SK288524B6 - 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov mozgu iných ako lymfatická rakovina - Google Patents

40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov mozgu iných ako lymfatická rakovina Download PDF

Info

Publication number
SK288524B6
SK288524B6 SK50003-2016A SK500032016A SK288524B6 SK 288524 B6 SK288524 B6 SK 288524B6 SK 500032016 A SK500032016 A SK 500032016A SK 288524 B6 SK288524 B6 SK 288524B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
tumor
tumors
combination
treatment
Prior art date
Application number
SK50003-2016A
Other languages
English (en)
Inventor
Heidi Lane
Terence O´Reilly
Jeanette Marjorie Wood
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26245731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK288524(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0104072A external-priority patent/GB0104072D0/en
Priority claimed from GB0124957A external-priority patent/GB0124957D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK288524B6 publication Critical patent/SK288524B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín (everolimus) je navrhnutý na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov mozgu iných ako lymfatická rakovina. Opísaná je antiproliferatívna a antiangiogénna aktivita 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycínu, keď je použitý v kombinácii s ďalšou účinnou látkou alebo samotný.

Description

Predložený vynález sa týka najmä nového použitia 40-0-(2-hydroxyetyl)rapamycínu.
Doterajší stav techniky
Rapamycín je známe makrolidové antibiotikum produkované organizmom Streptomyces hygroscopicus. Medzi vhodné deriváty rapamycínu patria napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 znamená skupinu CH3 alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov,
R2 znamená atóm vodíka alebo skupinu -CH2-CH2-OH a
X znamená skupinu =0, (H,H) alebo (H,OH), s tou podmienkou, že symbol R2 nadobúda iný význam ako atóm vodíka, ak X znamená skupinu =0 a R1 znamená skupinu CH3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú opísané napr. v dokumentoch WO 94/09010, WO 95/16691 alebo WO 96/41807. Je možné ich pripraviť spôsobmi opísanými v týchto dokumentoch alebo analogicky k nim.
Výhodnejšia zlúčenina 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín (ďalej označovaný ako zlúčenina A) bola opísaná v príklade 8 vo WO 94/09010.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), na základe pozorovanej aktivity, napr. väzby na makrofilín-12 (tiež známy ako FK-506 väzbový proteín alebo FKBP-12), napr. ako sa opisuje v dokumentoch WO 94/09010, WO 95/16691 alebo WO 96/41807, sú použiteľné napr. ako imunosupresíva, napr. pri liečení akútnej rejekcie aloštepu. Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú silné antiproliferatívne účinky, ktoré ich robia použiteľnými pre rakovinovú chemoterapiu, najmä pevných nádorov, obzvlášť pokročilých pevných nádorov. Stále však existuje potreba rozšíriť nástroje rakovinovej terapie pevných nádorov, najmä v prípadoch, kedy nie je liečenie protirakovinovými zlúčeninami spojené s regresiou alebo stabilizáciou ochorení.
Podstata vynálezu
V súlade s konkrétnymi zisteniami predložený vynález poskytuje:
40-0-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov mozgu iných ako lymfatická rakovina. Ďalšie uskutočnenie je opísané v závislom nároku.
Taktiež je opísaný:
1.2. Spôsob inhibície rastu pevných nádorov u jedinca, ktorý to vyžaduje, zahŕňajúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému jedincovi.
1.3. Spôsob vyvolania regresie nádoru, napr. redukcie nádorovej hmoty, u jedinca, ktorý to vyžaduje, zahŕňajúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému jedincovi.
1.4. Spôsob liečenia invazivity pevného nádoru alebo symptómov spojených s takým nádorovým rastom u jedinca, ktorý ho vyžaduje, zahŕňajúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému jedincovi.
1.5. Spôsob prevencie metastatického šírenia nádorov alebo prevencie, alebo inhibície rastu mikrometastázy u jedinca, ktorý to vyžaduje, zahŕňajúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenému jedincovi.
Termín „pevné nádory“ sú myslené nádory a/alebo metastázy (umiestnené kdekoľvek), iné ako lymfatické karcinómy, napr. nádory mozgu a iné nádory centrálneho nervového systému (napr. nádory meningy, mozgové nádory, miechové nádory, nádory kraniálnych nervov a iných častí centrálneho nervového systému, napr. glioblastómy alebo meduloblastómy); karcinómy hlavy a/alebo krku; nádory hrudníka; nádory obehového systému (napr. srdca, mediastina a pleury, a ďalších vnútrohrudníkových orgánov, vaskulárne nádory a s nádorom súvisiace vaskulárne tkanivo); nádory vylučovacieho systému (napr. obličiek, obličkových panvičiek, močovodov, močového mechúra, ďalších a nešpecifikovaných močových orgánov); nádory gastrointestinálneho traktu (napr. pažeráka, žalúdka, tenkého čreva, tračníka, kolorektálne nádory, nádory rektosigmoidného spojenia, rekta, anu a análneho kanála), nádory postihujúce pečeň a vnútropečeňové žlčové cesty, žlčník, ďalších a nešpecifikovaných častí žlčového traktu, pankreasu a ďalších orgánov zažívacieho traktu); hlavy a krku; dutiny ústnej (perí, jazyka, ďasna, spodiny dutiny ústnej, podnebia a ďalších častí úst, príušných žliaz a ďalších častí slinných žliaz, tonzíl, orofaryngu, nazofaryngu, pyriformného sinú, hypofaryngu a ďalších miest pery, v ústnej dutine a hltane); nádory reprodukčného systému (napr. vulvy, vagíny, maternicového krčka, maternicového tela, maternice, vaječníkov a ďalších miest spojených so ženskými pohlavnými orgánmi, placenty, penisu, prostaty, semeníkov a ďalších miest spojených s mužskými pohlavnými orgánmi); nádory dýchacieho traktu (napr. dutiny nosnej a stredného ucha, akcesorných sínusov, hrtanu, trachey, bronchov a pľúc, napr. malobunkový karcinóm pľúc alebo nemalobunkový karcinóm pľúc); nádory kostrového systému (napr. kosti a kĺbovej chrupavky končatín, kostí a kĺbovej chrupavky a ďalších miest); nádory kože (napr. malígny melanóm kože, nemelanómové kožné karcinómy, karcinóm kože z bazálnych buniek, karcinóm kože zo skvamóznych buniek, mezoteliom, Kaposiho sarkóm); a nádory postihujúce iné tkanivá, zahŕňajúce periférne nervy a autonómny nervový systém, spojivové a mäkké tkanivá, retroperitoneum a peritoneum, oko a adnexy, štítnu žľazu, nadobličku a ďalšie endokrinné žľazy a súvisiace štruktúry, sekundárne a nešpecifické malígne novotvary lymfatických uzlín, sekundárne a nešpecifické malígne novotvary dýchacieho a zažívacieho traktu a sekundárne malígne novotvary iných miest.
Ak sú skôr a ďalej uvedené nádor, nádorové ochorenie, karcinóm alebo rakovina, sú alternatívne alebo navyše myslené tiež metastázy v pôvodnom orgáne alebo tkanive, a/alebo v ľubovoľnom inom mieste, či už je umiestnenie nádoru a/alebo metastázy akékoľvek.
K príkladom ochorení súvisiacich s deregulovanou angiogenézou patria, bez obmedzenia, napr. neoplastické ochorenia, napr. pevné nádory. Angiogenéza sa považuje za predpoklad tých nádorov, ktoré vyrastajú nad určitý priemer, napr. asi 1 až 2 mm.
Ďalej sú opísané:
2.1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) na použitie v rámci ľubovoľného spôsobu definovaného v bodoch
1.1. až 1.5.
3.1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) na použitie na prípravu farmaceutickej kompozície na použitie v rámci ľubovoľného spôsobu definovaného v bodoch 1.1. až 1.5.
4.1. Farmaceutická kompozícia na použitie v rámci ľubovoľného spôsobu definovaného v bodoch 1.1. až
1.5. obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spolu s jedným alebo viacerými z ich farmaceutický prijateľných riedidiel alebo nosičov.
„Lymfatickým karcinómom“ sú myslené napr. nádory krvného a lymfatického systému (napr. Hodgkinova choroba, non-Hodgkinov lymfóm, Burkittov lymfóm, lymfómy súvisiace s AIDS, malígne imunoproliferatívne ochorenie, mnohonásobný myelóm a malígne neoplazmatá plazmatických buniek, lymfoidná leukémia, myeloidná leukémia, akútna alebo chronická lymfocytárna leukémia, monocytárna leukémia, ďalšie leukémie špecifikovaných typov buniek, leukémie nešpecifikovaných typov buniek, ďalšie a nešpecifikované malígne neoplazmy lymfoidných, hematopoetických a príbuzných tkanív, napríklad difúzny veľkobunkový lymfóm, T-bunkový lymfóm alebo kožný T-bunkový lymfóm).
Termínom „chemoterapeutické činidlo“ sa myslí najmä akékoľvek iné chemoterapeutické činidlo ako rapamycín alebo jeho derivát.
V každom prípade, keď sú uvedené citácie patentových prihlášok alebo vedeckých publikácií, podstata týkajúca sa zlúčenín zahŕňa tiež ich farmaceutický prijateľné soli, príslušné racemáty, diastereoizoméry, enantioméry, tautoméry a tiež tak príslušné kryštálové modifikácie skôr uvedených zlúčenín, ak sa vyskytujú, napr. solváty, hydráty a polymorfy, ktoré sú tam opísané. Zlúčeniny používané ako účinné látky v kombináciách podľa predmetného riešenia je možné pripravovať, respektíve podávať, ako je opísané v uvedených dokumentoch.
Užitočnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) pri liečení pevných nádorov, ako je upresnené skôr, je možné ukázať pomocou živočíšnych testovacích metód, a tiež tak pomocou klinických metód, napríklad v súlade s ďalej opísanými metódami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. In vitro
A. 1 Antiproliferatívna aktivita v kombinácii s ďalšími činidlami
Bunková línia, A549 línia rezistentná proti zlúčenine A (IC50 v rozsahu nízkych hodnôt v nmol) proti komparatívnym KB-31 a HCT116 líniám rezistentným proti zlúčenine A (IC50 v rozsahu μΜ), sa vloží na 96-jamkové dosky (1 500 buniek/jamka v 100 μΐ média) a inkubujú sa počas 24 hodín. Následne sa v samostatných skúmavkách pripraví dvojnásobne riedený rad (so začiatkom na 8x IC50 každej zlúčeniny) každej zlúčeniny (zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo známeho chemoterapeutického činidla), buď samotnej, alebo v párových kombináciách a roztoky sa pridajú do jamiek. Bunky sa potom znova inkubujú počas 3 dní. V deň 4 sa uskutoční farbenie metylénovou modrou a stanoví sa množstvo naviazaného farbiva (proporcionálne k počtu prežijúcich buniek s naviazaným farbivom). Následne sa stanovia hodnoty IC50 pomocou programu Calcusyn, ktorý umožňuje meranie interakcie, menovite tzv. „non-exkluzívneho“ kombinačného indexu (Cl), kde: Cl ~ 1 = interakcia je takmer aditívna; 0,85 až 0,9 = ľahký synergizmus; < 0,85 = synergizmus. V rámci tejto analýzy má zlúčenina A v kombinácii s iným chemoterapeutickým činidlom zaujímavé antiproliferatívne účinky. Pri kombinácii zlúčeniny A a cisplatiny, paclitaxelu, gemcitabínu a doxorubicínu je možné napríklad získať nasledujúce hodnoty Cl, ukazujúce synergické účinky.
Cl
Bunková línia Cisplatina Paclitaxel Gemcitabin Doxorubicín
KB-31 0,74 0,9 0,79 0,7
A549 0,47 0,74 0,76 0,64
HCT116 0,47 0,3 0,9 0,52
Ďalej v rámci tejto analýzy zlúčenina A, ak sa použije v kombinácii s gemcitabínom, zosilňuje úbytok životnosti A549 buniek a bunkovej smrti.
A.2 Antiangiogénna aktivita
In vitro analýza antiproliferatívnej aktivity zlúčeniny A, proti ľudským endotelovým bunkám umbilikálnej žily (HUVECs) ukazuje pri VEGF- a bFGF-, respektíve FBS-stimulovanej proliferácie hodnoty IC50 vo výške 120 ± 22 pmol a 841 ± 396, a > 10 000 pmol. Ďalej sa v rámci rovnakého rozsahu koncentrácií nepozorujú významné účinky zlúčeniny A na bFGF-stimulovanú proliferáciu normálnych ľudských dermálnych fibroblastov (NHHD). Tieto výsledky ukazujú, že zlúčenina A inhibuje proliferáciu HUVECs, pričom je obzvlášť silná proti proliferácii vyvolanej VEGF, pričom VEGF je kľúčový proangiogénny faktor.
B. In vivo
V nasledujúcich analýzach sa protinádorová aktivita vyjadruje ako T/C % (stredné zvýšenie objemov nádorov ošetrovaných zvierat delené stredným zvýšením objemov nádorov kontrolných zvierat násobené 100) a % regresie (objem nádoru mínus počiatočný objem nádoru delené počiatočným objemom nádoru a násobené 100).
B.l Aktivita pri A549 ľudských xenoštepoch nádoru pľúc
Fragmenty A549 nádorov (asi 25 mg; odvodené od bunkovej línie CCL 185, ATCC, Rockville MD, USA) sa subkutánne transplantujú do ľavého boku BALB/c holých myší. S ošetrovaním sa začne v deň 7 alebo v deň 12 po transplantácii nádoru. Testovaná zlúčenina sa podáva p.o. raz denne odo dňa 7/12 do dňa 38/55. V rámci tejto analýzy majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ak sa podávajú v dennej dávke pohybujúcej sa od 0,1 mg/kg do 2,5 mg/kg, inhibíciu rastu nádoru závislú od dávky; napríklad v rámci jedného reprezentatívneho experimentu vedie zlúčenina A, ak sa podáva v dávke 2,5 mg/kg, k zotrvávajúcim regresiám (41 %); dávka 0,5 mg/kg vedie k prechodným regresiám (38 % v deň 17), s výslednou hodnotou T/C predstavujúcou 16 %, a dávka vo výške 0,1 mg/kg spomaľuje rast nádoru, čo vedie k výslednej hodnote T/C predstavujúcej 43 % (T/C pri kontrolných zvieratách predstavuje 100 %).
B.2 Aktivita pri KB-31 ľudských xenoštepoch epidermoidného nádoru
Fragmenty KB-31 nádorov (asi 25 mg; odvodené od bunkových línií získaných od Roswell Park Memoriál Inštitúte Buffalo, NY, USA) sa subkutánne transplantujú do ľavého boku BALB/c holých myší. S ošetrovaním sa začne v deň 7 alebo v deň 10 po transplantácii nádoru. Testovaná zlúčenina sa podáva p.o. raz denne odo dňa 7/10 do dňa 25/35. Protinádorová aktivita sa vyjadruje ako T/C %, ako je naznačené skôr. V rámci tejto analýzy inhibujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ak sa podávajú v dennej dávke pohybujúcej sa od 0,5 mg/kg do 2,5 mg/kg, rast nádoru; napríklad v rámci jedného reprezentatívneho experimentu vedie zlúčenina A, ak sa podáva v dávke predstavujúcej 2,5 mg/kg/deň, k výslednej hodnote T/C predstavujúcej 25 % (T/C pri kontrolných zvieratách predstavuje 100 %).
B.3 Aktivita u CA20948 nádoroch pankreasu pri potkanoch
Nádory sa zavedú samčekom potkanov Lewis pomocou subkutánnej injekcie suspenzie CA20948 nádorových buniek pochádzajúcich od darcovských potkanov do ľavého boku. S ošetrovaním sa začne v deň 4 po inokulácii. Testovaná zlúčenina sa podáva p.o. raz denne (6 dní v týždni) odo dňa 4 do dňa 9 až 15 po inokulácii. Protinádorová aktivita sa vyjadruje ako T/C %, ako je naznačené skôr. V rámci tejto analýzy inhibujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ak sa podávajú v dennej dávke 0,5 mg/kg až 2,5 mg/kg, rast nádoru; napríklad v rámci reprezentatívneho experimentu vedie zlúčenina A, ak sa podáva p.o. v dennej dávke 2,5 mg/kg k výslednej hodnote T/C predstavujúcej 23 %. V tom istom experimente vedie prerušované podávanie zlúčeniny A, 5 mg/kg dvakrát týždenne, k výslednej hodnote T/C predstavujúcej 32 %. Zlúčenina A v rámci týchto analýz významne a konzistentne znižuje mieru rastu CA20948 pankreatických nádorov, v porovnaní s kontrolami s vehikulom (T/C pri kontrolných zvieratách je definovaná ako 100 %).
Zlúčenina A sa testovala v ďalších nádorových modeloch v súlade s opísaným postupom. Napríklad výsledkom dennej dávky 2,5 mg/kg alebo 5 mg/kg zlúčeniny A, ak sa podávajú v rámci modelu ľudského NCI H-596 nádoru pľúc, respektíve nádorového modelu ľudského MEXF 989 melanómu, sú výsledné hodnoty T/C 18 % a 9 %; 5 mg/kg vedie k výsledným hodnotám T/C predstavujúcim 20 % (primárny nádor) a 36 % (metastázy v cervikálnej lymfatickej uzline), ak sa podávajú v ortotopickom myšom nádorovom modeli B16/BL6 melanómu, a 24 %, ak sa podávajú v modeli ľudského AR42J pankreatického nádoru; 2,5 mg/kg vedie k výslednej hodnote T/C 28 %, ak sa podáva v modeli ľudského KB-8511 epidermoidného nádoru rezistentného proti viacerým liečivám (MDR). Dobré protinádorové odpovede sa získajú tiež, ak sa zlúčenina A podáva prerušovane, napr. 2 následné dni za týždeň alebo dvakrát denne, myšiam s transplantovanými ľudskými AR42J pankreatickými nádormi.
B.4 Kombinácia s doxorubicínom
Myši s transplantovanými ľudskými KB-31 epidermoidnými nádormi sa ošetrujú počas 21 dní doxorubicínom v dávke predstavujúcej 5 mg/kg i.v. raz týždenne zlúčeninou A v dávke 2,5 mg/kg p.o. raz denne, alebo kombináciou obidvoch. Potom sa v kombinovanej skupine pokračuje v ošetrovaní zlúčeninou A samotnou s cieľom zistiť, či môže zlúčenina A potláčať rozrastanie nádorov, ktoré odpovedajú na konvenčné činidlá. Protinádorová aktivita sa vyjadrí ako T/C % alebo % regresií, ako je naznačené skôr. Napríklad kombinácia zlúčeniny A a doxorubicínu vedie k vyššiemu protinádorovému účinku (74 % regresií) v porovnaní s každým z činidiel samotným (zlúčenina A, T/C 32 %; doxorubicín 44 % regresií). Ak sa pridá ošetrovanie zlúčeninou
A, nedochádza k žiadnemu zhoršeniu úbytkov telesnej hmotnosti spôsobeným doxorubicínom. Pokračovanie v ošetrovaní zlúčeninou A pri kombinovanej skupine po ukončení podávania doxorubicínu, inhibuje rozrastanie nádoru, takže objemy nádorov pri skupine s monoterapiou doxorubicínom sú významne vyššie ako pri kombinovanej skupine. Navyše sa zdá, že výsledkom kombinácie je vyššia miera vyliečenia (8/8 nádorov) po 14 dňoch po ukončení ošetrovania ako pri samotnom doxorubicíne (3/8 nádorov).
B. 5 Kombinácia s cisplatinou
Myši s transplantovanými ľudskými NCI H-596 nádormi pľúc sa počas 21 dní ošetrujú cisplatinou v dávke 2,5 mg/kg i.v. raz týždenne zlúčeninou A v dávke 2,5 mg/kg p.o. raz denne, alebo kombináciou obidvoch. Protinádorová aktivita sa vyjadruje ako T/C % alebo % regresií, ako sa uviedlo skôr. Kombinácia zlúčeniny A a cisplatiny vedie k vyššiemu protinádorovému účinku (5 % regresií) v porovnaní s každým z činidiel samotným (zlúčenina A, T/C 26 %; cisplatina, T/C 26 %). Výsledkom kombinácie nie je zhoršenie znášanlivosti.
B.6 Antiangiogénna aktivita
B16/BL6 bunky (5 x 104) sa injekčné intradermálne podajú do ucha C57BL/6 myší. O sedem dní neskôr sa začne s ošetrovaním zlúčeninou A alebo vehikulom. Po dvoch týždňoch denného ošetrovania sa zhromaždia primárne nádory a cervikálne lymfatické uzliny na meranie hustoty ciev. Endotel ciev zásobujúcich krvou sa v nádoroch vizualizuje použitím farbiva sfarbujúceho jadro (Hoechst 33342, 20 mg/kg), ktoré sa injikuje
i.v. krátko pred usmrtením myší. Nádory a metastázy sa momentovo zmrazia a rezy sa skúmajú pod svetelným mikroskopom vybaveným epifluorescenčným zdrojom. Fluorescenčné H33342-značené endotelové bunky sa použijú na stanovenie počtu a veľkosti ciev v celom nádorovom reze. Cievy sa rozdelia do skupín s rozsahom veľkosti 10 pm. Distribúcia ciev sa hodnotí pomocou histogramovej frekvenčnej analýzy. V dávke 5 mg/kg p.o. znižuje zlúčenina A hustotu ciev tak pri primárnom nádore (napr. T/C 50 % pre zlúčeninu A), ako pri metastázach (napr. T/C 40 % pre zlúčeninu A), v porovnaní s kontrolami. Zlúčenina A tiež v metastázach mení distribúciu veľkosti ciev.
B.7 Kombinácia s antiangiogénnym činidlom
B16/BL6 bunky (5 x 104) sa intradermálne injikujú do ucha C57BL/6 myší. O sedem dní neskôr sa začne s ošetrovaním zlúčeninou A, inhibítorom VEGF receptorovej tyrozínkinázy, napr. 1-(4-chlóranilino)-4-(45
-pyridylmetyl)ftalazínom alebo jeho soľou, napr. sukcinátom, alebo kombináciou obidvoch a monitorujú sa účinky na rast a hmotnosť primárneho nádoru, respektíve metastáz v cervikálnych lymfatických uzlinách. Denné podávanie antiangiogénneho činidla (100 mg/kg p.o.) alebo zlúčeniny A, (1 mg/kg p.o.) samotných, znižuje veľkosť primárneho nádoru (výsledná hodnota T/C: 65 %, respektíve 74 %), zatiaľ čo kombinácia týchto dvoch činidiel je synergická (T/C 12 %). Ošetrovanie zlúčeninou A a antiangiogénnym činidlom samotným znižuje hmotnosti cervikálnych lymfatických uzlín (vo vzťahu k regionálnym metastázam) (T/C: 75 %, respektíve 34 %), a kombinácia ďalej znižuje hmotnosti lymfatických uzlín (T/C 13 %). Ošetrovanie významne zvyšuje prírastky telesnej hmotnosti v porovnaní s kontrolami. Pri primárnych nádoroch ukazuje analýza možné interakcie synergií pre zlúčeninu A a antiangiogénneho činidla - antiangiogénne činidlo/kontroly = 0,66; zlúčenina A/kontroly = 0,77; zlúčenina A a antiangiogénne činidlo/kontroly = 0,135. Pretože zlúčenina A a antiangiogénne činidlo/kontroly < zlúčenina A/kontroly x antiangiogénne činidlo/kontroly (0,51), je toto definované ako synergia. Pri metastázach ukazuje analýza tiež synergiu pre zlúčeninu A a antiangiogénne činidlo - antiangiogénne činidlo/kontroly = 0,337; zlúčenina A/kontroly = 0,75; zlúčenina A a antiangiogénne činidlo/kontroly = 0,122. Pretože zlúčenina A a antiangiogénne činidlo/kontroly < zlúčenina A/kontroly x antiangiogénne činidlo/kontroly (0,252), je toto tiež definované ako synergia (Clark, Breast Cancer Research Treatment 1997; 46:255).
C. Klinická štúdia
C.l Výskum klinického prínosu zlúčeniny A ako monoterapie pri pevných nádoroch
Cieľ štúdie: Identifikovať optimálnu dávku uvedenej zlúčeniny podávanej raz týždenne v rámci štúdie so zvyšujúcou sa dávkou a účinnosť optimálnej dávky pri pevných nádoroch.
Štúdia sa delí na 2 časti
Časť 1
Primárny cieľ: Identifikovať optimálnu dávku zlúčeniny A podávanej p.o. raz týždenne, za predpokladu, že touto by mala byť minimálna dávka spojená s predĺženou inhibíciou mTOR a krvnými hladinami uvedenej zlúčeniny aspoň ekvivalentnými hladinám dosahujúcim protinádorový účinok v in vivo preklinických štúdiách.
Sekundárny cieľ: Zhodnotiť bezpečnosť uvedenej zlúčeniny, ak sa podáva samotná pacientom s rakovinou, a zhodnotiť zmeny nádorovej metabolickej aktivity.
Plán: Po sebe idúce skupiny 4 pacientov s pokročilými malígnymi pevnými nádormi, refraktérnymi alebo rezistentnými proti štandardným terapiám užívajú zlúčeninu A každých 7 dní rôznej dávky (skupina 1 užíva 5 mg; skupina 2 užíva 10 mg; skupina 3 užíva 20 mg) počas 4 týždňov. V týždni 4 sa stanovuje farmakokinetický profil a profil inhibície mTOR, ako ukazuje inhibícia p70s6 kinázy v periférnych lymfocytoch. Uskutoční sa komparatívne 18-fluór-deoxyglukózový (FDG) pozitrón-emisné tomografické (FDG-PET) zobrazenie (pred prvou dávkou, po tretej dávke) s cieľom vyšetriť zmenu nádorového metabolizmu.
Hlavné výberové kritériá pacientov: Dospelí s pokročilým štádiom (III až V) pevných nádorov, rezistentných alebo refŕaktórnych proti štandardným terapiám. Aspoňjedna nádorová lézia by mala byť merateľná (> 20 mm v jednom rozmere).
Hlavné premenné pre hodnotenie: Bezpečnosť (nepriaznivé javy), štandardné biochemické vyšetrenie séra a hematologické vyšetrenie, krvné hladiny testovanej zlúčeniny, lymfocytová p70-s6-kinázová aktivita, zmeny v nádorovom príjme glukózy pomocou FDG- PET.
Časť 2
Primárny cieľ: Vyšetriť účinnosť zlúčeniny A u pacientov s pokročilými pevnými nádormi, ak sa podáva raz týždenne v optimálnej dávke, ako sa identifikuje v časti 1, ako ukazuje nádorová odpoveď.
Sekundárny cieľ: Zhodnotiť bezpečnosť uvedenej zlúčeniny pri tejto dávke.
Plán: 20 pacientov s progredujúcim pevným nádorom v pokročilom štádiu, rezistentným alebo refraktérnym proti štandardným terapiám, užíva uvedenú zlúčeninu v dávke odporúčanej ako výsledok časti 1. Celkový klinický stav pacientov sa vyšetruje týždenne fyzikálnym a laboratórnym vyšetrením. Zmeny nádorovej záťaže sa hodnotia každé 2 mesiace pomocou rádiologického vyšetrenia. Spočiatku pacienti užívajú terapiu počas 2 mesiacov. Potom sa ponechávajú na terapii, pokiaľ ich ochorenie neprogreduje a liečivo je uspokojivo znášané.
Hlavné premenné pre hodnotenie: Bezpečnosť (nepriaznivé javy), štandardné biochemické vyšetrenie séra a hematologické vyšetrenie, rozmery nádoru pomocou snímkovania s použitím počítačovej tomografie (CT) alebo zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI).
C.2 Kombinovaná terapia
Vhodnými klinickými štúdiami sú napríklad otvorené, značené, nerandomizované štúdie so zvyšujúcou sa dávkou u pacientov s pokročilými pevnými nádormi. Tieto štúdie slúžia najmä na vyšetrenie synergizmu účinných látok kombinácie podľa vynálezu. Priaznivé účinky na proliferatívne ochorenie je možné stanovovať priamo pomocou výsledkov týchto štúdií alebo zmenou plánu štúdie, ktoré sú odborníkovi v odbore známe. Také štúdie sú obzvlášť vhodné na porovnanie účinkov monoterapie s použitím účinných látok a kombinácie podľa predmetného riešenia. Výhodne sa dávka činidla (a) zvyšuje až do dosiahnutia maximálnej tolerovanej dávky a spolučinidlo (b) sa podáva vo fixnej dávke. Alternatívne sa činidlo (a) podáva vo fixnej dávke a dávka spolučinidla (b) sa zvyšuje. Každý pacient užíva dávku činidla (a) buď denne, alebo prerušovane. Účinnosť liečenia je možné stanovovať v rámci týchto štúdií napr. po 12, 18 alebo 24 týždňoch pomocou rádiologického hodnotenia nádorov každých 6 týždňov.
Alternatívne je možné s cieľom overiť tu uvedené priaznivé účinky kombinácie podľa predmetného riešenia použiť placebom kontrolovanú, dvojito slepú štúdiu.
Denné dávky požadované pri uskutočňovaní spôsobu, ktorého sa predložený vynález týka, sa budú v prípade, ak sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) použije samotná, líšiť napríklad v závislosti od použitej zlúčeniny, hostiteľa, spôsobu podávania a závažnosti liečeného stavu. Výhodný rozsah denných dávok predstavuje asi od 0,1 do 25 mg v podobe jedinej dávky alebo v rozdelených dávkach. Vhodné denné dávky pre pacientov predstavujú napr. od 0,1 do 25 mg p.o. Zlúčeninu A je možné podávať akoukoľvek bežnou cestou, najmä enterálne, napr. orálne, napr. vo forme tabliet, kapsúl, nápojových roztokov, nazálne, pulmonárne (inhaláciou) alebo parenterálne, napr. vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií. Vhodné jednotkové dávkové formy na orálne podávanie obsahujú asi od 0,05 do 12,5 mg, obvykle 0,25 až 10 mg zlúčeniny A, spolu s jedným alebo viacerými z ich farmaceutický prijateľných riedidiel alebo nosičov.
Kombináciu podľa predmetného riešenia je možné tiež aplikovať v kombinácii s chirurgickým zákrokom, miernou prolongovanou celotelovou hypertermiou a/alebo radiačnou terapiou.
Podávanie farmaceutickej kombinácie podľa predmetného riešenia nevedie len k priaznivým účinkom, napr. k synergickému terapeutickému účinku, napr. s ohľadom na spomalenie, zastavenie alebo reverziu neoplazmatického útvaru alebo dlhší čas trvania nádorovej odpovede, ale tiež k ďalším prekvapujúcim priaznivým účinkom, napr. k menšiemu množstvu vedľajších účinkov, lepšej kvalite života alebo zníženej mortalite a morbidite, v porovnaní s monoterapiou použitím len jednej z farmaceutický účinných látok použitých v kombinácii podľa predmetného riešenia, najmä pri liečení nádoru, ktorý je refŕaktérny proti iným chemoterapeutikám známym ako protinádorové činidlá. Najmä sa pri aplikácii v kombinácii s prvým činidlom (a) v nádorovom tkanive a nádorových bunkách pozoruje zvýšený príjem spolučinidla (b).
Ďalšou výhodou je to, že je možné použiť nižšie dávky účinných látok kombinácie podľa vynálezu, napríklad to, že dávky často nemusia byť len nižšie, ale aplikujú sa tiež menej často, alebo ich je možné použiť s cieľom znížiť výskyt vedľajších účinkov za kontroly rastu neoplazmatického útvaru. Toto je v súlade s prianiami a požiadavkami liečených pacientov.
Termíny „spoločné podávanie“ alebo „kombinované podávanie“, alebo podobne, ako sú tu použité, majú zahŕňať podávanie vybraných terapeutických činidiel jedinému pacientovi, a majú zahŕňať terapeutické režimy, v rámci ktorých sa činidlá nemusia nutne podávať rovnakou cestou podávania alebo v rovnakom okamihu.
Farmaceutické kompozície na oddelené podávanie prvého činidla (a) a spolučinidla (b) a na podávanie vo fixnej kombinácii, to znamená jediná galenická kompozícia obsahujúca aspoň dvoch kombinačných partnerov (a) a (b), podľa vynálezu, je možné pripravovať známym spôsobom a sú nimi kompozície vhodné na enterálne, ako je orálne alebo rektálne, a parenterálne podávanie cicavcom (teplokrvným živočíchom), vrátane ľudí, obsahujúce terapeuticky účinné množstvo aspoňjedného farmakologicky účinného kombinačného partnera samotného, napr. ako je uvedené skôr, alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami, najmä vhodné na enterálne alebo parenterálne podávanie.
Vhodné farmaceutické kompozície obsahujú napríklad asi od 0,1 % do asi 99,9 %, výhodne asi od 1 % do asi 60 %, účinnej(ných) látky(tok). Farmaceutickými prípravkami pre kombinovanú terapiu na enterálne alebo parenterálne podávanie sú napríklad prípravky v jednotkových dávkových formách, ako sú cukrom potiahnuté tablety, tablety, kapsuly alebo čapíky, alebo ampuly. Ak nie je uvedené inak, sú tieto pripravené známym spôsobom, napríklad bežným miesením, granuláciou, poťahovaním cukrom, rozpúšťaním alebo lyofdizáciou. Oceňuje sa, že jednotkový obsah kombinačného partnera obsiahnutý v jednotlivej dávke každej dávkovej formy nemusí samotný tvoriť účinné množstvo, lebo požadované účinné množstvo je možné dosiahnuť podávaním väčšieho počtu dávkových jednotiek.
Terapeuticky účinné množstvo každého z kombinačných partnerov kombinácie podľa predmetného riešenia je možné podávať súbežne alebo postupne a v ľubovoľnom poradí, a zložky je možné podávať oddelene alebo v podobe fixnej kombinácie. Napríklad spôsob oddialenia progresie alebo liečenie proliferatívneho malígneho ochorenia podľa predmetného riešenia môže zahŕňať (i) podávanie prvého činidla (a) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli a (ii) podávanie spolučinidla (b) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, súbežne alebo postupne v ľubovoľnom poradí, v spoločne terapeuticky účinných množstvách, výhodne v synergický účinných množstvách, napr. v denných alebo prerušovaných dávkach zodpovedajúcich tu opísaným množstvám. Jednotlivých kombinačných partnerov kombinácie podľa predmetného riešenia je možné podávať oddelene v rôznych okamihoch v priebehu terapie alebo súčasne v rozdelených alebo jediných kombinačných formách. Termín podávania ďalej zahŕňa tiež použitie profarmaka kombinačného partnera, ktorý sa in vivo premení na kombinačného partnera samotného. Predložené riešenie zahŕňa všetky také režimy súbežnej alebo striedavej terapie a termín „podávanie“ sa má v súlade s tým interpretovať.
Účinná dávka každého z kombinačných partnerov použitých v kombinácii podľa predmetného riešenia sa môže líšiť v závislosti od konkrétne použitej zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície, spôsobu podávania, liečeného stavu, závažnosti liečeného stavu. Preto sa dávkovací režim kombinácie podľa predmetného riešenia zvolí podľa širokého spektra faktorov zahŕňajúcich cestu podávania a renálnej a hepatickej funkcie pacienta. Ošetrujúci lekár, kliník alebo veterinár s bežnou znalosťou môže ľahko stanoviť a predpísať účinné množstvo samotných účinných látok požadované na prevenciu, čelenie alebo zastavenie progresie stavu. Optimálna presnosť dosiahnutia koncentrácie účinných látok v rozsahu, ktorý vedie k účinnosti bez toxicity, vyžaduje režim založený na kinetike dostupnosti účinných látok do cieľových miest.
Denné dávky prvého činidla (a) sa budú samozrejme líšiť v závislosti od širokého spektra faktorov, napríklad od zvolenej zlúčeniny, konkrétneho liečeného stavu a požadovaného účinku. Všeobecne sa však uspokojivé výsledky dosiahnu podávaním rapamycínu alebo jeho derivátu v denných dávkach v rozsahu asi 0,1 až 25 mg v podobe jedinej dávky alebo v rozdelených dávkach. Rapamycín alebo jeho derivát, napr. zlúčeninu všeobecného vzorca (I), je možné podávať ľubovoľnou bežnou cestou, najmä enterálne, napr. orálne, napr. vo forme tabliet, kapsúl, nápojových roztokov, alebo parenterálne, napr. vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií. Vhodné jednotkové dávkové formy na orálne podávanie obsahujú od asi 0,05 do 10 mg účinnej látky, napr. zlúčeniny A, spolu s jedným alebo viacerými z ich farmaceutický prijateľných riedidiel alebo nosičov.
Zlúčenina A sa dobre znáša v dávkach požadovaných podľa predloženého vynálezu. Napríklad NTEL pre zlúčeninu A v rámci štvortýždňovej štúdie na toxicitu predstavuje 0,5 mg/kg/deň pri potkanoch a 1,5 mg/kg/deú pri opiciach.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

1. 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov mozgu iných ako lymfatická rakovina.
2. 40-0-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie pri liečení pevných nádorov mozgu iných ako lymfatická rakovina podľa nároku 1, pričom 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín je podávaný orálne vo forme jednotkovej dávky zahrnujúcej od 0,25 do 10 mg spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo nosičmi.
Koniec dokumentu
SK50003-2016A 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov mozgu iných ako lymfatická rakovina SK288524B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104072A GB0104072D0 (en) 2001-02-19 2001-02-19 Organic compounds
GB0124957A GB0124957D0 (en) 2001-10-17 2001-10-17 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK288524B6 true SK288524B6 (sk) 2018-01-04

Family

ID=26245731

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK902019A SK288834B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie ako jediná účinná zložka pri liečení pevného nádoru iného ako lymfatická rakovina
SK50008-2016A SK288630B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 Farmaceutická kompozícia zahrnujúca 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov pľúc alebo priedušiek iných ako lymfatická rakovina
SK1038-2003A SK288546B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín v kombinácii s exemestánom alebo letrozolom na použitie pri liečení nádoru prsníka
SK5011-2005A SK288545B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie pri liečení pevných nádorov iných ako lymfatický karcinóm
SK50003-2016A SK288524B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov mozgu iných ako lymfatická rakovina

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK902019A SK288834B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie ako jediná účinná zložka pri liečení pevného nádoru iného ako lymfatická rakovina
SK50008-2016A SK288630B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 Farmaceutická kompozícia zahrnujúca 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov pľúc alebo priedušiek iných ako lymfatická rakovina
SK1038-2003A SK288546B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín v kombinácii s exemestánom alebo letrozolom na použitie pri liečení nádoru prsníka
SK5011-2005A SK288545B6 (sk) 2001-02-19 2002-02-18 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie pri liečení pevných nádorov iných ako lymfatický karcinóm

Country Status (27)

Country Link
US (10) US8410131B2 (sk)
EP (11) EP2269603B1 (sk)
JP (14) JP2004525899A (sk)
KR (3) KR20070102762A (sk)
CN (5) CN104274442A (sk)
AU (1) AU2002250968C1 (sk)
BR (1) BR0207378A (sk)
CA (3) CA2860306C (sk)
CY (11) CY1116616T1 (sk)
CZ (5) CZ307940B6 (sk)
DK (6) DK2762140T3 (sk)
ES (8) ES2629317T3 (sk)
HK (7) HK1146247A1 (sk)
HU (1) HUP0303271A3 (sk)
IL (13) IL157425A0 (sk)
LT (9) LT2762140T (sk)
LU (3) LU92880I2 (sk)
MX (3) MX368013B (sk)
NO (14) NO333105B1 (sk)
NZ (1) NZ527692A (sk)
PL (5) PL231418B1 (sk)
PT (7) PT3342411T (sk)
RU (8) RU2322981C2 (sk)
SI (6) SI2269604T1 (sk)
SK (5) SK288834B6 (sk)
TW (2) TW200626151A (sk)
WO (1) WO2002066019A2 (sk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
EP2269603B1 (en) 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
SG153647A1 (en) * 2001-06-01 2009-07-29 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
KR20130016413A (ko) 2002-07-30 2013-02-14 아에테르나 젠타리스 게엠베하 항종양 약제와 조합하여 사용하기 위한 알킬포스포콜린의 약물 제품
US8383605B2 (en) * 2002-07-30 2013-02-26 Aeterna Zentaris Gmbh Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals
US7846141B2 (en) 2002-09-03 2010-12-07 Bluesky Medical Group Incorporated Reduced pressure treatment system
BR0314555A (pt) * 2002-10-11 2005-08-09 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de epotilona para o tratamento de mieloma múltiplo
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
CN1957092B (zh) 2004-02-23 2013-04-03 诺瓦提斯公司 P53野生型作为使用与细胞毒剂组合的mTOR抑制剂治疗的生物标志
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
KR20060130764A (ko) * 2004-03-23 2006-12-19 아스트라제네카 아베 병용 요법
US8637070B2 (en) 2005-02-09 2014-01-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Rapamycin formulations and methods of their use
EP1863906A4 (en) * 2005-03-07 2009-06-03 Robarts Res Inst USE OF MYXOMA VIRUS AND RAPAMYCIN COMBINATION FOR THERAPEUTIC TREATMENT
GB0504995D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Use of a compound
US20100061994A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Rose Mary Sheridan Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
GB0504994D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
EP2253320A1 (en) * 2005-07-20 2010-11-24 Novartis AG Combination of a pyrimidylaminobenzamide and a mTOR kinase inhibitor
EA015922B1 (ru) 2005-11-14 2011-12-30 Ариад Фармасьютикалз, Инк. ВВЕДЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛЬЮ
NO20220050A1 (no) * 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
GB0602123D0 (en) * 2006-02-02 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2637255C (en) 2006-02-02 2018-06-12 Novartis Ag 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for treating tuberous sclerosis disorders
EP2001438A2 (en) 2006-02-09 2008-12-17 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
ES2563288T3 (es) 2006-03-23 2016-03-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular
EP2591775A1 (en) * 2006-04-05 2013-05-15 Novartis AG Combinations comprising mtor inhibitors for treating cancer
EP2056808A4 (en) * 2006-08-28 2009-12-23 Univ California SMALL MOLECULAR AMPLIFIER OF HORMONTHERAPY FOR BREAST CANCER
US9820888B2 (en) 2006-09-26 2017-11-21 Smith & Nephew, Inc. Wound dressing
HUE039643T2 (hu) * 2007-03-07 2019-01-28 Abraxis Bioscience Llc Rapamicin rákellenes szert és albumint tartalmazó nanorészecske
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
CN101292980B (zh) * 2007-04-28 2010-11-10 上海交通大学医学院附属仁济医院 一种含有雷帕霉素的用于治疗大肠癌的药物组合物
WO2009022190A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Biocompatibles Uk Limited Delivery of drug combinations
WO2009058895A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac and an mtor inhibitor
US8298200B2 (en) 2009-06-01 2012-10-30 Tyco Healthcare Group Lp System for providing continual drainage in negative pressure wound therapy
WO2009126965A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 The Regents Of The University Of Colorado Compositions, methods and uses for modulations of brca1
WO2010017198A2 (en) * 2008-08-04 2010-02-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Fgfr extracellular domain acidic region muteins
GB0902368D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Smith & Nephew Wound packing
GB0922332D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Isis Innovation Method of treatment and screening method
US8791315B2 (en) 2010-02-26 2014-07-29 Smith & Nephew, Inc. Systems and methods for using negative pressure wound therapy to manage open abdominal wounds
CA2794513A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Aeterna Zentaris Gmbh Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer
BR112013004012B1 (pt) 2010-08-20 2021-03-23 Novartis Ag Anticorpo monoclonal isolado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao receptor her3, seu uso e composição farmacêutica
EP3590538A1 (en) * 2011-12-05 2020-01-08 Novartis AG Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3)
HUE047600T2 (hu) 2012-05-23 2020-04-28 Smith & Nephew Berendezések negatív nyomású sebgyógyításhoz
MX2015001520A (es) 2012-08-01 2015-08-20 Smith & Nephew Apósito para heridas.
ES2625709T3 (es) 2012-08-01 2017-07-20 Smith & Nephew Plc. Apósito de herida
WO2014140606A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Smith & Nephew Plc Wound dressing and method of treatment
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
WO2016066608A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging
CA2985123C (en) * 2015-08-17 2021-04-13 Antonio Gualberto Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
AU2017232348A1 (en) * 2016-03-15 2018-09-06 Tyme, Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
US20200081010A1 (en) 2016-12-02 2020-03-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11034667B2 (en) 2017-01-09 2021-06-15 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2019002085A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Smith & Nephew Plc NEGATIVE PRESSURE WOUND TREATMENT APPARATUS
UY37900A (es) 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
WO2019089556A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Steve Gorlin Combinations of chemotherapeutic agents and antimicrobial particles and uses thereof
CN112004537A (zh) 2018-01-09 2020-11-27 穿梭药业公司 用于治疗人疾病的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂
IL300091A (en) 2018-05-01 2023-03-01 Revolution Medicines Inc C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
EP3788050B1 (en) 2018-05-01 2024-08-28 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
CN108825638A (zh) * 2018-08-01 2018-11-16 安徽送变电工程有限公司 一种应用于螺纹工件的防盗装置
GB201905780D0 (en) 2019-04-25 2019-06-05 La Thangue Nicholas Cancer therapy
CA3140042A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Tyme, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US10905698B1 (en) 2020-05-14 2021-02-02 Tyme, Inc. Methods of treating SARS-COV-2 infections
EP4417205A1 (en) 2021-10-14 2024-08-21 Pharos Ibio Co., Ltd Composition for combination therapy, comprising 2,3,5-substituted thiophene compound

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US876165A (en) 1904-05-11 1908-01-07 George K Woodworth Wireless telegraph transmitting system.
GB104072A (en) 1916-04-14 1917-02-22 William Henry Nosworthy Apparatus for Lighting Fires or Heating or other purposes.
GB124957A (en) 1918-06-04 1919-04-10 Frederick William Miller Improvement in Glass Moulding.
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
US5206018A (en) 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
US4885171A (en) 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
IL86632A0 (en) 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP3140228B2 (ja) * 1992-02-17 2001-03-05 ファイザー製薬株式会社 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (sk) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
WO1994009019A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 Unichema Chemie B.V. Process for the preparation of alkylglycosides
DE69233803D1 (de) 1992-10-28 2011-03-31 Genentech Inc Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
DE4301781C2 (de) 1993-01-23 1995-07-20 Lohmann Therapie Syst Lts Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
WO1995014023A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
GB9325400D0 (en) 1993-12-11 1994-02-16 Sarll David P G Temperature recorder
JP3745772B2 (ja) 1993-12-17 2006-02-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 免疫抑制剤として有用なラパマイシン誘導体
WO1995028156A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
GB9417873D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
IL115742A (en) 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
DK0833828T3 (da) * 1995-06-09 2003-03-17 Novartis Ag Rapamycinderivater
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5567831A (en) * 1995-08-16 1996-10-22 Duguesne University Of The Holy Ghost Non-steroidal sulfatase inhibitor compounds and their method of use
DE19544507B4 (de) * 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
JP3784418B2 (ja) * 1996-06-11 2006-06-14 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ソマトスタチン類似体およびラパマイシンの配合
JP2000512990A (ja) 1996-06-24 2000-10-03 ファイザー・インク 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体
JP2001500126A (ja) 1996-09-09 2001-01-09 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション アルキル化ラパマイシン誘導体
US5922730A (en) 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
GB9619631D0 (en) 1996-09-20 1996-11-06 British Biotech Pharm Combination therapy
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6152347A (en) 1998-01-30 2000-11-28 Acco Brands, Inc. Vertical Stapler
RU2214244C9 (ru) 1998-03-26 2020-07-29 Астеллас Фарма Инк. Препараты с замедленным высвобождением
US8029561B1 (en) * 2000-05-12 2011-10-04 Cordis Corporation Drug combination useful for prevention of restenosis
NZ507345A (en) * 1998-04-27 2002-12-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Medicinal compositions
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
EP2016953A3 (en) 1998-12-22 2009-04-15 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
PT1165085E (pt) 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers
GB9911582D0 (en) 1999-05-18 1999-07-21 Pharmacia & Upjohn Spa Combined method of treatment comprising an aromatase inhibitor and a further biologically active compound
EP1074265A1 (en) 1999-08-03 2001-02-07 Erasmus Universiteit Rotterdam Use of AMH and/or AMH agonists and/or AMH antagonists for long-term control of female fertility
AU6643200A (en) 1999-08-18 2001-03-13 American Home Products Corporation Water soluble sdz-rad esters
WO2001045740A2 (en) 1999-12-22 2001-06-28 The Government Of The United States, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treatment of breast cancer
WO2001049338A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Li Wei Pin Controlled delivery of therapeutic agents by insertable medical devices
EP2298299A3 (en) * 2000-01-14 2012-02-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders
US6641811B1 (en) * 2000-02-10 2003-11-04 Cornell Research Foundation, Inc. Use of angiotensin II inhibitors to prevent malignancies associated with immunosuppression
GB0005257D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Pharmacia & Upjohn Spa Breast cancer hormonal therapy
US6761895B2 (en) 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20020013335A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
GB0017635D0 (en) 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
PT1318837E (pt) 2000-08-11 2004-12-31 Wyeth Corp Metodo de tratamenton de carcinoma positivo a receptor de estrogenio
AU2001287157A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-26 Virginia Commonwealth University Promotion of adoptosis in cancer cells by co-administration of cyclin dependent kinase inhibitors and cellular differentiation agents
WO2002028387A1 (en) 2000-10-03 2002-04-11 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
EP1330273B1 (en) 2000-10-31 2007-07-25 Cook Incorporated Coated implantable medical device
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
DE60130032D1 (de) * 2000-12-22 2007-09-27 Avantec Vascular Corp Vorrichtung zur Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
EP2269603B1 (en) 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
IL157898A0 (en) * 2001-04-06 2004-03-28 Wyeth Corp Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil
SG153647A1 (en) * 2001-06-01 2009-07-29 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
US7488313B2 (en) 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
JP2003330447A (ja) 2002-05-15 2003-11-19 Mitsubishi Electric Corp 画像処理装置
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
WO2013004236A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Coloplast A/S A catheter with a balloon
EP2606816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-26 Koninklijke Philips Electronics N.V. A method and system for providing an indication as to the amount of milk remaining in a breast during lactation

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018168188A (ja) 2018-11-01
US20130296359A1 (en) 2013-11-07
CZ2019248A3 (cs) 2004-01-14
JP5879391B2 (ja) 2016-03-08
LUC00122I1 (sk) 2019-06-06
CZ303611B6 (cs) 2013-01-09
KR100695846B9 (ko) 2021-09-30
CY1119029T1 (el) 2018-01-10
EP2764865A2 (en) 2014-08-13
CN104116738A (zh) 2014-10-29
US20130287769A1 (en) 2013-10-31
JP2018100281A (ja) 2018-06-28
KR100695846B1 (ko) 2007-03-19
JP6349474B2 (ja) 2018-06-27
JP2016222705A (ja) 2016-12-28
CY2015044I1 (el) 2017-03-15
EP2269604A1 (en) 2011-01-05
RU2322981C2 (ru) 2008-04-27
IL259724B (en) 2021-12-01
WO2002066019A3 (en) 2002-10-24
IL157425A0 (en) 2004-03-28
NO336581B1 (no) 2015-09-28
IL157425A (en) 2013-10-31
IL229160A0 (en) 2013-12-31
DK3342411T3 (da) 2019-09-02
ES2921798T3 (es) 2022-08-31
EP1363627A2 (en) 2003-11-26
CY1121983T1 (el) 2020-05-29
CA2994779A1 (en) 2002-08-29
SI2762140T1 (sl) 2017-07-31
HK1250019A1 (zh) 2018-11-23
PL415000A1 (pl) 2016-02-29
EP3345602B1 (en) 2022-04-06
IL229157A0 (en) 2013-12-31
JP5775022B2 (ja) 2015-09-09
CZ2018211A3 (sk) 2004-01-14
WO2002066019A2 (en) 2002-08-29
CY1118316T1 (el) 2017-04-05
JP6333766B2 (ja) 2018-05-30
LT3342411T (lt) 2019-09-25
EP2269603B1 (en) 2015-05-20
LU93320I2 (fr) 2017-01-30
SK288630B6 (sk) 2019-01-08
HUP0303271A2 (hu) 2004-01-28
EP2764865A3 (en) 2014-10-01
NO20190290A1 (no) 2003-10-17
US20130059877A1 (en) 2013-03-07
PT3345602T (pt) 2022-07-04
JP2018100282A (ja) 2018-06-28
CZ307940B6 (cs) 2019-09-04
CA2860306A1 (en) 2002-08-29
ES2728739T3 (es) 2019-10-28
PT3342411T (pt) 2019-09-19
US8436010B2 (en) 2013-05-07
US8877771B2 (en) 2014-11-04
IL229158A (en) 2017-03-30
MXPA03007418A (es) 2003-11-18
JP2004525899A (ja) 2004-08-26
RU2018127821A (ru) 2020-01-30
RU2018121314A3 (sk) 2021-10-06
CA2994779C (en) 2020-08-25
US20120214774A1 (en) 2012-08-23
NZ527692A (en) 2005-05-27
KR20050095906A (ko) 2005-10-04
NO20161348A1 (no) 2016-08-24
TW200626151A (en) 2006-08-01
IL220095A0 (en) 2012-07-31
EP2269604B1 (en) 2016-07-27
IL229156A0 (en) 2013-12-31
JP6383814B2 (ja) 2018-08-29
HK1198946A1 (en) 2015-06-19
KR20040007451A (ko) 2004-01-24
HUP0303271A3 (en) 2010-09-28
US20040147541A1 (en) 2004-07-29
CY2020005I1 (el) 2020-05-29
LT3143995T (lt) 2019-01-25
EP2783686A1 (en) 2014-10-01
JP2014193901A (ja) 2014-10-09
US8410131B2 (en) 2013-04-02
NO20150413L (no) 2003-10-17
RU2003127391A (ru) 2005-03-27
IL229160B (en) 2018-08-30
JP2015145411A (ja) 2015-08-13
US20160303092A1 (en) 2016-10-20
CY1121715T1 (el) 2020-05-29
ES2640787T3 (es) 2017-11-06
IL251270A0 (en) 2017-06-29
US20130253000A1 (en) 2013-09-26
NO20170803A1 (no) 2003-10-17
CN1296043C (zh) 2007-01-24
NO339240B1 (no) 2016-11-21
RU2325906C2 (ru) 2008-06-10
IL229159A0 (en) 2013-12-31
NO2015010I1 (no) 2015-03-30
ES2600304T3 (es) 2017-02-08
CZ200591A3 (cs) 2019-01-23
SK902019A3 (sk) 2004-03-02
CY2019030I1 (el) 2020-05-29
CN104083365A (zh) 2014-10-08
US20130244951A1 (en) 2013-09-19
DK3143995T3 (en) 2019-01-28
EP2783686A8 (en) 2015-03-04
SI3351246T1 (sl) 2019-08-30
DK2269604T3 (en) 2016-11-14
HK1146247A1 (en) 2011-05-27
US8778962B2 (en) 2014-07-15
CA2438504A1 (en) 2002-08-29
CA2438504C (en) 2016-02-16
JP5873128B2 (ja) 2016-03-01
RU2005105664A (ru) 2006-08-10
SK288834B6 (sk) 2021-03-10
EP2762140A1 (en) 2014-08-06
DK3351246T3 (da) 2019-06-03
NO20120451L (no) 2003-10-17
LTC2269604I2 (lt) 2020-01-27
IL220095A (en) 2017-05-29
EP3351246A1 (en) 2018-07-25
EP3351246B1 (en) 2019-05-22
RU2445093C2 (ru) 2012-03-20
IL250676A0 (en) 2017-03-30
MX368013B (es) 2019-09-13
AU2002250968B2 (en) 2006-01-12
CY2016047I1 (el) 2017-04-05
CY2016047I2 (el) 2017-04-05
IL202155A0 (en) 2010-06-16
NO340553B1 (no) 2017-05-08
NO333105B1 (no) 2013-03-04
JP2017081979A (ja) 2017-05-18
ES2705016T3 (es) 2019-03-21
NO20131544L (no) 2003-10-17
NO20150895L (no) 2003-10-17
LU92880I2 (fr) 2016-11-17
CY1121314T1 (el) 2020-05-29
PL414997A1 (pl) 2016-02-29
CY2019043I1 (el) 2020-05-29
EP3143995A1 (en) 2017-03-22
JP2018100283A (ja) 2018-06-28
EP2269603A1 (en) 2011-01-05
RU2659725C2 (ru) 2018-07-03
US20120283285A1 (en) 2012-11-08
EP3351246B8 (en) 2019-09-18
LTPA2019511I1 (lt) 2019-06-25
PL409579A1 (pl) 2015-03-02
US20140105895A1 (en) 2014-04-17
SI2269604T1 (sl) 2016-11-30
EP3342411A1 (en) 2018-07-04
IL220096A0 (en) 2012-07-31
HK1250336B (zh) 2020-02-07
EP2783686B1 (en) 2017-06-21
EP3406249A1 (en) 2018-11-28
NO20131546L (no) 2003-10-17
CY2019030I2 (el) 2020-05-29
DK2762140T3 (en) 2017-07-10
LTPA2016035I1 (lt) 2016-12-27
EP2762140B1 (en) 2017-03-22
LUC00122I2 (sk) 2019-12-24
IL220096A (en) 2015-10-29
LT3351246T (lt) 2019-07-10
CZ2010473A3 (sk) 2004-01-14
SI3143995T1 (sl) 2019-02-28
CZ309247B6 (cs) 2022-06-22
CA2860306C (en) 2018-04-17
NO336110B1 (no) 2015-05-18
BR0207378A (pt) 2004-06-15
JP6349476B2 (ja) 2018-06-27
CN104274442A (zh) 2015-01-14
EP3345602A1 (en) 2018-07-11
RU2011138835A (ru) 2013-03-27
PT3351246T (pt) 2019-06-07
ES2744377T3 (es) 2020-02-24
SK288545B6 (sk) 2018-03-05
LTPA2020503I1 (lt) 2020-03-10
JP2007284454A (ja) 2007-11-01
PL231418B1 (pl) 2019-02-28
SK288546B6 (sk) 2018-03-05
NO20130045L (no) 2003-10-17
IL229158A0 (en) 2013-12-31
IL250676B (en) 2018-06-28
IL259724A (en) 2018-08-30
CY1116616T1 (el) 2017-03-15
CY2015044I2 (el) 2017-03-15
EP3143995B1 (en) 2018-12-05
CZ309178B6 (cs) 2022-04-20
PL414996A1 (pl) 2016-02-29
NO334646B1 (no) 2014-05-05
PT3143995T (pt) 2019-01-17
AU2002250968C1 (en) 2018-01-04
LT2762140T (lt) 2017-06-26
IL251270B (en) 2018-06-28
HK1250018B (zh) 2020-04-17
HK1197723A1 (zh) 2015-02-13
TWI334350B (en) 2010-12-11
DK2269603T3 (en) 2015-08-24
NO20033651L (no) 2003-10-17
PL363918A1 (en) 2004-11-29
SI3342411T1 (sl) 2019-10-30
JP6904640B2 (ja) 2021-07-21
NO340924B1 (no) 2017-07-17
SI2269603T1 (sl) 2015-08-31
PT2269603E (pt) 2015-09-09
JP2020143134A (ja) 2020-09-10
NO343599B1 (no) 2019-04-08
JP2014208657A (ja) 2014-11-06
LT2269604T (lt) 2016-11-10
CN1551767A (zh) 2004-12-01
NO20150831A1 (no) 2015-06-24
EP3342411B1 (en) 2019-08-21
SK10382003A3 (sk) 2004-03-02
CN1679559A (zh) 2005-10-12
NO20033651D0 (no) 2003-08-18
ES2629317T3 (es) 2017-08-08
IL229156A (en) 2017-02-28
NO20131545L (no) 2003-10-17
JP6349475B2 (ja) 2018-06-27
CZ20032209A3 (cs) 2004-01-14
JP6310970B2 (ja) 2018-04-11
MX2019010879A (es) 2019-12-16
RU2013119705A (ru) 2014-11-10
PT2762140T (pt) 2017-07-04
LTPA2019521I1 (lt) 2019-12-10
RU2665138C2 (ru) 2018-08-28
PT2269604T (pt) 2016-11-04
NO336208B1 (no) 2015-06-15
JP2014177469A (ja) 2014-09-25
NO335134B1 (no) 2014-09-22
RU2013143306A (ru) 2015-03-27
RU2006140514A (ru) 2008-05-27
JP2012184238A (ja) 2012-09-27
NO20131547L (no) 2003-10-17
ES2543383T3 (es) 2015-08-18
IL202155A (en) 2013-04-30
CZ307637B6 (cs) 2019-01-23
NO336428B1 (no) 2015-08-17
HK1146245A1 (zh) 2011-05-27
KR20070102762A (ko) 2007-10-19
RU2018121314A (ru) 2019-12-10
RU2483727C1 (ru) 2013-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK288524B6 (sk) 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie ako jediná aktívna zložka pri liečení pevných nádorov mozgu iných ako lymfatická rakovina
US20170143725A1 (en) Combination comprising an atp analog and an adenosine receptor antagonist or a nucleobase nucleoside analog for the treatment of cancer
PT2754441E (pt) Composição para a prevenção e tratamento de cancro do pulmão de não pequenas células, contendo derivados de pirazino-triazina
SK288719B6 (sk) 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycín na použitie ako jediná účinná zložka pri liečení pevného nádoru
BRPI0613692A2 (pt) combinação farmacêutica e uso da mesma
AU2019222912B2 (en) Cancer treatment
AU2014202334B2 (en) Cancer treatment
AU2011226835B2 (en) Cancer treatment

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: NOVARTIS PHARMA AG, BASEL, CH

Free format text: FORMER OWNER: NOVARTIS AG, BASEL, CH

Effective date: 20190621

Owner name: NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL AG, BASE, CH

Free format text: FORMER OWNER: NOVARTIS AG, BASEL, CH

Effective date: 20190621

QB4A Licence contract registered or granted

Free format text: NON-EXCLUSIVE LICENCE

Name of requester: NOVARTIS SLOVAKIA S.R.O., BRATISLAVA, SK

Effective date: 20190513

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: NOVARTIS PHARMA AG, BASEL, CH

Free format text: FORMER OWNER: NOVARTIS PHARMA AG, BASEL, CH; NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL AG, BASEL, CH

Effective date: 20200803