CN110755430A - 一种vegfr抑制剂与降压药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种VEGFR抑制剂与降压药组合物，所述组合物为阿西替尼和洛沙坦的组合物。本发明组合药物在于阿西替尼和洛沙坦组合使用，经体内动物实验证实，与阿西替尼单药对比，组合物不但对肾癌治疗具有显著疗效，而且显著降低了阿西替尼所致的血压升高，肝酶，血肌酐升高等副作用。为靶向VEGFR的抗肿瘤药物副作用的把控，以及靶向药的临床应用提供新的研究思路。

Description

一种VEGFR抑制剂与降压药组合物及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，是一种VEGFR抑制剂与降压药组合物及其应用。

背景技术

VEGFR(血管内皮生长因子受体)在血管，尤其在肿瘤血管的发生和发展中发挥重要作用。VEGFR抑制剂在抗肿瘤治疗，尤其在肾癌治疗中具有良好的效果并且应用广泛。与此同时，VEGFR抑制剂的应用常伴随高血压，出血，肾损伤，肝酶升高等并发症影响癌症患者的预后和生存质量。

阿西替尼是靶向VEGFR1，2，3抑制剂，其与肾癌二线药索拉菲尼比较显著延长无进展生存期和客观反映率于2012年经美国食品和药物管理局(FDA)批准其用于治疗其他系统治疗无效的肾细胞癌，属于二线用药。其对VEGFR的IC₅₀值0.1-0.3nM是其他VEGFR抑制剂的1/10左右，但其高血压的发生率是其他VEGFR抑制剂的两倍以上。同时伴有血管损伤及肝肾毒性。

ARB(血管紧张素受体阻断剂)类降压药洛沙坦抑制血管紧张素II与其受体(ATI)结合，抑制血管的收缩性，增加血流量，降低外周阻力，临床上用于高血压伴有左心室肥大等器质性改变。洛沙坦对微血管具有保护作用。此外，研究得示洛沙坦在体内和体外具有抑制肿瘤细胞增殖的作用。

近年来大量研究专注于靶向抗癌药之间的联合用药，但靶向药与其他药物联用并未得到广泛关注，尤其针对靶向药相应副作用以及预后方面的关注度较少。对这两种药物的组合物进行研制可以为肾癌患者提供新的治疗方法，亦为靶向药的临床应用提供新的研究方法及用药策略。

发明内容

本发明提供了一种VEGFR抑制剂与降压药组合物，既不影响阿西替尼的抗肿瘤作用，又能减轻其血管损伤性，肝肾毒性。该组合物包含活性成分阿西替尼与洛沙坦。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种VEGFR抑制剂与降压药组合物，所述组合物为阿西替尼和洛沙坦的组合物。

而且，所述阿西替尼和洛沙坦的质量比为1∶0.16～1∶1；

或者，所述组合物可经各种途径给药，如口服，动脉，皮下，肌肉，腔内，瘤周等。给药途径和给药剂量可根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式进行变化，但以保证该组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。

本发明取得的优点和积极效果为：

1、本发明组合药物将阿西替尼与洛沙坦组合使用，组合物对肾癌治疗具有显著疗效，同时靶向药阿西替尼的副作用可被洛沙坦阻断，此发现为靶向肿瘤药物副作用的控制研究提供了科学依据。

2、本发明将阿西替尼与洛沙坦组合为一种新的药物组合物，为一种高活性抗肿瘤药物组合物，采用体内试验进行研究发现，该组合物保持了阿西替尼的抗肿瘤作用，同时洛沙坦可显著降低阿西替尼所致的大鼠血压升高，降低了阿西替尼所致的微血管，肝肾损伤水平。该组合物的研制为临床治疗肾癌及靶向肿瘤药物副作用的研究提供理论和试验依据。

3、本发明的组合药物将阿西替尼与洛沙坦组合，除了阿西替尼的抗肿瘤作用，洛沙坦单药也可在体内调节肾癌细胞的生长和增殖，该组合物在肿瘤治疗中具有广阔的研究前景。

附图说明

图1阿两替尼和洛沙坦单体以及联合用药对小鼠皮肤血管通透性的影响

图2阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对Wistar大鼠收缩压的影响

图3阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对血管收缩性的影响

图4阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对血清AST水平的影响

图5阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对血清ALT水平的影响

图6阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对血肌酐的影响

具体实施方式

下面详细叙述本发明的实施例，需要说明的是，本实施例是叙述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。

本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规的市售产品；本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。

本发明中使用的阿西替尼和洛沙坦的结构式如I、II所示

实施例1

阿西替尼和洛沙坦单体以及取合用药对Balb/c nude小鼠皮下异种移植瘤模型中肾癌生长的抑制作用，各组化合物以0.5％羧甲基纤维素钠混悬灌胃给药15天。阿西替尼设低剂量30mg/kg和高剂量60mg/kg两种药物浓度，洛沙坦以10mg/kg给药。实验结果见表1。

表1阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对肾癌生长的抑制作用

从上述结果可以看出，阿西替尼对肾癌的生长有明显的抑制作用，并呈剂量依赖性，且联合洛沙坦不会明显降低其抗肿瘤作用，同时降压药洛沙坦对肾癌也有抑制作用。

实施例2

阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对皮肤血管通透性的影响(Miles试验)

将阿西替尼(10mg/kg)，洛沙坦(10mg/kg)及其组合物阿西替尼(10mg/kg)+洛沙坦(10mg/kg)单次灌胃于C57BL/6N小鼠，尾静脉注射伊文思蓝染料染料，麻醉后腹部两侧刮毛，在两侧皮内分别注射PBS和1％VEGFA，4个小时后用剪刀从下腹到胸部垂直切开约3-4厘米。取出染料聚集区域。是样本干燥后加入甲酰胺，提取伊文思蓝染料，检测吸光度值。

其结果如附图1所示，从对照组中可以看出VEGFA可显著增加血管通透性。这一效应被VCGFR抑制剂阿西替尼阻断，阿西替尼降低了VEGFA引起的高血管通透性，这也是其抑制肿瘤生长的机制之一。联合洛沙坦之后这一效应并没有明显变化。此外，洛沙坦单药增加了VEGFA未参与的血管通透性升高，这可能与其增加血流量和微血管保护作用相关。

实施例3

阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对Wistar大鼠血压的影响

随机选择7周龄Wistar大鼠8只，每组2只，分别灌胃阿西替尼(25mg/kg)，洛沙坦(10mg/kg)，阿西替尼(25mg/kg)+洛沙坦(10mg/kg)以及对照羧甲基纤维素钠，每天两次连续7天。每天检测收缩压变化。

第7天收缩压检测结果如附图2所示，与对照组相比，阿西替尼明显升高大鼠收缩压达20％左右，而联合洛沙坦给药显著降低了阿西替尼所致的血压升高。

实施例4

阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对血管收缩性的影响

内皮素-1(ET-1)与血管的收缩性密切相关，ET-1水平升高可以使血管收缩从而使血压升高。本实验中阿西替尼，洛沙坦及其组合物阿西替尼+洛沙坦灌胃大鼠后肾匀浆ET-1水平来体现阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对血管收缩性的影响。

其结果如附图3所示，阿两替尼显著增加了肾内ET-1水平，而联合洛沙坦之后这一效应被完全阻断。

实施例5

阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对肝酶(AST/ALT)的影响。

谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)是常用的肝功能检测指标，可以较大程度上体现肝脏的功能状态。本实验中以大鼠血清中AST/ALT评价阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对肝功能的影响。

其结果如附图4，附图5所示，抗癌药阿西替尼显著增加了血清中AST/ALT水平，而联合洛沙坦用药组，血清AST/ALT水平明显降低。

实施例6

阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对血肌酐的影响。

血肌酐是评价肾功能的一个重要指际，血清中肌酐水平的升高，往往与肾脏内生肌酐清除率的下降直接相关。本实验中以大鼠血清中肌酐水平评价阿西替尼和洛沙坦单体以及联合用药对肾功能的影响。

其结果如附图6所示，阿西替尼显著增加了大鼠血肌酐水平，而联合洛沙坦用药后血清肌酐水平明显降低。

尽管为说明目的公开了本发明的实施例，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的，因此，本发明的范围不局限于实施例所公开的内容。

Claims (6)

1.一种VEGFR抑制剂与降压药组合物，其特征在于：所述组合物为阿西替尼和洛沙坦的组合物。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述阿西替尼和洛沙坦的组合物为抗肿瘤药物组合物。

3.如权利要求1或2所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：阿西替尼和洛沙坦质量比为1∶0.16～1∶1。

4.如权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于：它可经各种途径给药，如口服，动脉，皮下，肌肉，腔内，瘤周等。

5.如权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于：给药途径和给药剂量可根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式进行变化，但以保证该组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。

6.如权利要求1或2所述的抗肿瘤药物组合物在作为肾癌治疗药物方面中，或在作为恶性肿瘤的临床辅助治疗药物方而中的应用。

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