KR101603351B1 - 췌장암의 치료를 위해 젬시타빈과 조합된 중쇄 길이 지방산, 이의 염 및 트리글리세라이드 - Google Patents

췌장암의 치료를 위해 젬시타빈과 조합된 중쇄 길이 지방산, 이의 염 및 트리글리세라이드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인간 환자의 췌장암의 치료에서의, 젬시타빈, 및 선택적으로 엘로티닙과 조합된 화학식 I의 중쇄 길이 지방산, 화학식 Ⅱ의 트리글리세라이드, 이의 염들, 또는 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다:
Figure 112013113355613-pct00006

상기 식에서, n은 6 내지 10이다.
예시적인 중쇄 길이 지방산/트리글리세라이드 화합물은 카프르산, 나트륨 카프레이트, 트리카프린, 라우르산, 나트륨 라우레이트 및 트리라우린을 포함한다.

Description

췌장암의 치료를 위해 젬시타빈과 조합된 중쇄 길이 지방산, 이의 염 및 트리글리세라이드 {MEDIUM-CHAIN LENGTH FATTY ACIDS, SALTS AND TRIGLYCERIDES IN COMBINATION WITH GEMCITABINE FOR TREATMENT OF PANCREATIC CANCER}
본 발명은 암의 치료에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 인간 환자의 췌장암을 치료하기 위한 방법, 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
암은 100가지 이상의 임상적으로 상이한 형태의 질병을 나타낸다. 신체의 거의 모든 조직에서 암이 발생할 수 있으며, 일부는 몇가지 유형의 암을 나타낼 수도 있다. 암은 원래의 조직을 침습할 수 있거나 다른 부위로 전파될 수 있는 세포의 비정상적인 성장을 특징으로 한다. 실제로, 특정한 암의 중증도 또는 악성의 정도는 암 세포의 침습에 대한 경향 및 전파하는 능력에 근거한다. 즉, 다양한 인간 암(예를 들어, 암종)은 원발성 부위 또는 종양으로부터 전파되고, 신체 전체에 걸쳐 전이되는 이들의 능력은 눈에 띄게 상이하다. 실제로, 암 환자의 생존에 해로운 것은 종양 전이 과정이다. 외과의사가 원발성 종양을 제거할 수는 있지만, 전이된 암은 종종 수술적인 치유를 가능하게 하기에는 너무 많은 위치에 도달한다. 성공적으로 전이되기 위해서는 암 세포가 반드시 원래의 위치로부터 분리되어, 혈관 또는 림프관을 침습하고, 순환계에서 새로운 부위로 이동하여 종양을 정착시켜야 한다.
12가지의 주된 암은 전립선암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 방광암, 비-호지킨 림프종, 자궁암, 흑색종, 신장암, 백혈병, 난소암, 및 췌장암이다. 일반적으로, 전이성 암의 치료를 위해서는 4가지 유형의 치료가 사용되어 왔다: 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 면역요법. 원발성 종양을 제거하고/하거나, 예를 들어, 위장관을 차단하는 전이부를 제거함으로써 생활의 질을 개선하기 위해서 수술을 사용할 수 있다. 또한, 전체 종양을 수술에 의해서 제거하기 어려운 원발성 종양을 치료하고/하거나 피부 및/또는 림프절 전이를 치료하기 위해서 방사선 요법을 사용할 수 있다. 다수의 화학요법 약물이 암의 치료에 이용될 수 있으며, 가장 흔한 치료 레지멘(regimen)은 주로 약물 내성 현상에 대처하기 위해서 이들 약물의 조합을 필요로 한다. 즉, 시간 경과에 따라 발생하는 생화학적 과정에 의해서, 암을 근절하기 전에 암이 특정한 화학요법 약물에 대해서 더 이상 반응하지 않거나 무반응성이 된다. 면역요법은 대부분 사이토킨 또는 치료적 암 백신의 사용으로 제한된다. 이들 치료는 또한, 제한된 성공을 갖는다. 사이토킨에 의한 치료는 치명적인 독성으로 인해 제한된다. 암 백신에 의한 치료는 처음에는 유망하지만, 시간이 지남에 따라서 종양은 통상적으로 종종 백신이 반응하는 표현형적 항원 발현을 변화시킴으로써 면역관용을 발생시킨다. 실제로, 상기 언급된 4가지 유형의 암에 대한 치료방법은 모두 심각한 한계를 갖는다: 수술(광범한 전이를 완전하게 제거할 수 없음), 방사선(방사선을 암 세포에 선택적으로 송달할 수 없음), 화학요법(빠르게 증식하는 정상 세포의 존재 하에서 암 세포를 선택적으로 사멸시킬 수 없음), 및 면역요법(상기 언급한 바와 같음). 이러한 이유로, 다른 더 새로운 치료학적 접근방법(예를 들어, 키나제 억제제, 항혈관형성제, 유전자 요법)이 탐색되고 있지만, 비교해서 말하면 이들 치료방법은 초기 단계이다. 따라서, 효과적이며(예를 들어, 종양 크기 또는 전이의 전파의 감소), 감소된 독성을 가지고, 단독으로 또는 표준 화학요법 약물과 함께 췌장암을 포함한 암의 치료를 위해서 사용될 수 있는 새로운 화합물(예를 들어, 비-세포독성 화학요법 약물)에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
췌장암은 췌장선 내의 악성 종양이다. 췌장선 또는 췌장은 위의 뒤에 놓여있는 크고 긴 선이다. 췌장의 외부 또는 외분비성 분비물은 음식물의 처리(파괴)에 필요한 소화효소를 함유한다. 내부 또는 내분비성 분비물인 인슐린이 췌장의 베타 세포에 의해서 생산되는 반면, 또 다른 내부 분비물인 글루카곤은 췌장의 알파 세포에 의해서 생산된다. 인슐린은 혈액 중의 당의 양을 감소시키는 반면, 글루카곤은 혈당을 증가시킨다. 췌장의 외분비성 및 내분비성 세포는 완전히 다른 유형의 종양을 형성한다. 외분비성 종양은 가장 통상적인 유형의 췌장암을 구성한다. 비록 양성(비-암성) 낭종 및 양성 종양(낭선종)이 나타날 수 있지만, 대부분의 췌장 외분비성 종양은 악성으로 약 95%가 선암종이다. 췌장암으로 진단된 환자는 일반적으로, 원발성 종양의 전이가 일어날 때까지 암이 통상적으로 증상을 야기하지 않기 때문에 주로 불량한 예후를 갖는다. 암의 진단으로부터의 생존 중간값이 대략 3 내지 6개월이며, 5년 생존율은 5%보다 상당히 낮다.
췌장암의 치료는 질병의 단계 또는 정도에 따라 좌우된다. 근치적 췌장십이지장 절제술이 현재, 특히 최소 질병에 대한 유일한 치유의 가능성을 갖는다. 비록 화학요법이 국소적으로 진행된 질병을 갖는 환자의 생존에서 약간의 개선을 제공하지만, 전반적인 효과는 작다. 또한, 국소적으로 진행된, 절제할 수 없는 췌장암의 수술 또는 방사선 요법으로는 생존이 상당히 연장되지 않는다. 췌장암 환자는 전이(예를 들어, 암의 일차 진단)가 일어난 후 1 년을 넘으면 약 3%의 생존 가능성을 갖는다. 이 비율 또는 생존은 세포독성 약물인 젬시타빈(gemcitabine, 젬자르(Gemzar: 상표))에 의한 처리시에 18%까지 상승하며, 젬시타빈은 췌장암에 대한 표준 제1선 치료방법이다. 젬시타빈은 항대사산물 화학요법 약물로서 작용하는 비시놀 디플루오라인 치환된 데옥시시티딘 유사체이다. 젬시타빈은 그 자체로서 일반적으로 화학요법 약물에 대해서 상기 언급한 두 가지의 중요한 제한요소를 갖는다: 암 세포와 빠르게 분열하는 정상 세포 사이에서 특이성의 결여로 인하여 야기되는 독성, 및 궁극적인 약물 내성의 발생. 더욱 최근에, 엘로티닙(erlotinib, 타르세바(Tarceva: 상표))과 젬시타빈의 조합에 의한 전이성 췌장암의 치료가 승인되었다. 그러나, 췌장암 환자의 1년 생존율은 젬시타빈 단독으로 치료한 경우의 18%에서 젬시타빈과 엘로티닙 조합물에 의해서는 24%로 상승한다. 엘로티닙은 표피성장인자 수용체 타이로신 키나제의 저분자량 합성 억제제이며, 따라서 상기 언급한 더 새로운 부류의 약물인 키나제 억제제에 속한다. 그러나, 세포독성 약물과 마찬가지로 키나제 억제제는 암 세포와 빠르게 분열하는 정상 세포를 구분할 수 없기 때문에 매우 독성이며, 이들은 장기간 사용에 의해 저항성을 발생시키는 경향이 있다.
상기한 바에 비추어, 화학요법 약물의 효능은 증가하고, 독성은 감소한 새로운 암 치료의 접근방법에 대한 필요성이 크다. 더욱 특히, 전이성 췌장암은 예후가 나쁘고, 이용할 수 있는 단지 몇가지의 치료 옵션에 시간 경과에 따라 효능이 상실되는 매우 독성인 약물의 사용이 포함되기 때문에, 전이성 췌장암의 치료방법이 필요하다. 따라서, 췌장암 환자에서의 아주 열악한 결과를 개선시키기 위해서는, 예기치 않은 효능(예를 들어, 종양 크기 또는 전이의 전파에 있어서의 감소)을 제공하면서도 제한된 독성을 야기하는 새로운 조합의 약물로 구성된 신규의 치료 레지멘으로 예시되는 새로운 접근방법에 대한 필요성이 절실하다.
본 출원인은 중쇄 길이 지방산과 항종양 활성 사이의 연관성을 암시할 수 있는 다음의 문헌을 알고 있다: [Tolnai et al., Can. J. Biochem. Physiol. 39:713-719, 1961]; [Tolnai et al., Can. J. Biochem. Physiol. 40:1367-1373, 1962]; [Tolnai et al., Can. J. Biochem. 44:979-981, 1966]; [Nishikawa et al., Chem. Pharm. Bull. Tokyo 24:387-393, 1976]; [Burton et al., Am. J. Clin. Nutr. 53:10825-10865, 1991]; 미국 특허 제5,081,105호; [Colquhoun et al., Gen. Pharmac. 30:191-194, 1998]; 및 [Falconer et al., Br. J. Cancer 69:826-832, 1994]. 그러나, 중쇄 길이 지방산, 이의 금속성 염 또는 트리글리세라이드가 췌장암의 치료에 효과적일 수 있다는 것은 본 발명 이전의 선행기술로부터 알려지지 않았다.
본 발명은 인간 환자의 췌장암을 치료하기 위한 신규 방법, 화합물 및 조성물을 제공함으로써, 통상적으로 사용되는 상업적 화학요법 약물에 의해서 야기되는 상기 언급한 두 가지 제한, 즉 약물 독성 및 약물 내성에 대처한다.
본 발명의 추가의 특징은 이하의 본 발명의 설명서, 도면 및 기술내용으로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 인간의 췌장암 치료용 화합물, 조성물 및 치료 레지멘에 관한 것이다. 본 발명의 특정한 양태는 췌장암의 치료에 있어서 중쇄 길이 지방산, 이들의 염, 이들의 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 특정한 양태는 인간 환자의 췌장암의 치료를 위하여, (i) 젬시타빈, 또는 (ii) 젬시타빈 및 엘로티닙과 조합된 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 용도에 관한 것이다:
Figure 112010043791852-pct00001
상기 식에서, n은 6 내지 10 이고, X는 수소, 금속 1가 양이온성 반대이온 또는 2가 양이온성 반대이온이다.
본 발명의 또 다른 관련된 양태는 (i) 젬시타빈, 또는 (ii) 젬시타빈 및 엘로티닙과 조합하여 인간 환자의 췌장암을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, (i) 젬시타빈, 또는 (ii) 젬시타빈 및 엘로티닙과 조합하여 인간 환자의 췌장암을 치료하는데 사용하기 위한 것으로서, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 화학요법 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 상기 정의한 바와 같은, 약리학적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 (i) 젬시타빈, 또는 (ii) 젬시타빈 및 엘로티닙과 조합하여 치료가 필요한 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는 췌장암의 치료 방법에 관한 것이다. 하나의 구체예에서, 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물은 젬시타빈의 투여와 동시에, 또는 젬시타빈 및 엘로티닙의 투여와 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물은 젬시타빈을 사용한 치료 주기의 개시 전에, 또는 젬시타빈과 엘로티닙을 사용한 치료 주기의 개시 전에 투여된다. 유리하게는, 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 투여는 인간 환자의 췌장암의 진단 시에 개시된다.
일부의 구체예에서, 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ에서 n은 10, 8 또는 6이다. 금속 1가 양이온성 반대이온 또는 2가 양이온성 반대이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 X가 나트륨 또는 칼륨인 화학식 I의 화합물이다. 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 구체적인 예로는 카프르산, 라우르산, 나트륨 카프레이트, 나트륨 라우레이트, 카프르산 트리글리세라이드(트리카프린), 및 라우르산 트리글리세라이드(트리라우린)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
바람직한 구체예에서, 카프르산 및/또는 라우르산과 같은 중쇄 길이 지방산은 췌장암의 치료를 위해서 젬시타빈, 엘로티닙 또는 둘 다와 같은 화학요법제와 함께 사용된다. 이들 양태에 따르면, 제1선 치료 약물인 젬시타빈과 함께 중쇄 길이 지방산, 이의 염 또는 트리글리세라이드를 사용하면 췌장암이 상당히 더 효과적으로 치료된다. 본 발명의 특정한 양태에 따르면, 중쇄 길이 지방산, 이의 염 또는 트리글리세라이드는 췌장암에 대해서 상당한 항종양 활성을 나타내며, 이것은 젬시타빈 항종양 활성과 상승적으로 작용하여 개선된 예후를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 이하의 기술내용 및 특허청구범위 및 이의 일반론으로부터 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다.
본 발명을 쉽게 이해할 수 있도록 본 발명의 구체예는 첨부된 도면에서 예를 들어 설명된다.
도 1은 마우스에서 공통유전자형(syngeneic) PancO2 췌장 종양 성장에 대한 나트륨 데카노에이트 및 젬시타빈의 경구 투여의 효과를 나타내는 선 그래프이다.
도 2는 마우스에서 공통유전자형 PancO2 췌장 종양 성장에 대한 나트륨 데카노에이트와 젬시타빈의 조합물의 경구 투여의 효과를 나타내는 선 그래프이다.
도 3은 마우스에서 공통유전자형 PancO2 종양 용적에 대한 준치료학적(sub-therapeutic) 용량의 젬시타빈(복강내, 25 ㎎/㎏)과 나트륨 데카노에이트의 경구 투여의 효과를 나타내는 선 그래프이다.
도 4는 마우스에서 공통유전자형 PancO2 종양 용적에 대한 준치료학적 용량의 젬시타빈(복강내, 50 ㎎/㎏)과 나트륨 데카노에이트의 경구 투여 효과를 나타내는 선 그래프이다.
도 5는 동소성(orthotopic) 공통유전자형 PancO2 췌장 종양을 갖는 마우스 생존에 미치는 젬시타빈과 조합된 나트륨 데카노에이트의 경구 투여 효과를 나타내는 선 그래프이다.
도 6은 마우스에서 공통유전자형 PancO2 췌장 종양 성장에 미치는 나트륨 도데카노에이트 및 젬시타빈의 경구 투여 효과를 나타내는 선 그래프이다.
도 7은 동소성 공통유전자형 PancO2 췌장 종양을 갖는 마우스의 생존에 미치는 젬시타빈과 조합된 트리카프린의 경구 투여 효과를 나타내는 선 그래프이다.
췌장암의 치료에 대한 하나의 새로운 접근방법은 비교적 비독성인 것으로 공지되어 있지만 췌장암에 대해서 이전에 알려지지 않은 활성을 갖는 화합물, 또는 함께 투여하면 종양 크기 및/또는 전이의 전파를 치료하는데 매우 효과적인 이러한 화합물과 젬시타빈과의 조합의 발견을 근거로 한다. 젬시타빈과 함께 투여된 중쇄 길이 지방산, 이의 염 또는 트리글리세라이드는 췌장암 치료에 유용한 화합물의 상승적 조합을 위한 이 필요조건을 충족시킬 수 있다. 즉, 상승적 항암 활성을 나타내는 젬시타빈과 중쇄 길이 지방산 화합물의 조합은 치료하기 어렵고 공격적인 암, 즉 췌장암의 치료를 위한 잠재적인 2방향 접근방법을 제공한다. 이러한 2방향 접근방법은 두 가지 상이한 작용기전을 갖는 두 가지 화합물, 즉 세포독성 약물인 젬시타빈과 조합된 비-세포독성 중쇄 길이 지방산, 이의 염 또는 트리글리세라이드가 사용된다는 사실로부터 발생한다.
따라서, 본 발명은 통상적으로 사용되는 상업적 화학요법제에 의해서 야기되는 두 가지 중요한 제한, 즉 약물 독성 및 약물 내성 문제를 해결한다. 중쇄 길이 지방산, 이의 염 또는 트리글리세라이드는 젬시타빈을 포함한 표준 화학요법 약물보다 상당히 덜 독성이기 때문에, 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 특히 인간 환자의 췌장암의 치료를 위해서, 화학요법 약물 내성을 약화시켜야 한다.
중쇄 길이 지방산은 8 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 지방산을 나타낸다. 따라서, 짝수의 탄소 원자를 함유하는 중쇄 길이 지방산은 C8(옥타노산 또는 카프릴산), C10(데카노산 또는 카프르산), 및 C12(도데카노산 또는 라우르산) 지방산이다. 이들 지방산은, 특히 젬시타빈과 같은 화학요법 약물 또는 엘로티닙과 같은 키나제 억제제에 비해, 매우 비-독성인 화합물인 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [The Merck Index, 11th Edition, page 266(1989)]에서 카프릴산은 10.08 g/㎏의 LD50(경구, 랫트)을 갖는 것으로 보고되었고, 이는 본질적으로 독성 화합물이 아니다. 실제로, CFR(연방 규제 코드; Code of Federal Regulations)의 파트 184에 따르면 미국 식품의약국은 카프릴산에 대한 GRAS(일반적으로 안전한 것으로 인식된 물질; Generally Recognized as Safe) 확인을 인정하였다. 마찬가지로, 파트 172(CFR)에 따르면 유리 지방산(예를 들어, 카프릴산, 카프르산, 라우르산) 및 이들의 금속성 염은 식품에서 사용하기 위한 안전한 첨가제로 인정되었다. 문헌 [Dimitrijevic et al.,J. Pharm. Pharmacol. 53:149-154, 2001]에서 언급한 바와 같이, 나트륨 데카노에이트는 직장 약물 제품 대한 흡수 증진제로서 일본 및 스웨덴에서 인간에게 사용하도록 승인되었다. 추가로, 중쇄 길이 지방산의 트리글리세라이드(예를 들어, 1 분자의 글리세롤로 에스테르화된 3 분자의 중쇄 길이 지방산)는 인간에게 사용하는데 안전한 비교적 비독성인 화합물로 확립되었다.
상기에 나타낸 바와 같이, 중쇄 길이 지방산과 항종양 활성 사이의 연계성을 암시할 수 있는 몇가지 문헌이 있다. 그러나, 이들 문헌은 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ의 화합물이 젬시타빈 또는 젬시타빈 및 엘로티닙과 조합되어 사용되는 경우에, 특히 췌장암과 같은 공격성 암에 대해 상승적 항종양 활성을 나타낼 수 있다고는 교시하지 않았다. 실제로, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 이들의 금속성 염 또는 트리글리세라이드와 같은 중쇄 길이 지방산이 췌장암의 치료에 효과적일 수 있음은 본 발명 이전에는 알려지지 않았다. 이러한 발견은 완전히 예상 밖의 것이었는데, 이는 단독으로 사용되는 경우에 비교적 비-독성인 화합물(예를 들어, 카프르산, 라우르산)이 젬시타빈과 함께 사용될 경우 포유동물에서 췌장암에 대해 상당한 항종양 활성을 나타낼 수 있으며, 그 결과로 상승적 활성을 나타낼 수 있다는(예를 들어, 카프릴산, 카프르산, 라우르산) 선례가 없었기 때문이다. 중쇄 길이 지방산 화합물과 관련된 유의한 항암 활성이 없다는 점은 이들 화합물을 사용하여 성공적으로 수행되었다고 보고된 암 임상실험이 없었다는 사실에 의해서 더 뒷받침된다.
본 발명은 8 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 중쇄 길이 지방산, 이들의 금속성 염(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 미그네슘 염 및 그 밖의 다른 생체적합성 토금속), 이들의 트리글리세라이드 에스테르, 및 중쇄 길이 지방산과 글리세롤의 트리에스테르를 포함하지만, 특정한 구조적 변형이 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 이해될 수 있을 것이다. 예를 들어, 글리세롤이 세리놀로 치환되고, 이에 따라 중쇄 길이 지방산의 두 개의 분자가 세리놀의 두 개의 하이드록실로 에스테르화되고, 중쇄 길이 지방산의 제3 분자가 아미드 결합에 의해서 세리놀 아미노 작용기에 부착된 중쇄 길이 지방산 트리글리세라이드의 유사체가 명백한 예를 구성한다. 유사하게, 중쇄 길이 지방산(들)의 두 개의 분자 및 한 개의 분자가 각각 글리세롤로 에스테르화된 중쇄 길이 지방산 디- 및 모노글리세라이드가 다른 명백한 예로 제공된다. 마지막으로, 중쇄 트리글리세라이드의 상업적으로 이용할 수 있는 혼합물(예를 들어, C8 및 C10 지방산의 글리세롤 에스테르의 다양한 비율의 혼합물)도 명백한 예를 구성한다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 이해될 수 있을 것이다. 중쇄 트리글리세라이드의 이러한 상업적 혼합물의 하나의 예는 얼티메이트 뉴트리숀 인코포레이티드(Ultimate Nutrition Inc., 미국 코네티컷주 파밍톤 소재)에 의해서 제조된 "프리미엄 엠씨티 골드(Premium MCT Gold: 상표)" 제품이다. 이 제품은 67% 트리카프릴린 및 33% 트리카프린을 함유한다.
화학요법에서 사용되는 경우, 중쇄 길이 지방산, 이의 금속성 염 또는 트리글리세라이드는 원료 화학물질로서 단독으로 또는 젬시타빈과 함께, 또는 젬시타빈 및 엘로티닙과 함께 투여될 수 있지만, 이들 활성 약제학적 성분들 중 임의의 것을 약제학적 제제 또는 조성물로 제공하는 것도 마찬가지로 가능하다. 이들 조성물에는 고체, 액체, 오일, 에멀전, 겔, 에어로졸, 흡입제, 캅셀제, 환제, 패치 및 좌제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
비독성 조성물은 만니톨, 락토즈, 트레할로즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈, 글루코즈, 슈크로즈, 젤라틴, 글리세롤, 탄산마그네슘, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 인산나트륨, 및 글리신과 같은(단, 이들로 제한되지는 않는다) 통상적으로 사용되는 부형제 중 임의의 것을 혼입시킴으로써 형성된다. 모든 방법은 활성 약제학적 성분(들)을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합하도록 유도하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 이 용어가 설명하는 약물, 약제, 불활성 성분 등이 과도한 독성, 부적합성, 불안정성, 자극성, 알러지성 반응 등이 없이 인간의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 적당한 위험-이득 비율에 알맞은 것을 의미한다. 이것은 바람직하게는, 동물에게서, 더욱 특히 인간에게서 사용하는 것으로 연방 또는 주 정부의 관리기관에 의해서 승인되거나 승인될 수 있거나, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 화합물 또는 조성물을 나타낸다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 비히클"은 카프르산 또는 라우르산과 같은 중쇄 길이 지방산, 이의 금속성 염 또는 트리글리세라이드를 포함하는(단, 이들로 제한되지는 않는다) 본 발명의 화합물에 의한 생리학적 효과를 저해하지 않고 화합물과 함께 투여되는 물질(예를 들어, 희석제, 보조제, 부형제, 또는 담체)을 나타낸다. 용어 "약제학적 조성물"은 적어도 하나의 화합물, 및 환자에게 화합물과 함께 투여되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 비히클을 나타낸다.
어떤 질병 또는 장애를 "치료하는" 또는 "치료"는 일부의 구체예에서, 적어도 하나의 질병 또는 장애를 개선하는(즉, 질병 또는 이의 임상적 증상 중의 적어도 하나의 발생을 억제하거나 감소시키는) 것을 나타낸다. 특정한 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해서 식별될 수 있거나 없는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 개선하는 것을 나타낸다. 특정한 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애를 신체적으로(예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다에 의해 억제하는 것을 의미한다. 특정한 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 의미한다. 일부의 구체예에서, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 더욱 특히 췌장암을 포함하는(단, 이것으로 제한되지는 않는다) 암에 관한 것이며, 느린 종양 성장, 종양 크기의 감소, 암 세포 증식의 감소, 전이의 예방 또는 감소, 암을 갖는 환자의 평균 여명 또는 생존의 증가, 환자에게 투여된 화학요법 약물 독성의 감소 등을 포함하는(단, 이들로 제한되지는 않는다), 암-관련된 병리학 또는 상태의 치료 또는 개선에 있어서의 성공의 모든 징후를 포함한다. 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물에서 원발성 종양(췌장) 부위 또는 다른 기관으로의 전이에서 기존의 췌장암의 임의의 치료, 및 암(예를 들어, 췌장으로부터 다른 기관으로의 전이)의 예방을 포함한다. 본 발명에서 치료에 대한 언급은 암, 더욱 특히는 정착된 췌장암의 예방까지 확대 해석된다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 원발성 종양의 수술 제거 후에, 수술 전에, 또는 공격적 화학요법 전에 사용될 수 있으며, 환자가 관해 중에 있는 경우에도 사용될 수 있다.
본 발명의 카프르산 또는 라우르산, 이의 염 또는 트리글리세라이드는 카프르산 또는 라우르산, 이의 염 또는 트리글리세라이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법 [Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ]에 의해서 제제화될 수 있다.
하나의 바람직한 구체예에서, 약제학적 조성물은 췌장암의 치료에 사용하기 위하여 경구, 설하, 직장, 국소 투여 또는 흡입(비강 스프레이), 근육내, 피내(皮內), 피하 또는 정맥내 투여하는데 적합한 임의의 조성물의 형태로 존재한다.
본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 필요한 대상, 바람직하게는 인간 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 전술한 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 치료에 사용하기 위해서 필요한 본 발명의 조성물의 양은 투여 경로, 치료할 췌장암의 정도 또는 단계, 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있으며, 궁극적으로는 주치의의 판단에 따른다. 본 명세서에서 사용된 것으로서, "치료학적 유효량" 또는 "약리학적 유효량"은 질병을 치료하기 위해서 환자에게 투여되는 경우에 질병의 이러한 치료를 제공하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 중증도, 및 치료 또는 예방되는 질병을 갖는 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다. 표준 암 치료법과 비교하였을 때, 생체내 마우스 시험에서 관찰되는(예를 들어, 첨부된 실시예에서 관찰된 바와 같은) 화합물의 독성이 상대적으로 없다는 점은 표준 치료법에 의해서 바람직한 것보다 더 풍부한 예방적 사용을 가능하게 한다. 병용요법에서 투여되는 화합물의 용량은 궁극적으로, 종양학자의 판단에 따를 수 있다. 그러나, 일반적으로 병용 레지멘에서 중쇄 길이 트리글리세라이드, 이의 금속성 염 또는 트리글리세라이드의 용량은 1일에 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 90 ㎎/㎏의 범위일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 이 범위는 1일에 30 ㎎/㎏ 내지 60 ㎎/㎏ 일 수 있다. 바람직한 용량은 편리하게는 단일 용량으로, 또는 적절한 간격으로 제공되는 분할 용량으로, 예를 들어, 환자의 췌장암의 치료를 성취하거나 유도하는데 필요한 바에 따라 1일에 2, 3 회 또는 그 이상의 용량으로 제시될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 장내, 점막(설하, 폐 및 직장을 포함) 또는 비경구(근육내, 피내(皮內), 피하, 및 정맥내를 포함) 투여하기에 적합한 형태로 존재한다. 제제는 적절한 경우에, 편리하게는 분리된 투약 유니트로 존재할 수 있으며, 약제학의 기술분야에서 잘 알려진 방법 중의 임의의 것에 의해서 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 약제학적 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 회합하도록 유도한 다음에, 필요에 따라 생성물을 원하는 형태로 성형하는 단계를 포함한다. 바람직한 경우에, 활성 약제학적 성분의 지속적인 방출을 제공하도록 변형된 상술한 제제가 사용될 수 있다. 본 기술분야에서 잘 알려진 지속 방출 제제에는 생체적합성 폴리머(예를 들어, 소화불량을 피하기 위한 활성 약제학적 성분의 장용성 코팅), 리포좀, 볼루스(bolus) 주사, 또는 연속 주입이 포함된다.
특정한 구체예에서, 본 발명에 따르는 화합물 및 조성물은 적어도 하나의 다른 화학요법 약물과의 병용요법으로 사용될 수 있다. 특정한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 또 다른 화학요법 약물의 투여와 동시에 투여될 수 있다. 특정한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 또 다른 화학요법 약물의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 적어도 하나의 다른 화학요법 약물은 동일하거나 상이한 질병, 장애 또는 상태(예를 들어, 췌장암)을 치료하는데 효과적이다. 본 발명의 방법은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 다른 화학요법 약물의 투여를 포함하지만, 단 조합 투여는 본 발명의 하나 이상의 화합물의 치료학적 효능을 억제하지 않고/않거나 유해한 조합 효과를 나타내지 않아야 한다.
특정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물을 함유하는 것과 동일한 약제학적 조성물의 일부분으로서, 또는 다른 조성물 형태로 존재할 수 있는 또 다른 화학요법 약물의 투여와 동시에 투여될 수 있다. 특정한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 또 다른 화학요법 약물의 투여 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 병용요법의 특정한 구체예에서, 병용요법은 예를 들어, 특정한 약물과 연관된 유해한 부작용을 최소화시키기 위해서 본 발명의 조성물 및 또 다른 화학요법 약물을 포함하는 조성물을 서로 교대로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물이 잠재적으로 독성을 비롯한(단, 이것으로 제한되지는 않는다) 유해한 부작용을 제공할 수 있는 또 다른 화학요법 약물과 동시에 투여되는 경우에, 화학요법 약물은 유리하게는 유해한 부작용이 야기되는 역치 이하의 용량으로 투여될 수 있다.
특정한 구체예에서, 약제학적 조성물은 방출, 생체이용률, 치료학적 효능, 치료학적 효력, 안정성 등을 증진, 변조 및/또는 조절하는 물질을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 치료학적 효능을 증진시키기 위해서, 화합물은 위장관으로부터 화합물의 흡수 또는 확산을 증가시키거나, 체순환 시에 약물의 분해를 억제하는 하나 이상의 활성 약제와 공동-투여될 수 있다. 특정한 구체예에서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ의 화합물(예를 들어, 카프르산, 라우르산, 나트륨 카프레이트, 나트륨 라우레이트, 카프르산 트리글리세라이드(트리카프린) 및 라우르산 트리글리세라이드(트리라우린))의 치료학적 효능을 증진시키는 약리학적 효과를 갖는 활성 약제와 공동-투여될 수 있다.
예를 들어, 화학요법에 적용된 본 발명의 특정한 구체예에 따르면 카프르산 또는 라우르산, 이의 염 또는 트리글리세라이드는 화학요법 전, 중 또는 후에(예를 들어, 젬시타빈 및/또는 엘로티닙, 또는 췌장암의 치료에 적절할 수 있는 다른 세포독성제의 투여 전, 중 및/또는 후에) 투여될 수 있다.
본 기술분야에서 숙련된 전문가는 단지 일상적인 실험만을 사용하여 본 발명에 기술된 특정한 절차, 구체예, 청구범위 및 예에 대한 다수의 등가물을 인지할 수 있거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 생각되며, 첨부된 특허청구범위에 포함된다. 본 출원 전체에 걸쳐서 인용된 모든 문헌, 공개된 특허, 및 공개된 특허출원의 내용은 이에 의해서 참고로 포함된다. 본 발명은 더 제한하는 것으로 해석되지는 않는 이하의 실시예에 의해서 더 설명된다.
실시예
하기에 제시된 실시예들은 본 발명의 특정 대표적인 화합물의 예시적인 용도를 제공한다. 또한, 시험관내 세포독성 및 생체내 효능을 위해 본 발명의 화합물을 분석하는 예시적인 방법을 제공한다.
실시예 1 : 췌장암 세포에 대해 분석된 화합물의 시험관내 세포독성.
본 분석을 수행하여 세포독성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정했다. PancO2 세포를, RPMI-1640 적응용 배지에서 화합물의 존재 또는 부재에서 배양했다. 24시간동안 배양한 후, 50 ㎕의 3-(4,5-디메틸-2-티아질)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드(MTT; 2 mg/ml)를 첨가하고, 4시간 동안 추가 배양했다. 상청액을 버리고, 100 ㎕의 디메틸설폭시드(DMSO)를 첨가했다. 흡광도는 ELISA 테칸 선라이즈(Tecan Sunrise: 상표) 플레이트 리더(plate reader)를 이용하여 570 nm에서 판독했다. 대조군은 화합물 없이 세포로 이루어졌고, 100%의 생존가능 세포로 언급된다. 프리즘(Prism) 소프트웨어를 사용하여 IC50을 측정했다. 표 1은 24시간 세포 배양에서 췌장암 세포(PancO2)에 대한 화합물의 효과(IC50)를 나타내고 있다.
24시간 세포 배양에서 췌장암 세포(PancO2) 세포독성에 대한 화합물의 효과
화합물 IC50(mM)
데칸산 0.63
나트륨 데카노에이트 0.52
나트륨 도데카노에이트 0.15
인식할 수 있는 바와 같이, 시험된 3개의 화합물은 모두 PancO2 세포에 대한항암 활성을 갖고 있다.
실시예 2 : PancO2 마우스 췌장암 모델에서 젬시타빈과 조합된 나트륨 데카노에이트의 항암 효능 입증.
공통유전자형 PancO2는 NCI(0507232)로부터 얻은 췌장 선암 종양 세포주이다. PancO2 세포는 Ki-Ras, p53, HerNEU 및 CDK에 대하여 양성이다. PancO2를 10% 우태 혈청을 함유하는 RPMI-1640에서 성장시켰다. 0일에, 50 ㎕의 7.5×105 생존가능 PancO2 세포를 피내(皮內)주사하여 6 내지 8주령 C57BL/6 마우스에서 국소 종양이 생기게 했다. 그 다음, 상기 동물을, 종양의 증거를 위해 도수 촉진(觸診)으로 연속적으로 모니터했다. 그 다음, 마우스를 비히클(음성 대조군) 또는 나트륨 데카노에이트를 경구 투여하여 매일 치료하거나, 21, 28, 35 및 42일에 젬시타빈(50 mg/kg)을 복막내 주사하여 치료했다. 마우스를 36일 내지 50일 사이에 죽였다. 캘리퍼(caliper)로 2차원 직경을 측정하고, 식 0.4(a×b2)(여기서, "a"는 큰 종양 직경이고 "b"는 작은 수직 직경이다)를 사용하여 일련의 종양 부피를 수득하였다. 종양은 통상적으로 접종한 지 3 내지 5일 후에는 촉진가능하였다. 종양 성장의 백분율은 중쇄 길이의 지방산, 또는 나트륨염 또는 트리글리세라이드 또는 비히클(대조군)에 의한 치료 첫 번째 날에 관찰된 성장에 대한 정해진 날의 췌장 종양 성장의 백분율로서 보고된다. T/C는 치료된 종양 성장률(%)/대조군 종양 성장률(%)로서 정의된다.
도 1은 췌장 PancO2 암에서 나트륨 데카노에이트(100 mg/kg) 및 젬시타빈(정맥내, 50 mg/kg)의 경구 투여의 항종양 효능을 나타낸다. 젬시타빈은 55 내지 78%의 T/C로 27 내지 34일에 종양 성장의 유의한 억제(p < 0.05)를 야기한다. 나트륨 데카노에이트는 26% 내지 58%의 T/C로 23일 내지 44일에 종양 성장의 유의한 억제(p < 0.05)를 야기한다. 이러한 억제율은 젬시타빈을 이용하여 관찰된 것에 필적한다.
도 2는 췌장 PancO2 암에서 나트륨 데카노에이트(100, 200 및 400 mg/kg) 및 젬시타빈(정맥내)과 나트륨 데카노에이트(경구)의 조합의 경구 투여의 항종양 효능을 보여준다. 젬시타빈은 23일 내지 37일에 종양 성장의 유의한 억제(p < 0.05)를 야기한다. T/C < 40%는 23, 25 및 37일에 관찰되었다. 나트륨 데카노에이트는 투여량 의존적 방식으로 종양 성장의 유의한 억제(p < 0.05)를 야기한다. 종양 성장 억제율에서 대조군과 비교된 유의한 p값(p < 0.05)은, 400 mg/kg 농도의 나트륨 데카노에이트을 이용하였을 때, 23일 내지 37일에 관찰되었다. T/C < 40%는 23일 및 25일에 관찰되었다. 조합 투약계획(젬시타빈+나트륨 데카노에이트, 400 mg/kg)은 23일 내지 37일에 종양 성장의 유의한 p 값(p < 0.05) 억제율 및 T/C < 40%를 야기한다. 조합 치료에 의해 야기된 종양 성장의 억제율은 23, 25 및 30 내지 39일에 젬시타빈 단독과 비교하였을 때 유의하였다(p < 0.05). 마우스를 37일에 죽였다.
도 2는 젬시타빈을 단독으로 사용한 경우에 비해 젬시타빈, 기준 약물, 및 나트륨 데카노에이트의 조합을 이용하였을 때 유의한 항종양 효과가 관찰된다는 것을 보여준다. 더욱이, 이러한 유의한 항암 효과가 젬시타빈과 나트륨 데카노에이트 사이의 뜻밖의 효과 또는 상승 효과의 결과인 것은, 상승 활성 없이, 통계적 유의성이 관찰되지 않았기 때문이다. 추가로, 사망이 관찰되기 때문에, 고농도의 젬시타빈을 사용하여 이러한 활성을 복제할 수 없었다.
도 3은 21일 내지 32일에 췌장 PancO2 암에서 치료용량범위아래용량(subtherapeutic dose)의 젬시타빈(25 mg/kg)과 조합된 나트륨 데카노에이트의 항종양 효과를 나타내고 있다. 25 mg/kg의 젬시타빈은 치료 활성 없이(T/C > 40) 39일에 종양 성장의 유의한 억제(p < 0.05)를 야기한다. 나트륨 데카노에이트와 25 mg/kg의 젬시타빈의 조합은 25일 및 28일에 T/C < 40으로 25일 내지 44일에 종양 성장의 유의한 억제(p < 0.05)를 야기한다. 더욱이, 조합 치료(나트륨 데카노에이트+젬시타빈 25 mg/kg)에 의해 야기된 종양 성장의 억제는 25일 내지 32일에 젬시타빈 단독을 이용한 경우와 비교하였을 때 유의(p < 0.05) 하였다. 이러한 데이터는 25일 내지 32일에 젬시타빈과 나트륨 데카노에이트 사이의 상승 활성을 명확히 나타내고 있다.
도 1 및 2에 기재된 예와는 달리, PBI-1402 또는 젬시타빈 단독으로 치료된 동물은 치료 초기에 항암 활성을 나타내지 않았다. 이 실험에서 활성이 없는 점(도 3)은 아마 36일까지는 종양이 보다 적게 공격적으로 성장한 후, 36일 내지 45일(이 기간에, 젬시타빈이 항암 활성을 나타낸다)에 기하급수적으로 성장한다는 점을 반영한다.
도 4는 21일 내지 36일에 췌장 PancO2 암에서 치료용량범위아래용량의 젬시타빈(10 mg/kg)과 조합된 나트륨 데카노에이트의 항종양 효과를 나타내고 있다. 10 mg/kg의 젬시타빈은 T/C < 40 없이 41일에 종양 성장의 유의한 억제(p < 0.05)를 야기한다. 나트륨 데카노에이트와 10 mg/kg의 젬시타빈의 조합은 25일에 T/C < 40으로 25일, 32일 및 39일 내지 44일에 종양 성장의 유의한 억제(p < 0.05)를 야기한다. 더욱이, 조합 치료(나트륨 데카노에이트+젬시타빈 10 mg/kg)에 의해 야기된 종양 성장의 억제율은 25일 및 36일에 젬시타빈을 단독으로 이용한 경우와 비교하였을 때 유의(p < 0.05) 하였다. 이러한 데이터는 25일 내지 36일에 젬시타빈과 나트륨 데카노에이트 사이의 상승 활성을 명확히 나타내고 있다.
도 1 및 2에 기재된 예와는 달리, PBI-1402 또는 젬시타빈 단독으로 치료된 동물은 치료 초기에 항암 활성을 나타내지 않았다. 이 실험에서 활성이 없는 점(도 4)은 아마 36일까지는 종양이 보다 적게 공격적으로 성장한 후, 36일 내지 45일(이 기간에, 젬시타빈이 항암 활성을 나타낸다)에 기하급수적으로 성장한다는 점을 반영한다.
실시예 3 : PancO2 마우스 동소성 췌장암 모델에서 젬시타빈과 조합된 나트륨 데카노에이트의 항암 효능 입증.
0일에, 50 ㎕의 1×106 생존가능 PancO2 세포/ml를 췌장 상에 주사하여 6 내지 8주령의 C57BL/6 마우스에서 동소성 종양을 생기게 했다. 그 다음, 마우스를 비히클(음성 대조군), 또는 나트륨 데카노에이트의 경구 투여로 매일 치료하고, 1주일에 1회(1일, 8일, 15일 등) 젬시타빈(50 mg/kg)을 복막내 주사하여 치료했다. 실험 종점(사망)을, 마우스가 복수(腹水)로 인해 배가 점점 불러오고 빈사상태 행동을 보이는 시점으로 정의했고, 이때, 동물들을 안락사시키고 검사했다.
췌장 상에 PancO2 세포가 동소성 주사된 후, 모든 동물은 촉진(觸診)가능한 종양을 발전시켰다. 마우스는 복부 암전이와 함께 복수(腹水)를 발전시켰다. 암전이는 대부분 간, 담관, 비장, 횡경막, 및 장간막에서 관찰되었다. 도 5 는 동소성 췌장 Panc2 암 모델에서 젬시타빈을 단독으로 이용한 경우와 비교하였을 때 젬시타빈(정맥내)과 조합된 나트륨 데카노에이트(200 mg/kg)의 경구 투여의 항종양 효능을 보여준다. 젬시타빈, 및 젬시타빈과 나트륨 데카노에이트의 조합으로 치료된 마우스는 비히클(대조군)이 수용된 마우스와 비교하였을 때 장기간 생존율을 보여주었다. 생존율 중간값은 대조군 마우스에서는 48일인데 반해, 젬시타빈 치료 마우스에서는 71일이었다. 나트륨 데카노에이트가 수용된 젬시타빈 치료 마우스는 88일의 중간값까지 생존했다.
표 2는 대조군 대 치료군에서 마우스의 생존율 %를 나타내고 있다. 58일에, 젬시타빈 치료군 및 젬시타빈+나트륨 데카노에이트 치료군 각각의 생존율이 86% 및 75%인데 비해, 대조군에서는 생존이 관찰되지 않았다. 72일부터 87일까지, 조합 치료(젬시타빈+나트륨 데카노에이트)로 치료한 경우 젬시타빈 단독으로 치료한 경우와 비교하였을 때 마우스의 생존율을 거의 2배로 연장시켰다. 92일에, 젬시타빈+나트륨 데카노에이트 치료군에서 25%의 생존율이 발견된 반면, 젬시타빈 치료군에서는 모든 마우스가 죽었다. 조합 치료에서의 남은 마우스는 치료 100일 후에도 여전히 살아 있다.
마우스의 생존율에 미치는 젬시타빈과 조합된 나트륨 데카노에이트의 경구 투여 효과
일 군 생존율 %
58 대조군
젬시타빈
젬시타빈+나트륨 데카노에이트		 0
86
75
72 대조군
젬시타빈
젬시타빈+나트륨 데카노에이트		 0
42
75
83 대조군
젬시타빈
젬시타빈+나트륨 데카노에이트		 0
28
50
87 대조군
젬시타빈
젬시타빈+나트륨 데카노에이트		 0
14
25
92 대조군
젬시타빈
젬시타빈+나트륨 데카노에이트		 0
0
25
실시예 4 : PancO2 마우스 췌장암 모델에서 젬시타빈과 조합된 나트륨 도데카노에이트의 항암 효능 입증.
췌장 PancO2 암에서의 나트륨 도데카노에이트 및 젬시타빈의 효과는 실시예 2 에 기재된 바와 같이 측정되었다.
도 6은 췌장 PancO2 암에서 나트륨 도데카노에이트(200 mg/kg) 및 젬시타빈(정맥내, 50 mg/kg)의 경구 투여의 항종양 효능을 나타낸다. 젬시타빈은 64 내지 77%의 T/C로 44일에 종양 성장의 유의한 억제(p < 0.05)를 야기한다. 나트륨 도데카노에이트는 64% 내지 74%의 T/C로 44일에 종양 성장의 유의한 억제(p < 0.05)를 야기한다. 조합 투약계획(젬시타빈+나트륨 도데카노에이트, 200 mg/kg)은 16일 내지 44일에 종양 성장의 유의 억제율(p < 0.05) 및 T/C < 40%를 야기한다.
도 6은 젬시타빈을 단독으로 이용한 경우에 비해 젬시타빈, 기준약, 및 나트륨 도데카노에이트의 조합을 이용한 경우 유의한 항종양 효과가 관찰된다는 것을 보여준다. 더욱이, 이러한 유의한 항암 효과가 젬시타빈과 나트륨 도데카노에이트 사이의 뜻밖의 효과 또는 상승 효과의 결과인 것은, 상승 활성 없이, 통계적 유의성이 관찰되지 않았기 때문이다. 추가로, 사망이 관찰되기 때문에, 고농도의 젬시타빈을 사용하여 이러한 활성을 복제할 수 없다.
실시예 5 : PancO2 마우스 동소성 췌장암 모델에서 젬시타빈과 조합된 트리카프린의 항암 효능 입증.
동소성 췌장 PancO2 암에서 젬시타빈, 및 젬시타빈과 조합된 트리카프린의 효과는 실시예 3에 기재된 바와 같이 측정되었다.
도 7은 동소성 췌장 Panc2 암 모델에서 젬시타빈 단독과 비교하여 젬시타빈(정맥내, 50 mg/kg)과 조합한 트리카프린(600 mg/kg)의 경구 투여의 항종양 효능을 보여준다. 젬시타빈, 및 젬시타빈과 트리카프린의 조합으로 치료된 마우스는 비히클(대조군)이 수용된 마우스에 비해 장기간 생존율을 보여주었다. 생존율 중간값은 대조군 마우스에서는 52일인 반면, 젬시타빈 치료 마우스의 경우 53.5일이었다. 트리카프린이 수용된 젬시타빈 치료 마우스는 64일의 중간값까지 생존했다.
본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 편의상, 본 명세서에서 사용된 특정의 용어 및 문구의 의미를 제시한다.
본 발명에 참고로 포함된 문헌, 특허 및 특허출원에서의 용어의 정의가 본 명세서에 기술된 정의와 다른 경우에는, 본 명세서에서의 정의에 따른다. 본 명세서에서 사용된 단락의 표제는 단지 조직화하기 위한 것이며, 기술된 주제를 제한하는 것으로 이해되지 않는다.
본원에서 단수 형태는 내용이 명백하게 다른 식으로 명시되지 않는 한 복수의 대상을 포함하는 것으로 인식되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"을 함유하는 조성물을 언급하는 것은 두 개 또는 그 이상의 화합물들의 혼합물을 포함하는 것이다. 또한, 용어 "또는"은, 내용이 명백하게 다른 식으로 명시되지 않는 한, 일반적으로 그의 개념에 "및/또는"을 포함하는 것으로 사용된다.
특허청구범위의 의미 및 이들의 법률적 등가물의 범위 내에 속하는 모든 변형 및 치환은 이들의 범주 내에 포함되는 것이다. 연결부 "포함하는"을 사용한 특허청구범위는 다른 요소들이 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것을 허용하며; 본 발명은 또한, "포함하는" 용어 대신에 연결 문구 "필수적으로 ~로 이루어진"(즉, 다른 요소들이 본 발명의 운영에 실질적으로 영향을 미치지 않는다면, 이들이 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것을 허용함) 및 연결부 "이루어진"(즉, 본 발명과 통상적으로 연관되는 불순물 또는 사소한 활성 이외에는 단지 특허청구범위에 열거된 요소들만을 허용함)을 사용한 이러한 특허청구범위에 의해서도 기술된다. 3가지 연결부 중의 어떤 것이라도 본 발명을 청구하기 위해서 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 요소들은, 특허청구범위에 명확하게 기술되지 않는 한, 특허청구된 발명을 제한하는 것으로 해석되지는 않아야 하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 특허청구범위로 파악되는 명세서에서의 제한이 아니라, 특허청구범위가 허용되는 법적 보호 범위를 결정하는 근거가 된다. 이와 대비하여, 선행기술은 특허청구된 발명이 예상되거나 신규성을 파괴할 수 있는 특정의 구체예의 범위까지 발명으로부터 명백하게 제외된다.
더구나, 특허청구범위의 제한요소들 사이에서, 또는 이들 중에서 특정한 상관관계는, 이러한 상관관계가 특허청구범위에 명확하게 명시되지 않는 한, 없는 것이다(예를 들어, 생성물 청구항에서 성분들의 배열 또는 방법에서의 단계의 순서는 그렇게 하는 것이 명확하게 언급되지 않는 한은 특허청구범위의 제한요소가 아니다). 본 발명에 기술된 각각의 요소들의 모든 가능한 조합 및 치환은 본 발명의 양태인 것으로 생각되며; 마찬가지로 본 발명의 설명의 일반화는 본 발명의 일부분인 것으로 간주된다.
전술한 바로부터, 본 발명이 이의 진의 또는 필수적인 특징으로부터 벗어나지 않는 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 기술된 구체예는 제한적인 것이 아니라 단지 설명적인 것인데, 이는 본 발명에 대해 제공되는 법적인 보호가 본 명세서에 의해서가 아니라 첨부된 특허청구범위에 의해서 나타내는 것이기 때문이다.

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  7. 젬시타빈과 조합하여 인간 환자의 췌장암 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 화학요법 조성물로서, 상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 젬시타빈이 상승적인 항종양 활성을 제공하는 투여 요법(dosage regimen)으로 존재하는, 화학요법 조성물:
    Figure 112015019389134-pct00004

    상기 식에서,
    n은 8이고,
    X는 수소, 금속 1가 양이온성 반대이온(counterion) 또는 2가 양이온성 반대이온이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 금속 1가 양이온성 반대이온 또는 2가 양이온성 반대이온이 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학요법 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물이 카프르산인, 화학요법 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물이 나트륨 카프레이트인, 화학요법 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물이 카프르산 트리글리세라이드(트리카프린)인, 화학요법 조성물.
  12. 젬시타빈과 조합하여 인간 환자의 췌장암 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I 또는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 화학요법 조성물로서, 젬시타빈이 치료용량 이하의(sub-therapeutic) 용량으로 존재하는, 화학요법 조성물:
    Figure 112015019389134-pct00014

    상기 식에서,
    n은 8이고,
    X는 수소, 금속 1가 양이온성 반대이온 또는 2가 양이온성 반대이온이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 금속 1가 양이온성 반대이온 또는 2가 양이온성 반대이온이 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학요법 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 화합물이 카프르산인, 화학요법 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 화합물이 나트륨 카프레이트인, 화학요법 조성물.
  16. 제 12 항에 있어서,
    상기 화합물이 카프르산 트리글리세라이드(트리카프린)인, 화학요법 조성물.
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