej.
4.1. Farmaceutickú kompozíciu na použitie v rámci ľubovoľného spôsobu definovaného v bodoch 1.1. až 1.5. obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spolu s jedným alebo viacerými z ich farmaceutický prijateľných riedidiel alebo nosičov.
4.2. Farmaceutickú kompozíciu na použitie v rámci ľubovoľného spôsobu definovaného v bodoch 1.6. až 1.10. skôr alebo 7 ďalej, obsahujúcu rapamycín alebo jeho derivát, napr. CCI779, ABT578 alebo zlúčeninu všeobecného vzorca (I), napr. zlúčeninu A, spolu s jedným alebo viacerými z ich farmaceutický prijateľných riedidiel alebo nosičov.
5.1. Farmaceutickú kombináciu obsahujúcu a) prvé činidlo, ktorým je rapamycín alebo jeho derivát, napr. CCI779, ABT578 alebo zlúčenina všeobecného vzorca (I), napr. zlúčenina A, a b) spolučinidlo, ktorým je chemoterapeutické činidlo, napr. definované ďalej.
5.2. Farmaceutickú kombináciu obsahujúcu množstvo a) prvého činidla, ktorým je rapamycín alebo jeho derivát, napr. CCI779, ABT578 alebo zlúčenina všeobecného vzorca (I), napr. zlúčenina A, a b) spolučinidla, ktoiým je chemoterapeutické činidlo zvolené zo zlúčenín definovaných v odseku (iv) alebo (v) ďalej, na produkciu synergického terapeutického účinku.
6. Spôsob definovaný skôr, zahŕňajúci spoločné podávame, napr. súbežne alebo postupne, terapeuticky účinného množstva rapamycínu alebo jeho derivátu, napr. CCI779, ABT578 alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napr. zlúčeniny A, a druhé liečivé látky, pričom uvedenou druhou liečivou látkou je chemoterapeutické činidlo, napr. ako je uvedené ďalej.
7. Spôsob liečenia posttransplantačných lymfoproliferatívnych porúch alebo lymfatického karcinómu, napr. liečenia nádorovej invazivity alebo symptómov spojených s takým nádorovým rastom u jedinca, ktorý to vyžaduje, zahŕňajúci spoločné podávame, napr. súbežne alebo postupne, rapamycínu alebo jeho derivátu, napr. CCI779, ABT578 alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napr. zlúčeniny A, a druhej liečivej látky uvedenému jedincovi, pričom uvedenou druhou liečivou látkou je chemoterapeutické činidlo, napr. ako je uvedené ďalej.
„Lymfatickým karcinómom“ sú myslené napr. nádory krvného a lymfatického systému (napr. Hodgkinova choroba, non-Hodgkinov lymfóm, Burkittov lymfóm, lymfómy súvisiace s AIDS, malígne imunoproliferatívne ochorenie, mnohonásobný myelóm a malígne neoplazmatá plazmatických buniek, lymfoidná leukémia, myeloidná leukémia, akútna alebo chronická lymfocytáma leukémia, monocytáma leukémia, ďalšie leukémie špecifikovaných typov buniek, leukémie nešpecifikovaných typov buniek, ďalšie a nešpecifikované malígne neoplazmy lymfoidných, hematopoetických a príbuzných tkanív, napríklad difúzny veľkobunkový lymfóm, T-bunkový lymfóm alebo kožný T-bunkový lymfóm).
Termínom „chemoterapeutické činidlo“ sa myslí najmä akékoľvek iné chemoterapeutické činidlo ako rapamycín alebo jeho derivát. Zahŕňa, ale nie je na ne obmedzené, i. inhibítor aromatázy, ii. antiestrogén, antiandrogén (najmä v prípade karcinómu prostaty) alebo gonadorelínového agonistu, iii. inhibítor topoizomerázy I alebo inhibítor topoizomerázy II, iv. mikrotubuláme aktívne činidlo, alkylačné činidlo, antineoplastické antimetabolity alebo platinovú zlúčeninu, v. zlúčeninu cielenú na (targeting)/znižujúcu proteínovú alebo lipidovú kinázovú aktivitu alebo proteínovú alebo lipidovú fosfatázovú aktivitu, ďalšiu antiangiogénnu zlúčeninu alebo zlúčeninu, ktorá vyvoláva bunkové diferenciačné pochody, vi. receptor bradykinínu 1 alebo antagonistu angiotenzínu II, vii. inhibítor cyklooxygenázy, bisfosfonát, inhibítor histondeacetylázy, inhibítor heparanázy (zabraňuje heparansulfátovej degradácii), napr. PI-88, modifikátor biologickej odpovede, výhodne lymfokín alebo interferóny, napr. interferóny, inhibítor ubikvitinácie, alebo inhibítor, ktoiý blokuje antiapoptotické cesty, viii. inhibítor Ras onkogénnych izoforiem, napr. H-Ras, K-Ras alebo N-Ras, alebo inhibítor famezyltransferázy, napr. L-744 832 alebo DK8G557, ix. inhibítor telomerázy, napr. telomestatín, x. inhibítor proteázy, inhibítor matrixovej metaloproteinázy, inhibítor metionínaminopeptidázy, napr. bengamid alebo jeho derivát, alebo inhibítor proteozómov, napr. PS-341.
Termín „inhibítor aromatázy“, ako je tu použitý, sa týka zlúčeniny, ktorá inhibuje produkciu estrogénu, to znamená konverziu substrátov androsténdiónu a testosterónu na estrón, respektíve estradiol. Tento termín zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, steroidy, najmä atamestan (atamestane), exemestan (exemestane) a formestan (formestane) a, najmä, nesteroidy, najmä aminoglutetimid, rogletimid, pyridoglutetimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol a letrozol. Exemestan je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou AROMASIN™. Formestan je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou LENTARON™. Fadrozol je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou AFEMA™. Anastrozol je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou ARIMIDEX™. Letrozol je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou FEMARA™ alebo FEMAR™. Aminoglutetimid je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou ORIMETEN™. Kombinácia podľa vynálezu zahŕňajúca chemoterapeutické činidlo, ktoiým je inhibítor aromatázy, je použiteľná najmä na liečenie nádorov pozitívnych na hormonálne receptory, napr. nádory prsníka.
Termín „antiestrogén“, ako je tu použitý, sa týka zlúčeniny, ktorá antagonizuje účinok estrogénov na úrovni estrogénového receptora. Tento termín zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, tamoxifen, fulvestrant, raloxifen a raloxifen hydrochlorid. Tamoxifen je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou NOLVADEX™. Raloxifen hydrochlorid je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou EVISTA™. Fulvestrant je možné formulovať, ako je opísané v dokumente US 4 659 516, alebo je ho možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou FASLODEX™. Kombinácia podľa vynálezu zahŕňajúca chemoterapeutické činidlo, ktoiým je antiestrogén, je použiteľná najmä na liečenie nádorov pozitívnych na estrogénové receptory, napr. nádorov prsníka.
Termín „antiandrogén“, ako je tu použitý, sa týka ľubovoľnej látky, ktorá je schopná inhibície biologických účinkov androgénnych hormónov, a zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, bicalutamid (bicalutamide) (CASODEX™), ktoiý je možné formulovať, napr. ako je opísané v dokumente US 4 636 505.
Termín „gonadorelínový agonista“, ako je tu použitý, zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, abarelix, goserelin a goserelin-acetát. Goserelinje opísaný v dokumente US 4 100 274 a je ho možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou ZOLADEX™. Abarelix je možné formulovať, napr. ako je opísané v dokumente US 5 843 901.
Termín „inhibítor topoizomerázy I“, ako je tu použitý, zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecin (9-nitrocampthothecin) a makromolekulámy camptotecínový konjugát PNU-166148 (zlúčenina A1 v dokumente WO 99/17804). Irinotecan je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou CAMPTOSAR™. Topotecan je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou HYCAMTIN™.
Termín „inhibítor topoizomerázy II“, ako je tu použitý, zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, antracyklíny, ako doxorubicin (vrátane lipozomálneho prípravku, napr. CAELYX™), daunorubicin, epirubicin, idarubicin a nemorubicin, antrachinóny mitoxantron a losoxantron, a podoíýlotoxíny etoposid (etoposide) a teniposid (teniposide). Etoposid je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou ETOPOPHOS™. Teniposid je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou VM 26-BRISTOL™. Doxorubicin je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou ADRIBLASTIN™. Epirubicin je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou FARMO-RUBICIN™. Idarubicin je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou ZAVEDOS™. Mitoxantron (mitoxantrone) je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou NOVANTRON™.
Termín „mikrotubuláme aktívne činidlo“ sa týka činidiel stabilizujúcich mikrotubuly a činidiel destabilizujúcich mikrotubuly, ktoré zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, taxány, napr. paclitaxel a docetaxel, vínka alkaloidy, napr. vinblastin (vinblastine), najmä vinblastin-sulfát, vincristin (vincristine), najmä vincristinsulfát a vinorelbin (vinorelbine), discodermolidy a epotilony a ich deriváty, napr. epotilon B (epothilone B) alebo jeho derivát. Paclitaxel je možné podávať vo forme, v ktorej je na trhu, napr. TAXOL™. Docetaxel je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou TAXOTERE™. Vinblastin-sulfát je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou VINBLASTIN R.P.™. Vincristin-sulfát je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou FARMISTIN™.
Discodermolidje možné získať, napr. ako je opísané v dokumente US 5 010 099.
Termín „alkylačné činidlo“, ako je tu použitý, ale nie je na ne obmedzený, cyklofosfamid (cyclophosphamide), ifosfamid (ifosfamide), melfalan (melphalan) alebo nitrózomočovinu (BCNU alebo Gliadel™). Cyklofosfamid je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou CYCLOSTIN™. Ifosfamid je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou HOLOXAN™.
Termín „antineoplastický antimetabolit“ zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, 5-fluóruracil, capecitabin (capecitabine), gemcitabin (gemcitabine), metotrexát (methotrexate) a edatrexát (edatrexate). Capecitabin je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou XELODA™. Gemcitabin je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou GEMZAR™.
Termín „platinová zlúčenina“, ako je tu použitý, zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, karboplatinu, cisplatinu a oxaliplatinu. Karboplatinu je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou CARBOPLAT™. Oxaliplatinu je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou ELOXATIN™.
Termín „zlúčeniny cielené na/znižujúce proteínovú alebo lipidovú kinázovú aktivitu alebo ďalšie antiangiogénne zlúčeniny“, ako je tu použitý, zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, proteínové tyrozínkinázové inhibítory a/alebo šerm- a/alebo treonínkinázové inhibítory alebo lipidové kinázové inhibítory, napr. zlúčeniny cielené na, znižujúce alebo inhibujúce aktivitu rodiny epidermálneho rastového faktora receptorových tyrozínkináz (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 ako homo- alebo heterodiméry), rodina vaskulámeho endotelového rastového faktora receptorových tyrozinkináz (VEGFR), receptory doštičkového rastového faktora (PDGFR), receptory fibroblastového rastového faktora (FGFR), receptor rastového faktora podobného inzulínu 1 (IGF-1R), rodina Trk receptorových tyrozinkináz, rodina Axl receptorových tyrozinkináz, Ret receptorová tyrozínkináza, Kit/SCFR receptorová tyrozínkináza, členovia rodiny c-Abl a ich gén-fúzne produkty (napr. BCR-Abl), členovia rodiny proteínkinázy C (PKC) a Raf serín/treonínkináz, členovia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK alebo PI(3) kinázovej rodiny, alebo rodiny PI(3)-kináze príbuzných kináz, a/alebo členovia rodiny kináz závislých od cyklínu (CDK) a antiangiogénne zlúčeniny s iným mechanizmom ich účinkov, napr. nepríbuzným proteínovej alebo lipidovej kinázovej inhibícii.
Zlúčeninami, ktoré sú zacielené na, znižujú alebo inhibujú aktivitu VEGFR, sú najmä zlúčeniny, proteíny alebo protilátky, ktoré inhibujú VEGF receptorovú tyrozínkinázu, inhibujú VEGF receptor alebo sa viažu na VEGF, a sú to najmä zlúčeniny, proteíny alebo monoklonálne protilátky genericky a špecificky opísané v dokumente WO 98/35958, napr. l-(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, napr. sukcinát, alebo v dokumente WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 a EP 0 769 947; tie opísané v M. Prewett a kol., Cancer Research 59 (1999), 5209 až 5218, F. Yuan a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, zv. 93, str. 14765 až 14770, december 1996, Z. Zhu a kol., Cancer Res. 58, 1998, 3209 až 3214 a J. Mordenti a kol., Toxicologic Pathology, zv. 27, č. 1, str. 14 až 21, 1999; v dokumentoch WO 00/37502 a WO 94/10202; Angiostatin™ opísaný v M.S. O'Reilly a koľ, Celí 79, 1994, 315 až 328; Endostatin™ opísaný v M.S. O'Reilly a kol., Celí 88, 1997, 277 až 285; amidy kyseliny antranilovej; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; alebo protilátky anti-VEGF, alebo protilátky anti-VEGF receptor, napr. RhuMab.
Protilátkou sú myslené intaktné monoklonálne protilátky, polyklonálne protilátky, multišpecifické protilátky vytvorené aspoň z 2 intaktných protilátok a fragmenty protilátok, ak vykazujú požadovanú biologickú aktivitu.
Zlúčeninami, ktoré sú zacielené na, znižujú alebo inhibujú aktivitu receptorovej rodiny epidermálneho rastového faktora, sú najmä zlúčeniny, proteíny alebo protilátky, ktoré inhibujú členy rodiny EGF receptorovej tyrozínkinázy, napr. EGF receptor, ErbB2, ErbB3 a ErbB4, alebo sa viažu na EGF alebo Ugandy príbuzné EGF, a sú to najmä zlúčeniny, proteíny alebo monoklonálne protilátky genericky a špecificky opísané v dokumentoch WO 97/02266, napr. zlúčenina z príkladu 39, alebo EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0 520 722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5 747 498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 a najmä WO 96/30347 (napr. zlúčenina známa ako CP 358774), WO 96/33980 (napr. zlúčenina ZD 1839) a WO 95/03283 (napr. zlúčenina ZM105180); napr. trastuzumab (HerpetinR), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 alebo E7.6.3.
Zlúčeninami, ktoré sú zacielené na, znižujú alebo inhibujú aktivitu PDGFR, sú najmä zlúčeniny, ktoré inhibujú PDGF receptor, napr. N-fenyl-2-pyrimidinamínový derivát, napr. imatinib.
Zlúčeninami, ktoré sú zacielené na, znižujú alebo inhibujú aktivitu členov rodiny c-Abl a ich génových fúznych produktov, napr. N-fenyl-2-pyrimidínamínový derivát, napr. imatinib; PD180970; AG957; alebo NSC 680410.
Zlúčeninami, ktoré sú zacielené na, znižujú alebo inhibujú aktivitu členov rodiny proteínkinázy C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK a PDK, alebo členov PI(3)-kinázovej rodiny alebo rodiny PI(3)-kináze príbuzných kináz, a/alebo členov rodiny kináz závislých od cyklínu (CDK), sú najmä staurosporínové deriváty opísané v dokumente EP 0 296 110, napr. midostaurín; k príkladom ďalších zlúčenín patrí napr. UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosine; Ilmofosine; RO 318220 a RO 320432; GO 6976; Isis 3521; alebo LY333531/LY379196.
Ďalšími antiangiogennými zlúčeninami sú napr. talidomid (thalidomide) (THALOMID) a TNP-470.
Zlúčeninami, ktoré sú zacielené na, znižujú alebo inhibujú aktivitu proteínovej alebo lipidovej fosfatázy, sú napr. inhibítory fosfatázy 1, fosfatázy 2A, PTEN alebo CDC25, napr. kyselina okadaová a jej deriváty.
Zlúčeninami, ktoré vyvolávajú bunkové diferenčné pochody, sú napr. kyselina retínová, α-, γ- alebo δ-tokoferol alebo α-, γ- alebo δ-tokotrienol.
Termín „inhibítor cyklooxygenázy“, ako je tu použitý, zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, napr. celecoxib (CelebrexR), rofecoxib (VioxxR), etoricoxib, valdecoxib alebo kyselinu 2-alkyl-2-arylaminofenyloctovú, napr. kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovú.
Termín „inhibítor histondeacetylázy“, ako je tu použitý, zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, MS-27-275, SAHA, pyroxamid, FR-901228 alebo kyselinu valproovú.
Termín „bisfosfonáty“, ako je tu použitý, zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, kyselinu etridónovú, clodrónovú, tiludrónovú, pamidrónovú, alendrónovú, ibandrónovú, risedrónovú a zoledrónovú. „Kyselinu etridónovú“ je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou DIDRONEL™. „Kyselinu clodrónovú“ je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou BONEFOS™. „Kyselinu tiludrónovú“ je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou SKELID™. „Kyselinu pamidrónovú“ je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou AREDIA™. „Kyselinu alendrónovú“ je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou FOSAMAX™. „Kyselinu ibandrónovú“ je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou BON-DRANAT™. „Kyselinu risedrónovú“ je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou ACTONEL™. „Kyselinu zoledrónovú“ je možné podávať napr. vo forme, v ktorej je na trhu, napr. pod ochrannou známkou ZOMETA™.
Termín „inhibítor matrixovej metaloproteinázy“, ako je tu použitý, zahŕňa, ale nie je na ne obmedzený, kolagénové peptidomimetické a nepeptidomimetické inhibítory, tetracyklínové deriváty, napr. hydroxamátový peptidomimetický inhibítor batimastat a jeho orálne biologicky dostupné analógy marimastát, prinomastát, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 alebo AAJ996.
V každom prípade, keď sú uvedené citácie patentových prihlášok alebo vedeckých publikácií, je týmto podstata týkajúca sa zlúčenín zahrnutá do predloženej prihlášky odkazom. Zahrnuté sú tiež ich farmaceutický prijateľné soli, príslušné racemáty, diastereoizoméry, enantioméry, tautoméry a tiež tak príslušné kryštálové modifikácie skôr uvedených zlúčenín, ak sa vyskytujú, napr. solváty, hydráty a polymorfý, ktoré sú tam opísané. Zlúčeniny používané ako účinné látky v kombináciách podľa vynálezu je možné pripravovať, respektíve podávať, ako je opísané v uvedených dokumentoch. Do rozsahu predloženého vynálezu spadá tiež kombinácia viac ako dvoch samostatných účinných látok uvedených skôr, to znamená farmaceutická kombinácia v rámci tohto vynálezu môže zahŕňať tri alebo viac účinných látok. Ďalej, tak prvé činidlo, ako druhé spolučinidlo, nie sú identické látky.
Užitočnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) pri liečení pevných nádorov, ako je upresnené skôr, je možné ukázať pomocou živočíšnych testovacích metód, a tiež tak pomocou klinických metód, napríklad v súlade s ďalej opísanými metódami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. In vitro
A. 1 Antiproliferatívna aktivita v kombinácii s ďalšími činidlami
Bunková línia, napr. A549 línia rezistentná proti zlúčenine A (IC50 v rozsahu nízkych hodnôt v nmol) proti komparatívnym KB-31 a HCT116 líniám rezistentným proti zlúčenine A (IC50 v rozsahu μΜ), sa vloží na 96-jamkové dosky (1 500 buniek/jamka v 100 μΐ média) a inkubujú sa počas 24 hodín. Následne sa v samostatných skúmavkách pripraví dvojnásobne riedený rad (so začiatkom na 8x IC50 každej zlúčeniny) každej zlúčeniny (zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo známeho chemoterapeutického činidla), buď samotnej, alebo v párových kombináciách a roztoky sa pridajú do jamiek. Bunky sa potom znova inkubujú počas 3 dní. V deň 4 sa uskutoční farbenie metylénovou modrou a stanoví sa množstvo naviazaného farbiva (proporcionálne k počtu prežijúcich buniek s naviazaným farbivom). Následne sa stanovia hodnoty IC50 pomocou programu Calcusyn, ktoiý umožňuje merame interakcie, menovite tzv. „non-exkluzívneho“ kombinačného indexu (CI), kde: CI ~ 1 = interakcia je takmer aditívna; 0,85 až 0,9 = ľahký synergizmus; < 0,85 = synergizmus. V rámci tejto analýzy vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v kombinácii s iným chemoterapeutickým činidlom, zaujímavé antiproliferatívne účinky. Pri kombinácii zlúčeniny A cisplatiny, paclitaxelu, gemcitabínu a doxorubicínu je možné napríklad získať nasledujúce hodnoty CI, ukazujúce synergické účinky.
CI
Bunková línia Cisplatina Paclitaxel Gemcitabin Doxorubicín
KB-31 0,74 0,9 0,79 0,7
A549 0,47 0,74 0,76 0,64
HCT116 0,47 0,3 0,9 0,52
Ďalej v rámci tejto analýzy zlúčenina A, ak sa použije v kombinácii s gemcitabínom, zosilňuje úbytok životnosti A549 buniek a bunkovej smrti.
A.2 Antiangiogénna aktivita
In vitro analýza antiproliferatívnej aktivity rapamycínu alebo jeho derivátu, napr. zlúčeniny A, proti ľudským endotelovým bunkám umbilikálnej žily (HUVECs) ukazuje pri VEGF- a bFGF-, respektíve FBS-stimulovanej proliferácie hodnoty IC50 vo výške 120 ± 22 pmol a 841 ± 396, a > 10 000 pmol. Ďalej sa v rámci rovnakého rozsahu koncentrácií nepozorujú významné účinky zlúčeniny A na bFGF-stimulovanú proliľeráciu normálnych ľudských dermálnych fibroblastov (NHHD). Tieto výsledky ukazujú, že zlúčenina A inhibuje proliferáciu HUVECs, pričom je obzvlášť silná proti proliľerácii vyvolanej VEGF, pričom VEGF je kľúčový proangiogénny faktor.
B. In vivo
V nasledujúcich analýzach sa protinádorová aktivita vyjadruje ako T/C % (stredné zvýšenie objemov nádorov ošetrovaných zvierat delené stredným zvýšením objemov nádorov kontrolných zvierat násobené 100) a % regresie (objem nádoru mínus počiatočný objem nádoru delené počiatočným objemom nádoru a násobené 100).
B.l Aktivita pri A549 ľudských xenoštepoch nádoru pľúc
Fragmenty A549 nádorov (asi 25 mg; odvodené od bunkovej línie CCL 185, ATCC, Rockville MD, USA) sa subkutánne transplantujú do ľavého boku BALB/c holých myší. S ošetrovaním sa začne v deň 7 alebo v deň 12 po transplantácii nádoru. Testovaná zlúčenina sa podáva p.o. raz denne odo dňa 7/12 do dňa 38/55. V rámci tejto analýzy vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ak sa podávajú v dennej dávke pohybujúcej sa od 0,1 mg/kg do 2,5 mg/kg, inhibíciu rastu nádoru závislú od dávky; napríklad v rámci jedného reprezentatívneho experimentu vedie zlúčenina A, ak sa podáva v dávke 2,5 mg/kg, k zotrvávajúcim regresiám (41 %); dávka 0,5 mg/kg vedie k prechodným regresiám (38 % v deň 17), s výslednou hodnotou T/C predstavujúcou 16 %, a dávka vo výške 0,1 mg/kg spomaľuje rast nádoru, čo vedie k výslednej hodnote T/C predstavujúcej 43 % (T/C pri kontrolných zvieratách predstavuje 100 %).
B.2 Aktivita pri KB-31 ľudských xenoštepoch epidermoidného nádoru
Fragmenty KB-31 nádorov (asi 25 mg; odvodené od bunkových línií získaných od Roswell Park Memoriál Inštitúte Buffalo, NY, USA) sa subkutánne transplantujú do ľavého boku BALB/c holých myší. S ošetrovaním sa začne v deň 7 alebo v deň 10 po transplantácii nádoru. Testovaná zlúčenina sa podáva p.o. raz denne odo dňa 7/10 do dňa 25/35. Protinádorová aktivita sa vyjadruje ako T/C %, ako je naznačené skôr. V rámci tejto analýzy inhibujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ak sa podávajú v dennej dávke pohybujúcej sa od 0,5 mg/kg do 2,5 mg/kg, rast nádoru; napríklad v rámci jedného reprezentatívneho experimentu vedie zlúčenina A, ak sa podáva v dávke predstavujúcej 2,5 mg/kg/deň, k výslednej hodnote T/C predstavujúcej 25 % (T/C pri kontrolných zvieratách predstavuje 100 %).
B.3 Aktivita pri CA20948 nádoroch pankreasu pri potkanoch
Nádory sa zavedú samčekom potkanov Lewis pomocou subkutánnej injekcie suspenzie CA20948 nádorových buniek pochádzajúcich od darcovských potkanov do ľavého boku. S ošetrovaním sa začne v deň 4 po inokulácii. Testovaná zlúčenina sa podáva p.o. raz denne (6 dní v týždni) odo dňa 4 do dňa 9 až 15 po inokulácii. Protinádorová aktivita sa vyjadruje ako T/C %, ako je naznačené skôr. V rámci tejto analýzy inhibujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ak sa podávajú v dennej dávke 0,5 mg/kg až 2,5 mg/kg, rast nádore; napríklad v rámci reprezentatívneho experimentu vedie zlúčenina A, ak sa podáva p.o. v dennej dávke 2,5 mg/kg k výslednej hodnote T/C predstavujúcej 23 %. V tom istom experimente vedie prerušované podávame zlúčeniny A, 5 mg/kg dvakrát týždenne, k výslednej hodnote T/C predstavujúcej 32 %. Zlúčenina A v rámci týchto analýz významne a konzistentne znižuje mieru rastu CA20948 pankreatických nádorov, v porovnaní s kontrolami s vehikulom (T/C pri kontrolných zvieratách je definovaná ako 100 %).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napr. zlúčenina A, sa testuje v ďalších nádorových modeloch v súlade s postupom opísaným skôr. Napríklad výsledkom dennej dávky 2,5 mg/kg alebo 5 mg/kg zlúčeniny A, ak sa podávajú v rámci modelu ľudského NCIH-596 nádoru pľúc, respektíve nádorového modelu ľudského MEXF 989 melanómu, sú výsledné hodnoty T/C 18 % a 9 %; 5 mg/kg vedie k výsledným hodnotám T/C predstavujúcim 20 % (primárny nádor) a 36 % (metastázy v cervikálnej lymfatickej uzline), ak sa podávajú v ortotopickom myšom nádorovom modeli B16/BL6 melanómu, a 24 %, ak sa podávajú v modeli ľudského AR42J pankreatického nádore; 2,5 mg/kg vedie k výslednej hodnote T/C 28 %, ak sa podáva v modeli ľudského KB-8511 epidermoidného nádoru rezistentného proti viaceíým liečivám (MDR). Dobré protinádorové odpovede sa získajú tiež, ak sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napr. zlúčenina A, podávajú prerušovane, napr.
následné dni za týždeň alebo dvakrát denne, myšiam s transplantovanými ľudskými AR42J pankreatickými nádormi.
B.4 Kombinácia s doxombicínom
Myši s transplantovanými ľudskými KB-31 epidermoidnými nádormi sa ošetrujú počas 21 dní doxombicínom v dávke predstavujúcej 5 mg/kg i.v. raz týždenne, zlúčeninou všeobecného vzorca (I), napr. zlúčeninou A, v dávke 2,5 mg/kg p.o. raz derme, alebo kombináciou obidvoch. Potom sa v kombinovanej skupine pokračuje v ošetrovaní zlúčeninou všeobecného vzorca (I) samotnou s cieľom zistiť, či môže zlúčenina všeobecného vzorca (I) potláčať rozrastanie nádorov, ktoré odpovedajú na konvenčné činidlá. Protinádorová aktivita sa vyjadrí ako T/C % alebo % regresií, ako je naznačené skôr. Napríklad kombinácia zlúčeniny A a doxombicínu vedie k vyššiemu protinádorovému účinku (74 % regresií) v porovnaní s každým z činidiel samotným (zlúčenina A, T/C 32 %; doxombicín 44 % regresií). Ak sa pridá ošetrovanie zlúčeninou A, nedochádza k žiadnemu zhoršeniu úbytkov telesnej hmotnosti spôsobeným doxombicínom. Pokračovanie v ošetrovaní zlúčeninou A pri kombinovanej skupine po ukončení podávania doxombicínu inhibuje rozrastanie nádoru, takže objemy nádorov pri skupine s monoterapiou doxombicínom sú významne vyššie ako pri kombinovanej skupine. Navyše sa zdá, že výsledkom kombinácie je vyššia miera vyliečenia (8/8 nádorov) po 14 dňoch po ukončení ošetrovania ako pri samotnom doxombicíne (3/8 nádorov).
B.5 Kombinácia s cisplatinou
Myši s transplantovanými ľudskými NCIH-596 nádormi pľúc sa počas 21 dní ošetrujú cisplatinou v dávke 2,5 mg/kg i.v. raz týždenne, zlúčeninou všeobecného vzorca (I), napr. zlúčeninou A, v dávke 2,5 mg/kg p.o. raz denne alebo kombináciou obidvoch. Protinádorová aktivita sa vyjadruje ako T/C % alebo % regresií, ako sa uviedlo skôr. Kombinácia zlúčeniny A a cisplatiny vedie k vyššiemu protinádorovému účinku (5 % regresií) v porovnaní s každým z činidiel samotným (zlúčenina A, T/C 26 %; cisplatina, T/C 26 %). Výsledkom kombinácie nie je zhoršenie znášanlivosti.
B.6 Antiangiogénna aktivita
B16/BL6 bunky (5 x 104) sa injekčné intradermálne podajú do ucha C57BL/6 myší. O sedem dní neskôr sa začne s ošetrovaním rapamycínom alebo jeho derivátom, napr. zlúčeninou A, alebo vehikulom. Po dvoch týždňoch denného ošetrovania sa zhromaždia primáme nádory a cervikálne lymfatické uzliny na merame hustoty ciev. Endotel ciev zásobujúcich krvou sa v nádoroch vizualizuje použitím farbiva sfarbujúceho jadro (Hoechst 33342, 20 mg/kg), ktoré sa injikuje i.v. krátko pred usmrtením myší. Nádory a metastázy sa momentovo zmrazia a rezy sa skúmajú pod svetelným mikroskopom vybaveným epifluorescenčným zdrojom. Fluorescencia H33342-značených endotelových buniek sa použije na stanovenie počtu a veľkosti ciev v celom nádorovom reze. Cievy sa rozdelia do skupín s rozsahom veľkosti 10 pm. Distribúcia ciev sa hodnotí pomocou histogramovej frekvenčnej analýzy. V dávke 5 mg/kg p.o. znižuje rapamycín alebo jeho derivát hustom ciev tak pri primárnom nádore (napr. T/C 50 % pre zlúčeninu A), ako aj pri metastázach (napr. T/C 40 % pre zlúčeninu A), v porovnaní s kontrolami. Rapamycín alebo jeho derivát, napr. zlúčenina A, tiež v metastázach mení distribúciu veľkosti ciev.
B.7 Kombinácia s antiangiogénnym činidlom
B16/BL6 bunky (5 x 104) sa intradermálne injikujú do ucha C57BL/6 myší. O sedem dní neskôr sa začne s ošetrovaním rapamycínom alebo jeho derivátom, napr. zlúčeninou A, inhibítorom VEGF receptorovej tyrozínkinázy, napr. l-(4-chlóramlino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínom alebo jeho soľou, napr. sukcinátom, alebo kombináciou obidvoch a monitorujú sa účinky na rast a hmotnosť primárneho nádoru, respektíve metastáz v cervikálnych lymfatických uzlinách. Denné podávame antiangiogénneho činidla (100 mg/kg p.o.) alebo rapamycínu, alebo jeho derivátu, napr. zlúčeniny A, (1 mg/kg p.o.) samotných, znižuje veľkosť primárneho nádoru (výsledná hodnota T/C: 65 %, respektíve 74 %), zatiaľ čo kombinácia týchto dvoch činidiel je synergická (T/C 12 %). Ošetrovanie rapamycínom alebo jeho derivátom, napr. zlúčeninou A a antiangiogénnym činidlom samotným, znižuje hmotnosti cervikálnych lymfatických uzlín (vo vzťahu k regionálnym metastázam) (T/C: 75 %, respektíve 34 %), a kombinácia ďalej znižuje hmotnosti lymfatických uzlín (T/C 13 %). Ošetrovanie významne zvyšuje prírastky telesnej hmotnosti v porovnaní s kontrolami. Pri primárnych nádoroch ukazuje analýza možné interakcie synergií pre zlúčeninu A a antiangiogénneho činidla - antiangiogénne činidlo/kontroly = 0,66; zlúčenina A/kontroly = 0,77; zlúčenina A a antiangiogénne činidlo/kontroly = 0,135. Pretože zlúčenina A a antiangiogénne činidlo/kontroly < zlúčenina A/kontroly x antiangiogénne činidlo/kontroly (0,51), je toto definované ako synergia. Pri metastázach ukazuje analýza tiež synergiu pre zlúčeninu A a antiangiogénne činidlo - antiangiogénne činidlo/kontroly = 0,337; zlúčenina A/kontroly = 0,75; zlúčenina A a antiangiogénne činidlo/kontroly = 0,122. Pretože zlúčenina A a antiangiogénne činidlo/kontroly < zlúčenina A/kontroly x antiangiogénne činidlo/kontroly (0,252), je toto tiež definované ako synergia (Clark, Breast Cancer Research Treatment 1997; 46:255).
C. Klinická štúdia
C.l Výskum klinického prínosu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napr. zlúčeniny A ako monoterapie pri pevných nádoroch
Cieľ štúdie: Identifikovať optimálnu dávku uvedenej zlúčeniny podávanej raz týždenne v rámci štúdie so zvyšujúcou sa dávkou a účinnosť optimálnej dávky pri pevných nádoroch.
Štúdia sa delí na 2 časti.
Časť 1
Primárny cieľ: Identifikovať optimálnu dávku zlúčeniny I, napr. zlúčeniny A, podávanej p.o. raz týždenne, za predpokladu, že touto by mala byť minimálna dávka spojená s predĺženou inhibíciou mTOR a krvnými hladinami uvedenej zlúčeniny aspoň ekvivalentnými hladinám dosahujúcim protinádorový účinok v in vivo preklinických štúdiách.
Sekundárny cieľ: Zhodnotiť bezpečnosť uvedenej zlúčeniny, ak sa podáva samotná pacientom s rakovinou a zhodnotiť zmeny nádorovej metabolickej aktivity.
Plán: Po sebe idúce skupiny 4 pacientov s pokročilými malígnymi pevnými nádormi, refraktémymi alebo rezistentnými proti štandardným terapiám užívajú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), napr. zlúčeninu A, každých 7 dní rôznej dávky (skupina 1 užíva 5 mg; skupina 2 užíva 10 mg; skupina 3 užíva 20 mg) počas 4 týždňov. V týždni 4 sa stanovuje farmakokinetický profil a profil inhibície mTOR, ako ukazuje inhibícia p70s6 kinázy v periférnych lymfocytoch. Uskutoční sa komparatívne 18-fluór-deoxyglukózový (FDG) pozitrón-emisné tomografické (FDG-PET) zobrazenie (pred prvou dávkou, po tretej dávke) s cieľom vyšetriť zmenu nádorového metabolizmu.
Hlavné výberové kritériá pacientov: Dospelí s pokročilým štádiom (III až V) pevných nádorov, rezistentných alebo refraktómych proti štandardným terapiám. Aspoň jedna nádorová lézia by mala byť merateľná (> 20 mm v jednom rozmere).
Hlavné premenné na hodnotenie: Bezpečnosť (nepriaznivé javy), štandardné biochemické vyšetrenie séra a hematologické vyšetrenie, krvné hladiny testovanej zlúčeniny, lymfocytová p70-s6-kinázová aktivita, zmeny v nádorovom príjme glukózy pomocou FDG-PET.
Časť 2
Primárny cieľ: Vyšetriť účinnosť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napr. zlúčeniny A, u pacientov s pokročilými pevnými nádormi, ak sa podáva raz týždenne v optimálnej dávke, ako sa identifikuje v časti 1, ako ukazuje nádorová odpoveď.
Sekundárny cieľ: Zhodnotiť bezpečnosť uvedenej zlúčeniny pri tejto dávke.
Plán: 20 pacientov s progredujúcim pevným nádorom v pokročilom štádiu, rezistentným alebo refraktérnym proti štandardným terapiám, užíva uvedenú zlúčeninu v dávke odporúčanej ako výsledok časti 1. Celkový klinický stav pacientov sa vyšetruje týždenne íýzikálnym a laboratórnym vyšetrením. Zmeny nádorovej záťaže sa hodnotia každé 2 mesiace pomocou rádiologického vyšetrenia. Spočiatku pacienti užívajú terapiu počas 2 mesiacov. Potom sa ponechávajú na terapii, pokiaľ ich ochorenie neprogreduje a liečivo je uspokojivo znášané.
Hlavné premenné na hodnotenie: Bezpečnosť (nepriaznivé javy), štandardné biochemické vyšetrenie séra a hematologické vyšetrenie, rozmery nádoru pomocou snímkovania s použitím počítačovej tomografie (CT) alebo zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI).
C. 2 Kombinovaná terapia
Vhodnými klinickými štúdiami sú napríklad otvorené, značené, nerandomizované štúdie so zvyšujúcou sa dávkou u pacientov s pokročilými pevnými nádormi. Tieto štúdie slúžia najmä na vyšetrenie synergizmu účinných látok kombinácie podľa vynálezu. Priaznivé účinky na proliferatívne ochorenie je možné stanovovať priamo pomocou výsledkov týchto štúdií alebo zmenou plánu štúdie, ktoré sú odborníkovi v odbore známe. Také štúdie sú obzvlášť vhodné na porovnanie účinkov monoterapie s použitím účinných látok a kombinácie podľa vynálezu. Výhodne sa dávka činidla (a) zvyšuje až do dosiahnutia maximálnej tolerovanej dávky a spolučinidlo (b) sa podáva vo fixnej dávke. Alternatívne sa činidlo (a) podáva vo fixnej dávke a dávka spolučinidla (b) sa zvyšuje. Každý pacient užíva dávku činidla (a) buď denne, alebo prerušovane. Účinnosť liečenia je možné stanovovať v rámci týchto štúdií, napr. po 12, 18 alebo 24 týždňoch pomocou rádiologického hodnotenia nádorov každých 6 týždňov.
Alternatívne je možné s cieľom overiť tu uvedené priaznivé účinky kombinácie podľa vynálezu použiť placebom kontrolovanú, dvojito slepú štúdiu.
Denné dávky požadované pri uskutočňovaní spôsobu, ktorého sa predložený vynález týka, sa budú v prípade, ak sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) použije samotná, líšiť napríklad v závislosti od použitej zlúče niny, hostiteľa, spôsobu podávania a závažnosti liečeného stavu. Výhodný rozsah denných dávok predstavuje asi od 0,1 do 25 mg v podobe jedinej dávky alebo v rozdelených dávkach. Vhodné denné dávky pre pacientov predstavujú napr. od 0,1 do 25 mg p.o. Zlúčeninu A je možné podávať akoukoľvek bežnou cestou, najmä enterálne, napr. orálne, napr. vo forme tabliet, kapsúl, nápojových roztokov, nazálne, pulmonáme (inhaláciou) alebo parenterálne, napr. vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií. Vhodné jednotkové dávkové formy na orálne podávame obsahujú asi od 0,05 do 12,5 mg, obvykle 0,25 až 10 mg zlúčeniny A, spolu s jedným alebo viacerými z ich farmaceutický prijateľných riedidiel alebo nosičov.
Kombináciu podľa vynálezu je možné tiež aplikovať v kombinácii s chirurgickým zákrokom, miernou prolongovanou celotelovou hypertermiou a/alebo radiačnou terapiou.
Podávame farmaceutickej kombinácie podľa vynálezu nevedie len k priaznivým účinkom, napr. k synergickému terapeutickému účinku, napr. s ohľadom na spomalenie, zastavenie alebo reverziu neoplazmatického útvaru alebo dlhší čas trvania nádorovej odpovede, ale tiež k ďalším prekvapujúcim priaznivým účinkom, napr. k menšiemu množstvu vedľajších účinkov, lepšej kvalite života alebo zníženej mortalite a morbidite, v porovnaní s monoterapiou použitím len jednej z farmaceutický účinných látok použitých v kombinácii podľa vynálezu, najmä pri liečení nádoru, ktorý je refraktémy proti iným chemoterapeutikám známym ako protinádorové činidlá. Najmä sa pri aplikácii v kombinácii s prvým činidlom (a) v nádorovom tkanive a nádorových bunkách pozomje zvýšený príjem spolučinidla (b).
Ďalšou výhodou je to, že je možné použiť nižšie dávky účinných látok kombinácie podľa vynálezu, napríklad to, že dávky často nemusia byť len nižšie, ale aplikujú sa tiež menej často, alebo ich je možné použiť s cieľom znížiť výskyt vedľajších účinkov za kontroly rastu neoplazmatického útvaru. Toto je v súlade s prianiami a požiadavkami liečených pacientov.
Podľa jedného uskutočnenia vynálezu obsahuje výhodná farmaceutická kombinácia
a) zlúčeninu všeobecného vzorca (I), napr. zlúčeninu A, a
b) ako spolučinidlo, jednu alebo viac zlúčenín uvedených v odsekoch (ii), (iii) alebo (iv) skôr, napr. karboplatinu, cisplatinu, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine alebo doxorubicin.
Obzvlášť výhodná je synergická kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napr. zlúčeniny A, s karboplatinou, cisplatinou, paclitaxelom, docetaxelom, gemcitabinom alebo doxorubicinom.
Ďalšou výhodnou farmaceutickou kombináciou je napr. kombinácia obsahujúca
a) rapamycín alebo jeho derivát, napr. CCI-779, ABT578 alebo zlúčeninu A, a
b) ako spolučinidlo, jednu alebo viac zlúčenín uvedených v odsekoch (i) a (v) až (x) skôr, výhodne jednu alebo viac zlúčenín špecifikovaných v odseku (v) skôr.
Výhodná je napr. synergická kombinácia rapamycínu alebo jeho derivátu, napr. CCI-779, ABT578 alebo zlúčeniny A, so zlúčeninou, ktorá je zacielená na, znižuje alebo inhibuje aktivitu VEGFR, EGFR rodinu, PDGFR, členy c-ABl rodiny alebo proteinkinázu C, napr. ako je uvedené skôr.
Jedno špecifické uskutočnenie vynálezu sa týka použitia kombinácie podľa vynálezu na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie, alebo na prípravu liečiva na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie karcinómu prsníka. Výhodne v rámci tohto uskutočnenia kombinácia obsahuje ako spolučinidlo b) inhibítor aromatázy, napr. inhibítor aromatázy letrozol, antiestrogén, napr. tamoxifen, inhibítor topoizomerázy II, napr. doxorubicin, alebo mikrotubuláme aktívne činidlo, napr. paclitaxel.
Iné uskutočnenie vynálezu sa týka použitia kombinácie podľa vynálezu na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie, alebo na prípravu liečiva na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie karcinómu pľúc. Výhodne v rámci tohto uskutočnenia kombinácia obsahuje ako spolučinidlo b) platinovú zlúčeninu, napr. karboplatinu, alebo mikrotubuláme aktívne činidlo, napr. paclitaxel.
Iné uskutočnenie vynálezu sa týka použitia kombinácie podľa vynálezu na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie, alebo na prípravu liečiva na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie karcinómu pankreasu. Výhodne v rámci tohto uskutočnenia kombinácia obsahuje ako spolučinidlo b) antineoplastický antimetabolit, napr. gemcitabine.
Iné uskutočnenie vynálezu sa týka použitia kombinácie podľa vynálezu na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie, alebo na prípravu liečiva na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie glioblastómov. Výhodne v rámci tohto uskutočnenia kombinácia obsahuje ako spolučinidlo b) alkylačné činidlo, napr. BCNU.
Ďalšie uskutočnenie vynálezu sa týka použitia rapamycínu alebo jeho derivátu v kombinácii s chemoterapeutickým činidlom pri liečení lymfatického karcinómu, napr. ako je opísané skôr. Kombinácia môže ďalej obsahovať ako spolučinidlo b) busulfan, cytarabine, 6-thioguanine, fludarabine, hydroxymočovinu, procarbazine, bleomycin alebo methotrexate. Inhibítory topoizomerázy II, napr. daunorubicin alebo, najmä, zlúčeniny, ktoré sú zacielené na, znižujú alebo inhibujú aktivitu členov PDGFR alebo c-Abl rodiny a ich génové fúzne produkty, napr. imatinib, sú ako spolučinidlá (b) výhodné.
Termíny „spoločné podávame“ alebo „kombinované podávame“, alebo podobne, ako sú tu použité, majú zahŕňať podávame vybraných terapeutických činidiel jedinému pacientovi, a majú zahŕňať terapeutické reži my, v rámci ktoiých sa činidlá nemusia nutne podávať rovnakou cestou podávania alebo v rovnakom okamihu.
Jedným z cieľov tohto vynálezu je poskytnúť farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu množstvo, ktoré je spoločne terapeuticky účinné proti proliferatívnemu malígnemu ochoreniu, kombinácie podľa vynálezu. V rámci tejto kompozície je možné prvé činidlo (a) a spolučinidlo (b) podávať spolu, jedno po druhom, alebo oddelene v jednej kombinovanej jednotkovej dávkovej forme alebo v dvoch oddelených jednotkových dávkových formách. Jednotkovou dávkovou formou môže byť tiež fixná kombinácia.
Farmaceutické kompozície na oddelené podávame prvého činidla (a) a spolučinidla (b) a na podávame vo fixnej kombinácii, to znamená jediná galenická kompozícia obsahujúca aspoň dvoch kombinačných partnerov (a) a (b), podľa vynálezu, je možné pripravovať známym spôsobom a sú nimi kompozície vhodné na enterálne, ako je orálne alebo rektálne, a parenterálne podávanie cicavcom (teplokrvným živočíchom) vrátane ľudí, obsahujúce terapeuticky účinné množstvo aspoň jedného farmakologicky účinného kombinačného partnera samotného, napr. ako je uvedené skôr, alebo v kombinácii s jedným alebo viaceíými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami, najmä vhodné na enterálne alebo parenterálne podávame.
Vhodné farmaceutické kompozície obsahujú napríklad asi od 0,1 % do asi 99,9 %, výhodne asi od 1 % do asi 60 %, účinnej(ných) látky(tok). Farmaceutickými prípravkami na kombinovanú terapiu na enterálne alebo parenterálne podávanie sú napríklad prípravky v jednotkových dávkových formách, ako sú cukrom potiahnuté tablety, tablety, kapsuly alebo čapíky, alebo ampuly. Ak nie je uvedené inak, sú tieto pripravené známym spôsobom, napríklad bežným miesením, granuláciou, poťahovaním cukrom, rozpúšťaním alebo lyofilizáciou. Oceňuje sa, že jednotkový obsah kombinačného partnera obsiahnutý v jednotlivej dávke každej dávkovej formy nemusí samotný tvoriť účinné množstvo, lebo požadované účinné množstvo je možné dosiahnuť podávaním väčšieho počtu dávkových jednotiek.
Terapeuticky účinné množstvo každého z kombinačných partnerov kombinácie podľa vynálezu je najmä možné podávať súbežne alebo postupne a v ľubovoľnom poradí, a zložky je možné podávať oddelene alebo v podobe fixnej kombinácie. Napríklad spôsob oddialenia progresie alebo liečenie proliferatívneho malígneho ochorenia podľa vynálezu môže zahŕňať (i) podávame prvého činidla (a) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli a (ii) podávame spolučinidla (b) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, súbežne alebo postupne v ľubovoľnom poradí, v spoločne terapeuticky účinných množstvách, výhodne v synergicky účinných množstvách, napr. v denných alebo prerušovaných dávkach zodpovedajúcich tu opísaným množstvám. Jednotlivých kombinačných partnerov kombinácie podľa vynálezu je možné podávať oddelene v rôznych okamihoch v priebehu terapie alebo súčasne v rozdelených alebo jediných kombinačných formách. Termín podávania ďalej zahŕňa tiež použitie profarmaka kombinačného partnera, ktoiý sa in vivo premení na kombinačného partnera samotného, takže predložený vynález zahŕňa všetky také režimy súbežnej alebo striedavej terapie a termín „podávame“ sa má v súlade s tým interpretovať.
Účinná dávka každého z kombinačných partnerov použitých v kombinácii podľa vynálezu sa môže líšiť v závislosti od konkrétne použitej zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície, spôsobu podávania, liečeného stavu, závažnosti liečeného stavu. Preto sa dávkovací režim kombinácie podľa vynálezu zvolí podľa širokého spektra faktorov zahŕňajúcich cestu podávania a renálnej a hepatickej funkcie pacienta. Ošetrujúci lekár, kliník alebo veterinár s bežnou znalosťou môže ľahko stanoviť a predpísať účinné množstvo samotných účinných látok požadovaných na prevenciu, čelenie alebo zastavenie progresie stavu. Optimálna presnosť dosiahnutia koncentrácie účinných látok v rozsahu, ktoiý vedie k účinnosti bez toxicity, vyžaduje režim založený na kinetike dostupnosti účinných látok do cieľových miest.
Denné dávky prvého činidla (a) sa budú samozrejme líšiť v závislosti od širokého spektra faktorov, napríklad od zvolenej zlúčeniny, konkrétneho liečeného stavu a požadovaného účinku. Všeobecne sa však uspokojivé výsledky dosiahnu podávaním rapamycínu alebo jeho derivátu v denných dávkach v rozsahu asi 0,1 až 25 mg v podobe jedinej dávky alebo v rozdelených dávkach. Rapamycín alebo jeho derivát, napr. zlúčeninu všeobecného vzorca (I), je možné podávať ľubovoľnou bežnou cestou, najmä enterálne, napr. orálne, napr. vo forme tabliet, kapsúl, nápojových roztokov, alebo parenterálne, napr. vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií. Vhodné jednotkové dávkové formy na orálne podávanie obsahujú od asi 0,05 do 10 mg účinnej látky, napr. zlúčeniny A, spolu s jedným alebo viaceíými z ich farmaceutický prijateľných riedidiel alebo nosičov.
Fadrozol je možné orálne podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 0,5 do asi 10 mg/deň, výhodne od asi 1 do asi 2,5 mg/deň. Exemestan je možné orálne podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 5 do asi 200 mg/deň, výhodne od asi 10 do asi 25 mg/deň, alebo parenterálne od asi 50 do 500 mg/deň, výhodne od asi 100 do asi 250 mg/deň. Ak sa má liečivo podávať v samostatnej farmaceutickej kompozícii, je možné ho podávať vo forme opísanej v dokumente GB 2 177 700. Formestan je možné parenterálne podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 100 do 500 mg/deň, výhodne od asi 250 do asi 300 mg/deň. Anastrozol je možné orálne podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 0,25 do 20 mg/deň, výhodne od asi 0,5 do asi 2,5 mg/deň. Aminoglutemid je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 200 do 500 mg/deň.
Tamoxifencitrát je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 10 do 40 mg/deň.
Vinblastin je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 1,5 do 10 mg/m2/deň. Vincristinsulfát je možné parenterálne podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 0,025 do 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti * týždeň. Vinorelbin je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 10 do 50 mg/m2/deň.
Etopozidfosfát je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 25 do 115 mg/m2/deň, napr. 56,8 alebo 113,6 mg/m2/deň.
Tenipozid je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 75 do 150 mg asi každé dva týždne. Doxorubicin je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 10 do 100 mg/m2/deň, napr. 25 alebo 50 mg/m2/deň. Epirubicin je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 10 do 200 mg/m2/deň. Idarubicin je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 0,5 do 50 mg/m2/deň. Mitoxantron je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 2,5 do 25 mg/m2/deň.
Paclitaxel je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 50 do 300 mg/m2/deň. Docetaxel je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 25 do 100 mg/m2/deň.
Cyklofosfamid je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 50 do 1 500 mg/m2/deň. Melfalan je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 0,5 do 10 mg/m2/deň.
5-Fluóruracil je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 50 do 1 000 mg/m2/deň, napr. 500 mg/m2/deň. Capecitabin je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 10 do 1 000 mg/m2/deň. Gemcitabin hydrochlorid je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 1 000 mg/m2/týždeň. Metotrexát je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 5 do 500 mg/m2/deň.
Topotecan je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 1 do 5 mg/m2/deň. Irinotecan je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 50 do 350 mg/m2/deň.
Karboplatinu je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 200 do 400 mg/m2 asi každé štyri týždne. Cisplatinu je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 25 do 75 mg/m2 asi každé tri týždne. Oxaliplatinu je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 50 do 85 mg/m2 každé dva týždne.
Imatinib je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 2,5 do 850 mg/deň, výhodnejšie asi 5 až 600 mg/deň a najvýhodnejšie 20 až 300 mg/deň.
Kyselinu alendrónovú je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 5 do 10 mg/deň. Kyselinu clodrónovú je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 750 do 1 500 mg/deň. Kyselinu etridónovú je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 200 do 400 mg/deň. Kyselinu ibandrónovú je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 1 do 4 mg každé tri až štyri týždne. Kyselinu rizedrónovú je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 20 do 30 mg/deň. Kyselinu pamidrónovú je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 15 do 90 mg každé tri až štyri týždne. Kyselinu tiludrónovú je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 200 do 400 mg/deň.
Trastuzumab je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 1 do 4 mg/m2/týždeň.
Bicalutamid je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 25 do 50 mg/m2/deň. l-(4-Chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín alebo jeho soľ, napr. sukcinát, je možné podávať človeku v dávkovom rozsahu pohybujúcom sa od asi 50 do 1 500, výhodnejšie asi 100 až 750 a najvýhodnejšie 250 až 500 mg/deň.
Rapamycín alebo jeho deriváty sa dobre znášajú v dávkach požadovaných podľa predloženého vynálezu. Napríklad NTEL pre zlúčeninu A v rámci štvortýždňovej štúdie na toxicitu predstavuje 0,5 mg/kg/deň pri potkanoch a 1,5 mg/kg/deň pri opiciach.

Claims (5)

1. 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie ako jediná účinná zložka pri liečení pevného nádoru iného ako lymfatická rakovina, pričom pevným nádorom nie je pankreatický nádor.
2. 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie pri liečení podľa nároku 1, pričom nádorom je pokročilý nádor.
3. 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie pri liečení podľa nároku 1 alebo nároku 2, pričom 40-0-(2-hydroxyetyl)-rapamycínje podávaný orálne v jednotkovej dávkovej forme zhŕňajúcej 10 mg 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycínu spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo nosičmi.
4. 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie pri liečení podľa nároku 2, pričom pevným nádorom je nádor pľúc, nádor prsníka, epidermoidný nádor, nádor močových alebo pohlavných orgánov, nádor maternice, krčka maternice, vaječníkov, prostaty alebo močového mechúra, gastrointestinálny nádor, nádor žalúdka, nádor hrubého čreva, glioblastóm alebo rakovina hlavy, a/alebo krku.
5. 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie pri liečení podľa nároku 1 alebo nároku 3, pričom pevným nádorom je nádor prsníka, epidermoidný nádor, nádor močových alebo pohlavných orgánov, nádor maternice, krčka maternice, vaječníkov, prostaty alebo močového mechúra, gastrointestinálny nádor, nádor žalúdka, nádor hrubého čreva, glioblastóm alebo rakovina hlavy, a/alebo krku.
SK902019A 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie ako jediná účinná zložka pri liečení pevného nádoru iného ako lymfatická rakovina SK288834B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104072.4 2001-02-19
GB0104072A GB0104072D0 (en) 2001-02-19 2001-02-19 Organic compounds
GB0124957A GB0124957D0 (en) 2001-10-17 2001-10-17 Organic compounds
GB0124957.2 2001-10-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK902019A3 SK902019A3 (sk) 2004-03-02
SK288834B6 true SK288834B6 (sk) 2021-03-10

Family

ID=26245731

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5011-2005A SK288545B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie pri liečení pevných nádorov iných ako lymfatický karcinóm
SK902019A SK288834B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie ako jediná účinná zložka pri liečení pevného nádoru iného ako lymfatická rakovina
SK1038-2003A SK288546B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín v kombinácii s exemestánom alebo letrozolom na použitie pri liečení nádoru prsníka
SK50003-2016A SK288524B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov mozgu iných ako lymfatická rakovina
SK50008-2016A SK288630B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 Farmaceutická kompozícia zahrnujúca 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov pľúc alebo priedušiek iných ako lymfatická rakovina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5011-2005A SK288545B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie pri liečení pevných nádorov iných ako lymfatický karcinóm

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1038-2003A SK288546B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín v kombinácii s exemestánom alebo letrozolom na použitie pri liečení nádoru prsníka
SK50003-2016A SK288524B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov mozgu iných ako lymfatická rakovina
SK50008-2016A SK288630B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 Farmaceutická kompozícia zahrnujúca 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov pľúc alebo priedušiek iných ako lymfatická rakovina

Country Status (27)

Country Link
US (10) US8410131B2 (sk)
EP (11) EP3345602B1 (sk)
JP (14) JP2004525899A (sk)
KR (3) KR20050095906A (sk)
CN (5) CN1296043C (sk)
AU (1) AU2002250968C1 (sk)
BR (1) BR0207378A (sk)
CA (3) CA2994779C (sk)
CY (11) CY1116616T1 (sk)
CZ (5) CZ309178B6 (sk)
DK (6) DK2762140T3 (sk)
ES (8) ES2744377T3 (sk)
HK (7) HK1146247A1 (sk)
HU (1) HUP0303271A3 (sk)
IL (13) IL157425A0 (sk)
LT (9) LT2762140T (sk)
LU (3) LU92880I2 (sk)
MX (3) MXPA03007418A (sk)
NO (14) NO333105B1 (sk)
NZ (1) NZ527692A (sk)
PL (5) PL409579A1 (sk)
PT (7) PT3351246T (sk)
RU (8) RU2322981C2 (sk)
SI (6) SI3342411T1 (sk)
SK (5) SK288545B6 (sk)
TW (2) TW200626151A (sk)
WO (1) WO2002066019A2 (sk)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
AU2725000A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Bayer Corporation Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
LT2762140T (lt) 2001-02-19 2017-06-26 Novartis Ag Solidinių smegenų navikų gydymas rapamicino dariniu
PL367267A1 (en) * 2001-06-01 2005-02-21 Wyeth Antineoplastic combinations
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
US8383605B2 (en) 2002-07-30 2013-02-26 Aeterna Zentaris Gmbh Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals
PL375493A1 (en) * 2002-07-30 2005-11-28 Zentaris Gmbh Use of alkyl phosphocholines in combination with antitumor medicaments
US7846141B2 (en) 2002-09-03 2010-12-07 Bluesky Medical Group Incorporated Reduced pressure treatment system
WO2004032923A1 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Dana-Farber Cancer Institute Inc Epothilone derivatives for the treatment of multiple myeloma
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
WO2004113274A2 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
PL1663978T3 (pl) 2003-07-23 2008-04-30 Bayer Healthcare Llc Fluoropodstawiony omega-karboksyarylodifenylomocznik do leczenia i profilaktyki chorób i stanów
ES2494915T3 (es) * 2004-02-23 2014-09-16 Novartis Ag P53 natural como biomarcador para el tratamiento con inhibidores de mTOR en combinación con un agente citotóxico
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
BRPI0508959A (pt) * 2004-03-23 2007-08-14 Astrazeneca Ab uso de azd2171 ou de um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, uso de sal maleato de azd2171 e oxaliplatina, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
AU2006213588B2 (en) 2005-02-09 2011-11-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
CN102357104B (zh) * 2005-03-07 2016-01-27 罗巴斯研究机构 粘液瘤病毒与雷帕霉素的组合在治疗性处理中的应用
GB0504995D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Use of a compound
GB0504994D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
US20100061994A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Rose Mary Sheridan Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
RU2443418C2 (ru) * 2005-07-20 2012-02-27 Новартис Аг КОМБИНАЦИЯ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДА И ИНГИБИТОРА КИНАЗ mTOR
CN102579467A (zh) 2005-11-14 2012-07-18 阿里亚德医药股份有限公司 雷帕霉素衍生物在治疗癌症中的用途
KR20080071600A (ko) * 2005-11-21 2008-08-04 노파르티스 아게 Ｍｔｏｒ 억제제를 사용하는 신경내분비 종양 치료법
GB0602123D0 (en) * 2006-02-02 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
JP5639743B2 (ja) 2006-02-02 2014-12-10 ノバルティス アーゲー 結節性硬化症処置
US8492400B2 (en) 2006-02-09 2013-07-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable formulations, and methods of their preparation and use
CN103127100A (zh) 2006-03-23 2013-06-05 参天制药株式会社 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂和方法
MX2008012715A (es) * 2006-04-05 2008-10-14 Novartis Ag Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer.
CA2661024A1 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 The Regents Of The University Of California Small molecule potentiator of hormonal therapy for breast cancer
US9820888B2 (en) 2006-09-26 2017-11-21 Smith & Nephew, Inc. Wound dressing
JP2010520289A (ja) * 2007-03-07 2010-06-10 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 抗癌剤としてラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
CN101292980B (zh) * 2007-04-28 2010-11-10 上海交通大学医学院附属仁济医院 一种含有雷帕霉素的用于治疗大肠癌的药物组合物
JP2010536738A (ja) * 2007-08-16 2010-12-02 バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド 薬剤の組み合わせの送達
US20090149511A1 (en) * 2007-10-30 2009-06-11 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an Inhibitor of HDAC and an mTOR Inhibitor
US8298200B2 (en) 2009-06-01 2012-10-30 Tyco Healthcare Group Lp System for providing continual drainage in negative pressure wound therapy
US20120040896A1 (en) * 2008-04-11 2012-02-16 The Regents Of The University Of Colorado Compositions, methods and uses for modulation of brca 1
US8338569B2 (en) * 2008-08-04 2012-12-25 Five Prime Therapeutics, Inc. FGFR extracellular domain acidic region muteins
GB0902368D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Smith & Nephew Wound packing
GB0922332D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Isis Innovation Method of treatment and screening method
US8791315B2 (en) 2010-02-26 2014-07-29 Smith & Nephew, Inc. Systems and methods for using negative pressure wound therapy to manage open abdominal wounds
CA2794513A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Aeterna Zentaris Gmbh Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer
PT2606070T (pt) 2010-08-20 2017-03-31 Novartis Ag Anticorpos para o recetor 3 do fator de crescimento epidérmico (her3)
MX362521B (es) 2011-12-05 2019-01-22 Novartis Ag Anticuerpos para el receptor del factor de crecimiento epidermico 3 (her3).
EP2852418B1 (en) 2012-05-23 2018-04-18 Smith & Nephew PLC Apparatuses for negative pressure wound therapy
HUE033329T2 (en) 2012-08-01 2017-11-28 Smith & Nephew dressing
US10076449B2 (en) 2012-08-01 2018-09-18 Smith & Nephew Plc Wound dressing and method of treatment
RU2015143729A (ru) 2013-03-15 2017-04-21 СМИТ ЭНД НЕФЬЮ ПиЭлСи Раневая повязка и способ лечения
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
WO2016066608A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging
LT3640345T (lt) * 2015-08-17 2022-01-10 Kura Oncology, Inc. Vėžiu sergančių pacientų gydymo būdai farneziltransferazės inhibitoriais
CN109195601A (zh) * 2016-03-15 2019-01-11 迪美公司 用于治疗癌症的药物组合物
EP3548894B1 (en) 2016-12-02 2021-10-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CA3049435A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Scott Grindrod Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
JP7217241B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-02 ティージェイ スミス アンド ネフュー リミテッド 陰圧創傷治療装置
WO2019089556A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Steve Gorlin Combinations of chemotherapeutic agents and antimicrobial particles and uses thereof
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
IL312291A (en) 2018-05-01 2024-06-01 Revolution Medicines Inc C-26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
WO2019212990A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Revolution Medicines, Inc. C40-, c28-, and c-32-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
CN108825638A (zh) * 2018-08-01 2018-11-16 安徽送变电工程有限公司 一种应用于螺纹工件的防盗装置
GB201905780D0 (en) 2019-04-25 2019-06-05 La Thangue Nicholas Cancer therapy
EA202193111A1 (ru) 2019-05-14 2022-02-10 Тайм, Инк. Композиции и способы для лечения рака
US10905698B1 (en) 2020-05-14 2021-02-02 Tyme, Inc. Methods of treating SARS-COV-2 infections
KR20230053539A (ko) 2021-10-14 2023-04-21 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 병용 투여용 조성물

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US876165A (en) 1904-05-11 1908-01-07 George K Woodworth Wireless telegraph transmitting system.
GB104072A (en) 1916-04-14 1917-02-22 William Henry Nosworthy Apparatus for Lighting Fires or Heating or other purposes.
GB124957A (en) 1918-06-04 1919-04-10 Frederick William Miller Improvement in Glass Moulding.
GB1524747A (en) * 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
DE3372965D1 (en) 1982-07-23 1987-09-17 Ici Plc Amide derivatives
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
IL86632A0 (en) 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
US5093330A (en) * 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) * 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP3140228B2 (ja) * 1992-02-17 2001-03-05 ファイザー製薬株式会社 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌
TW225528B (sk) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
AU5151093A (en) 1992-10-14 1994-05-09 Unichema Chemie Bv Process for the preparation of alkylglycosides
DK1167384T3 (da) 1992-10-28 2007-04-10 Genentech Inc Vaskular endotheliel cellevækstfaktor antagonister
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
DE4301781C2 (de) 1993-01-23 1995-07-20 Lohmann Therapie Syst Lts Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
CA2175215C (en) 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
GB9325400D0 (en) 1993-12-11 1994-02-16 Sarll David P G Temperature recorder
SK78196A3 (en) 1993-12-17 1997-02-05 Sandoz Ag Rapamycin demethoxy-derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing them
WO1995028156A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
GB9417873D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
PE52896A1 (es) 1994-10-26 1996-12-12 Novartis Ag Composicion farmaceutica
EP2295415A1 (en) 1995-03-30 2011-03-16 OSI Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
RU2158267C2 (ru) * 1995-06-09 2000-10-27 Новартис Аг Производные рапамицина и фармацевтическая композиция на их основе
HUP9900330A3 (en) 1995-07-06 2001-08-28 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5567831A (en) * 1995-08-16 1996-10-22 Duguesne University Of The Holy Ghost Non-steroidal sulfatase inhibitor compounds and their method of use
DE19544507B4 (de) * 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9606452D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
ES2174250T5 (es) 1996-04-12 2010-04-21 Warner-Lambert Company Llc Inhibidores irreversibles de tirosina quinasas.
ATE233098T1 (de) * 1996-06-11 2003-03-15 Novartis Ag Kombination eines somatostatin analogs und eines rapamycins
WO1997049688A1 (en) 1996-06-24 1997-12-31 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
US5922730A (en) 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
CA2266039A1 (en) 1996-09-09 1998-03-12 Thomas Joseph Caggiano Alkylated rapamycin derivatives
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
EP0954315A2 (en) 1996-09-13 1999-11-10 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
GB9619631D0 (en) 1996-09-20 1996-11-06 British Biotech Pharm Combination therapy
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6152347A (en) 1998-01-30 2000-11-28 Acco Brands, Inc. Vertical Stapler
SI1064942T1 (en) 1998-03-26 2004-12-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained release preparation of a macrolide
US8029561B1 (en) 2000-05-12 2011-10-04 Cordis Corporation Drug combination useful for prevention of restenosis
AU749475B2 (en) * 1998-04-27 2002-06-27 Astellas Pharma Inc. Medicinal compositions
CA2339961C (en) 1998-08-11 2009-01-20 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
IL143596A0 (en) 1998-12-22 2002-04-21 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ATE329596T1 (de) 1999-03-30 2006-07-15 Novartis Pharma Gmbh Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers
GB9911582D0 (en) * 1999-05-18 1999-07-21 Pharmacia & Upjohn Spa Combined method of treatment comprising an aromatase inhibitor and a further biologically active compound
EP1074265A1 (en) 1999-08-03 2001-02-07 Erasmus Universiteit Rotterdam Use of AMH and/or AMH agonists and/or AMH antagonists for long-term control of female fertility
ES2222222T3 (es) 1999-08-18 2005-02-01 Wyeth Esteres hidrosolubles de sdz-rad.
AU2292801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Compositions and methods for treatment of breast cancer
US6899731B2 (en) 1999-12-30 2005-05-31 Boston Scientific Scimed, Inc. Controlled delivery of therapeutic agents by insertable medical devices
AU3095601A (en) * 2000-01-14 2001-07-24 Univ Pennsylvania O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders
US6641811B1 (en) * 2000-02-10 2003-11-04 Cornell Research Foundation, Inc. Use of angiotensin II inhibitors to prevent malignancies associated with immunosuppression
GB0005257D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Pharmacia & Upjohn Spa Breast cancer hormonal therapy
US6761895B2 (en) 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20020013335A1 (en) 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
GB0017635D0 (en) 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
MXPA03001245A (es) 2000-08-11 2003-05-27 Wyeth Corp Metodo para el tratamiento del carcionma positivo para receptores de estrogeno.
US20050004007A1 (en) * 2000-09-12 2005-01-06 Steven Grant Promotion of adoptosis in cancer cells by co-administration of cyclin dependent kinase inhibitiors and cellular differentiation agents
WO2002028387A1 (en) * 2000-10-03 2002-04-11 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
AU2002239436B2 (en) 2000-10-31 2007-04-26 Cook Medical Technologies Llc Coated implantable medical device
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
AU2002249826A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-30 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
LT2762140T (lt) 2001-02-19 2017-06-26 Novartis Ag Solidinių smegenų navikų gydymas rapamicino dariniu
SI1385551T1 (sl) * 2001-04-06 2008-12-31 Wyeth Five Giralda Farms Antineoplastiäśne kombinacije, ki vsebujejo cci-779 (derivat rapamicina) skupaj z gemcitabinom ali fluorouracilom
PL367267A1 (en) * 2001-06-01 2005-02-21 Wyeth Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
US7488313B2 (en) 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
JP2003330447A (ja) 2002-05-15 2003-11-19 Mitsubishi Electric Corp 画像処理装置
KR20080071600A (ko) 2005-11-21 2008-08-04 노파르티스 아게 Ｍｔｏｒ 억제제를 사용하는 신경내분비 종양 치료법
US9504809B2 (en) 2011-07-01 2016-11-29 Coloplast A/S Catheter with a balloon
EP2606816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-26 Koninklijke Philips Electronics N.V. A method and system for providing an indication as to the amount of milk remaining in a breast during lactation

Also Published As

Publication number Publication date
US20130059877A1 (en) 2013-03-07
ES2728739T3 (es) 2019-10-28
US20120283285A1 (en) 2012-11-08
JP2004525899A (ja) 2004-08-26
NO343599B1 (no) 2019-04-08
DK3342411T3 (da) 2019-09-02
EP3345602B1 (en) 2022-04-06
EP2764865A3 (en) 2014-10-01
IL157425A (en) 2013-10-31
NO20150831A1 (no) 2015-06-24
LT2762140T (lt) 2017-06-26
CZ20032209A3 (cs) 2004-01-14
NO336581B1 (no) 2015-09-28
TWI334350B (en) 2010-12-11
EP2269603A1 (en) 2011-01-05
LT3342411T (lt) 2019-09-25
IL250676B (en) 2018-06-28
ES2600304T3 (es) 2017-02-08
IL229159A0 (en) 2013-12-31
RU2018127821A (ru) 2020-01-30
HUP0303271A3 (en) 2010-09-28
CY1119029T1 (el) 2018-01-10
CZ307940B6 (cs) 2019-09-04
LT3143995T (lt) 2019-01-25
KR100695846B9 (ko) 2021-09-30
MXPA03007418A (es) 2003-11-18
CN1296043C (zh) 2007-01-24
CY2015044I1 (el) 2017-03-15
CY1121715T1 (el) 2020-05-29
JP6383814B2 (ja) 2018-08-29
NO334646B1 (no) 2014-05-05
NO20190290A1 (no) 2003-10-17
MX368013B (es) 2019-09-13
EP3345602A1 (en) 2018-07-11
IL229160A0 (en) 2013-12-31
SK902019A3 (sk) 2004-03-02
PT2269603E (pt) 2015-09-09
NO20033651L (no) 2003-10-17
CA2860306C (en) 2018-04-17
NO20150413L (no) 2003-10-17
AU2002250968C1 (en) 2018-01-04
NO339240B1 (no) 2016-11-21
RU2325906C2 (ru) 2008-06-10
JP6904640B2 (ja) 2021-07-21
RU2011138835A (ru) 2013-03-27
IL229158A (en) 2017-03-30
EP2762140B1 (en) 2017-03-22
EP3342411B1 (en) 2019-08-21
IL259724A (en) 2018-08-30
JP5879391B2 (ja) 2016-03-08
NO20170803A1 (no) 2003-10-17
SK288546B6 (sk) 2018-03-05
EP2269603B1 (en) 2015-05-20
JP2014208657A (ja) 2014-11-06
IL229158A0 (en) 2013-12-31
RU2013119705A (ru) 2014-11-10
IL229160B (en) 2018-08-30
NO20131545L (no) 2003-10-17
CA2994779C (en) 2020-08-25
RU2013143306A (ru) 2015-03-27
NO20131547L (no) 2003-10-17
IL259724B (en) 2021-12-01
CN1679559A (zh) 2005-10-12
NO336110B1 (no) 2015-05-18
US20130244951A1 (en) 2013-09-19
US20120214774A1 (en) 2012-08-23
JP2014193901A (ja) 2014-10-09
LTPA2019521I1 (lt) 2019-12-10
RU2665138C2 (ru) 2018-08-28
ES2543383T3 (es) 2015-08-18
JP6349475B2 (ja) 2018-06-27
KR20070102762A (ko) 2007-10-19
EP2783686B1 (en) 2017-06-21
DK2269603T3 (en) 2015-08-24
HK1197723A1 (zh) 2015-02-13
IL250676A0 (en) 2017-03-30
BR0207378A (pt) 2004-06-15
HK1198946A1 (en) 2015-06-19
JP2020143134A (ja) 2020-09-10
LU92880I2 (fr) 2016-11-17
HK1146247A1 (en) 2011-05-27
CZ2019248A3 (cs) 2004-01-14
SK288524B6 (sk) 2018-01-04
US20160303092A1 (en) 2016-10-20
IL220095A (en) 2017-05-29
JP2018168188A (ja) 2018-11-01
EP3143995B1 (en) 2018-12-05
PT2762140T (pt) 2017-07-04
EP2783686A8 (en) 2015-03-04
HUP0303271A2 (hu) 2004-01-28
NO2015010I1 (no) 2015-03-30
US20130296359A1 (en) 2013-11-07
CZ2010473A3 (sk) 2004-01-14
JP6333766B2 (ja) 2018-05-30
NO20131546L (no) 2003-10-17
CN104274442A (zh) 2015-01-14
NO336428B1 (no) 2015-08-17
PL414996A1 (pl) 2016-02-29
KR20050095906A (ko) 2005-10-04
NO335134B1 (no) 2014-09-22
ES2629317T3 (es) 2017-08-08
HK1146245A1 (zh) 2011-05-27
CA2438504A1 (en) 2002-08-29
LTPA2016035I1 (lt) 2016-12-27
CY2015044I2 (el) 2017-03-15
JP2015145411A (ja) 2015-08-13
JP2018100283A (ja) 2018-06-28
PT2269604T (pt) 2016-11-04
LUC00122I2 (sk) 2019-12-24
CY1121983T1 (el) 2020-05-29
CA2994779A1 (en) 2002-08-29
DK3143995T3 (en) 2019-01-28
JP5775022B2 (ja) 2015-09-09
CY1118316T1 (el) 2017-04-05
LU93320I2 (fr) 2017-01-30
EP2269604B1 (en) 2016-07-27
LT3351246T (lt) 2019-07-10
KR20040007451A (ko) 2004-01-24
CZ309178B6 (cs) 2022-04-20
NO20150895L (no) 2003-10-17
HK1250018B (zh) 2020-04-17
CN104116738A (zh) 2014-10-29
JP2017081979A (ja) 2017-05-18
EP2762140A1 (en) 2014-08-06
JP6310970B2 (ja) 2018-04-11
ES2921798T3 (es) 2022-08-31
US20140105895A1 (en) 2014-04-17
ES2640787T3 (es) 2017-11-06
IL251270A0 (en) 2017-06-29
RU2322981C2 (ru) 2008-04-27
EP3342411A1 (en) 2018-07-04
EP3143995A1 (en) 2017-03-22
SI3342411T1 (sl) 2019-10-30
IL229157A0 (en) 2013-12-31
JP2012184238A (ja) 2012-09-27
RU2018121314A3 (sk) 2021-10-06
PL231418B1 (pl) 2019-02-28
NO20161348A1 (no) 2016-08-24
HK1250019A1 (zh) 2018-11-23
PT3143995T (pt) 2019-01-17
WO2002066019A3 (en) 2002-10-24
ES2705016T3 (es) 2019-03-21
DK3351246T3 (da) 2019-06-03
US8436010B2 (en) 2013-05-07
IL220096A0 (en) 2012-07-31
CZ303611B6 (cs) 2013-01-09
DK2269604T3 (en) 2016-11-14
CY2016047I2 (el) 2017-04-05
NO340553B1 (no) 2017-05-08
CY1121314T1 (el) 2020-05-29
HK1250336B (zh) 2020-02-07
IL202155A (en) 2013-04-30
DK2762140T3 (en) 2017-07-10
RU2018121314A (ru) 2019-12-10
RU2483727C1 (ru) 2013-06-10
US20130253000A1 (en) 2013-09-26
JP2007284454A (ja) 2007-11-01
EP3351246A1 (en) 2018-07-25
EP3351246B1 (en) 2019-05-22
EP2783686A1 (en) 2014-10-01
US8410131B2 (en) 2013-04-02
PT3342411T (pt) 2019-09-19
NZ527692A (en) 2005-05-27
ES2744377T3 (es) 2020-02-24
LT2269604T (lt) 2016-11-10
PL363918A1 (en) 2004-11-29
EP3406249A1 (en) 2018-11-28
SI2762140T1 (sl) 2017-07-31
JP2018100281A (ja) 2018-06-28
LTPA2019511I1 (lt) 2019-06-25
JP2016222705A (ja) 2016-12-28
US20040147541A1 (en) 2004-07-29
IL157425A0 (en) 2004-03-28
RU2003127391A (ru) 2005-03-27
IL229156A (en) 2017-02-28
CZ200591A3 (cs) 2019-01-23
LTC2269604I2 (lt) 2020-01-27
JP2018100282A (ja) 2018-06-28
JP6349476B2 (ja) 2018-06-27
KR100695846B1 (ko) 2007-03-19
JP6349474B2 (ja) 2018-06-27
RU2006140514A (ru) 2008-05-27
NO333105B1 (no) 2013-03-04
US20130287769A1 (en) 2013-10-31
PL414997A1 (pl) 2016-02-29
PT3351246T (pt) 2019-06-07
MX2019010879A (es) 2019-12-16
CZ309247B6 (cs) 2022-06-22
IL220095A0 (en) 2012-07-31
TW200626151A (en) 2006-08-01
RU2445093C2 (ru) 2012-03-20
SI2269604T1 (sl) 2016-11-30
SI3351246T1 (sl) 2019-08-30
CN1551767A (zh) 2004-12-01
WO2002066019A2 (en) 2002-08-29
CN104083365A (zh) 2014-10-08
RU2659725C2 (ru) 2018-07-03
CY2019030I2 (el) 2020-05-29
CZ2018211A3 (sk) 2004-01-14
JP5873128B2 (ja) 2016-03-01
RU2005105664A (ru) 2006-08-10
IL251270B (en) 2018-06-28
CA2438504C (en) 2016-02-16
CY2019043I1 (el) 2020-05-29
CY1116616T1 (el) 2017-03-15
NO20130045L (no) 2003-10-17
SK288630B6 (sk) 2019-01-08
PL409579A1 (pl) 2015-03-02
NO20131544L (no) 2003-10-17
NO340924B1 (no) 2017-07-17
IL229156A0 (en) 2013-12-31
SI2269603T1 (sl) 2015-08-31
IL202155A0 (en) 2010-06-16
PL415000A1 (pl) 2016-02-29
EP2269604A1 (en) 2011-01-05
CA2860306A1 (en) 2002-08-29
NO20120451L (no) 2003-10-17
LTPA2020503I1 (lt) 2020-03-10
EP3351246B8 (en) 2019-09-18
SK288545B6 (sk) 2018-03-05
US8778962B2 (en) 2014-07-15
JP2014177469A (ja) 2014-09-25
AU2002250968B2 (en) 2006-01-12
CY2016047I1 (el) 2017-04-05
EP1363627A2 (en) 2003-11-26
NO336208B1 (no) 2015-06-15
SI3143995T1 (sl) 2019-02-28
SK10382003A3 (sk) 2004-03-02
CY2019030I1 (el) 2020-05-29
NO20033651D0 (no) 2003-08-18
PT3345602T (pt) 2022-07-04
IL220096A (en) 2015-10-29
LUC00122I1 (sk) 2019-06-06
CY2020005I1 (el) 2020-05-29
CZ307637B6 (cs) 2019-01-23
EP2764865A2 (en) 2014-08-13
US8877771B2 (en) 2014-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8877771B2 (en) Treatment of solid tumors with rapamycin derivatives
AU2002250968A1 (en) Cancer treatment
AU2017276287B2 (en) Cancer treatment
AU2014202334C1 (en) Cancer treatment
AU2011226835C1 (en) Cancer treatment
AU2005201004A1 (en) Cancer treatment