KR20060092428A - 스타틴을 포함하는 백혈병 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 스타틴계 약물 중 1종 이상을 포함하는 백혈병 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 이마티니브를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 이마티니브 감수성 백혈병 뿐만 아니라 이마티니브 내성 백혈병에 대해서도 유효하다.

백혈병, 스타틴, 심바스타틴, 이마티니브, 내성, 복합제제

Description

스타틴을 포함하는 백혈병 치료용 조성물{Statin-containing composition for treatment of leukemia}

도 1은, 콜레스테롤 합성과정 중간산물 생성과 세포신호전달체계에 대한 역할 관계를 나타낸 것이며,

도 2는, 심바스타틴 단독 처리시 백혈병 세포주에 대한 증식억제 효과를 MTS 분석법으로 실험한 결과이며,

여기에서 심볼들은 각각 ◆, 0.1 μM; ■, 1.0 μM; ▲, 10 μM; 그리고 ×, 50 μM의 심바스타틴 농도를 나타내며,

도 2a는 이마티니브 감수성 만성골수성 백혈병 세포주에,

도 2b는 이마티니브 내성 만성골수성 백혈병 세포주에 대한 실험결과이며,

도 3은, 심바스타틴을 글리벡 (5.0 μM)에 복합 처리시 백혈병 세포주에 대한 증식억제 효과를 MTS 분석법으로 실험한 결과이며,

여기에서 심볼들은 각각 ○, 0 μM; ◆, 0.1 μM; ■, 1.0 μM; ▲, 10 μM; 그리고 ×, 50 μM의 심바스타틴 농도를 나타내며,

도 3a는 이마티니브 감수성 만성골수성 백혈병 세포주에,

도 3b는 이마티니브 내성 만성골수성 백혈병 세포주에 대한 실험결과이다.

본 발명은 스타틴을 포함하는 백혈병치료용 조성물에 관한 것으로서, 바람직하게는 이마티니브 내성에도 유효한, 스타틴을 포함하는 새로운 백혈병 치료용 조성물에 관한 것이다.

백혈병은 현재 남여노소를 막론하고 불시에 나타나는 질환으로서 일단 발병하면 치료에 소요되는 시간과 비용이 막대하며 더우기 그 치료제가 매우 한정적인 현실이다.

대부분의 백혈병의 주요 발병기전은 세포주기에 관여하는 유전자의 이상에 의하여 신호전달 물질의 과발현되고 이에 의해 세포증식이 계속되어 백혈병이 빌생하게 되는 것이다. 증식하는 세포의 종류에 따라 백혈병의 종류가 달라지게 되지만 기본적인 발암기전은 아래에 기술한 것이다.

만성골수성백혈병(CML)은 염색체 전위 t(9;22)에 의해 만들어진 p210 BCR-ABL 단백질이 종양형성에 관여하는 질환으로 잘 알려져 있다. 그러나 BCR/ABL 단백질은 종양발생 과정의 여러 부분중 어느 한 단계에 기여할 뿐 BCR/ABL 유전자가 형성된 결과 세포내에서 일어나는 현상은 아직 정확히 밝혀져 있지 않은 상태이다. BCR/ABL 유전자를 표적으로 하여 이마티니브 (상품명 글리벡)라는 약이 개발되어 큰 효과를 보고 있지만 종양 자체를 완치하는 역할은 못하고 있다. 이마티니브는 위암의 일종인 위장기저종양(GIST)에도 효과가 있는 것으로 확인되었고, 폐암 등 다른 암에도 약효를 발휘할 가능성이 있다고 기대되고 있다..

이마티니브 치료를 받은 만성골수성백혈병 환자의 약 90%에서 내성을 보이게 되는데 대부분의 혈액종양 세포가 '이마티니브'에 의해 제거되어도 변이를 가진 소수의 세포들은 '이마티니브' 치료에도 불구하고 생존하여 결국 골수암의 재발을 일으키게 된다. 실제 임상에서 이마티니브 내성을 보이는 환자에서 관찰되는 내성발생원인으로는 ① 추가적인 염색체이상, ② BCR/ABL 유전자의 점 돌연변이 (point mutation) 및 ③ BCR/ABL 유전자 증폭 (gene amplification) 등의 순서로 그 비율은 각각 52.8%, 48.5% 및 6.2%이다. (Leukemia 2002, 16:2190-96)

2003년 3월 300여명의 가속기(중간 단계) 및 급성기(말기) 백혈병 환자, 만성기(초기)와 소아 골수성 백혈병 환자 400여명에게 이마티니브 보험적용 확대가 결정되었다. 보험이 적용되는 환자의 한달 약값이 현재의 276만여원에서 27만여원으로 대폭 줄어들어 희망을 주고 있으나, 지속적으로 사용함에 따라 내성이 발생하는 것으로 밝혀져 심각한 문제가 되고 있다.

이미 내성이 예측되는 환자들이나 처음에는 이마티니브 감수성 양성이지만 내성이 생기는 것으로 예측되는 시점에서 다른 치료방법을 시도할 수 있어야 고가의 치료약을 효율성없이 사용하는 일이 없을 것이다.

따라서 이마티니브을 사용하는 환자에서 BCR/ABL 단백의 작용기전과 관련된 다른 저해약제를 병행하여 치료하는 것을 시도하여야 할 시점이다.

만성골수성백혈병은 조혈모세포의 만성증식성 혈액암으로 필라델피아 염색체의 존재가 이 질병의 특징적인 소견이다. 필라델피아 염색체로 인해 형성되는 BCR/ABL융합유전자는 비정상적인 활성을 지닌 타이로신 키나제 (tyrosin kinase) 를 만들어 내어 암을 유발시키는데 이마티니브(Imatinib, Gleevec)이라는 약물은 이 비정상적인 타이로신 키나제를 특이하게 저해하게 된다. 이마티니브이라는 약물의 개발로 만성골수성 환자의 생존기간이 현저하게 연장되어 마법의 알약이라 불리우기도 했지만 이마티니브 복용화자의 약 90%에서 이마티니브 내성이 발생하게 되는 것이 문제이다. 현재 내성극복을 위해 1) 새로운 약물을 개발하던지 2) 복합치료를 시도해 본다던지 3) 이마티니브 용량을 증가시키는 방법 등이 시도되고 있다.

콜레스테롤 합성과정에서 생기는 중간산물 (Geranyl PP, Farnesyl PP)은 Rho 단백이나 Ras 단백을 활성화시켜 세포신호전달체계에서 역할을 담당한다. 스타틴은 콜레스테롤 합성을 차단함으로써 세포의 신호전달을 차단하는 효과가 있는 것으로 보고되었다.

스타틴 계열의 약물 가운데 하나인 심바스타틴(simvastatin)은 아세틸CoA로 시작되는 콜레스테롤의 생합성에서 HMG-CoA가 메발론산 (mevalonic acid)으로 전환되는 과정의 매개효소인 HMG-CoA 환원효소를 억제하여 콜레스테롤 저하제로 널리 이용되고 있다. HMG-CoA 환원효소를 단계는 콜레스테롤 생성 속도를 결정짓는 중 요한 단계로 고지혈증 약물 개발의 표적부위가 되어왔다. 광범위한 고지혈증에 적용되지만 동종접합형 가족성 고지혈증의 환자는 LDL 수용체가 부족하여 효과를 거두기 어렵다고 알려져 있다. 스타틴 (statin)이 이러한 지질 저하 작용을 통해 심장병이나 뇌졸중을 예방한다는 것은 잘 알려진 약이다. 콜레스테롤 저하 작용 이외에도 1) 혈관을 확장시켜 주며, 2) 뇌 기능을 조절하며, 3) 콜라겐 합성을 촉진시키며, 4) 심장 동맥에도 직접 작용하여 혈관 벽을 증식시키는 작용을 한다. 또 다른 효능으로 최근 치매증이나 알쯔하이머 예방에도 효과 있음이 발표되고 있다. (Daily Dose versus Alternate-Day Dosing of Simvastatin in Patients With Hypercholesterolemia. Pharmacotherapy 22(9):1110-1116, Oct 14, 2002; and Warning on Halting Cholesterol Drugs. J Circ, March 6, 2002. American Heart Association)

본 발명의 목적은 이마티니브 내성이 나타나 이마티니브로 치료할 수 없는 상태의 백혈병에도 유효한 새로운 백혈병 치료용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 스타틴계 약물 중 1종 이상을 포함하는 백혈병 치료용 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 조성물 중 유효성분인 스타틴은 예를들면 실라스타틴 (cilastatin), 나이스타틴 (nystatin), 로바스타틴 (lovastatin), 소마토스타틴 (somatostatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 아토바스타틴 (atorvastatin), 세르바스타틴 (cervastatin), 울리나스타틴 (ulinastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin) 등과 이들의 염을 들 수 있다. 염의 예로서는 소디움염, 초산염, 칼슘염 등을 들 수 있다. 바람직하게는 심바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴를 들수 있으며, 특히 바람직하게는 심바스타틴이다.

본 발명의 조성물의 유효 투여량은 바람직하게는 스타틴의 혈장농도로서 0.1 μM 내지 50 μM 농도의 범위에 해당하는 양이다. 이러한 혈장농도를 달성하기 위하여 투여하게 될 실제 투여량은 적용 제제의 생체내이용율에 따라 변화될 수 있다. 예를들면 일일 투여량으로서 스타틴 약 1~900 mg/체중60 kg이 될 수 있다.

본 발명의 조성물은 이마티니브를 추가로 포함할 수 있다. 이마티니브와 스타틴의 몰비는 바람직하게는 1:0.1 내지 1:100 이며, 더욱 바람직하게는 1:0.2 내지 1:50인 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 여러가지 백혈병에 유효하며, 백혈병의 예로서는 만성골수성 백혈병, 급성백혈명, 다발성골수종, 골수증식성증후군, 골수이형성증후군, 혈 액종양 등이 있다. 특히 만성골수성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia)에 효과적이다.

본 발명의 조성물은 이마티니브 감수성 백혈병 뿐만 아니라 이마티니브 내성 백혈병에 대해서도 유효하다.

본 발명의 조성물은 주사제, 경구투여제제, 경피투여제제 등 백혈병 환자에게 가능한 어떠한 투여 경로로도 적용 가능하다.

본 발명의 조성물은 경구투여, 비경구 투여, 피하투여, 피내투여 등의 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당 업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직하게는, 심바스타틴으로 1일 0.001 ~ 100mg/체중 kg으로, 보다 바람직하게는 0.01 ~ 30mg/체중 kg으로 투여한다. 투여는 하루에 한번 이루어질 수 있고, 여러 번 나누어 이루어질 수도 있다. 조성물에서 심바스타틴은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 99 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물은 일반적으로 약제학적 제제로 투여되며, 이는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 그것을 혼합함으로써 만들어진다. 약제학적 제제는 예를 들어, 산제, 정제, 캡슐, 액제 등과 같은 경구 투여제제, 경피흡수제, 로션제, 유제 및 현탁제, 첩부제, 크림제, 카타플라스마제 등과 같은 외용제, 정맥주 사제, 근육주사제 등과 같은 주사제 등이 있다. 이들 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 의해 조제된다. 그 중 특히 바람직한 것은 외용제로, 그 구체적인 예로는 크림상, 연고상, 겔상, 로션상, 유액상, 스틱상, 팩상, 유기용매에 의한 용액상 등의 제형이 있으나, 제형의 범위가 이에 한정되어 있는 것은 아니다.

약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 약제학 분야에서 사용되는 일반적인 어떤 통상의 것도 될 수 있으며, 본 발명의 화합물과 반응하지 않는다. 산제, 정제, 캡슐 등을 위한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제의 적절한 예는 옥수수 전분, 유당, 만니톨, 미결정형 셀룰로오스 등의 부형제, 크로스카멜로오즈 소디움, 감자 전분, 정제백당 등의 붕해제, 정제젤라틴, 아라비아 고무, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 포비돈 등의 결합제, 스테아린산 마그네슘, 경질무수규산, 탈크 등의 활택제가 있다.

정제는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 산화티탄, 폴리소르베이트, 정제백당 등의 코팅제로 통상의 방법에 의해 코팅될 수 있다.

피부외용제에 사용되는 성분으로는 예를 들어, 액체유지, 고체유지, 밀랍, 탄화수소, 고급지방산, 고급알코올, 에스테르류, 계면활성제, 보습제, 수용성 고분자화합물, 점증제, 피막제, 저급알코올, 다가알코올, 당류, 아미노산류, 유기아민류, pH조정제, 산화방지제, 향료, 물 등을 필요에 따라 적절히 배합할 수 있다. 이들 성분은 각각 1종 이상을 사용하여도 된다.

패취제의 점착 기제의 적절한 예에는 아크릴계 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리이소부틸렌 등과 같은 폴리머 기제, 트리에칠시트레이트, 트리에칠아세틸시트레이트, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에칠렌글리콜 등의 가소제를 들 수 있다.

주사제는 주사를 위해 증류수에 화학식(I)의 염을 용해시킴으로써 조제할 수 있지만, 필요시, 등장화제, 무통화제, pH 조정제, 용해보조제, 완충제, 보존제 등을 첨가할 수 있다. 주사제는 또한 현택액의 형태가 될 수 있는 데, 이는 주사용 증류수 또는 식물유에 본 발명의 화합물 그 자체를 현탁시킴으로써 조제할 수 있으며 필요시, 기제, 현탁화제 등을 첨가할 수 있다. 또한 주사제는 산제의 형태이거나, 동결건조 된 것일 수 있고, 이는 사용시 용해되고, 부형제 등을 더 첨가할 수 있다.

상기의 제제들은, 환자의 투약계획에 따라 일정량의 약물이 일정속도로 방출되어 환자의 순환계로 흡수될 수 있도록 적절한 방법에 의하여 제어방출제제로서 제공될 수도 있다. 제어방출의 예로서는 매트릭스 형태의 또는 코팅막 형태의 정제, 또는 과립제 또는 이를 봉입한 캅셀제, 또는 경피흡수제제 등을 들 수 있다.

정제의 경우 고지혈증 치료제로서 현재 시판되고 있는 스타틴계열 약물의 제제를, 예를들면 심바스타틴 정제 (예를들면, 동성제약의 심바스타틴 정 20 mg) 를, 그대로 또는 분쇄하여 1회에 1 정 또는 그 이상을 사용할 수도 있다. 이마티니브의 경우에도 시판제제를 그대로 이용할 수 있으며 예를들면, 글리벡 캅셀 100 mg 또는 글리벡정 100 mg을 그대로 또는 과립을 취하여 (또는 분쇄하여) 1회에 1 캅셀(또는 정) 또는 그 이상을 사용할 수도 있다.

스타틴과 함께 이마티니브가 함께 포함된 본 발명의 조성물의 경우 두 약물이 함께 하나의 단위 제제에 포함될 수도 있으며 각각 단위 제제로 성형된 후 함께 투여될 수도 있다. 함께 하나의 단위 제제를 형성할 경우에도 두 약물은 각각의 분리되어 존재할 수도 있다. 예를들면 정제의 경우 다층정이 있으며, 캅셀의 경우 각각의 과립을 적절한 비율로서 하나의 캅셀에 봉입하여 제조할 수도 있으며, 주사제의 경우 수용성 성분에 의하여 또는 불용성 성분에 의하여 분리된 채 용기에 담겨 있다가 사용직전에 주사용증류수의 주입 등과 같은 방법에 의하여 주사용용액으로 조제될 수도 있다.

이하에서, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나, 이러한 실시예 및 실험예들에 의하여 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 심바스타틴을 함유하는 조성물

심바스타틴 20 mg, 유당 84 mg, 히드록시프로필셀룰로오스 6 mg, 감자전분 6 mg, 스테아린산 마그네슘 1 mg, 탈크 1 mg의 비율로 사용하여 다음과 같은 방법으로 제조하였다. 약물, 유당을 혼합한 후, 에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스를 미리 용해시켜둔 결합액을 첨가하여 연합하였다. 이때 히드록시프로필셀룰로오스 6 g이면 에탄올 40 ml정도를 사용하였다. 이를 14호체를 통과시켜 건조시킨 후, 18호체를 통과시켜 입자를 고르게 하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘과 탈크, 감자전분을 균일하게 혼합하여 최종 정제의 형태로 타정하였다.

실시예 2. 심바스타틴을 함유하는 조성물

동성약품의 상품명 심바스타틴 정 (20 mg)을 유발에서 분쇄하여 경질캅셀에 봉입하였다.

실시예 3. 심바스타틴 및 이마티니브를 함유하는 조성물

한국노바티스의 상품명 글리벡 정 (100 mg)과 동성약품의 상품명 심바스타틴 정 (20 mg)을 각각 유발에서 분쇄하여 약물 함량 중량비 1:1, 1:5, 1:10, 1:20, 1:30이 되도록 혼합하여 5가지 혼합물을 만들고 이들을 각각 경질캅셀에 봉입하였다.

실시예 4. 로바스타틴을 함유하는 조성물

로바스타틴 20 mg, 유당 84 mg, 히드록시프로필셀룰로오스 6 mg, 감자전분 6 mg, 스테아린산 마그네슘 1 mg, 탈크 1 mg의 비율로 사용하여 다음과 같은 방법으로 제조하였다. 약물, 유당을 혼합한 후, 에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스를 미리 용해시켜둔 결합액을 첨가하여 연합하였다. 이때 히드록시프로필셀룰로오스 6 g이면 에탄올 40 ml정도를 사용하였다. 이를 14호체를 통과시켜 건조시킨 후, 18호체를 통과시켜 입자를 고르게 하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘과 탈크, 감 자전분을 균일하게 혼합하여 최종 정제의 형태로 타정하였다.

실험예 1. 심바스타틴을 함유하는 조성물의 효과 실험

이마티니브 감수성 만성골수성백혈병 세포주와 이마티니브 내성 만성골수성백혈병 세포주를 배양하여, 심바스타틴을 투여하여 세포증식 억제 효과를 관찰하였다. 본 실험에 사용된 심바스타틴은 분자량 418.56 의 백색의 가루(powder)형태로 되어 있다. DMSO 10 ml에 심바스타틴 4.1856 g을 용해시켜 1M 농도로 만든 후 50 mM, 10 mM, 1 mM, 0.1 mM로 스톡솔류션 (stock solution)을 만들었다. 세포배양액에 첨가할 때에 최종 배양액 기준으로 다시 1000배로 희석되도록 하여 최종 농도는 각각 50, 10, 1, 0.1 μM가 되도록 사용하였다.

심바스타틴 투여농도는 0.1, 1.0, 10 및 50 μM의 4종류로 하였으며 만성골수성백혈병의 증식억제효과는 MTS 분석으로 관찰하였고 그 결과는 도 2a 및 2b에 나타내었다. (◆, 0.1 μM; ■, 1.0 μM; ▲, 10 μM; 그리고 ×, 50 μM의 심바스타틴 농도)

도 2a의 이마티니브 감수성 만성골수성백혈병 세포주에 대한 결과에서, 심바스타틴 투여후 48시간에 세포 생존율 (cell viability)을 보면 심바스타틴 투여농도 0.1 μM과 1.0 μM은 적은 양이기 때문에 세포 생존율에 거의 영향을 끼치지 않는 것으로 판단되며 10 μM에서는 60%로, 50 μM에서는 10%이하로 세포 생존율이 현저히 낮아짐을 관찰할 수 있었다.

도 2b의 이마티니브 내성 만성골수성백혈병 세포주에 대한 결과에서, 투여후 48시간에 세포 생존율을 보면 심바스타틴 투여농도 0.1 μM과 1.0 μM에서는 80%의 세포 생존율을 보였으며, 10 μM에서는 40%, 50 μM에서는 0%의 세포 생존율을 보였다.

따라서 심바스타틴이 만성골수성 백혈병 증식억제 효과를 갖음을 확인할 수 있었다. 이때 이마티니브 감수성 및 내성 백혈병에 모두 유효하지만, 특히 이마티니브 내성세포주에서 심바스타틴이 세포증식을 억제하는 효과가 더욱 뚜렷하여 이마티니브 내성 백혈병에 특히 유효하게 작용할 수 있음을 알 수 있었다.

실험예 2. 심바스타틴 및 이마티니브를 함유하는 조성물의 효과 실험

이마티니브 감수성 만성골수성백혈병 세포주와 이마티니브 내성 만성골수성백혈병 세포주를 배양하여, 이마티니브와 심바스타틴을 복합투여하여 세포증식 억제 효과를 관찰하였다.

본 실험에 사용된 복합제는 심바스타틴과 이마티니브이다. 심바스타틴은 분자량 418.56 의 백색의 가루(powder)형태로 되어있고 이마티니브 (메실레이트 염)는 분자량 589.72의 백색의 가루(powder)형태로 되어있다. 심바스타틴은 DMSO 10 ml에 심바스타틴 4.1856 g을 용해시켜 1 M 농도로 만든 후 50 mM, 10 mM, 1 mM, 0.1 mM로 스톡솔류션 (stock solution)을 만들었고 이마티니브는 DMSO 10 ml에 5.8972 g을 용해시켜 1 M 농도로 만든 후 10 mM로 스톡솔류션을 만들었다. 심바스타틴과 이마티니브가 세포 배양액에 혼합으로 첨가하였다.

이마티니브 투여농도는 5.0 μM로 고정하였으며, 심바스타틴 투여농도는 0, 0.1, 1.0, 10 및 50 μM의 5 종류로 하였으며, 만성골수성백혈병의 증식억제효과는 MTS 분석으로 관찰하였고 그 결과는 도 3a 및 3b에 나타내었다. (○, 0 μM; ◆, 0.1 μM; ■, 1.0 μM; ▲, 10 μM; 그리고 ×, 50 μM의 심바스타틴 농도)

도 3a의 이마티니브 감수성 만성골수성백혈병 세포주에 대한 결과에서, 심바스타틴 투여후 48시간에 세포 생존율 (cell viability)을 보면 심바스타틴 투여농도 0.1 μM, 1.0 μM 및 10 μM에서는 약 10%의 세포 생존율을, 50 μM에서는 0%의 세포 생존율을 보여 세포 생존율이 현저히 낮아짐을 관찰할 수 있었다. 또한 상기 세포 증식억제 효과는 심바스타틴 단독투여시보다 이마티딘과의 복합투여시 더욱 현저하게 나타남을 확인할 수 있었다.

도 3b의 이마티니브 내성 만성골수성백혈병 세포주에 대한 결과에서, 투여후 48시간에 세포 생존율을 보면 심바스타틴 투여농도 0.1 μM, 1.0 μM 및 10 μM에서 각각 50%의 세포 생존율을 보이고, 50 μM에서는 0%의 세포 생존율을 보여 본 발명의 조성물이 이마티니브 내성 만성골수성백혈병 세포주에도 유효함을 확인할 수 있었다. 또한 상기 세포 증식억제 효과는 심바스타틴 단독투여시와 비교하여 이마티딘과의 복합투여시 상승효과를 뚜렷하게 확인할 수 있었다.

따라서 이마티니브와 심바스타틴을 복합투여에 의하여 심바스타틴이 만성골수성 백혈병 증식억제 효과를 얻을 수 있음을 확인하였다. 이때 이마티니브 감수성 및 내성 백혈병에 모두 유효하지만, 특히 이마티니브 내성세포주에서 심바스타틴이 세포증식을 억제하는 효과가 더욱 뚜렷하여 이마티니브 내성 백혈병에 특히 유효하게 작용할 수 있음을 알 수 있었다.

여기에서 주목할 만힌 것은 이마티니브과 심바스타틴의 복합효과가 이마티니브 감수성 만성골수성백혈병 세포주에서 보다 이마티니브 내성 만성골수성백혈병 세포주에서 현저하게 백혈병세포증식억제효과가 뚜렷하였다는 것이다. 이는 이마티니브 사용으로 BCR/ABL 경로가 차단된 세포에서 심바스타틴의 신호차단효과가 더 효율적으로 작용하여 현저한 백혈병세포증식억제효과를 보이는 것이라고 추측된다. 인산화 실험을 통해 밝혀진 심바스타틴의 작용효과는 신호전달체계의 차단으로 Rho 단백을 저해하는 것으로 나타났다. 이마티니브과 심바스타틴의 상승효과는 두가지로 설명할 수 있다. 첫째는 심바스타틴 약물이 BCR/ABL 이하의 신호전달을 저해하여 이마티니브 내성 만성골수성백혈병 세포의 증식을 억제하거나, 둘째, 이마티니브이라는 약물이 혈소판유래 성장인자 (Platelet Derived Growth Factor: PDGF)를 차단함으로써 세포내로의 약물이동을 용이하게 하여 심바스타틴의 증강효과를 초래한다는 것이다 (PDGF는 세포기질압력을 증가시키게 되고, 이 증가된 압력으로 인해 약물의 세포내로의 이동을 어렵게 하는 역할을 한다).

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본 발명의 조성물은, 이미 그 내성이 심각한 문제점으로 대두되고 있는 이마 티니브의 내성 문제를 해결할 수 있는 새로운 백혈병 치료제를 제공하여 이마티니브 내성으로 절망하고 있는 수많은 백혈병환자들에게 삶의 새희망을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (7)

1. 스타틴계 약물 중 1종 이상을 포함하는 백혈병 치료용 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 이마티니브를 추가로 포함하는 백혈병 치료용 조성물.
3. 제 2항에 있어서, 이마티니브와 스타틴의 몰비가 1:0.2 내지 1:50인 것인 백혈병 치료용 조성물.
4. 제 1항에 있어서, 상기 스타틴계 약물이 실라스타틴, 나이스타틴, 로바스타틴, 소마토스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 세르바스타틴, 울리나스타틴, 로수바스타틴 및 이들의 염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 백혈병 치료용 조성물.
5. 제 4항에 있어서, 상기 스타틴계 약물이 심바스타틴인 것인 백혈병 치료용 조성물.
6. 제 1항 및 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백혈병이 만성골수성 백혈병, 급성백혈명, 다발성골수종, 골수증식성증후군, 골수이형성증후군 또는 혈액종양인 것인 백혈병 치료용 조성물.
7. 제 6항에 있어서, 상기 백혈병이 만성골수성 백혈병인 것인 백혈병 치료용 조성물.

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