JP2002326955A - 無再発生存期間延長剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】病理組織学的病期分類Ｉ期の肺扁平上皮癌にお
ける無再発生存期間延長剤の開発。 【解決手段】アミノペプチダーゼ阻害剤を有効成分とす
る、病理組織学的病期分類Ｉ期の肺扁平上皮癌における
無再発生存期間延長剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アミノペプチダー
ゼ阻害剤を有効成分とする、病理組織学的病期分類Ｉ期
の肺扁平上皮癌における無再発生存期間延長剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】肺扁平上皮癌に代表される非小細胞肺癌
の病理病期Ｉ・ＩＩ期の標準的治療法としては外科的切
除（肺葉切除＋縦隔リンパ節郭清）が選択される。しか
し、肺癌における再発率は比較的高く、生存期間及び無
再発生存期間の延長のため、放射線療法、化学療法、免
疫療法による術後補助療法が多数試みられ、報告されて
いる。術後補助放射線療法では術後の局所再発の頻度が
減少することはあっても、術後再発が局所よりも血行性
遠隔転移が多いこともあり、生存率を上げる結果は得ら
れていない（Van Houtte P et al: Int. J. Radiat. On
col. Biol. Phys., 6, 983-986(1980), Weisenburger T
H: N.Engl.J.Med., 315, 1377-1381 (1986)）。術後補
助化学療法では、化学療法剤の副作用によるコンプライ
アンスの不良により充分な効果は得られていなかったが
（Feld R et al: J.Nat. Cancer Inst., 85, 299-306(1
993)）、近年ＵＦＴ（テガフール＋ウラシル）の長期経
口投与による有意な生存率の上昇（Wada H et al: J.C
lin.Oncol., 14, 1048-1054(1996)）、シスプラチン投
与による生存率の改善（Non-small Cell Lung CancerCo
llaborative Group: BMJ., 311, 899-909(1996））等が
報告されている。術後補助免疫療法では、癌の発生と進
展に係わる宿主の腫瘍細胞に対する応答能を変化させる
治療をBiological Response Modifier （ＢＲＭ）と定
義し、１９８０年代に癌に対する特異的、非特異的免疫
応答にはサイトカインが調節因子として働くことが明ら
かにされて以来、サイトカインを用いた研究が進み、既
にインターフェロンα、インターフェロンβ、インター
フェロンγ、インターロイキン２、顆粒球コロニー刺激
因子（Ｇ−ＣＳＦ）等が臨床応用されている。最近で
は、Ｔヘルパー（Ｔｈ）細胞サブセットの解明が進み、
抗腫瘍作用を示す細胞傷害性Ｔ細胞の誘導にはＴｈ１細
胞が重要であり、Ｔｈ１細胞はインターロイキン２、イ
ンターフェロンγ、インターロイキン１２を産生するこ
とが報告されている（Recent Advances of Human Tumor
Immunology and Immunotherapy, Japan Scientific So
cieties Press, Tokyo, 1999）。

【０００３】本発明で用いられる有効成分ウベニメクス
[化学名；（―）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−３−アミノ−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル）−Ｌ−ロイシ
ン]は、成人急性非リンパ性白血病に対する完全寛解導
入後の維持強化化学療法剤と併用される抗腫瘍性抗生物
質として臨床に供されている。また、現在までに報告さ
れている作用機序としては、細胞膜表面に存在するアミ
ノペプチダーゼを阻害し、ロイシンアミノペプチダーゼ
との競争的阻害作用（特公昭５４−３９４７７号）、腫
瘍増殖抑制作用、インターロイキン１，２の遊離作用、
抗真菌作用（特開平５−１１７１４６）及び子宮頸管熟
性作用（特開平８−６７６２９）を有することが報告さ
れている。またウベニメクスの安全性については、マウ
スに対する毒性試験では２９８mg／kg（i.p.）の投与に
て毒性を認めず（J.O.Antibiotics, 29, 97-99(197
6)）、ヒトに対しては１０〜９００mg／kg（i.p.）の投
与にて特に副作用を認めない化合物であることが報告さ
れている（Saito K et al: Jpn.J.Cancer Chemother, 1
0. 211-217(1983)、Yugeta E et al: Japan Antibiotic
s Research Ass., Tokyo, 101-112(1986) ）。

【０００４】ウベニメクスの肺扁平上皮癌切除症例を対
象とした臨床試験については、安光らにより病理組織学
的病期分類Ｉ期の患者にテガフールと併用又は非併用し
たウベニメクス（３０ｍｇ連日投与、1年間若しくはそ
れ以上、症例数２１）投与例の混合群において、ウベニ
メクス非投与群に比べて生存期間が延長されることが報
告されている（Yasumitu T et al: Acta.Oncol., 29,
827-831(1990)）。一方、肺扁平上皮癌を主とする切除
症例に対して、ウベニメクス（９０ｍｇ週２回、５年
間、症例数２２７）を単独投与して症例解析し、ウベニ
メクスには患者の生存期間を延長する補助免疫療法剤と
しての効力は認められないとの報告がある（C.Mouritze
n: Acta.Oncolo., 29, 817-820(1990) ）。しかし、ウ
ベニメクスをはじめとしてアミノペプチダーゼ阻害剤に
ついて、病理組織学的病期分類Ｉ期の肺扁平上皮癌にお
ける無再発生存期間の延長についての報告は未だない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、病理組織学
的病期分類Ｉ期の肺扁平上皮癌における無再発生存期間
延長剤の開発を目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは鋭
意検討の結果、アミノペプチダーゼ阻害剤、特にウベニ
メクス又はその塩を含有してなる薬剤組成物が、病理組
織学的病期分類Ｉ期の肺扁平上皮癌完全切除例（症例数
389例）において、患者のＱＯＬを低下させることなく
５年無再発生存率を向上させることを見出し、本発明を
完成するに至った。これらの点は、ウベニメクスの上記
の報告例には示唆される記載はなく、本発明者によって
始めて見出されたものである。また、本発明では適応し
た症例数も多く統計解析上の信頼性を充分に具備する試
験で成されたものである。

【０００７】すなわち、本発明は次の（１）〜（７）に
関するものである。 （１）アミノペプチダーゼ阻害剤を有効成分とする、病
理組織学的病期分類Ｉ期の肺扁平上皮癌における無再発
生存期間延長剤。 （２）アミノペプチダーゼ阻害剤がウベニメクス[化学
名；（―）-Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチリル）−Ｌ−ロイシン]又
はその薬理学上許容される塩である（１）項記載の無再
発生存期間延長剤。 （３）腫瘍の切除手術後に投与するための、（１）又は
（２）項記載の無再発生存期間延長剤。 （４）切除手術が完全切除手術である（３）記載の無再
発生存期間延長剤。 （５）手術後少なくとも２年間連日経口投与するため
の、（１）ないし（４）のいずれか１項に記載の腫瘍の
無再発生存期間延長剤。 （６）ウベニメクスまたは薬理学上許容される塩を有効
成分として含有し、病理組織学的病期分類Ｉ期の肺扁平
上皮癌完全切除手術後に該有効成分の５〜５００ｍｇ/
成人・日を経口的に投与するための、病理組織学的病期
分類Ｉ期の肺扁平上皮癌における無再発生存期間延長
剤。 （７）ウベニメクスまたはその薬理学上許容される塩の
１０〜２００ｍｇ/成人・日を手術後少なくとも２年間
連日経口投与する、（６）記載の癌の無再発生存期間延
長剤。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の無再発生存期間延長剤
は、アミノペプチダーゼ阻害剤を有効成分とする。アミ
ノペプチダーゼは免疫系細胞の膜表面に特異的に存在す
るポリペプチドのアミノ末端近傍の結合の切断を触媒す
る酵素であり、細胞の増殖や分化、ペプチド性のシグナ
ル伝達に重要な役割を演じることが報告されている。ア
ミノペプチダーゼ阻害剤はこの酵素活性を阻害する物質
で、例えばウベニメクス、アクチノニン[化学名；（３
−[（１−[[２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジ
ニル]カルボニル]−２−メチルプロピル]カルバモイル]
オクタノヒドロキサム酸]、アマスタチン[化学名；
[（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサノイル]−バリン−バリン−アスパラギ
ン]、アルファメニンＡ[化学名；[（２Ｒ，５Ｓ）−５
−アミノ−８−グアニド−４−オキソ−２−フェニルメ
チルオクタン酸]、アルファメニンＢ[化学名；[（２
Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−８−グアニド−４−オキソ−
２−ｐ−ヒドロキシフェニルメチルオクタン酸]、プロ
ベスチン[化学名；[（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−ロイシン−ロイ
シン−プロリン]、ロイヒスチン[化学名；[（２Ｒ，３
Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イルメチル）−５−メチルヘキサン
酸]、フェベスタチン[化学名；[（２Ｓ，３Ｒ）−３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−バ
リン−フェニルアラニン]等があげられ、ウベニメクス
が好ましい。ウベニメクスは、フリーの形で、また酸も
しくは塩基との薬理学上許容される塩の形で用いられ
る。酸との塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸などの
塩が、塩基との塩としては例えばナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属塩が用いられる。

【０００９】本発明において、病理組織学的病期分類Ｉ
期とは、例えば肺癌の場合、ＴＮＭ分類(１９９７)に従
って病理組織学的病期組織分類ＩＡ期（Ｔ1Ｎ0Ｍ0）の
肺癌と病理組織学的病期分類ＩＢ期（Ｔ2Ｎ0Ｍ0）の肺
癌の双方を含む期のことをいう。病理組織学的病期組織
分類ＩＡ期とは、ＴＮＭ分類によると、腫瘍の最大径が
３ｃｍ以下で、肺組織または臓側胸膜に囲まれており、
気管支鏡的に癌浸潤が葉気管支より中枢に及ばない（即
ち主気管支に及んでいない）もので、リンパ節転移及び
遠隔転移のないものと分類されている。また、病理組織
学的病期分類ＩＢ期とは、ＴＮＭ分類によると、腫瘍の
大きさまたは進展度が、最大径が３ｃｍをこえるも
の、主気管支に浸潤が及ぶが、腫瘍の中枢側が気管分
岐部より２ｃｍ以上離れているもの、臓側胸膜に浸潤
のあるもの、肺門に及ぶ無気肺あるいは閉塞性肺炎が
あるが一側肺に及ばないもののいずれかで、リンパ節転
移及び遠隔転移のないものとされている。

【００１０】本発明において、無再発生存期間とは、腫
瘍を再発することなく患者が生存している期間を示す。
「腫瘍を再発する」とは、腫瘍の切除手術等の腫瘍治療
後に再度腫瘍と診断された場合や腫瘍細胞消滅確認後再
度腫瘍細胞が検出された場合をいう。なお、再発腫瘍
は、例えば肺癌に限定されず脳腫瘍等の種々の悪性腫瘍
が挙げられる。

【００１１】本発明において、無再発生存期間延長剤と
は、腫瘍を再発することなく生存期間の延長作用を有す
る薬剤を示す。

【００１２】本発明の無再発生存期間延長剤は、例えば
錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロッ
プ剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の形態で病理組織学的
病期分類Ｉ期の肺扁平上皮癌患者に投与される。患者と
しては、腫瘍治療後の患者が適しており、腫瘍の切除手
術後の患者がより適している。最も適している患者は、
病理組織学的病期分類Ｉ期の扁平上皮肺癌患者で、かつ
癌完全切除手術を受けた患者である。なお、完全切除と
は、腫瘍が肉眼的にも病理学的にも取りきれた状態をい
う。

【００１３】投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療
目的等により決定されるが、ウベニメクスの場合、一般
に非経口投与でウベニメクス量として１〜３００ｍｇ／
成人・日程度であり、経口投与で５〜５００ｍｇ/成人
・日、好ましくは１０〜２００ｍｇ/成人・日程度であ
る。ウベニメクス又はその塩の投与は経口投与するのが
好ましく、通常手術後少なくとも２年間連日投与（若し
くはそれに準じた投与）するのが好ましい。また、最大
投与期間はウベニメクス又はその塩は副作用の発生が殆
どないので可能な限り投与できるが、通常手術後５年間
程度投与することでよい。また、１日当たりの投与回数
は特に制限されないが、１日１回必要量を投与すればよ
い。

【００１４】本発明の無再発生存期間延長剤を製造する
には、例えば単独または賦形剤あるいは担体と混合し、
必要に応じて乾燥し、注射剤、経口剤または坐剤の形態
にすればよい。賦形剤及び担体としては薬剤学的に許容
されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投
与方法により適宜決めることができる。

【００１５】賦形剤もしくは担体としては、例えば液状
担体として水、アルコールもしくは大豆油、ピーナツ
油、ゴム油、ミネラル油等の動植物油、または合成油が
用いられる。固体担体としてマルトース、シュクロース
などの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピルセルロー
スなどのセルロース誘導体、バレイショ澱粉などの澱粉
類、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使
用される。

【００１６】注射剤の場合、一般に溶剤として例えば生
理食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マ
ンニトール等の糖類水溶液、エチレングリコール、ポリ
エチレングリコール等のグリコール類水溶液が使用され
る。また、注射用の凍結乾燥剤に使用する賦形剤として
は、例えばイノシトール、マンニトール、グルコース、
マンノース、マルトース、シュクロース等の糖類、フェ
ニルアラニン等のアミノ酸類があげられ。この凍結乾燥
剤は、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌
水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、電解質水溶液、アミ
ノ酸水溶液等の静脈投与用液体に溶解して使用すること
もできる。

【００１７】本発明の無再発生存期間延長剤中における
アミノペプチダーゼ阻害剤の含量、例えばウベニメクス
又はその塩の含量は、製剤により種々異なるが、通常
０．０１〜１００重量％好ましくは０．０２〜９０重量
％である。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合は一般に
ウベニメクス又はその塩の含量は約０．０２〜９０重量
％好ましくは０．３〜２０重量％であり、残部は担体で
ある。

【００１８】

【実施例】以下に製剤例及び臨床試験例を挙げて本発明
を具体的に説明するが、これらは本発明を限定するもの
ではない。

【００１９】製剤例１（カプセル剤） ウベニメクス ３０重量部 バレイショ澱粉 ７７重量部 結晶乳糖 １００重量部 ステアリン酸マグネシウム ３重量部 以上を混合し、３号カプセルに２１０ｍｇ（ウベニメク
スとして３０ｍｇ含有）充填し、カプセル剤とした。

【００２０】製剤例２（錠剤） ウベニメクス３０重量部、結晶乳糖１２０重量部、結晶
セルロース1４７重量部およびステアリン酸マグネシウ
ム３重量部をＶ型混合機で混合した後打錠し、1錠３０
０ｍｇ（ウベニメクスとして３０ｍｇ含有）の錠剤とし
た。

【００２１】臨床試験例 病理組織学的病期分類Ｉ期肺扁平上皮癌の癌完全切除患
者を対象とし、ウベニメクス製剤（ウベニメクスとして
３０ｍｇを含有）及びプラセボ製剤（ウベニメクスを含
まない対照薬）を用いた多施設二重盲検比較試験を実施
した。製剤は、ウベニメクス製剤またはプラセボ製剤を
１日１回経口投与した。また、製剤の投与期間は切除手
術後２年間とし、その後３年以上の無投薬期間を含めた
５年以上を観察期間とした。集積した３８９症例の生存
期間および無再発生存期間についてKaplan-Meier法によ
りウベニメクス群とプラセボ群の２群間比較を行った。
表１にWilcoxon検定及びLog-Rank検定による統計解析結
果を示した。更に、ウベニメクス群及びプラセボ群の無
再発生存率曲線を図１に、生存率曲線を図２に示した。
表１中、「Ｕ群」はウベニメクス投与群を、「Ｐ群」は
プラセボ投与群を示す

【００２２】

【表１】

【００２３】表１から明らかなように、無再発生存期間
のデータを見ると、５年無再発生存率はプラセボ群が６
２％であるのに対し、ウベニメクス群は７０％であり、
Wilcoxon検定値が０．０４２５、Log-Rank検定値が０．
０３４４と、いずれの検定においても５％以下の危険率
で有意差が認められ、ウベニメクスに無再発生存期間の
延長作用のあることが明らかとなった。

【００２４】また、生存期間のデータを見ると、５年生
存率は、プラセボ群が７５％であるのに対し、ウベニメ
クス群は８１％で、Wilcoxon検定値が０．０５７２、Lo
g-Rank検定値が０．０５９４と、いずれの検定法におい
ても有意傾向が認められた。なお、生存期間とは、腫瘍
再発の有無を問わず、患者が生存している期間を示す。

【００２５】これらのデータから、ウベニメクスは、生
存期間の延長作用があるが、無再発生存期間の延長作用
の方がより顕著であるといえる。なお、ウベニメクス投
与により有意に発現した副作用は、食欲不振（発現率
２．５％）のみであった。また、これらの効果は、他の
制癌剤を併用することなくウベニメクス単独投与で達成
されている。

【００２６】

【発明の効果】本発明により、アミノペプチダーゼ阻害
剤を、特にウベニメクス製剤を、肺扁平上皮癌の完全切
除手術後少なくとも２年間服用することにより、副作用
もほとんどなく病理組織学的病期分類Ｉ期の患者で５年
無再発生存率を改善し、無再発生存期間を有意差をもっ
て延長させることができる。また、副作用もほとんどな
い。従って、本発明は、ＱＯＬを低下させない無再発生
存期間延長剤として術後補助療法に有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】病理組織学的病期分類期の症例でのウベニメク
ス群及びプラセボ群の無再発生存率曲線を示す。

【図２】病理組織学的病期分類期の症例でのウベニメク
ス群及びプラセボ群の生存率曲線を示す。

【符号の説明】

図１、図２中、「Ｕ」とはウベニメクス投与群を、
「Ｐ」とはプラセボ投与群を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 安部 史紀 東京都北区志茂４―31―11―203 (72)発明者 小野瀬 純子 東京都文京区西片１−14−17−307 (72)発明者 山崎 恵美子 埼玉県川口市元郷２−14−９−203 (72)発明者 武政 浩明 東京都北区志茂３―17―10―101 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA52 NA14 ZB262 ZB272 4C206 AA01 AA02 FA51 MA01 MA04 MA72 NA14 ZB26 ZB27

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アミノペプチダーゼ阻害剤を有効成分とす
   る、病理組織学的病期分類Ｉ期の肺扁平上皮癌における
   無再発生存期間延長剤。
2. 【請求項２】アミノペプチダーゼ阻害剤がウベニメクス
   [化学名；（―）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−３−アミノ−
   ２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル）−Ｌ−ロイシ
   ン]又はその薬理学上許容される塩である請求項１記載
   の無再発生存期間延長剤。
3. 【請求項３】腫瘍の切除手術後に投与するための、請求
   項１又は２記載の無再発生存期間延長剤。
4. 【請求項４】切除手術が完全切除手術である請求項３記
   載の無再発生存期間延長剤。
5. 【請求項５】手術後少なくとも２年間連日経口投与する
   ための、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の無再
   発生存期間延長剤。
6. 【請求項６】ウベニメクスまたは薬理学上許容される塩
   を有効成分として含有し、病理組織学的病期分類Ｉ期の
   肺扁平上皮癌完全切除手術後に該有効成分の５〜５００
   ｍｇ/成人・日を経口的に投与するための、病理組織学
   的病期分類Ｉ期の肺扁平上皮癌における無再発生存期間
   延長剤。
7. 【請求項７】ウベニメクスまたはその薬理学上許容され
   る塩の１０〜２００ｍｇ/成人・日を手術後少なくとも
   ２年間連日経口投与する、請求項６記載の無再発生存期
   間延長剤。