CN109195601A - 用于治疗癌症的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开内容提供了用于使用L‑鼠李糖和亮氨酸氨肽酶抑制剂的组合治疗癌症的方法、组合物和药盒。

Description

用于治疗癌症的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年3月15日提交的美国临时申请No.62/308,341的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开内容提供了用于使用L-鼠李糖和亮氨酸氨肽酶抑制剂的组合治疗癌症的方法、组合物和药盒(kit)。
背景技术
根据美国国家癌症研究所(U.S.National Cancer Institute)的2008年监测、流行病学和最终结果(Surveillance Epidemiology and End Results，SEER)数据库，近1200万美国人患有侵袭性癌症。癌症是美国第二大最常见死亡原因，仅次于心脏病，且占死亡人数的四分之一。据估计每天有约1600位美国人死于癌症。除了癌症的医疗、情感和心理成本之外，癌症对个人和社会二者都具有巨大的经济成本。据国立卫生研究院(NationalInstitutes of Health)估计，2010年癌症的总成本为2638亿美元。此外，据估计，由于过早死亡，另有1401亿美元的生产力损失。
目前的癌症治疗包括手术、激素治疗、放射、化学治疗、免疫治疗、靶向治疗及其组合。癌症的手术切除已取得显著进展；然而，疾病复发的可能性仍然很高。使用药物(例如芳香酶抑制剂和促黄体激素释放激素类似物及抑制剂)的激素治疗在治疗前列腺癌和乳腺癌中相对有效。放射及相关技术适形质子束放射治疗(conformal proton beam radiationtherapy)、立体定向放射外科、立体定向放射治疗、术中放射治疗、化学修饰剂和放射增敏剂有效杀伤癌细胞，但也可杀伤和改变周围的正常组织。单独和组合的化学治疗药物(例如氨基蝶呤、顺铂、甲氨蝶呤、多柔比星、道诺霉素等)通常通过改变DNA复制过程有效杀伤癌细胞。生物应答调节剂(biological response modifier，BRM)治疗、生物治疗、生物疗法或免疫治疗改变癌细胞生长或影响天然免疫应答，并且涉及向患者施用生物制剂(例如干扰素、白介素和其他细胞因子)和抗体(例如利妥昔单抗和曲妥珠单抗)以及甚至癌症疫苗(例如Sipuleucel-T)。
最近，已经开发出新的靶向治疗来对抗癌症。这些靶向治疗与化学治疗不同，因为化学治疗通过杀伤癌细胞和正常细胞二者(对癌细胞有更大的影响)而发挥作用。靶向治疗通过影响控制癌细胞生长、分裂和扩散的过程以及引起癌细胞自然死亡的信号而发挥作用。一种类型的靶向治疗包括生长信号抑制剂，例如曲妥珠单抗、吉非替尼、伊马替尼、西妥昔单抗(centuximab)、达沙替尼和尼罗替尼。另一种类型的靶向治疗包括血管生成抑制剂，例如贝伐单抗，其抑制癌症增多周围血管系统(vasculature)和血液供应。另一种类型的靶向治疗包括能够诱导直接癌细胞死亡的凋亡诱导药物。
尽管所有这些治疗在某种程度上都是有效的，但是它们都具有缺点和局限性。除了许多治疗方法昂贵之外，它们通常太不精确或者癌症能够适应它们并且变得有抗性。
因此，非常需要另外的癌症治疗。特别地，需要用于已经对其他形式的治疗变得有抗性的癌症的治疗。
发明内容
本公开内容涉及在患者中治疗癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的L-鼠李糖和治疗有效量的氨肽酶抑制剂。还提供了用于所述方法的药物组合物和药盒。
具体实施方式
通过参考构成本公开内容的一部分的以下详细说明可更容易地理解本主题。应当理解，本发明不限于本文中所述和/或所示的特定产物、方法、条件或参数，并且本文中使用的术语仅用于通过实例来描述一些特定实施方案的目的，而不旨在限制所要求保护的发明。
除非本文中另有定义，否则结合本申请使用的科学和技术术语应当具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文中另有要求，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
除非另有说明，否则以上和整个公开内容中所采用的下列术语和缩写应理解为具有以下含义。
除非上下文中另外明确指出，否则在本公开内容中没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种，并且提及特定的数值至少包括该特定值。因此，例如提及“化合物”是指一个或更多个这样的化合物以及本领域技术人员已知的其等同物等。本文中使用的术语“多个”意指多于一个。当表示值的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用在前的“约”将值表示为近似值时，应理解该特定值构成另一个实施方案。所有范围都是包含性的和可组合的。
本文中使用的术语“组分”、“组合物”、“化合物的组合物”、“化合物”、“药品”、“药理学活性剂”、“活性剂”、“治疗剂”、“疗法”、“治疗”或“药物”在本文中可互换使用，是指当施用于对象(人或动物)时通过局部和/或全身作用诱导期望的药理学和/或生理学作用的化合物或物质的组合物。
本文中使用的术语“治疗”或“疗法”(及其不同的形式)包括预防性(例如，预防)、治愈性或姑息性治疗。本文中使用的术语“治疗”包括减轻或降低病症、疾病或障碍的至少一种不利或负面的作用或症状。该病症、疾病或障碍可以是癌症。该病症、疾病或障碍还可以是癌症的症状或副作用。
以上和整个公开内容中所采用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指在剂量和必要的持续时间下有效地实现关于相关障碍、病症或副作用的治疗的期望结果的量。应当理解，本发明的组分的有效量会随患者而不同，不仅与所选的特定化合物、组分或组合物，施用途径以及组分在个体中引起期望结果的能力有关，还与例如疾病状态或待缓解的病症的严重性，个体的激素水平、年龄、性别、体重，患者当时的状态以及治疗中的病理性状况的严重性、同时使用的药物或特殊饮食的因素有关，然后是特定患者以及本领域技术人员会意识到的其他因素，恰当的剂量由主治医师判断。可调整剂量方案以提供改进的治疗响应。有效量也是其中组分的治疗有益作用胜过任何毒性或有害作用的量。
“可药用”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织相接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其他问题并发症，与合理的利益/风险比匹配的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
在本发明内，所公开的化合物(包括所述的促进剂和抑制剂)可以以可药用盐的形式制备。“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐来修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等。可药用盐包括例如由无毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒性盐包括来自于无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的那些；以及由有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸(sulfanilic acid)、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等)制备的盐。通过本领域中已知的方法来制备这些生理学上可接受的盐，例如通过将游离的胺碱溶解在醇水溶液中的过量酸中，或者通过用碱金属碱(例如氢氧化物)或胺中和游离羧酸。
根据试剂、反应条件等，如本文中所述的化合物可用作或制备成例如其盐酸盐或甲苯磺酸盐。同构的结晶形式、所有手性和外消旋形式、N-氧化物、水合物、溶剂合物和酸式盐的水合物也被考虑在本发明的范围之内。
本发明的某些酸性或碱性化合物可作为两性离子存在。化合物的所有形式(包括游离酸、游离碱和两性离子)被考虑在本发明的范围之内。本领域中公知，含有氨基和羧基二者的化合物经常与其两性离子形式平衡存在。因此，含有例如氨基和羧基二者的任何本文中所述化合物也包括提及其相应的两性离子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。
术语“施用”意指直接施用本发明的化合物或组合物，或施用将在体内形成等量的活性化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
术语“对象”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指向其提供用根据本发明的药物组合物进行治疗(包括预防性治疗)的动物(例如人)。本文中使用的术语“对象”是指人或非人动物。术语“非人动物”和“非人哺乳动物”在本文中可互换使用并且包括所有脊椎动物，例如哺乳动物，例如非人灵长类(特别是高级灵长类)、绵羊、犬、啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、牛、马；以及非哺乳动物，例如爬行动物、两栖动物、鸡和火鸡。
本文中使用的术语“抑制剂”包括抑制蛋白质、多肽或酶的表达或活性(但不一定意味着完全抑制表达和/或活性)的化合物。更确切地，抑制包括抑制蛋白质、多肽或酶的表达和/或活性至足以产生期望效果的程度和时间。
本文中使用的术语“促进剂”包括促进蛋白质、多肽或酶的表达或活性(但不一定意味着完全促进表达和/或活性)的化合物。更确切地，促进包括促进蛋白质、多肽或酶的表达和/或活性至足以产生期望效果的程度和时间。
本公开内容涉及在患者中治疗癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的L-鼠李糖和治疗有效量的亮氨酸氨肽酶抑制剂。根据本公开内容，施用L-鼠李糖和亮氨酸氨肽酶抑制剂的组合通过减缓或阻止癌症的进展、通过引起癌症的消退或通过引起癌症的缓解来实现对患者癌症的治疗。
在一些方面，L-鼠李糖和氨肽酶抑制剂同时(simultaneously)施用或至少同时期(contemporaneously)施用。在另一些方面，L-鼠李糖和氨肽酶抑制剂分开施用。
在本公开内容的范围内，“L-鼠李糖”是指天然存在的脱氧糖，其不与任何其他糖或糖苷共价结合。
亮氨酸氨肽酶是优先催化肽和蛋白质N端的亮氨酸残基水解的酶。亮氨酸氨肽酶抑制剂是部分或完全抑制亮氨酸氨肽酶的表达和/或活性的化合物。亮氨酸氨肽酶抑制剂是本领域中已知的，并且包括例如N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸和雷帕霉素。在本公开内容的一些方面，亮氨酸氨肽酶抑制剂是N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸。在本公开内容的另一些方面，亮氨酸氨肽酶抑制剂是雷帕霉素。
所述的方法和组合物可用于治疗癌症。例如，在一些方面，癌症是皮肤癌，例如基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤或卡波西肉瘤。在另一些方面，癌症是白血病，例如急性淋巴细胞白血病(lymphoblastic leukemia，ALL)、急性髓性白血病(acute myeloidleukemia，AML)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)或慢性髓细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)。在一些方面，癌症是淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在另一些方面，癌症是膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、胰腺癌、前列腺癌或甲状腺癌。在一些方面，癌症是卵巢癌、宫颈癌、胃癌、脑癌、肝癌或睾丸癌。
根据本公开内容，L-鼠李糖可经口、皮下、静脉内、经皮、经阴道、经直肠或以其任意组合施用于患者。在一些方面，L-鼠李糖经口施用。在另一些方面，L-鼠李糖皮下施用。在另一些方面，L-鼠李糖静脉内施用。在另一些方面，L-鼠李糖经皮施用。在另一些方面，L-鼠李糖经阴道施用。在另一些方面，L-鼠李糖经直肠施用。在一些优选的方面，L-鼠李糖经皮施用。在另一些优选的方面，L-鼠李糖经口施用。
本领域技术人员将能够确定L-鼠李糖的治疗有效量。例如，预见每天施用约1至5000mg的L-鼠李糖。L-鼠李糖的日剂量可作为单剂量或者以全天中基本上相等的剂量施用。例如，可向患者一天一次、一天两次、一天三次或一天四次施用L-鼠李糖。
根据本公开内容，亮氨酸氨肽酶抑制剂可经口、皮下、静脉内、经皮、经阴道、经直肠或以其任意组合施用于患者。在一些方面，亮氨酸氨肽酶抑制剂经口施用。在另一些方面，亮氨酸氨肽酶抑制剂皮下施用。在另一些方面，亮氨酸氨肽酶抑制剂静脉内施用。在另一些方面，亮氨酸氨肽酶抑制剂经皮施用。在另一些方面，亮氨酸氨肽酶抑制剂经阴道施用。在另一些方面，亮氨酸氨肽酶抑制剂经直肠施用。在一些优选的方面，亮氨酸氨肽酶抑制剂经口施用。在另一些优选的方面，亮氨酸氨肽酶抑制剂经皮施用。
本领域技术人员将能够确定亮氨酸氨肽酶抑制剂的治疗有效量。例如，预见每天施用约1mcg至100mg的亮氨酸氨肽酶抑制剂。亮氨酸氨肽酶抑制剂的日剂量可作为单剂量或者以全天中基本上相等的剂量施用。例如，可向患者一天一次、一天两次、一天三次或一天四次施用亮氨酸氨肽酶抑制剂。
在本公开内容的一些方面，治疗有效量的L-鼠李糖和治疗有效量的亮氨酸氨肽酶抑制剂与治疗有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂组合施用以治疗患者中的癌症。酪氨酸羟化酶抑制剂可以是酪氨酸衍生物。所述酪氨酸衍生物可以是以下中的一种或更多种：(2R)-2-氨基-3-(2-氯-4羟基苯基)丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯H-D-Tyr(TBU)-烯丙酯HCl、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯、2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸甲酯、H-DL-tyr-OMeHCl、H-3，5-二碘-tyr-OMe HCl、H-D-3，5-二碘-tyr-OME HCl、H-D-tyr-OMe HCl、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-ome HCl、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-D-tyr-OMe·HCl、D-酪氨酸甲酯HCl、H-D-Tyr-OMe-HCl、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2R)-2-氮烷基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-m-酪氨酸、DL-o-酪氨酸、Boc-Tyr(3，5-I2)-OSu、Fmoc-tyr(3-NO2)-OH和α-甲基-DL-酪氨酸。特别优选的酪氨酸羟化酶抑制剂是α-甲基-DL-酪氨酸。
根据本公开内容，酪氨酸羟化酶抑制剂可经口、皮下、静脉内、经皮、经阴道、经直肠或以其任意组合施用于患者。在一些方面，酪氨酸羟化酶抑制剂经口施用。在另一些方面，酪氨酸羟化酶抑制剂皮下施用。在另一些方面，酪氨酸羟化酶抑制剂静脉内施用。在另一些方面，酪氨酸羟化酶抑制剂经皮施用。在另一些方面，酪氨酸羟化酶抑制剂经阴道施用。在另一些方面，酪氨酸羟化酶抑制剂经直肠施用。
本领域技术人员将能够确定酪氨酸羟化酶抑制剂的治疗有效量。例如，预见每天经口施用约10至2000mg、优选150至300mg的酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α-甲基-DL-酪氨酸)。在一些方面，每天施用以下量的酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α-甲基-DL-酪氨酸)：约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或约1000mg。酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α-甲基-DL-酪氨酸)的日剂量可作为单剂量或者以全天中基本上相等的剂量施用。例如，可向患者一天一次、一天两次、一天三次或一天四次施用酪氨酸羟化酶抑制剂。
在本公开内容的一些方面，治疗有效量的L-鼠李糖和治疗有效量的亮氨酸氨肽酶抑制剂(以及任选的酪氨酸羟化酶抑制剂)与治疗有效量的黑素、黑素促进剂或其组合联合施用。因此，可使用黑素，可使用一种或更多种黑素促进剂，并且可使用黑素和一种或更多种黑素促进剂二者(以分开的剂型或同一剂型)。根据本公开内容的黑素促进剂是提高黑素的产生和/或活性的化合物。黑素促进剂是本领域中已知的，并且包括例如甲氧沙林(methoxsalen)和美拉诺坦II(melanotan II)。
根据本公开内容，黑素和/或黑素促进剂可经口、皮下、静脉内、经皮、经阴道、经直肠或以其任意组合施用于患者。在一些方面，黑素和/或黑素促进剂经口施用。在另一些方面，黑素和/或黑素促进剂皮下施用。在另一些方面，黑素和/或黑素促进剂静脉内施用。在另一些方面，黑素和/或黑素促进剂经皮施用。在另一些方面，黑素和/或黑素促进剂经阴道施用。在另一些方面，黑素和/或黑素促进剂经直肠施用。
本领域技术人员将能够确定黑素和/或黑素促进剂的治疗有效量。例如，预见每天经口施用约10至150mcg的黑素，例如约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或约150mcg的黑素。预见每天施用1至100mg，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或约100mg的黑素或黑素促进剂(例如，甲氧沙林或美拉诺坦)。黑素和/或黑素促进剂的日剂量可作为单剂量或者以全天中基本上相等的剂量施用。例如，可向患者一天一次、一天两次、一天三次或一天四次施用黑素和/或黑素促进剂。
在本公开内容的一些方面，治疗有效量的L-鼠李糖和治疗有效量的亮氨酸氨肽酶抑制剂(以及任选的酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素和/或黑素促进剂)与治疗有效量的p4503A4促进剂组合施用。“细胞色素p450 3A4”(可简写为“p450 3A4”)是酶的细胞色素p450超家族的成员，并且是参与体内异生物质(xenobiotic)代谢的混合功能氧化酶。p450 3A4促进剂是本领域中已知的，并且包括例如5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸和卡马西平。
根据本公开内容，P450 3A4促进剂可经口、皮下、静脉内、经皮、经阴道、经直肠或以其任意组合施用于患者。在一些方面，P450 3A4促进剂经口施用。在另一些方面，P4503A4促进剂皮下施用。在另一些方面，P450 3A4促进剂静脉内施用。在另一些方面，P450 3A4促进剂经皮施用。在另一些方面，P450 3A4促进剂经阴道施用。在另一些方面，P450 3A4促进剂经直肠施用。
本领域技术人员将能够确定p450 3A4促进剂的治疗有效量。例如，预见每天施用约1至100mg的p450 3A4促进剂(例如，5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸或卡马西平)，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或约100mg的p450 3A4促进剂(例如，5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸或卡马西平)。p450 3A4促进剂的日剂量可作为单剂量或者以全天中基本上相等的剂量施用。例如，可向患者一天一次、一天两次、一天三次或一天四次施用p450 3A4促进剂。
在本公开内容的一些方面，治疗有效量的L-鼠李糖和治疗有效量的亮氨酸氨肽酶抑制剂(以及任选的酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素、黑素促进剂和/或p450 3A4促进剂)与治疗有效量的生长激素抑制剂组合施用。生长激素(例如，胰腺生长激素)诱导细胞复制。生长激素抑制剂是本领域中已知的，并且包括例如奥曲肽、生长抑素和司格列肽。
根据本公开内容，生长激素抑制剂可经口、皮下、静脉内、经皮、经阴道、经直肠或以其任意组合施用于患者。在一些方面，生长激素抑制剂经口施用。在另一些方面，生长激素抑制剂皮下施用。在另一些方面，生长激素抑制剂静脉内施用。在另一些方面，生长激素抑制剂经皮施用。在另一些方面，生长激素抑制剂经阴道施用。在另一些方面，生长激素抑制剂经直肠施用。
本领域技术人员将能够确定生长激素抑制剂的治疗有效量。例如，预见每天经口、皮下或静脉内施用约1mcg至100mg的生长激素抑制剂。生长激素抑制剂的日剂量可作为单剂量或者以全天中基本上相等的剂量施用。例如，可向患者一天一次、一天两次、一天三次或一天四次施用生长激素抑制剂。
在本公开内容的一些方面，治疗有效量的L-鼠李糖和治疗有效量的亮氨酸氨肽酶抑制剂(以及任选的酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素、黑素促进剂、p450 3A4促进剂和/或生长激素抑制剂)与治疗有效量的D-亮氨酸组合施用。认为D-亮氨酸产生模拟亮氨酸缺乏的生理环境。
根据本公开内容，D-亮氨酸可经口、皮下、静脉内、经皮、经阴道、经直肠或以其任意组合施用于患者。在一些方面，D-亮氨酸经口施用。在另一些方面，D-亮氨酸皮下施用。在另一些方面，D-亮氨酸静脉内施用。在另一些方面，D-亮氨酸经皮施用。在另一些方面，D-亮氨酸经阴道施用。在另一些方面，D-亮氨酸经直肠施用。
本领域技术人员将能够确定D-亮氨酸的治疗有效量。例如，预见每天经口施用约1至2000mg的D-亮氨酸。D-亮氨酸的日剂量可作为单剂量或者以全天中基本上相等的剂量施用。例如，可向患者一天一次、一天两次、一天三次或一天四次施用D-亮氨酸。
在本公开内容的一些优选方面，在施用L-鼠李糖和亮氨酸氨肽酶抑制剂之前评估患者的癌症以确定癌症的阶段。在另一些优选的方面，在施用L-鼠李糖和亮氨酸氨肽酶抑制剂之后评估患者的癌症以确定癌症的进展或消退。
本文中还提供了用于所述的方法的药盒。本公开内容的药盒包含L-鼠李糖和亮氨酸氨肽酶抑制剂(例如，N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸或雷帕霉素)，以及其包装。药盒可任选地包含酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α-甲基-DL-酪氨酸)、黑素和/或黑素促进剂(例如，黑素、甲氧沙林和/或美拉诺坦II)、p450 3A4促进剂(例如，5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸或卡马西平)、生长激素抑制剂(例如，胰腺生长激素抑制剂、生长抑素或奥曲肽)和/或D-亮氨酸，以及其包装。药盒可包含一个或更多个单独的容器、分隔物或隔室，以及任选的信息材料(例如施用说明书)。例如，每种抑制剂或促进剂(或其多种组合)可包含在瓶子、小瓶或注射器中，并且信息材料可包含在塑料套管或包装中或以标签提供。在一些实施方案中，药盒包含多个(例如，一包)单独的容器，每个容器包含本文中所述化合物的一个或更多个单位剂型。例如，药盒可包含多个注射器、安瓿、箔包装或泡罩包装，每个包含单个单位剂量的本文中所述化合物或其多种组合中的任何一种。药盒的容器可以是气密的、防水的(例如，对水分或蒸发的变化不可渗透)和/或不透光的。药盒任选地包含适合于施用所述组合物的装置，例如注射器、吸入器(inhalant)、移液管、镊子、测量匙、滴管(例如，滴眼管)、拭子(例如棉签或木拭子)或任何这样的递送装置。
还提供了用于所述方法的药物组合物。药物组合物将包含与一种或更多种可药用赋形剂组合的所述活性剂的任意组合。可药用赋形剂是本领域中已知的。参见例如Remington’s 17th Edition Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company(1985)。
本公开内容的药物组合物可包含L-鼠李糖和亮氨酸氨肽酶抑制剂的组合。本公开内容的药物组合物还可包含与以下组合的L-鼠李糖和亮氨酸氨肽酶抑制剂的组合：酪氨酸羟化酶抑制剂；黑素、黑素促进剂或其组合；p450 3A4促进剂，或者其组合。另一些药物组合物还可包含生长激素抑制剂，例如奥曲肽或生长抑素。另一些药物组合物还可包含D-亮氨酸。
在一些方面，药物组合物可包含L-鼠李糖、亮氨酸氨肽酶抑制剂与酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α-甲基-DL-酪氨酸)的组合。
在一些方面，药物组合物可包含L-鼠李糖、亮氨酸氨肽酶抑制剂与黑素、黑素促进剂或其组合的组合。例如，药物组合物可包含L-鼠李糖、亮氨酸氨肽酶抑制剂与黑素、甲氧沙林、美拉诺坦II或其组合的组合。
在一些方面，药物组合物可包含L-鼠李糖、亮氨酸氨肽酶抑制剂与p450 3A4促进剂的组合。例如，药物组合物可包含L-鼠李糖、亮氨酸氨肽酶抑制剂与5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸或卡马西平的组合。
在一些方面，药物组合物可包含L-鼠李糖、亮氨酸氨肽酶抑制剂与生长激素抑制剂(例如，胰腺生长激素抑制剂、奥曲肽或生长抑素)的组合。
在一些方面，药物组合物可包含L-鼠李糖、亮氨酸氨肽酶抑制剂与D-亮氨酸的组合。
如本文中所述，本公开内容的某些优选方法包括经皮施用任意所述的活性剂。例如，在一些方面，经皮施用L-鼠李糖和亮氨酸氨肽酶抑制剂。活性剂可在相同的经皮制剂中经皮施用。或者，活性剂可在分开的经皮制剂中施用。经皮制剂是本领域中已知的。优选的制剂包括在例如2015年12月23日提交的国际申请号PCT/US2015/000302(其全部内容通过引用并入本文)中描述的那些。例如，用于任意所述的方法的合适的经皮制剂可包含与任意所述的活性剂组合的九乙二醇单十二烷基醚、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇和油酸。用于任意所述的方法的其他合适经皮制剂可包含与任意所述的活性剂组合的九乙二醇单十二烷基醚、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇和亚油酸。
提供以下实施例以补充现有公开内容并提供对本文中所述主题的更好理解。不应将这些实施例视为限制本文中所述的主题。应当理解，本文中所述的实施例和实施方案仅用于举例说明的目的，并且根据其进行的多种修改或变化对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可在不脱离本发明的真实范围的情况下做出并且可以包括在本发明的真实范围内。
实施例
实施例1-经皮制剂
将九乙二醇单十二烷基醚(3mL)、1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)、乙醇(4mL)和亚油酸(1mL)合并以形成混合物。将有效量的L-鼠李糖和有效量的亮氨酸氨肽酶抑制剂(例如，N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸或雷帕霉素)与该混合物合并以形成经皮组合物。
实施例2-经皮制剂
将九乙二醇单十二烷基醚(3mL)、1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)、乙醇(4mL)和油酸(1mL)合并以形成混合物。将有效量的L-鼠李糖和有效量的亮氨酸氨肽酶抑制剂(例如，N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸或雷帕霉素)与该混合物合并以形成经皮组合物。
实施例3-治疗皮肤癌的方法
对患者进行皮肤癌(例如，基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤和卡波西肉瘤)筛查。以足以实现治疗效果的量和持续时间向患者的皮肤癌施用实施例1的经皮制剂。该方法可任选地包括施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂；有效量的黑素、黑素促进剂或其组合；有效量的p450 3A4促进剂；有效量的生长激素抑制剂；有效量的D-亮氨酸；及其任意组合。
实施例4-治疗皮肤癌的方法
对患者进行皮肤癌(例如，基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤和卡波西肉瘤)筛查。以足以实现治疗效果的量和持续时间向患者的皮肤癌施用实施例2的经皮制剂。该方法可任选地包括施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂；有效量的黑素、黑素促进剂或其组合；有效量的p450 3A4促进剂；有效量的生长激素抑制剂；有效量的D-亮氨酸；及其任意组合。
实施例5-治疗白血病的方法
对患者进行白血病(例如，ALL、AML、CLL和CML)筛查。向患者施用有效量的L-鼠李糖和有效量的亮氨酸氨肽酶抑制剂(例如，N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸或雷帕霉素)持续足以实现治疗效果的一段时间。该方法可任选地包括施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂；有效量的黑素、黑素促进剂或其组合；有效量的p450 3A4促进剂；有效量的生长激素抑制剂；有效量的D-亮氨酸；及其任意组合。
实施例6-治疗淋巴瘤的方法
对患者进行淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)筛查。向患者施用有效量的L-鼠李糖和有效量的亮氨酸氨肽酶抑制剂(例如，N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸或雷帕霉素)持续足以实现治疗效果的一段时间。该方法可任选地包括施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂；有效量的黑素、黑素促进剂或其组合；有效量的p4503A4促进剂；有效量的生长激素抑制剂；有效量的D-亮氨酸；及其任意组合。
实施例7-治疗癌症的方法
对患者进行癌症(例如，膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、脑癌、肝癌或睾丸癌)筛查。向患者施用有效量的L-鼠李糖和有效量的亮氨酸氨肽酶抑制剂(例如，N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸或雷帕霉素)持续足以实现治疗效果的一段时间。该方法可任选地包括施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂；有效量的黑素、黑素促进剂或其组合；有效量的p450 3A4促进剂；有效量的生长激素抑制剂；有效量的D-亮氨酸；及其任意组合。
实施例8-治疗皮肤癌的方法
对患者进行皮肤癌(例如，基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤和卡波西肉瘤)筛查。向患者施用有效量的L-鼠李糖和有效量的亮氨酸氨肽酶抑制剂(例如，N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸或雷帕霉素)持续足以实现治疗效果的一段时间。该方法可任选地包括施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂；有效量的黑素、黑素促进剂或其组合；有效量的p450 3A4促进剂；有效量的生长激素抑制剂；有效量的D-亮氨酸；及其任意组合。

Claims (27)

1.在患者中治疗癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的L-鼠李糖和治疗有效量的亮氨酸氨肽酶抑制剂。
2.权利要求1所述的方法，其中所述亮氨酸氨肽酶抑制剂是N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸。
3.权利要求1所述的方法，其中所述亮氨酸氨肽酶抑制剂是雷帕霉素。
4.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是皮肤癌。
5.权利要求4所述的方法，其中所述皮肤癌是基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤或卡波西肉瘤。
6.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症是白血病。
7.权利要求6所述的方法，其中所述白血病是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或慢性髓细胞性白血病(CML)。
8.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。
9.权利要求8所述的方法，其中所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
10.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、脑癌、肝癌或睾丸癌。
11.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述L-鼠李糖和所述氨肽酶抑制剂各自经口、皮下、静脉内、经皮、经阴道、经直肠或以其任意组合施用。
12.权利要求11所述的方法，其中所述L-鼠李糖和所述氨肽酶抑制剂经皮施用。
13.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用治疗有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂；黑素、黑素促进剂或其组合；p450 3A4促进剂；或者其组合。
14.权利要求13所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是以下中的一种或更多种：(2R)-2-氨基-3-(2-氯-4羟基苯基)丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯H-D-Tyr(TBU)-烯丙酯HCl、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯、2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸甲酯、H-DL-tyr-OMEe HCl、H-3，5-二碘-tyr-OMe HCl、H-D-3，5-二碘-tyr-OME HCl、H-D-tyr-OMeHCl、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-ome HCl、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-D-tyr-OMe·HCl、D-酪氨酸甲酯HCl、H-D-Tyr-OMe-HCl、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2R)-2-氮烷基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-m-酪氨酸、DL-o-酪氨酸、Boc-Tyr(3，5-I2)-OSu、Fmoc-tyr(3-NO2)-OH和α-甲基-DL-酪氨酸。
15.权利要求13或权利要求14所述的方法，其中所述黑素促进剂是甲氧沙林或美拉诺坦II。
16.权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述p4503A4促进剂是5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸或卡马西平。
17.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用生长激素抑制剂。
18.权利要求17所述的方法，其中所述生长激素抑制剂是奥曲肽、生长抑素或司格列肽。
19.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的D-亮氨酸。
20.药物组合物，其包含治疗有效量的L-鼠李糖、治疗有效量的亮氨酸氨肽酶抑制剂和可药用赋形剂。
21.权利要求20所述的药物组合物，其还包含酪氨酸羟化酶抑制剂；黑素、黑素促进剂或其组合；p450 3A4促进剂；或者其组合。
22.权利要求21所述的药物组合物，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是以下中的一种或更多种：(2R)-2-氨基-3-(2-氯-4羟基苯基)丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯H-D-Tyr(TBU)-烯丙酯HCl、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯、2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸甲酯、H-DL-tyr-OMe HCl、H-3，5-二碘-tyr-OMe HCl、H-D-3，5-二碘-tyr-OMe HCl、H-D-tyr-OMe HCl、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-OMe HCl、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-D-tyr-OMe·HCl、D-酪氨酸甲酯HCl、H-D-Tyr-OMe-HCl、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2R)-2-氮烷基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-m-酪氨酸、DL-o-酪氨酸、Boc-Tyr(3，5-I2)-OSu、Fmoc-tyr(3-NO2)-OH和α-甲基-DL-酪氨酸。
23.权利要求21或权利要求22中任一项所述的药物组合物，其中所述黑素促进剂是甲氧沙林或美拉诺坦II。
24.权利要求21至23中任一项所述的药物组合物，其中所述p4503A4促进剂是5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸或卡马西平。
25.权利要求21至24中任一项所述的药物组合物，其还包含生长激素抑制剂。
26.权利要求25所述的药物组合物，其中所述生长激素抑制剂是奥曲肽、生长抑素或司格列肽。
27.权利要求21至26中任一项所述的药物组合物，其还包含D-亮氨酸。
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