CZ309178B6 - 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití při léčení - Google Patents
40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití při léčení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ309178B6 CZ309178B6 CZ2018211A CZ2018211A CZ309178B6 CZ 309178 B6 CZ309178 B6 CZ 309178B6 CZ 2018211 A CZ2018211 A CZ 2018211A CZ 2018211 A CZ2018211 A CZ 2018211A CZ 309178 B6 CZ309178 B6 CZ 309178B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- administered
- tumor
- combination
- rapamycin
- Prior art date
Links
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 95
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 96
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 58
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 34
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 31
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 17
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 15
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 15
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 14
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 14
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 13
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 9
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 6
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- -1 Η-Ras Proteins 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 4
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 4
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 4
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 4
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 4
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 4
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 4
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 4
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 3
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 3
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 3
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 3
- 239000002814 antineoplastic antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 3
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 3
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 3
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 2R-gamma-tocotrienol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-CFWMRBGOSA-N 5j49q6b70f Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 OGWKCGZFUXNPDA-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 2
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N alpha-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(/CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)\C)(C)CCc2c1C RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical class N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- YJZSUCFGHXQWDM-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl 4-[(2,5-dihydroxyphenyl)methylamino]benzoate Chemical compound OC1=CC=C(O)C(CNC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 YJZSUCFGHXQWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODADKLYLWWCHNB-UHFFFAOYSA-N 2R-delta-tocotrienol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate Chemical compound OCC(C)(CO)C([O-])=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940097396 Aminopeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- 102000056372 ErbB-3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000044591 ErbB-4 Receptor Human genes 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229940122588 Heparanase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 101000624643 Homo sapiens M-phase inducer phosphatase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 1
- 101000580039 Homo sapiens Ras-specific guanine nucleotide-releasing factor 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100023330 M-phase inducer phosphatase 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- 101710087603 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015021 Meningeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 101710181812 Methionine aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- PTJGLFIIZFVFJV-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxy-N-(3-pyridinyl)octanediamide Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CN=C1 PTJGLFIIZFVFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVKLYONJSSZFL-UHFFFAOYSA-N NSC 750259 Natural products CCC(C)C=CC(O)C(O)C(O)C(OC)C(=O)NC1CCCCNC1=O GPVKLYONJSSZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 206010029107 Respiratory Tract Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- JXAGDPXECXQWBC-LJQANCHMSA-N Tanomastat Chemical compound C([C@H](C(=O)O)CC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC(Cl)=CC=1)SC1=CC=CC=C1 JXAGDPXECXQWBC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091033399 Telomestatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTBAGAVFDZXKF-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F MQTBAGAVFDZXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M [7-(dimethylamino)phenothiazin-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000009949 anti-apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 108010023337 axl receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 229930195545 bengamide Natural products 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-HXVVJGEPSA-N ccl-779 Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-HXVVJGEPSA-N 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 201000008719 cranial nerve neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- BTNBMQIHCRIGOU-UHFFFAOYSA-N delta-tocotrienol Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCOC1(C)CCc2cc(O)cc(C)c2O1)C)C)C BTNBMQIHCRIGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 150000003884 epothilone A derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N gamma-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)(C)CCc2c1 OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 238000009217 hyperthermia therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 208000025095 immunoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNDVLZJODHBUFM-WFXQOWMNSA-N okadaic acid Chemical compound C([C@H](O1)[C@H](C)/C=C/[C@H]2CC[C@@]3(CC[C@H]4O[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]4O3)=C)[C@@H](O)C[C@H](C)[C@@H]3[C@@H](CC[C@@]4(OCCCC4)O3)C)O2)C(C)=C[C@]21O[C@H](C[C@@](C)(O)C(O)=O)CC[C@H]2O QNDVLZJODHBUFM-WFXQOWMNSA-N 0.000 description 1
- VEFJHAYOIAAXEU-UHFFFAOYSA-N okadaic acid Natural products CC(CC(O)C1OC2CCC3(CCC(O3)C=CC(C)C4CC(=CC5(OC(CC(C)(O)C(=O)O)CCC5O)O4)C)OC2C(O)C1C)C6OC7(CCCCO7)CCC6C VEFJHAYOIAAXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940026778 other chemotherapeutics in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N prinomastat Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003065 pyriform sinus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N rogletimide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N sar943-nxa Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)CC1 QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N sphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical class C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N telomestatin Chemical compound N=1C2=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(=C(O1)C)N=C1C(=C(O1)C)N=C1[C@@]1([H])N=C2SC1 YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- RZFHLOLGZPDCHJ-XZXLULOTSA-N α-Tocotrienol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1C RZFHLOLGZPDCHJ-XZXLULOTSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011730 α-tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019145 α-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
- 239000011722 γ-tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019150 γ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- OTXNTMVVOOBZCV-WAZJVIJMSA-N γ-tocotrienol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 OTXNTMVVOOBZCV-WAZJVIJMSA-N 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000011729 δ-tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019144 δ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N δ-tocotrienol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
Abstract
40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin pro použití při léčení pevného nádoru jiného než lymfatická rakovina, přičemž 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin se podává v denních dávkách a je použit jako jediná účinná složka.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycinu pro použití při léčení.
Dosavadní stav techniky
Rapamycin je známé makrolidové antibiotikum produkované organismem Streptomyces hygroscopicus. Mezi vhodné deriváty rapamycinu patři například sloučeniny obecného vzorce I
(I), ve kterém
Ri znamená skupinu CH3 nebo alkynylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,
R2 znamená atom vodíku nebo skupinu -CH2-CH2-OH, a
X znamená skupinu =0, (H,H) nebo (H,0H), s tou výhradou, že symbol R2 nabývá jiného významu než atomu vodíku, pokud X znamená skupinu =0 a Ri znamená skupinu CH3.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány např. v dokumentech WO 94/09010, WO 95/16691 nebo WO 96/41807, které jsou zde zahrnuty zmínkou. Lze je připravit způsoby popsanými v těchto dokumentech nebo analogicky k nim.
Výhodnými sloučeninami jsou 32-deoxorapamycin, 16-pent-2-ynyloxy-32-deoxorapamycin, 16pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycin, 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydro-40-O-(2hydroxyethylj-rapamycin a, výhodněji, 40-0-(2-hydroxyethyljrapamycin (dále označovaný jako sloučenina Compound A), popsaná v příkladu 8 ve WO 94/09010.
Zjistilo se, že jsou sloučeniny obecného vzorce I, na základě pozorované aktivity, např. vazby na makrofilin-12 (též známý jako FK-506 vazebný protein nebo FKBP-12) , např. jak se popisuje v dokumentech WO 94/09010, WO 95/16691 či WO 96/41807, použitelné např. jako imunosupresiva, např. při léčení akutní rejekce allotransplantátu. Nyní se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují silné antiproliferativní účinky, které je činí použitelnými pro rakovinnou chemoterapii, zejména solidních nádorů, obzvláště pokročilých solidních nádorů.
-1 CZ 309178 B6
Stále však existuje potřeba rozšíření nástrojů rakovinné terapie solidních nádorů, zejména v případech, kdy není léčení protirakovinnými sloučeninami spojeno s regresí či stabilizací onemocnění.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je 40-0-(2-hydroxyethyljrapamycín pro použití při léčení pevného nádoru sdruženého s deregulovanou angiogenezí.
Výhodně je 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin určen pro použití při výše uvedeném léčení, přičemž pevný nádor má průměr větší než 2 mm.
Výhodně je 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin určen pro použití při výše uvedeném léčení, přičemž pevný nádor obsahuje metastázy v původním nádoru nebo tkáni a/nebo v libovolné jiné lokaci.
Výhodně je 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin určen pro použití při výše uvedeném léčení, přičemž 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin se použije jako jediná účinná látka nebo společně s chemoterapeutickým léčivem.
Výhodně je 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin určen pro použití při výše uvedeném léčení, přičemž 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin se použije jako jediná účinná látka.
Výhodně je 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin určen pro použití při výše uvedeném léčení, přičemž pevným nádorem je plicní nádor.
Výhodně je 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin určen pro použití při výše uvedeném léčení, přičemž pevným nádorem je pankreatický nádor.
Výhodně je 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin určen pro použití při výše uvedeném léčení, přičemž pevným nádorem je nádor gastro-intestinálního traktu.
Výhodně je 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin určen pro použití při výše uvedeném léčení, přičemž 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin je podán orálně v jednotkové dávkové formě obsahující 10 mg 40-0-(2-hydroxyethyljrapamycinu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo nosiči.
V souladu s konkrétními zjištěními předkládaný vynález poskytuje:
1.1 Způsob léčení solidních nádorů u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
1.2 Způsob inhibice růstu solidních nádorů u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
1.3 Způsob vyvolání regrese nádoru, např. redukce nádorové hmoty, u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému j edinci.
1.4 Způsob ošetřování invazivity solidního nádoru nebo symptomů spojených s takovým nádorovým růstem u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
1.5 Způsob prevence metastatického rozsevu nádorů nebo prevence či inhibice růstu
-2 CZ 309178 B6 mikrometastázy u jedince, který ho vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
Termínem solidní nádory jsou míněny nádory nebo/a metastázy (kdekoliv umístěné), jiné než lymfatické karcinomy, např. nádory mozku a jiné nádory centrálního nervového systému (např. meningeální nádory, mozkové nádory, míšní nádory, nádory kraniálních nervů a jiných částí centrálního nervového systému, např. glioblastomy či meduloblastomy); karcinomy hlavy nebo/a krku; nádory hrudi; nádory oběhového systému (např. srdce, mediastina a pleury, a dalších nitrohrudních orgánů, vaskulámí nádory a s nádorem související vaskulámí tkáň); nádory vylučovacího systému (např. ledvin, ledvinných pánviček, močovodů, močového měchýře, dalších a nespecifikovaných močových orgánů); nádory gastrointestinálního traktu (např. jícnu, žaludku, tenkého střeva, tračníku, kolorektální nádory, nádory rektosigmoidního spojení, rekta, anu a análního kanálu), nádory postihující játra a nitrojatemí žlučové cesty, žlučník, dalších a nespecifikovaných částí žlučového traktu, pankreatu a dalších orgánů zažívacího traktu); hlavy a krku; dutiny ústní (rtu, jazyka, dásně, spodiny dutiny ústní, patra a dalších částí úst, příušních žláz a dalších částí slinných žláz, tonzil, orofaryngu, nasofaryngu, pyriformního sinu, hypofaryngu a dalších míst ve rtu, ústní dutině a hltanu); nádory reprodukčního systému (např. vulvy, vagíny, děložního krčku, děložního těla, dělohy, vaječníků a dalších míst spojených s ženskými pohlavními orgány, placenty, penisu, prostaty, varlete a dalších míst spojených s mužskými pohlavními orgány); nádory dýchacího traktu (např. dutiny nosní a středního ucha, akcesomích sinů, hrtanu, trachey, bronchů a plic, např. malobuněčný karcinom plic či nemalobuněčný karcinom plic); nádory kosterního systému (např. kostí a kloubní chrupavky končetin, kostí a kloubní chrupavky a dalších míst); nádory kůže (např. maligní melanom kůže, non-melanomové kožní karcinomy, karcinom kůže z bazálních buněk, karcinom kůže ze skvamózních buněk, mesotheliom, Kaposiho sarkom); a nádory postihující jiné tkáně, což zahrnuje periferní nervy a autonomní nervový systém, pojivové a měkké tkáně, retroperitoneum a peritoneum, oko a adnexa, štítnou žlázu, nadledvinu a další endokrinní žlázy a související struktury, sekundární a nespecifikované maligní novotvary lymfatických uzlin, sekundární maligní novotvary dýchacího a zažívacího traktu a sekundární maligní novotvary jiných míst.
Pokud jsou výše a níže zmíněny nádor, nádorové onemocnění, karcinom nebo rakovina, jsou alternativně nebo navíc míněny též metastázy v původním orgánu či tkáni nebo/a v libovolném jiném místě, aťjiž je umístění nádoru nebo/a metastázy jakékoliv.
V rámci řady dalších specifických či alternativních provedení předkládaný vynález poskytuje také:
1.6 Způsob léčení onemocnění souvisejícího s deregulovanou angiogenezí u jedince, který takové léčení vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství rapamycinu či jeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
1.7 Způsob inhibice nebo kontroly deregulované angiogeneze u jedince, který to vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství rapamycinu či jeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci.
1.8 Způsob zvyšování účinnosti chemoterapeutického činidla či překonání resistence vůči chemoterapeutickému činidlu u jedince, který to vyžaduje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství rapamycinu či jeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci, buď souběžně s uvedeným chemoterapeutickým činidlem nebo postupně.
1.9 Způsob podle bodu 1.8, při němž je chemoterapeutickým činidlem inhibitor kaskád signálového přenosu zaměřený buď proti hostitelským buňkám nebo procesům zúčastněným na tvorbě nádoru nebo/a tvorbě metastáz nebo využívaným nádorovými buňkami k proliferaci, přežiti, diferenciaci nebo vytvořeni lékové resistence.
-3 CZ 309178 B6
1.10 Způsob uvedený výše, při němž se rapamycin či jeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučenina obecného vzorce I podává přerušovaně.
CCI779 je derivát rapamycinu, tj. 40-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2methylpropanoát] rapamycin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, a je popsán např. v dokumentu US 5362718. ABT578 je 40-substituovaný derivát rapamycinu zahrnující dále dieno vou redukci.
K příkladům onemocnění souvisejících s deregulovanou angiogenezí patří, bez omezení, např. neoplastická onemocnění, např. solidní nádory. Angiogeneze se považuje za předpoklad těch nádorů, které vyrůstají nad určitý průměr, např. přibližně 1 až 2 mm.
V rámci řady dalších specifických či alternativních provedení poskytuje předkládaný vynález také:
2.1 sloučeninu obecného vzorce I pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.1 až 1.5 výše.
2.2 rapamycin nebo jeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeninu obecného vzorce I pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.6 až 1.10 výše či 7 níže.
3.1 sloučeninu obecného vzorce I pro použití k přípravě farmaceutické kompozice pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.1 až 1.5 výše.
3.2 rapamycin nebo jeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeninu obecného vzorce I pro použití k přípravě farmaceutické kompozice pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.6 až 1.10 výše či 7 níže.
4.1 farmaceutickou kompozici pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.1 až 1.5 výše obsahující sloučeninu obecného vzorce I společně s jedním nebo více z jejích farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů.
4.2 farmaceutickou kompozici pro použití v rámci libovolného způsobu definovaného pod body 1.6 až 1.10 výše či 7 níže obsahující rapamycin nebo jeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeninu obecného vzorce I, např. sloučeninu A, společně s jedním nebo více z jejich farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů.
5.1 farmaceutickou kombinaci obsahující a) první činidlo, kterým je rapamycin nebo jeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučenina obecného vzorce I, např. sloučenina A, a b) spolučinidlo, kterým je chemoterapeutické činidlo, např. definované níže.
5.2 farmaceutickou kombinaci obsahující množství a) prvního činidla, kterým je rapamycin nebo jeho derivát, např. CCI779, ABT578 nebo sloučenina obecného vzorce I, např. sloučenina A, a b) spolučinidla, kterým je chemoterapeutické činidlo zvolené ze sloučenin definovaných v odstavci (iv) nebo (v) níže, k produkci synergického terapeutického účinku.
6. způsob definovaný výše, zahrnující společné podávání, např. souběžně nebo postupně, terapeuticky účinného množství rapamycinu nebo jeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeniny A, a druhé léčivé látky, přičemž uvedenou druhou léčivou látkou je chemoterapeutické činidlo, např. jak je uvedeno níže.
7. způsob léčení posttransplantačních lymfoproliferativních poruch nebo lymfatického karcinomu, např. léčení nádorové invazi vity nebo symptomů spojených s takovým nádorovým růstem u jedince, který to vyžaduje, zahrnující společné podávání, např. souběžně či postupně,
-4 CZ 309178 B6 rapamycinu nebo jeho derivátu, např. CCI779, ABT578 nebo sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeniny A, a druhé léčivé látky uvedenému jedinci, přičemž uvedenou druhou léčivou látkou je chemoterapeutické činidlo, např. jak je uvedeno níže.
Lymfatickým karcinomem jsou míněny, např. nádory krevního a lymfatického systému (např. Hodgkinova choroba, non-Hodgkinův lymfom, Burkittův lymfom, lymfomy související s AIDS, maligní imunoproliferativní onemocnění, mnohočetný myelom a maligní neoplasmata plasmatických buněk, lymfoidní leukémie, myeloidní leukémie, akutní nebo chronická lymfocytámí leukémie, monocytámí leukémie, další leukémie specifikovaných typů buněk, leukémie nespecifikovaných typů buněk, další a nespecifikované maligní neoplasmata lymfoidní, hematopoetické a příbuzných tkání, například difůsní velkobuněčný lymfom, T-buněčný lymfom nebo kožní T-buněčný lymfom).
Termínem chemoterapeutické činidlo je míněno zejména jakékoliv jiné chemoterapeutické činidlo než rapamycin nebo jeho derivát. Zahrnuje, avšak není na ně omezeno, i. inhibitor aromatázy ii. antiestrogen, antiandrogen (zejména v případě karcinomu prostaty) nebo gonadorelinového agonistu, iii. inhibitor topoisomerázy I nebo inhibitor topoisomerázy II, iv. mikrotubulámě aktivní činidlo, alkylační činidlo, antineoplastické antimetabolity nebo platinovou sloučeninu,
v. sloučeninu cílenou na/snižující proteinovou nebo lipidovou kinázovou aktivitu nebo proteinovou nebo lipidovou fosfatázovou aktivitu, další antiangiogenní sloučeninu nebo sloučeninu, která vyvolává buněčné diferenciačnípochody, vi. antagonistu receptoru pro bradykinin 1 nebo antagonistu angiotensinu II, vii. inhibitor cyklooxygenázy, bisfosfonát, inhibitor histondeacetylázy, inhibitor heparanázy (zabraňuje heparan-sulfátové degradaci), např. PI-88, modifikátor biologické odpovědi, výhodně lymfokin nebo interferony, např. interferon γ, inhibitor ubikvitinace, nebo inhibitor, který blokuje antiapoptotické cesty, viii. inhibitor Ras onkogenních isoforem, např. Η-Ras, K-Ras nebo N-Ras, nebo inhibitor famesyltransferázy, např. L-744,832 nebo DK8G557, ix. inhibitor telomerázy, např. telomestatin, x. inihibitor proteázy, inhibitor matrixové metalo-proteinázy, inhibitor methioninaminopeptidázy, např. bengamid nebo jeho derivát, nebo inhibitor proteosomů, např. PS-341.
Termín inhibitor aromatázy, jak je zde použit, se týká sloučeniny, která inhibuje produkci estrogenu, tj. konverzi substrátů androstendionu a testosteronu na estron, respektive estradiol. Tento termín zahrnuje, avšak není na ně omezen, steroidy, zejména atamestan, exemestan a formestan a, zejména, non-steroidy, zejména aminoglutethimid, roglethimid, pyrido-glutethimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol a letrozol. Exemestan lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou AROMASIN™. Formestan lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou LENTARON™. Fadrozol lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou AFEMA™. Anastrozol lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ARIMIDEX™. Letrozol lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou FEMARA™ nebo FEMAR™. Aminoglutethimid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ORIMETEN™. Kombinace podle vynálezu zahrnující chemoterapeutické činidlo, kterým je inhibitor aromatázy, je použitelná zejména pro léčení nádorů pozitivních na hormonální receptory, např. nádory prsu.
Termín antiestrogen, jak je zde použit, se týká sloučeniny, která antagonizuje účinek estrogenů na úrovni estrogenového receptoru. Tento termín zahrnuje, avšak není na ně omezen, tamoxifen, fúlvestrant, raloxifen a raloxifen- hydrochlorid. Tamoxifen lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou NOLVADEX™. Raloxifen-hydrochlorid lze podávat
-5 CZ 309178 B6 např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou EVISTA™. Fulvestrant lze formulovat, jak je popsáno v dokumentu US 4659516, nebo ho lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou FASLODEX™. Kombinace podle vynálezu zahrnující chemoterapeutické činidlo, kterým je antiestrogen, je použitelná zejména pro léčení nádorů pozitivních na estrogenové receptory, např. nádorů prsu.
Termín antiandrogen, jak je zde použit, se týká libovolné látky, která je schopna inhibice biologických účinků androgenních hormonů, a zahrnuje, avšak není na ně omezen, bicalutamid (CASODEX™), který lze formulovat, např. jak je popsáno v dokumentu US 4636505.
Termín gonadorelinový agonista, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, abarelix, goserelin a goserelin-acetát. Goserelin je popsán v dokumentu US 4100274 a lze ho podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ZOLADEX™. Abarelix lze formulovat, např. jak je popsáno v dokumentu US 5843901.
Termín inhibitor topoisomerázy I, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptothecin a makromolekulámí camptothecinový konjugát PNU166148 (sloučenina AI v dokumentu WO 99/17804). Irinotecan lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou CAMPTOSAR™. Topotecan lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou HYCAMTIN™.
Termín inhibitor topoisomerázy II“, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, antracykliny, jako doxorubicin (včetně liposomálního přípravku, např. CAELYX™), daunorubicin, epirubicin, idarubicin a nemorubicin, anthrachinony mitoxantron a losoxantron, a podofylotoxiny etoposid a teniposid. Etoposid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ETOPOPHOS™. Teniposid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou VM 26-BRISTOL™. Doxorubicin lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ADRIBLASTIN™. Epirubicin lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou FARMORUBICIN™. Idarubicin lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ZAVEDOS™. Mitoxantron lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou NOVANTRON™.
Termín mikrotubulámě aktivní činidlo se týká činidel stabilizujících mikrotubuly a činidel destabilizujících mikrotubuly, která zahrnují, avšak nejsou na ně omezena, taxany, např. paclitaxel a docetaxel, vínka alkaloidy, např. vinblastin, zejména vinblastin-sulfát, vincristin, zejména vincristin-sulfát, a vinorelbin, discodermolidy a epothilony a jejich deriváty, např. epothilon B nebo jeho derivát. Paclitaxel lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. TAXOL™. Docetaxel lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou TAXOTERE™. Vinblastin-sulfát lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou VINBLASTIN R.P.™. Vincristin-sulfát lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou FARMISTIN™. Discodermolid lze získat, např. jak je popsáno v dokumentu US 5010099.
Termín alkylační činidlo, jak je zde použit, avšak není na ně omezen, cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan nebo nitrosomočovinu (BCNU nebo Gliadel™) . Cyklofosfamid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou CYCLOSTIN™. Ifosfamid lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou HOLOXAN™.
Termín antineoplastický antimetabolit zahrnuje, avšak není na ně omezen, 5-fluorouracil, capecitabin, gemcitabin, methotrexát a edatrexát. Capecitabin lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou XELODA™. Gemcitabin lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou GEMZAR™.
Termín platinová sloučenina, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen,
-6 CZ 309178 B6 karboplatinu, cisplatinu a oxaliplatinu. Karboplatinu lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou CARBOPLAT™. Oxaliplatinu lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ELOXATIN™.
Termín sloučeniny cílené na/snižující proteinovou nebo lipidovou kinázovou aktivitu nebo další antiangiogenní sloučeniny, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, proteinové tyrosinkinázové inhibitory nebo/a serin- nebo/a threoninkinázové inhibitory nebo lipidové kinázové inhibitory, např. sloučeniny cílené na, snižující nebo inhibující aktivitu rodiny epidermálního růstového faktoru receptorových tyrosinkináz (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 jako homo- či heterodimery), rodina vaskulámího endotelového růstového faktoru receptorových tyrosinkináz (VEGFR), receptory destičkového růstového faktoru (PDGFR), receptory fibroblastového růstového faktoru (FGFR), receptor růstového faktoru podobného insulinu 1 (IGF-1R), rodina Trk receptorových tyrosinkináz, rodina Axl receptorových tyrosinkináz, Ret receptorová tyrosinkináza, Kit/SCFR receptorová tyrosinkináza, členové rodiny c-Abl a jejich gen-fúzní produkty (např. BCR-Abl), členové rodiny proteinkinázy C (PKC) a Raf serin/threoninkináz, členové MEK, SRC, JAK, FAK, PDK či PI (3) kinázové rodiny, nebo rodiny PI(3)-kináze příbuzných kináz, nebo/a členové rodiny kináz závislých na cyklinu (CDK) a antiangiogenní sloučeniny s jiným mechanismem jejich účinku, např. nepříbuzným proteinové nebo lipidové kinázové inhibici.
Sloučeninami, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu VEGFR, jsou zejména sloučeniny, proteiny nebo protilátky, které inhibují VEGF receptorovou tyrosinkinázu, inhibují VEGF receptor nebo se vážou na VEGF, a jsou to zejména sloučeniny, proteiny nebo monoklonální protilátky genericky a specificky popsané v dokumentu WO 98/35958, např. l-(4chlor-anilino)-4-(4-pyridyhnethyl)ftalazin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, např. sukcinát, nebo v dokumentu WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 a EP 0769947; ty popsané v M. Prewett a kol., Cancer Research 59 (1999), 5209 až 5218, F. Yuan a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, sv. 93, str. 14765 až 14770, prosinec 1996, Z. Zhu a kol., Cancer Res. 58, 1998, 3209 až 3214, a J. Mordenti a kol., Toxicologic Pathology, sv. 27, č. 1, str. 14 až 21, 1999; v dokumentech WO 00/37502 a WO 94/10202; Angiostatin™ popsaný v M. S. O'Reilly a kol., Cell 79, 1994, 315 až 328; Endostatin™ popsaný v M. S. O'Reilly a kol., Cell 88, 1997, 277 až 285; amidy kyseliny antranilové; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; nebo protilátky anti-VEGF nebo protilátky anti-VEGF receptor, např. RhuMab.
Protilátkou je míněna intaktní monoklonální protilátky, polyklonální protilátky, multispecifické protilátky vytvořené alespoň ze dvou intaktních protilátek a fragmenty protilátek, pokud vykazují požadovanou biologickou aktivitu.
Sloučeninami, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu receptorové rodiny epidermálního růstového faktoru, jsou zejména sloučeniny, proteiny či protilátky, které inhibují členy rodiny EGF receptorové tyrosinkinázy, např. EGF receptor, ErbB2, ErbB3 a ErbB4, nebo se vážou na EGF nebo ligandy příbuzné EGF, a jsou to zejména sloučeniny, proteiny nebo monoklonální protilátky genericky a specificky popsané v dokumentech WO 97/02266, např. sloučenina z příkladu 39, nebo EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0566226, EP 0787722, EP 0837063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 a, zejména, WO 96/30347 (např. sloučenina známá jako CP 358774), WO 96/33980 (např. sloučenina ZD 1839) a WO 95/03283 (např. sloučenina ZM105180); např. trastuzumab (HerpetinR) , cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 nebo E7.6.3.
Sloučeninami, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu PDGFR, jsou zejména sloučeniny, které inhibují PDGF receptor, např. N-fenyl-2-pyrimidin-aminový derivát, např. imatinib.
Sloučeninami, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu členů rodiny c-Abl a jejich
-7 CZ 309178 B6 gen-fúzních produktů, např. N-fenyl-2-pyrimidine-aminový derivát, např. imatinib; PD180970; AG957;nebo NSC 680410.
Sloučeninami, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu členů rodiny proteinkinázy C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK a PDK, nebo členů PI(3)-kinázové rodiny nebo rodiny PI(3)-kináze příbuzných kináz, nebo/a členů rodiny kináz závislých na cyklinu (CDK), jsou zejména staurosporinové deriváty popsané v dokumentu EP 0296110, např. midostaurin; k příkladům dalších sloučenin patří např. UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosin; Ilmofosin; RO 318220 a RO 320432; GO 6976; Isis 3521; nebo LY333531/LY379196.
Dalšími antiangiogenními sloučeninami jsou např. thalidomid (THALOMID) a TNP-470.
Sloučeninami, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu proteinové nebo lipidové fosfatázy, jsou např. inhibitory fosfatázy 1, fosfatázy 2A, PTEN nebo CDC25, např. kyselina okadaová a její deriváty.
Sloučeninami, které vyvolávají buněčné diferenciační pochody, jsou např. kyselina retinová, α-, γ- nebo δ-tokoferol nebo α-, γ- nebo δ-tokotrienol.
Termín inhibitor cyklooxygenázy, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, např. celecoxib (CelebrexR) , rofecoxib (VioxxR) , etoricoxib, valdecoxib nebo kyselinu 5-alkyl-2arylaminofenyloctovou, např. kyselinu 5 -methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou.
Termín inhibitor histondeacetylázy, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, MS27-275, SAHA, pyroxamid, FR-901228 nebo kyselinu valproovou.
Termín bisfosfonáty, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, kyselinu etridonovou, clodronovou, tiludronovou, pamidronovou, alendronovou, ibandronovou, risedronovou a zoledronovou. Kyselinu etridonovou lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou DIDRONEL™. Kyselinu clodronovou lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou BONEFOS™ Kyselinu tiludronovou lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou SKELID™. Kyselinu pamidronovou lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou AREDIA™. Kyselinu alendronovou lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou FOSAMAX™. Kyselinu ibandronovou lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou BONDRANAT™. Kyselinu risedronovou lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ACTONEL™. Kyselinu zoledronovou lze podávat např. ve formě, ve které je na trhu, např. pod ochrannou známkou ZOMETA™
Termín inhibitor matrixové metaloproteinázy, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, kolagenové peptidomimetické a non-peptidomimetické inhibitory, tetra-cyklinové deriváty, např. hydroxamátový peptidomimetický inhibitor batimastat a jeho orálně biologicky dostupné analogy marimastat, prinomastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 nebo AAJ996.
V každém případě, kdy jsou uvedeny citace patentových přihlášek nebo vědeckých publikací, je tímto podstata týkající se sloučenin zahrnuta do předkládané přihlášky zmínkou. Zahrnuty jsou rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli, příslušné racemáty, diastereoisomery, enanciomery, tautomery a rovněž tak příslušné krystalové modifikace výše uvedených sloučenin, pokud se vyskytuji, např. solváty, hydráty a polymorfý, které jsou tam popsány. Sloučeniny používané jako účinné látky v kombinacích podle vynálezu lze připravovat, respektive podávat, jak je popsáno v uvedených dokumentech. Do rozsahu předkládaného vynálezu spadá rovněž kombinace vice než dvou samostatných účinných látek uvedených výše, tj. farmaceutická kombinace v rámci tohoto vynálezu může zahrnovat tři či více účinných látek. Dále, jak první činidlo, tak druhé spolučinidlo, nejsou identické látky.
-8 CZ 309178 B6
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I při léčení solidních nádorů, jak je upřesněno výše, lze ukázat pomocí živočišných testovacích metod, a rovněž tak pomocí klinických metod, například v souladu s níže popsanými metodami.
Příklady uskutečnění vynálezu
A. In vitro
A.l Antiproliferativní aktivita v kombinaci s dalšími činidly
Buněčná linie, např. A549 linie rezistentní vůči sloučenině A (IC50 v rozmezí nízkých hodnot v nmol) proti komparativním KB-31 a HCT116 liniím rezistentním vůči sloučenině A (IC50 v rozmezí μΜΧ se vloží na devadesátišestijamkové desky (1,500 buněk/jamka v 100 μΐ media) a inkubují se po dobu 24 hodin. Následně se v samostatných zkumavkách připraví dvojnásobně ředěná řada (s počátkem na 8x IC50 každé sloučeniny) každé sloučeniny (sloučeniny obecného vzorce I nebo známého chemoterapeutického činidla), buď samotné nebo v párových kombinacích, a roztoky se přidají do jamek. Buňky se poté opětovně inkubují po dobu 3 dnů. V den 4 se provede barvení methylenovou modří a stanoví se množství navázaného barviva (proporcionálně k počtu přeživších buněk s navázaným barvivém). Následně se stanoví hodnoty IC50 pomocí programu Calcusyn, který umožňuje měření interakce, jmenovitě tzv. nonexklusivního kombinačního indexu (Cl), kde: CI ~ 1 = interakce je téměř aditivní; 0,85 až 0,9 = lehký Synergismus; < 0,85 = Synergismus. V rámci této analýzy vykazují sloučeniny obecného vzorce I, v kombinaci s jiným chemoterapeutickým činidlem, zajímavé antiproliferativní účinky. U kombinace sloučeniny A a cisplatiny, paclitaxelu, gemcitabinu a doxorubicinu lze například získat následující hodnoty Cl, ukazující synergické účinky.
Dále v rámci této analýzy sloučenina A, pokud se použije v kombinaci s gemcitabinem, zesiluje úbytek životnosti A549 buněk a buněčné smrti.
A.2 Antiangiogenní aktivita
In vitro analýza antiproliferativní aktivity rapamycinu nebo jeho derivátu, např. sloučeniny A, proti lidským endotelovým buňkám umbilikální žíly (HUVECs) ukazuje u VEGF- a bFGF-, respektive FBS-stimulované proliferace hodnoty IC50 ve výši 120 ± 22 pmol a 841 ± 396, a > 10 000 pmol. Dále se v rámci stejného rozmezí koncentrací nepozorují významné účinky sloučeniny A na bFGF-stimulovanou proliferaci normálních lidských dermálních fibroblastů
-9 CZ 309178 B6 (NHDF) . Tyto výsledky ukazují, že sloučenina A inhibuje proliferaci HUVECs, přičemž je obzvláště silná proti proliferaci vyvolané VEGF, přičemž VEGF je klíčový proangiogenní faktor.
B. In vivo
V následujících analýzách se protinádorová aktivita vyjadřuje jako T/C % (střední zvýšení objemů nádorů ošetřovaných zvířat dělené středním zvýšením objemů nádorů kontrolních zvířat násobené 100) a % regrese (objem nádoru mínus počáteční objem nádoru děleno počátečním objemem nádoru a násobeno 100).
B. 1 Aktivita u A549 lidských xenoštěpů nádoru plic
Fragmenty A549 nádorů (přibližně 25 mg; pocházející od buněčné linie CCL 185, ATCC, Rockville MD, USA) se subkutánně transplantují do levého boku BALB/c holých myší. S ošetřováním se započne v den 7 nebo den 12 po transplantaci nádoru. Testovaná sloučenina se podává p.o. jednou denně ode dne 7/12 do dne 38/55. V rámci této analýzy, vykazují sloučeniny obecného vzorce I, pokud se podávají v denní dávce pohybující se od 0,1 mg/kg do 2,5 mg/kg, inhibici růstu nádoru závislou na dávce; například v rámci jednoho reprezentativního experimentu vede sloučenina A, pokud se podává v dávce 2,5 mg/kg, k setrvalým regresím (41 %); dávka 0,5 mg/kg vede k přechodným regresím (38 % v den 17), s konečnou hodnotou T/C činící 16 %, a dávka ve výši 0,1 mg/kg zpomaluje růst nádoru, což vede ke konečné hodnotě T/C činící 43 % (T/C u kontrolních zvířat činí 100%) .
B.2 Aktivita u KB-31 lidských xenoštěpů epidermoidního nádoru
Fragmenty KB-31 nádorů (přibližně 25 mg; pocházející od buněčných linií získaných od Roswell Park Memorial Institute Buffalo, NY, USA) se subkutánně transplantují do levého boku BALB/c holých myší. S ošetřováním se započne v den 7 nebo v den 10 po transplantaci nádoru. Testovaná sloučenina se podává p.o. jednou denně ode dne 7/10 do dne 25/35. Protinádorová aktivita se vyjadřuje jako T/C %, jak je naznačeno výše. V rámci této analýzy inhibují sloučeniny obecného vzorce I, pokud se podávají v denní dávce pohybující se od 0,5 mg/kg do 2,5 mg/kg, růst nádoru; například v rámci jednoho reprezentativního experimentu vede sloučenina A, pokud se podává v dávce činící 2,5 mg/kg/den, ke konečné hodnotě T/C činící 25 % (T/C u kontrolních zvířat činí 100 %).
B.3 Aktivita u CA20948 krysích nádorů pankreatu
Nádory se zavedou u samčích krys Lewis pomocí subkutánní injekce suspenze CA20948 nádorových buněk pocházejících od dárcovských krys do levého boku. S ošetřováním se započne v den 4 po inokulaci. Testovaná sloučenina se podává p.o. jednou denně (6 dnů v týdnu) ode dne 4 do dne 9 až 15 po inokulaci. Protinádorová aktivita se vyjadřuje jako T/C %, jak je naznačeno výše. V rámci této analýzy inhibují sloučeniny obecného vzorce I, pokud se podávají v denní dávce 0,5 mg/kg až 2,5 mg/kg, růst nádoru; například v rámci reprezentativního experimentu vede sloučenina A, pokud se podává p.o. v denní dávce 2,5 mg/kg ke konečné hodnotě T/C činícím 23 %. V tom samém experimentu vede přerušované podávání sloučeniny A, 5 mg/kg dvakrát týdně, ke konečné hodnotě T/C činící 32 %. Sloučenina A v rámci těchto analýz významně a konsistentně snižuje míru růstu CA20948 pankreatických nádorů, v porovnání s vehikulovými kontrolami (T/C u kontrolních zvířat je definována jako 100 %) .
Sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučenina A, se testuje v dalších nádorových modelech v souladu s postupem popsaným výše. Například výsledkem denní dávky 2,5 mg/kg nebo 5 mg/kg sloučeniny A, pokud se podávají v rámci modelu lidského NCI H-596 nádoru plic, respektive nádorového modelu lidského MEXF 989 melanomu, jsou konečné hodnoty T/C 18 % a 9 %; 5 mg/kg vede ke konečným hodnotám T/C činícím 20 % (primární nádor) a 36 % (metastázy v cervikální lymfatické uzlině), pokud se podávají v orthotopickém myším nádorovém modelu
- 10CZ 309178 B6
B16/BL6 melanomu, a 24 %, pokud se podávají v modelu lidského AR42J pankreatického nádoru; 2,5 mg/kg vede ke konečné hodnotě T/C ve výši 28 %, pokud se podává v modelu lidského KB-8511 epidermoidního nádoru rezistentního vůči více léčivům (MDR). Dobré protinádorové odpovědi se získají také, pokud se sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučenina A, podávají přerušovaně, např. 2 následné dny za týden nebo dvakrát denně, myším s transplantovanými lidskými AR42J pankreatickými nádory.
B.4 Kombinace s doxorubicinem
Myši s transplantovanými lidskými KB-31 epidermoidními nádory se ošetřují po dobu 21 dne doxorubicinem v dávce činící 5 mg/kg i.v. jednou týdně, sloučeninou obecného vzorce I, např. sloučeninou A, v dávce 2,5 mg/kg p.o jednou denně, nebo kombinací obou. Poté se v kombinované skupině pokračuje v ošetřování sloučeninou obecného vzorce I samotnou za účelem zjištění, zda může sloučenina obecného vzorce I suprimovat vyrůstání nádorů, které odpovídají na konvenční činidla. Protinádorová aktivita se vyjádří jako T/C % nebo % regresí, jak je naznačeno výše. Například kombinace sloučeniny A a doxorubicinu vede k vyššímu protinádorovému účinku (74 % regresí) v porovnání s každým z činidel samotným (sloučenina A, T/C 32 %; doxorubicin 44 % regresí). Pokud se přidá ošetřování sloučeninou A nedochází k žádnému zhoršení úbytků tělesné hmotnosti způsobeným doxorubicinem. Pokračování v ošetřování sloučeninou A u kombinované skupiny po ukončení podávání doxorubicinu inhibuje vyrůstání nádoru, takže objemy nádorů u skupiny s monoterapií doxorubicinem jsou významně vyšší než u kombinované skupiny. Navíc se zdá, že výsledkem kombinace je vyšší míra vyléčení (8/8 nádorů) po 14 dnech po ukončení ošetřování než u samotného doxorubicinu (3/8 nádorů).
B.5 Kombinace s cisplatinou
Myši s transplantovanými lidskými NCI H-596 nádory plic se po dobu 21 dne ošetřují cisplatinou v dávce 2,5 mg/kg i. v. jednou týdně, sloučeninou obecného vzorce I, např. sloučeninou A v dávce 2,5 mg/kg p.o. jednou denně, nebo kombinací obou. Protinádorová aktivita se vyjadřuje jako T/C % nebo % regresí, jak je uvedeno výše. Kombinace sloučeniny A a cisplatiny vede k vyššímu protinádorovému účinku (5 % regresí) v porovnání s každým z činidel samotným (sloučenina A, T/C 26 %; cisplatina, T/C 26 %). Výsledkem kombinace není zhoršení snášenlivosti.
B.6 Antiangiogenní aktivita
B16/BL6 buňky (5 x 104) se injekčně intradermálně podají do ucha C57BL/6 myší. O sedm dní později se započne s ošetřováním rapamycínem nebo jeho derivátem, např. sloučeninou A, nebo vehikulem. Po dvou týdnech denního ošetřování se shromáždí primární nádory a cervikální lymfatické uzliny pro měření hustoty cév. Endotel perfúndovaných cév se v nádorech vizualizuje pomocí barviva zbarvujícího jádro (Hoechst 33342, 20 mg/kg), které se injikuje i.v. krátce před usmrcením myší. Nádory a metastázy se momentově zmrazí a řezy se zkoumají pod světelným mikroskopem vybaveným epifluorescentním zdrojem. Fluorescence H3 3 342-značených endotelových buněk se použije ke stanovení počtu a velikosti cév v celém nádorovém řezu. Cévy se rozdělí do skupin s rozmezím velikosti 10 pm. Distribuce cév se hodnotí pomocí histogramové frekvenční analýzy. V dávce 5 mg/kg p.o. snižuje rapamycin nebo jeho derivát hustotu cév jak u primárního nádoru (např. T/C 50 % pro sloučeninu A), tak u metastáz (např. T/C 40 % pro sloučeninu A), v porovnání s kontrolami. Rapamycin nebo jeho derivát, např. sloučenina A, také v metastázách mění distribuci velikostí cév.
B.7 Kombinace s antiangiogenním činidlem
B16/BL6 buňky (5 x 104) se intradermálně injikují do ucha C57BL/6 myší. O sedm dní později se započne s ošetřováním rapamycínem nebo jeho derivátem, např. sloučeninou A, inhibitorem VEGF receptorové tyrosinkinázy, např. l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazinem nebo
- 11 CZ 309178 B6 jeho solí, např. sukcinátem, nebo kombinací obou a monitorují se účinky na růst a hmotnost primárního nádoru, respektive metastáz v cervikálních lymfatických uzlinách. Denní podávání antiangiogenního činidla (100 mg/kg p.o.) nebo rapamycinu či jeho derivátu, např. sloučeniny A, (1 mg/kg p.o.) samotných snižuje velikost primárního nádoru (konečná hodnota T/C: 65 %, respektive 74 %), zatímco kombinace těchto dvou činidel je synergická (T/C 12 %). Ošetřování rapamycinem nebo jeho derivátem, např. sloučeninou A a antiangiogenním činidlem samotným snižuje hmotnosti cervikálních lymfatických uzlin (ve vztahu k regionálním metastázám) (T/C: 75 %, respektive 34 %), a kombinace dále snižuje hmotnosti lymfatických uzlin (T/C 13 %). Ošetřování významně zvyšuje přírůstky tělesné hmotnosti v porovnání s kontrolami. U primárních nádorů ukazuje analýza možných interakcí synergii pro sloučeninu A a antiangiogenního činidla - antiangiogenní činidlo/kontroly = 0,66; sloučenina A/kontroly = 0,77; sloučenina A a antiangiogenní činidlo/kontroly = 0,135. Protože sloučenina A a antiangiogenní činidlo/kontroly < sloučenina A/kontroly x antiangiogenní činidlo/kontroly (0,51), je toto definováno jako synergic. U metastáz ukazuje analýza také synergii pro sloučeninu A a antiangiogenní činidlo - antiangiogenní činidlo/kontroly = 0,337; sloučenina A/kontroly = 0,75; sloučenina A a antiangiogenní činidlo/kontroly = 0,122. Protože sloučenina A a antiangiogenní činidlo/kontroly < sloučenina A/kontroly x antiangiogenní činidlo/kontroly (0,252), je toto také definováno jako synergic (Clark, Breast Cancer Research Treatment 1997;46:255).
C. Klinická studie
C.l Výzkum klinického přínosu sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeniny A jako monoterapie u solidních nádorů
Cíl studie: Identifikovat optimální dávku uvedené sloučeniny podávané jednou týdně v rámci studie se zvyšující se dávkou a účinnost optimální dávka u solidních nádorů.
Studie se děli na 2 části:
Část 1:
Primární cíl: Identifikovat optimální dávku sloučeniny I, např. sloučeniny A, podávané p.o. jednou týdně, za předpokladu, že touto by měla být minimální dávka spojená s prolongovanou inhibicí mTOR a krevními hladinami uvedené sloučeniny alespoň ekvivalentními hladinám dosahujícím protinádorového účinku v in vivo preklinických studiích.
Sekundární cíl: Zhodnotit bezpečnost uvedené sloučeniny, pokud se podává samotná pacientům s rakovinou, a zhodnotit změny nádorové metabolické aktivity.
Plán: Po sobě jdoucí skupiny 4 pacientů s pokročilými maligními solidními nádory, refraktomími nebo rezistentními vůči standardním terapiím užívají sloučeninu obecného vzorce I, např. sloučeninu A, každých 7 dní různé dávky (skupina 1 užívá 5 mg; skupina 2 užívá 10 mg, skupina 3 užívá 20 mg) po dobu 4 týdnů. V týdnu 4 se stanovuje farmakokinetický profil a profil inhibice mTOR, jak ukazuje inhibice p70s6 kinázy v periferních lymfocytech. Provede se komparativní 18-fluor-deoxyglukózový (FDG) positron-emisní tomografické (FDG-PET) zobrazení (před první dávkou, po třetí dávce) za účelem vyšetření změny nádorového metabolismu.
Hlavní výběrová kritéria pacientů: Dospělí s pokročilým stadiem (III až V) solidních nádorů, resistentním nebo refraktomím vůči standardním terapiím. Alespoň jedna nádorová léze by měla být měřitelná (> 20 mm v jednom rozměru).
Hlavní proměnné pro hodnocení: Bezpečnost (nepříznivé jevy), standardní biochemické vyšetření séra a hematologické vyšetření, krevní hladiny testované sloučeniny, lymfocytámí p70-s6kinázová aktivita, změny v nádorovém příjmu glukózy pomocí FDG-PET.
- 12CZ 309178 B6
Část 2:
Primární cíl: Vyšetřit účinnost sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeniny A, u pacientů s pokročilými solidními nádory, pokud se podává jednou týdně v optimální dávce, jak se identifikuje v části 1, jak ukazuje nádorová odpověď.
Sekundární cíl: Zhodnotit bezpečnost uvedené sloučeniny při této dávce.
Plán: 20 pacientů s progredujícím solidním nádorem v pokročilém stadiu, rezistentním nebo refraktomím vůči standardním terapiím, užívá uvedenou sloučeninu v dávce doporučené jako výsledek části 1. Celkový klinický stav pacientů se vyšetřuje týdně pomocí fyzikálního a laboratorního vyšetření. Změny nádorové zátěže se hodnotí každé 2 měsíce pomocí radiologického vyšetření. Zpočátku pacienti užívají terapii po dobu 2 měsíců. Poté se ponechávají na terapii, dokud jejich onemocnění neprogreduje a léčivo je uspokojivě snášeno.
Hlavní proměnné pro hodnocení: Bezpečnost (nepříznivé jevy), standardní biochemické vyšetření séra a hematologické vyšetření, rozměry nádoru pomocí snímkování za použití počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou resonancí (MRI).
C.2 Kombinovaná terapie
Vhodnými klinickými studiemi jsou například otevřené, značené, nerandomizované, studie se zvyšující se dávkou u pacientů s pokročilými solidními nádory. Tyto studie slouží zejména k vyšetření synergismu účinných látek kombinace podle vynálezu. Příznivé účinky na proliferativní onemocnění lze stanovovat přímo pomocí výsledků těchto studií nebo pomocí změn plánu studie, které jsou jako takové odborníkovi v oboru známé. Takové studie jsou obzvláště vhodné k porovnání účinků monoterapie za použití účinných látek a kombinace podle vynálezu. Výhodně se dávka činidla (a) zvyšuje až do dosažení maximální tolerované dávky a spolučinidlo (b) se podává ve fixní dávce. Alternativně se činidlo (a) podává ve fixní dávce a dávka spolučinidla (b) se zvyšuje. Každý pacient užívá dávky činidla (a) buď denně nebo přerušovaně. Účinnost léčení lze stanovovat v rámci těchto studií např. po 12, 18 nebo 24 týdnech pomocí radiologického hodnocení nádorů každých 6 týdnů.
Alternativně lze za účelem ověření zde uvedených příznivých účinků kombinace podle vynálezu použít placebem kontrolovanou, dvojitě slepou studii.
Denní dávky požadované při provádění způsobu, jehož se předkládaný vynález týká, se budou v případě, že se sloučenina obecného vzorce I použije samotná, lišit například v závislosti na použité sloučenině, hostiteli, způsobu podávání a závažnosti léčeného stavu. Výhodné rozmezí denních dávek činí přibližně od 0,1 do 25 mg v podobě jediné dávky nebo v rozdělených dávkách. Vhodné denní dávky pro pacienty činí např. od 0,1 do 25 mg p.o. Sloučeninu A lze podávat jakoukoliv běžnou cestou, zejména enterálně, např. orálně, např. ve formě tablet, kapslí, nápojových roztoků, nazálně, pulmonámě (pomocí inhalace) nebo parenterálně, např. ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí. Vhodné jednotkové dávkové formy pro orální podávání obsahují cca od 0,05 do 12,5 mg, obvykle 0,25 až 10 mg sloučeniny A, společně s jedním nebo více z jejich farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů.
Kombinaci podle vynálezu lze též aplikovat v kombinaci s chirurgickým zákrokem, mírnou prolongovanou celotělovou hypertermií nebo/a radiační terapií.
Podávání farmaceutické kombinace podle vynálezu nevede pouze k příznivým účinkům, např. k synergickému terapeutickému účinku, např. s ohledem na zpomalení, zastavení nebo reversi neoplasmatického útvaru nebo delší dobu trvání nádorové odpovědi, nýbrž také k dalším překvapivým příznivým účinkům, např. k menšímu množství vedlejších účinků, lepší kvalitě života nebo snížené mortalitě a morbiditě, v porovnání s monoterapií za použití pouze jedné z
- 13 CZ 309178 B6 farmaceuticky účinných látek použitých v kombinaci podle vynálezu, zejména při léčení nádoru, který je refraktomí vůči jiným chemoterapeutikám známým jako protinádorová činidla. Zejména se při aplikaci v kombinaci s prvním činidlem (a) v nádorové tkáni a nádorových buňkách pozoruje zvýšený příjem spolučinidla (b).
Další výhodou je to, že lze použít nižší dávky účinných látek kombinace podle vynálezu, například to, že dávky často nemusí být pouze nižší, avšak aplikují se rovněž méně často, neboje lze použít za účelem snížení výskytu vedlejších účinků za kontroly růstu neoplasmatického útvaru. Toto je v souladu s přáními a požadavky léčených pacientů.
Podle jednoho provedení vynálezu obsahuje výhodná farmaceutická kombinace
a) sloučeninu obecného vzorce I, např. sloučeninu A, a
b) jako spolučinidlo, jednu či více sloučenin uvedených v odstavcích (ii), (iii) nebo (iv) výše, např. karboplatinu, cisplatinu, paclitaxel, docetaxel, gemcitabin nebo doxorubicin .
Obzvláště výhodná je synergická kombinace sloučeniny obecného vzorce I, např. sloučeniny A, s karboplatinou, cisplatinou, paclitaxelem, docetaxelem, gemcitabinem nebo doxorubicinem.
Další výhodnou farmaceutickou kombinací je např. kombinace obsahující
a) rapamycin nebo jeho derivát, např. CCI-779, ABT578 nebo sloučeninu A, a
b) jako spolučinidlo, jednu či více sloučenin uvedených v odstavcích (i) a (v) až (x) výše, výhodně jednu nebo více sloučenin specifikovaných v odstavci (v) výše.
Výhodná je např. synergická kombinace rapamycinu nebo jeho derivátu, např. CCI-779, ABT578 nebo sloučeniny A, se sloučeninou, která je zacílena na, snižuje nebo inhibuje aktivitu VEGFR, EGFR rodinu, PDGFR, členy c-ABl rodiny nebo proteinkinázu C, např. jak je uvedeno výše.
Jedno specifické provedení vynálezu se týká použití kombinace podle vynálezu k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, nebo k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, karcinomu prsu. Výhodně v rámci tohoto provedení kombinace obsahuje jako spolučinidlo b) inhibitor aromatázy, např. inhibitor aromatázy letrozol, antiestrogen, např. tamoxifen, inhibitor topoisomerázy II, např. doxorubicin, nebo mikrotubulámě aktivní činidlo, např. paclitaxel.
Jiné provedení vynálezu se týká použití kombinace podle vynálezu k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, nebo k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, karcinomu plic. Výhodně v rámci tohoto provedení kombinace obsahuje jako spolučinidlo b) platinovou sloučeninu, např. karboplatinu, nebo mikrotubulámě aktivní činidlo, např. paclitaxel.
Jiné provedení vynálezu se týká použití kombinace podle vynálezu k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, nebo k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, karcinomu pankreatu. Výhodně v rámci tohoto provedení kombinace obsahuje jako spolučinidlo b) antineoplastický antimetabolit, např. gemcitabin.
Jiné provedení vynálezu se týká použití kombinace podle vynálezu k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, nebo k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení, glioblastomů. Výhodně v rámci tohoto provedení kombinace obsahuje jako spolučinidlo b) alkylační činidlo, např. BCNU.
Další provedení vynálezu se týká použití rapamycinu nebo jeho derivátu v kombinaci s chemoterapeutickým činidlem při léčení lymfatického karcinomu, např. jak je popsáno výše. Kombinace může dále obsahovat jako spolučinidlo b) busulfan, cytarabin, 6-thioguanin, fludarabin, hydroxymočovinu, prokarbazin, bleomycin nebo methotrexát. Inhibitory topoisomerázy II, např. daunorubicin nebo, zejména, sloučeniny, které jsou zacílené na, snižují nebo inhibují aktivitu členů PDGFR nebo c-Abl rodiny a jejich genové fúzní produkty, např. imatinib, jsou jako spolučinidla (b) výhodné.
- 14CZ 309178 B6
Termíny společné podávání nebo kombinované podávání či podobně, jak jsou zde použity, mají zahrnovat podávání vybraných terapeutických činidel jedinému pacientovi, a mají zahrnovat terapeutické režimy, v rámci nichž se činidla nemusí nutně podávat stejnou cestou podávání nebo ve stejném okamžiku.
Jedním z cílů tohoto vynálezu je poskytnutí farmaceutické kompozice obsahující množství, které je společně terapeuticky účinné vůči proliferativnímu malignímu onemocnění, kombinace podle vynálezu. V rámci této kompozice lze první činidlo (a) a spolučinidlo (b) podávat společně, jedno po druhém, nebo odděleně v jedné kombinované jednotkové dávkové formě nebo ve dvou oddělených jednotkových dávkových formách. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž fixní kombinace.
Farmaceutické kompozice pro oddělené podávání prvního činidla (a) a spolučinidla (b) a pro podávání ve fixní kombinaci, tj. jediná galenická kompozice obsahující alespoň dva kombinační partnery (a) a (b), podle vynálezu lze připravovat způsobem o sobě známým a jsou jimi kompozice vhodné pro enterální, jako je orální nebo rektální, a parenterální podávání savcům (teplokrevným živočichům), což včetně lidí, obsahující terapeuticky účinné množství alespoň jednoho farmakologicky účinného kombinačního partnera samotného, např. jak je uvedeno výše, nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, zejména vhodné pro enterální nebo parenterální podávání.
Vhodné farmaceutické kompozice obsahují například přibližně od 0,1 % do přibližně 99,9 %, výhodně přibližně od 1 % do přibližně 60 %, účinné(ých) látky(ek). Farmaceutickými přípravky pro kombinovanou terapii k enterálnímu nebo parenterálnímu podávání jsou například přípravky v jednotkových dávkových formách, jako jsou cukrem potažené tablety, tablety, kapsle nebo čípky, nebo ampule. Pokud není uvedeno jinak, jsou tyto připraveny způsobem o sobě známým, například pomocí běžného míšení, granulace, potahování cukrem, rozpouštění nebo lyofilizace. Bude ceněno, že jednotkový obsah kombinačního partnera obsažený v jednotlivé dávce každé dávkové formy nemusí jako takový tvořit účinné množství, neboť požadovaného účinného množství lze dosáhnout podáváním většího počtu dávkových jednotek.
Terapeuticky účinné množství každého z kombinačních partnerů kombinace podle vynálezu lze zejména podávat souběžně nebo postupně a v libovolném pořadí, a složky lze podávat odděleně nebo v podobě fixní kombinace. Například způsob oddálení progrese nebo léčení proliferativního maligního onemocnění podle vynálezu může zahrnovat (i) podávání prvního činidla (a) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli a (ii) podávání spolučinidla (b) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, souběžně nebo postupně v libovolném pořadí, ve společně terapeuticky účinných množstvích, výhodně v synergicky účinných množstvích, např. v denních nebo přerušovaných dávkách odpovídajících zde popsaným množstvím. Jednotlivé kombinační partnery kombinace podle vynálezu lze podávat oddělené v různých okamžicích v průběhu terapie nebo současně v rozdělených nebo jediných kombinačních formách. Termín podávání dále zahrnuje rovněž použití profarmaka kombinačního partnera, který se in vivo přemění na kombinačního partnera jako takového. Rozumí se proto, že předkládaný vynález zahrnuje všechny takové režimy souběžné nebo střídavé terapie a termín podávání se má v souladu s tím interpretovat.
Účinná dávka každého z kombinačních partnerů použitých v kombinaci podle vynálezu se může lišit v závislosti na konkrétní použité sloučenině nebo farmaceutické kompozici, způsobu podávání, léčeném stavu, závažnosti léčeného stavu. Proto se dávkovači režim kombinace podle vynálezu zvolí podle širokého spektra faktorů zahrnujících cestu podávání a renální a hepatické funkce pacienta. Ošetřující lékař, klinik nebo veterinář s běžnou znalostí může snadno stanovit a předepsat účinné množství samotných účinných látek požadované k prevenci, čelení nebo zastavení progrese stavu. Optimální přesnost dosažení koncentrace účinných látek v rozmezí, které vede k účinnosti bez toxicity, vyžaduje režim založený na kinetice dostupnosti účinných
- 15 CZ 309178 B6 látek do cílových míst.
Denní dávky prvního činidla (a) se budou samozřejmě lišit v závislosti na širokém spektru faktorů, například na zvolené sloučenině, konkrétním léčeném stavu a požadovaném účinku. Obecně se však uspokojivých výsledků dosáhne podáváním rapamycinu nebo jeho derivátu v denních dávkách v rozmezí cca 0,1 až 25 mg v podobě jediné dávky nebo v rozdělených dávkách. Rapamycin nebo jeho derivát, např. sloučeninu obecného vzorce I, lze podávat libovolnou běžnou cestou, zejména enterálně, např. orálně, např. ve formě tablet, kapslí, nápojových roztoků, nebo parenterálně, např. ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí. Vhodné jednotkové dávkové formy pro orální podávání obsahují od cca 0,05 do 10 mg účinné látky, např. sloučeniny A, společně s jedním nebo více z jejích farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů.
Fadrozol lze orálně podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0,5 do přibližně 10 mg/den, výhodně od přibližně 1 do přibližně 2,5 mg/den. Exemestan lze orálně podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 5 do přibližně 200 mg/den, výhodně od přibližně 10 do přibližně 25 mg/den, nebo parenterálně od přibližně 50 do 500 mg/den, výhodně od přibližně 100 do přibližně 250 mg/den. Pokud se má léčivo podávat v samostatné farmaceutické kompozice, lze ho podávat ve formě popsané v dokumentu GB 2177700. Formestan lze parenterálně podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 100 do 500 mg/den, výhodně od přibližně 250 do přibližně 300 mg/den.
Anastrozol lze orálně podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0,25 do 20 mg/den, výhodně od přibližně 0,5 do přibližně 2,5 mg/den. Aminogluthemid lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 200 do 500 mg/den.
Tamoxifencitrát lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 10 do 40 mg/den.
Vinblastin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1,5 do 10mg/m2den. Vincristin-sulfát lze parenterálně podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0,025 do 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti * týden. Vinorelbin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 10 do 50 mg/m2den.
Etoposidfosfát lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 25 to 115 mg/m2den, např. 56,8 nebo 113,6 mg/m2den.
Teniposid lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 75 do 150 mg přibližně každé dva týdny. Doxorubicin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 10 do 100 mg/m2den, např. 25 nebo 50 mg/m2den. Epirubicin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 10 do 200 mg/m den.
Idarubicin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0,5 do 50 mg/m2den. Mitoxantron lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 2,5 do 25 mg/m2den.
Paclitaxel lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 300 mg/m2den. Docetaxel lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 25 do 100 mg/m2den.
Cyklofosfamid lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 1500 mg/m2den. Melfalan lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 0,5 do 10 mg/m2den.
5-Fluorouracil lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do
- 16CZ 309178 B6
1000 mg/m2den, např. 500 mg/m2den. Capecitabin lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 10 do 1000 mg/m2den. Gemcitabin-hydrochlorid lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1000 mg/m2/týden. Methotrexát lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 5 do 500 mg/m2den.
Topotecan lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1 do 5 mg/m2den. Irinotecan lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 350 mg/m2den.
Karboplatinu lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 200 do 400 mg/m2 přibližně každé čtyři týdny. Cisplatinu lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 25 do 75 mghí přibližně každé tři týdny. Oxaliplatinu lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 85 mg/m2 každé dva týdny.
Imatinib lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 2,5 do 850 mg/den, výhodněji přibližně 5 až 600 mg/den a nejvýhodněji 20 až 300 mg/den.
Kyselinu alendronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 5 do 10 mg/den. Kyselinu clodronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 750 do 1500 mg/den. Kyselinu etridonovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 200 do 400 mg/den. Kyselinu ibandronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1 do 4 mg každé tři až čtyři týdny.
Kyselinu risedronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 20 do 30 mg/den. Kyselinu pamidronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 15 do 90 mg každé tři až čtyři týdny. Kyselinu tiludronovou lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 200 do 400 mg/den.
Trastuzumab lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 1 do 4 mg/m2/týden.
Bicalutamid lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 25 do 50 mg/m2den.
l-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)ftalazin nebo jeho sůl, např. sukcinát, lze podávat člověku v dávkovém rozmezí pohybujícím se od přibližně 50 do 1500, výhodněji přibližně 100 až 750 a nejvýhodněji 250 až 500 mg/den.
Rapamycin nebo jeho deriváty jsou dobře snášeny v dávkách požadovaných podle předkládaného vynálezu. Například NTEL pro sloučeninu A v rámci čtyřtýdenní studie na toxicitu činí 0,5 mg/kg/den u krysy a 1,5 mg/kg/den u opic.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin pro použití při léčení pevného nádoru jiného než lymfatická rakovina, přičemž 40-0-(2-hydroxy ethyl)-rapamycin se podává v denních dávkách a je použit jako5 jediná účinná složka.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0104072 | 2001-02-19 | ||
GB0104072A GB0104072D0 (en) | 2001-02-19 | 2001-02-19 | Organic compounds |
GB0124957A GB0124957D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-10-17 | Organic compounds |
GB0124957 | 2001-10-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2018211A3 CZ2018211A3 (cs) | 2004-01-14 |
CZ309178B6 true CZ309178B6 (cs) | 2022-04-20 |
Family
ID=26245731
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2018211A CZ309178B6 (cs) | 2001-02-19 | 2002-02-18 | 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití při léčení |
CZ2019-248A CZ309247B6 (cs) | 2001-02-19 | 2002-02-18 | 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití jako jediná účinná látka při léčení solidního nádoru |
CZ2010-473A CZ307940B6 (cs) | 2001-02-19 | 2002-02-18 | 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití při léčení |
CZ2005-91A CZ307637B6 (cs) | 2001-02-19 | 2002-02-18 | 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení |
CZ20032209A CZ303611B6 (cs) | 2001-02-19 | 2002-02-18 | Farmaceutické prostredky s obsahem derivátu rapamycinu pro lécení solidních nádoru |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2019-248A CZ309247B6 (cs) | 2001-02-19 | 2002-02-18 | 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití jako jediná účinná látka při léčení solidního nádoru |
CZ2010-473A CZ307940B6 (cs) | 2001-02-19 | 2002-02-18 | 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití při léčení |
CZ2005-91A CZ307637B6 (cs) | 2001-02-19 | 2002-02-18 | 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení |
CZ20032209A CZ303611B6 (cs) | 2001-02-19 | 2002-02-18 | Farmaceutické prostredky s obsahem derivátu rapamycinu pro lécení solidních nádoru |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US8410131B2 (cs) |
EP (11) | EP3345602B1 (cs) |
JP (14) | JP2004525899A (cs) |
KR (3) | KR20050095906A (cs) |
CN (5) | CN1296043C (cs) |
AU (1) | AU2002250968C1 (cs) |
BR (1) | BR0207378A (cs) |
CA (3) | CA2994779C (cs) |
CY (11) | CY1116616T1 (cs) |
CZ (5) | CZ309178B6 (cs) |
DK (6) | DK2762140T3 (cs) |
ES (8) | ES2744377T3 (cs) |
HK (7) | HK1146247A1 (cs) |
HU (1) | HUP0303271A3 (cs) |
IL (13) | IL157425A0 (cs) |
LT (9) | LT2762140T (cs) |
LU (3) | LU92880I2 (cs) |
MX (3) | MXPA03007418A (cs) |
NO (14) | NO333105B1 (cs) |
NZ (1) | NZ527692A (cs) |
PL (5) | PL409579A1 (cs) |
PT (7) | PT3351246T (cs) |
RU (8) | RU2322981C2 (cs) |
SI (6) | SI3342411T1 (cs) |
SK (5) | SK288545B6 (cs) |
TW (2) | TW200626151A (cs) |
WO (1) | WO2002066019A2 (cs) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
AU2725000A (en) | 1999-01-13 | 2000-08-01 | Bayer Corporation | Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
LT2762140T (lt) | 2001-02-19 | 2017-06-26 | Novartis Ag | Solidinių smegenų navikų gydymas rapamicino dariniu |
PL367267A1 (en) * | 2001-06-01 | 2005-02-21 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
MXPA04007832A (es) | 2002-02-11 | 2005-09-08 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis. |
US8383605B2 (en) | 2002-07-30 | 2013-02-26 | Aeterna Zentaris Gmbh | Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals |
PL375493A1 (en) * | 2002-07-30 | 2005-11-28 | Zentaris Gmbh | Use of alkyl phosphocholines in combination with antitumor medicaments |
US7846141B2 (en) | 2002-09-03 | 2010-12-07 | Bluesky Medical Group Incorporated | Reduced pressure treatment system |
WO2004032923A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Dana-Farber Cancer Institute Inc | Epothilone derivatives for the treatment of multiple myeloma |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
UA83484C2 (uk) * | 2003-03-05 | 2008-07-25 | Уайт | Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція |
WO2004113274A2 (en) | 2003-05-20 | 2004-12-29 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
PL1663978T3 (pl) | 2003-07-23 | 2008-04-30 | Bayer Healthcare Llc | Fluoropodstawiony omega-karboksyarylodifenylomocznik do leczenia i profilaktyki chorób i stanów |
ES2494915T3 (es) * | 2004-02-23 | 2014-09-16 | Novartis Ag | P53 natural como biomarcador para el tratamiento con inhibidores de mTOR en combinación con un agente citotóxico |
GB0406446D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
BRPI0508959A (pt) * | 2004-03-23 | 2007-08-14 | Astrazeneca Ab | uso de azd2171 ou de um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, uso de sal maleato de azd2171 e oxaliplatina, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente |
AU2006213588B2 (en) | 2005-02-09 | 2011-11-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
CN102357104B (zh) * | 2005-03-07 | 2016-01-27 | 罗巴斯研究机构 | 粘液瘤病毒与雷帕霉素的组合在治疗性处理中的应用 |
GB0504995D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Use of a compound |
GB0504994D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
GB0507918D0 (en) | 2005-04-19 | 2005-05-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
RU2443418C2 (ru) * | 2005-07-20 | 2012-02-27 | Новартис Аг | КОМБИНАЦИЯ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДА И ИНГИБИТОРА КИНАЗ mTOR |
CN102579467A (zh) | 2005-11-14 | 2012-07-18 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 雷帕霉素衍生物在治疗癌症中的用途 |
KR20080071600A (ko) * | 2005-11-21 | 2008-08-04 | 노파르티스 아게 | Mtor 억제제를 사용하는 신경내분비 종양 치료법 |
GB0602123D0 (en) * | 2006-02-02 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP5639743B2 (ja) | 2006-02-02 | 2014-12-10 | ノバルティス アーゲー | 結節性硬化症処置 |
US8492400B2 (en) | 2006-02-09 | 2013-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
CN103127100A (zh) | 2006-03-23 | 2013-06-05 | 参天制药株式会社 | 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂和方法 |
MX2008012715A (es) * | 2006-04-05 | 2008-10-14 | Novartis Ag | Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer. |
CA2661024A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-03-06 | The Regents Of The University Of California | Small molecule potentiator of hormonal therapy for breast cancer |
US9820888B2 (en) | 2006-09-26 | 2017-11-21 | Smith & Nephew, Inc. | Wound dressing |
JP2010520289A (ja) * | 2007-03-07 | 2010-06-10 | アブラクシス バイオサイエンス, エルエルシー | 抗癌剤としてラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子 |
US8642067B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
CN101292980B (zh) * | 2007-04-28 | 2010-11-10 | 上海交通大学医学院附属仁济医院 | 一种含有雷帕霉素的用于治疗大肠癌的药物组合物 |
JP2010536738A (ja) * | 2007-08-16 | 2010-12-02 | バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド | 薬剤の組み合わせの送達 |
US20090149511A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-06-11 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Administration of an Inhibitor of HDAC and an mTOR Inhibitor |
US8298200B2 (en) | 2009-06-01 | 2012-10-30 | Tyco Healthcare Group Lp | System for providing continual drainage in negative pressure wound therapy |
US20120040896A1 (en) * | 2008-04-11 | 2012-02-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions, methods and uses for modulation of brca 1 |
US8338569B2 (en) * | 2008-08-04 | 2012-12-25 | Five Prime Therapeutics, Inc. | FGFR extracellular domain acidic region muteins |
GB0902368D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Smith & Nephew | Wound packing |
GB0922332D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Isis Innovation | Method of treatment and screening method |
US8791315B2 (en) | 2010-02-26 | 2014-07-29 | Smith & Nephew, Inc. | Systems and methods for using negative pressure wound therapy to manage open abdominal wounds |
CA2794513A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Aeterna Zentaris Gmbh | Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer |
PT2606070T (pt) | 2010-08-20 | 2017-03-31 | Novartis Ag | Anticorpos para o recetor 3 do fator de crescimento epidérmico (her3) |
MX362521B (es) | 2011-12-05 | 2019-01-22 | Novartis Ag | Anticuerpos para el receptor del factor de crecimiento epidermico 3 (her3). |
EP2852418B1 (en) | 2012-05-23 | 2018-04-18 | Smith & Nephew PLC | Apparatuses for negative pressure wound therapy |
HUE033329T2 (en) | 2012-08-01 | 2017-11-28 | Smith & Nephew | dressing |
US10076449B2 (en) | 2012-08-01 | 2018-09-18 | Smith & Nephew Plc | Wound dressing and method of treatment |
RU2015143729A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-21 | СМИТ ЭНД НЕФЬЮ ПиЭлСи | Раневая повязка и способ лечения |
US10682415B2 (en) | 2013-07-22 | 2020-06-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Thermogel formulation for combination drug delivery |
WO2016066608A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging |
LT3640345T (lt) * | 2015-08-17 | 2022-01-10 | Kura Oncology, Inc. | Vėžiu sergančių pacientų gydymo būdai farneziltransferazės inhibitoriais |
CN109195601A (zh) * | 2016-03-15 | 2019-01-11 | 迪美公司 | 用于治疗癌症的药物组合物 |
EP3548894B1 (en) | 2016-12-02 | 2021-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma |
US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
CA3049435A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Scott Grindrod | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
JP7217241B2 (ja) | 2017-06-30 | 2023-02-02 | ティージェイ スミス アンド ネフュー リミテッド | 陰圧創傷治療装置 |
WO2019089556A1 (en) * | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Steve Gorlin | Combinations of chemotherapeutic agents and antimicrobial particles and uses thereof |
CA3087565A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
IL312291A (en) | 2018-05-01 | 2024-06-01 | Revolution Medicines Inc | C-26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors |
WO2019212990A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | C40-, c28-, and c-32-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
CN108825638A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-11-16 | 安徽送变电工程有限公司 | 一种应用于螺纹工件的防盗装置 |
GB201905780D0 (en) | 2019-04-25 | 2019-06-05 | La Thangue Nicholas | Cancer therapy |
EA202193111A1 (ru) | 2019-05-14 | 2022-02-10 | Тайм, Инк. | Композиции и способы для лечения рака |
US10905698B1 (en) | 2020-05-14 | 2021-02-02 | Tyme, Inc. | Methods of treating SARS-COV-2 infections |
KR20230053539A (ko) | 2021-10-14 | 2023-04-21 | (주)파로스아이바이오 | 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 병용 투여용 조성물 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994009010A1 (en) * | 1992-10-09 | 1994-04-28 | Sandoz Ltd. | O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants |
WO1997047317A1 (en) * | 1996-06-11 | 1997-12-18 | Novartis Ag | Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin |
Family Cites Families (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US876165A (en) | 1904-05-11 | 1908-01-07 | George K Woodworth | Wireless telegraph transmitting system. |
GB104072A (en) | 1916-04-14 | 1917-02-22 | William Henry Nosworthy | Apparatus for Lighting Fires or Heating or other purposes. |
GB124957A (en) | 1918-06-04 | 1919-04-10 | Frederick William Miller | Improvement in Glass Moulding. |
GB1524747A (en) * | 1976-05-11 | 1978-09-13 | Ici Ltd | Polypeptide |
US5066493A (en) * | 1978-11-03 | 1991-11-19 | American Home Products Corporation | Rapamycin in treatment of tumors |
BE877700A (fr) * | 1978-11-03 | 1980-01-14 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes |
US5206018A (en) * | 1978-11-03 | 1993-04-27 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | Use of rapamycin in treatment of tumors |
US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
DE3372965D1 (en) | 1982-07-23 | 1987-09-17 | Ici Plc | Amide derivatives |
GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
GB8517360D0 (en) | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
IL86632A0 (en) | 1987-06-15 | 1988-11-30 | Ciba Geigy Ag | Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen |
US5093330A (en) * | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
US5010099A (en) * | 1989-08-11 | 1991-04-23 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use |
US5194447A (en) * | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
JP3140228B2 (ja) * | 1992-02-17 | 2001-03-05 | ファイザー製薬株式会社 | 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌 |
TW225528B (cs) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
US5256790A (en) * | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
AU5151093A (en) | 1992-10-14 | 1994-05-09 | Unichema Chemie Bv | Process for the preparation of alkylglycosides |
DK1167384T3 (da) | 1992-10-28 | 2007-04-10 | Genentech Inc | Vaskular endotheliel cellevækstfaktor antagonister |
US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
DE4301781C2 (de) | 1993-01-23 | 1995-07-20 | Lohmann Therapie Syst Lts | Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5387680A (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-07 | American Home Products Corporation | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
CA2175215C (en) | 1993-11-19 | 2008-06-03 | Yat Sun Or | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
GB9325400D0 (en) | 1993-12-11 | 1994-02-16 | Sarll David P G | Temperature recorder |
SK78196A3 (en) | 1993-12-17 | 1997-02-05 | Sandoz Ag | Rapamycin demethoxy-derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing them |
WO1995028156A1 (en) * | 1994-04-14 | 1995-10-26 | Sepracor, Inc. | Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole |
US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
GB9417873D0 (en) | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
PE52896A1 (es) | 1994-10-26 | 1996-12-12 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
EP2295415A1 (en) | 1995-03-30 | 2011-03-16 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5843901A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
US5880141A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
RU2158267C2 (ru) * | 1995-06-09 | 2000-10-27 | Новартис Аг | Производные рапамицина и фармацевтическая композиция на их основе |
HUP9900330A3 (en) | 1995-07-06 | 2001-08-28 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
US5567831A (en) * | 1995-08-16 | 1996-10-22 | Duguesne University Of The Holy Ghost | Non-steroidal sulfatase inhibitor compounds and their method of use |
DE19544507B4 (de) * | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
GB9601120D0 (en) | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9606452D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
ES2174250T5 (es) | 1996-04-12 | 2010-04-21 | Warner-Lambert Company Llc | Inhibidores irreversibles de tirosina quinasas. |
WO1997049688A1 (en) | 1996-06-24 | 1997-12-31 | Pfizer Inc. | Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases |
US5922730A (en) | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
CA2266039A1 (en) | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Thomas Joseph Caggiano | Alkylated rapamycin derivatives |
DE19638745C2 (de) | 1996-09-11 | 2001-05-10 | Schering Ag | Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR) |
EP0954315A2 (en) | 1996-09-13 | 1999-11-10 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
GB9619631D0 (en) | 1996-09-20 | 1996-11-06 | British Biotech Pharm | Combination therapy |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
US5985325A (en) | 1997-06-13 | 1999-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
CO4940418A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
US6015815A (en) * | 1997-09-26 | 2000-01-18 | Abbott Laboratories | Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives |
GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric derivatives of camptothecin |
US6152347A (en) | 1998-01-30 | 2000-11-28 | Acco Brands, Inc. | Vertical Stapler |
SI1064942T1 (en) | 1998-03-26 | 2004-12-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained release preparation of a macrolide |
US8029561B1 (en) | 2000-05-12 | 2011-10-04 | Cordis Corporation | Drug combination useful for prevention of restenosis |
AU749475B2 (en) * | 1998-04-27 | 2002-06-27 | Astellas Pharma Inc. | Medicinal compositions |
CA2339961C (en) | 1998-08-11 | 2009-01-20 | Novartis Ag | Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity |
GB9824579D0 (en) | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
UA71587C2 (uk) | 1998-11-10 | 2004-12-15 | Шерінг Акцієнгезелльшафт | Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів |
IL143596A0 (en) | 1998-12-22 | 2002-04-21 | Genentech Inc | Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
ATE329596T1 (de) | 1999-03-30 | 2006-07-15 | Novartis Pharma Gmbh | Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen |
US6333348B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-12-25 | Aventis Pharma S.A. | Use of docetaxel for treating cancers |
GB9911582D0 (en) * | 1999-05-18 | 1999-07-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined method of treatment comprising an aromatase inhibitor and a further biologically active compound |
EP1074265A1 (en) | 1999-08-03 | 2001-02-07 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Use of AMH and/or AMH agonists and/or AMH antagonists for long-term control of female fertility |
ES2222222T3 (es) | 1999-08-18 | 2005-02-01 | Wyeth | Esteres hidrosolubles de sdz-rad. |
AU2292801A (en) | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Compositions and methods for treatment of breast cancer |
US6899731B2 (en) | 1999-12-30 | 2005-05-31 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Controlled delivery of therapeutic agents by insertable medical devices |
AU3095601A (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-24 | Univ Pennsylvania | O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders |
US6641811B1 (en) * | 2000-02-10 | 2003-11-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Use of angiotensin II inhibitors to prevent malignancies associated with immunosuppression |
GB0005257D0 (en) | 2000-03-03 | 2000-04-26 | Pharmacia & Upjohn Spa | Breast cancer hormonal therapy |
US6761895B2 (en) | 2000-04-17 | 2004-07-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof |
US20020013335A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-01-31 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiovascular disease |
GB0017635D0 (en) | 2000-07-18 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor combined therapy |
MXPA03001245A (es) | 2000-08-11 | 2003-05-27 | Wyeth Corp | Metodo para el tratamiento del carcionma positivo para receptores de estrogeno. |
US20050004007A1 (en) * | 2000-09-12 | 2005-01-06 | Steven Grant | Promotion of adoptosis in cancer cells by co-administration of cyclin dependent kinase inhibitiors and cellular differentiation agents |
WO2002028387A1 (en) * | 2000-10-03 | 2002-04-11 | Oncopharmaceutical, Inc. | Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration |
AU2002239436B2 (en) | 2000-10-31 | 2007-04-26 | Cook Medical Technologies Llc | Coated implantable medical device |
TWI286074B (en) | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
AU2002249826A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-30 | Avantec Vascular Corporation | Delivery of therapeutic capable agents |
US20020151508A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-10-17 | Schering Corporation | Methods for treating proliferative diseases |
LT2762140T (lt) | 2001-02-19 | 2017-06-26 | Novartis Ag | Solidinių smegenų navikų gydymas rapamicino dariniu |
SI1385551T1 (sl) * | 2001-04-06 | 2008-12-31 | Wyeth Five Giralda Farms | Antineoplastiäśne kombinacije, ki vsebujejo cci-779 (derivat rapamicina) skupaj z gemcitabinom ali fluorouracilom |
PL367267A1 (en) * | 2001-06-01 | 2005-02-21 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
US7488313B2 (en) | 2001-11-29 | 2009-02-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment |
JP2003330447A (ja) | 2002-05-15 | 2003-11-19 | Mitsubishi Electric Corp | 画像処理装置 |
KR20080071600A (ko) | 2005-11-21 | 2008-08-04 | 노파르티스 아게 | Mtor 억제제를 사용하는 신경내분비 종양 치료법 |
US9504809B2 (en) | 2011-07-01 | 2016-11-29 | Coloplast A/S | Catheter with a balloon |
EP2606816A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-26 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | A method and system for providing an indication as to the amount of milk remaining in a breast during lactation |
-
2002
- 2002-02-18 LT LTEP14164565.5T patent/LT2762140T/lt unknown
- 2002-02-18 PL PL409579A patent/PL409579A1/pl unknown
- 2002-02-18 NZ NZ527692A patent/NZ527692A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-18 CA CA2994779A patent/CA2994779C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 PT PT18155644T patent/PT3351246T/pt unknown
- 2002-02-18 SI SI200231097T patent/SI3342411T1/sl unknown
- 2002-02-18 CN CNB2005100554588A patent/CN1296043C/zh not_active Ceased
- 2002-02-18 KR KR1020057017585A patent/KR20050095906A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-02-18 PT PT101749851T patent/PT2269604T/pt unknown
- 2002-02-18 PT PT181557224T patent/PT3345602T/pt unknown
- 2002-02-18 EP EP18155722.4A patent/EP3345602B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 CN CN201410286300.0A patent/CN104083365A/zh active Pending
- 2002-02-18 PL PL02363918A patent/PL363918A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-18 PL PL415000A patent/PL415000A1/pl unknown
- 2002-02-18 CZ CZ2018211A patent/CZ309178B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-18 SK SK5011-2005A patent/SK288545B6/sk unknown
- 2002-02-18 LT LTEP18155724.0T patent/LT3342411T/lt unknown
- 2002-02-18 SI SI200231078A patent/SI2269604T1/sl unknown
- 2002-02-18 MX MXPA03007418A patent/MXPA03007418A/es active IP Right Grant
- 2002-02-18 CZ CZ2019-248A patent/CZ309247B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-18 DK DK14164565.5T patent/DK2762140T3/en active
- 2002-02-18 EP EP14164565.5A patent/EP2762140B1/en not_active Revoked
- 2002-02-18 CZ CZ2010-473A patent/CZ307940B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-18 RU RU2003127391/15A patent/RU2322981C2/ru active
- 2002-02-18 LT LTEP18155644.0T patent/LT3351246T/lt unknown
- 2002-02-18 MX MX2014014346A patent/MX368013B/es unknown
- 2002-02-18 BR BR0207378-1A patent/BR0207378A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-18 SI SI200231094T patent/SI3351246T1/sl unknown
- 2002-02-18 EP EP18181342.9A patent/EP3406249A1/en not_active Withdrawn
- 2002-02-18 ES ES18155724T patent/ES2744377T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 DK DK18155644.0T patent/DK3351246T3/da active
- 2002-02-18 US US10/468,520 patent/US8410131B2/en active Active
- 2002-02-18 SK SK902019A patent/SK288834B6/sk unknown
- 2002-02-18 AU AU2002250968A patent/AU2002250968C1/en not_active Expired
- 2002-02-18 KR KR1020077022986A patent/KR20070102762A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-02-18 HU HU0303271A patent/HUP0303271A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2002-02-18 CA CA2438504A patent/CA2438504C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 EP EP16186041.6A patent/EP3143995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 EP EP14164561.4A patent/EP2764865A3/en not_active Withdrawn
- 2002-02-18 DK DK16186041.6T patent/DK3143995T3/en active
- 2002-02-18 ES ES16186041T patent/ES2705016T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 PT PT141645655T patent/PT2762140T/pt unknown
- 2002-02-18 PT PT101749836T patent/PT2269603E/pt unknown
- 2002-02-18 DK DK10174985.1T patent/DK2269604T3/en active
- 2002-02-18 CN CNA028068440A patent/CN1551767A/zh active Pending
- 2002-02-18 KR KR1020037010870A patent/KR100695846B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-02-18 CN CN201410286316.1A patent/CN104116738A/zh active Pending
- 2002-02-18 ES ES10174983.6T patent/ES2543383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 WO PCT/EP2002/001714 patent/WO2002066019A2/en active Application Filing
- 2002-02-18 ES ES14164259.5T patent/ES2640787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 CZ CZ2005-91A patent/CZ307637B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-18 SI SI200231092T patent/SI3143995T1/sl unknown
- 2002-02-18 PL PL414997A patent/PL414997A1/pl unknown
- 2002-02-18 SI SI200231056T patent/SI2269603T1/sl unknown
- 2002-02-18 CZ CZ20032209A patent/CZ303611B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-18 ES ES18155722T patent/ES2921798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 IL IL15742502A patent/IL157425A0/xx unknown
- 2002-02-18 EP EP14164259.5A patent/EP2783686B1/en not_active Revoked
- 2002-02-18 EP EP18155644.0A patent/EP3351246B8/en not_active Revoked
- 2002-02-18 SI SI200231088A patent/SI2762140T1/sl unknown
- 2002-02-18 EP EP10174985.1A patent/EP2269604B1/en not_active Revoked
- 2002-02-18 DK DK10174983.6T patent/DK2269603T3/en active
- 2002-02-18 LT LTEP10174985.1T patent/LT2269604T/lt unknown
- 2002-02-18 ES ES14164565.5T patent/ES2629317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 EP EP18155724.0A patent/EP3342411B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 EP EP20100174983 patent/EP2269603B1/en not_active Revoked
- 2002-02-18 CA CA2860306A patent/CA2860306C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 ES ES10174985.1T patent/ES2600304T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 ES ES18155644T patent/ES2728739T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 SK SK1038-2003A patent/SK288546B6/sk unknown
- 2002-02-18 PT PT18155724T patent/PT3342411T/pt unknown
- 2002-02-18 CN CN201410469536.8A patent/CN104274442A/zh active Pending
- 2002-02-18 PL PL414996A patent/PL231418B1/pl unknown
- 2002-02-18 JP JP2002565579A patent/JP2004525899A/ja active Pending
- 2002-02-18 DK DK18155724.0T patent/DK3342411T3/da active
- 2002-02-18 SK SK50003-2016A patent/SK288524B6/sk unknown
- 2002-02-18 LT LTEP16186041.6T patent/LT3143995T/lt unknown
- 2002-02-18 SK SK50008-2016A patent/SK288630B6/sk unknown
- 2002-02-18 PT PT16186041T patent/PT3143995T/pt unknown
- 2002-02-18 EP EP02719864A patent/EP1363627A2/en not_active Withdrawn
- 2002-02-19 TW TW095103554A patent/TW200626151A/zh unknown
- 2002-02-19 TW TW091102797A patent/TWI334350B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-14 IL IL157425A patent/IL157425A/en active IP Right Grant
- 2003-08-18 NO NO20033651A patent/NO333105B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-08-19 MX MX2019010879A patent/MX2019010879A/es unknown
-
2004
- 2004-04-15 HK HK11101882.6A patent/HK1146247A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 HK HK18109528.2A patent/HK1250019A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 HK HK14110193.8A patent/HK1197723A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 HK HK18109752.9A patent/HK1250336B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 HK HK11101880.8A patent/HK1146245A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 HK HK14112655.5A patent/HK1198946A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 HK HK18109527.3A patent/HK1250018B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-01 RU RU2005105664/15A patent/RU2325906C2/ru active
-
2006
- 2006-11-16 RU RU2006140514/15A patent/RU2445093C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-06 JP JP2007204409A patent/JP2007284454A/ja active Pending
-
2009
- 2009-11-16 IL IL202155A patent/IL202155A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-09-22 RU RU2011138835/15A patent/RU2483727C1/ru active
-
2012
- 2012-02-23 US US13/403,474 patent/US20130059877A1/en not_active Abandoned
- 2012-02-23 US US13/403,578 patent/US8436010B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-04-18 NO NO20120451A patent/NO335134B1/no not_active IP Right Cessation
- 2012-04-26 JP JP2012101519A patent/JP5775022B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-31 IL IL220095A patent/IL220095A/en active IP Right Grant
- 2012-05-31 IL IL220096A patent/IL220096A/en active IP Right Grant
- 2012-07-11 US US13/546,686 patent/US8778962B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-01-09 NO NO20130045A patent/NO334646B1/no not_active IP Right Cessation
- 2013-04-26 RU RU2013119705A patent/RU2665138C2/ru active
- 2013-05-14 US US13/893,589 patent/US20130244951A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-14 US US13/893,537 patent/US20130253000A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-27 US US13/928,583 patent/US20130296359A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-27 US US13/928,891 patent/US8877771B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-24 RU RU2013143306A patent/RU2659725C2/ru active
- 2013-10-30 IL IL229160A patent/IL229160B/en active IP Right Grant
- 2013-10-30 IL IL229158A patent/IL229158A/en active IP Right Grant
- 2013-10-30 IL IL229156A patent/IL229156A/en active IP Right Grant
- 2013-10-30 IL IL229159A patent/IL229159A0/en unknown
- 2013-10-30 IL IL229157A patent/IL229157A0/en unknown
- 2013-11-19 NO NO20131544A patent/NO336208B1/no not_active IP Right Cessation
- 2013-11-19 NO NO20131546A patent/NO336110B1/no not_active IP Right Cessation
- 2013-11-19 NO NO20131547A patent/NO336581B1/no not_active IP Right Cessation
- 2013-11-19 NO NO20131545A patent/NO336428B1/no not_active Application Discontinuation
- 2013-12-19 US US14/134,419 patent/US20140105895A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-05-02 JP JP2014095034A patent/JP5873128B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2014-06-02 JP JP2014114297A patent/JP5879391B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2014-06-02 JP JP2014114296A patent/JP2014208657A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-03-18 NO NO2015010C patent/NO2015010I1/no unknown
- 2015-04-08 JP JP2015079430A patent/JP6333766B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2015-04-09 NO NO20150413A patent/NO20150413L/no not_active Application Discontinuation
- 2015-06-24 NO NO20150831A patent/NO340553B1/no not_active IP Right Cessation
- 2015-07-08 NO NO20150895A patent/NO339240B1/no not_active IP Right Cessation
- 2015-08-13 CY CY20151100711T patent/CY1116616T1/el unknown
- 2015-11-17 LU LU92880C patent/LU92880I2/xx unknown
- 2015-11-19 CY CY2015044C patent/CY2015044I2/el unknown
-
2016
- 2016-06-28 US US15/195,018 patent/US20160303092A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-29 JP JP2016149701A patent/JP6310970B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2016-08-24 NO NO20161348A patent/NO340924B1/no not_active IP Right Cessation
- 2016-10-21 CY CY20161101060T patent/CY1118316T1/el unknown
- 2016-11-23 LU LU93320C patent/LU93320I2/fr unknown
- 2016-11-28 LT LTPA2016035C patent/LTC2269604I2/lt unknown
- 2016-12-20 CY CY2016047C patent/CY2016047I1/el unknown
-
2017
- 2017-01-06 JP JP2017001065A patent/JP6383814B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2017-02-20 IL IL250676A patent/IL250676B/en active IP Right Grant
- 2017-03-19 IL IL251270A patent/IL251270B/en active IP Right Grant
- 2017-05-16 NO NO20170803A patent/NO343599B1/no not_active IP Right Cessation
- 2017-06-22 CY CY20171100668T patent/CY1119029T1/el unknown
-
2018
- 2018-02-08 JP JP2018021352A patent/JP6349474B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2018-02-08 JP JP2018021353A patent/JP6349475B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2018-02-08 JP JP2018021354A patent/JP6349476B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2018-05-31 IL IL259724A patent/IL259724B/en unknown
- 2018-06-08 RU RU2018121314A patent/RU2018121314A/ru not_active Application Discontinuation
- 2018-07-06 JP JP2018129096A patent/JP2018168188A/ja not_active Withdrawn
- 2018-07-30 RU RU2018127821A patent/RU2018127821A/ru not_active Application Discontinuation
-
2019
- 2019-01-10 CY CY20191100021T patent/CY1121314T1/el unknown
- 2019-03-04 NO NO20190290A patent/NO20190290A1/no not_active Application Discontinuation
- 2019-06-04 LT LTPA2019511C patent/LTPA2019511I1/lt unknown
- 2019-06-04 CY CY2019030C patent/CY2019030I1/el unknown
- 2019-06-04 LU LU00122C patent/LUC00122I2/fr unknown
- 2019-06-14 CY CY20191100619T patent/CY1121715T1/el unknown
- 2019-09-03 CY CY20191100925T patent/CY1121983T1/el unknown
- 2019-11-21 LT LTPA2019521 patent/LTPA2019521I1/lt unknown
- 2019-11-21 CY CY2019043C patent/CY2019043I1/el unknown
-
2020
- 2020-02-20 LT LTPA2020503C patent/LTPA2020503I1/lt unknown
- 2020-02-20 CY CY2020005C patent/CY2020005I1/el unknown
- 2020-05-26 JP JP2020091227A patent/JP6904640B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994009010A1 (en) * | 1992-10-09 | 1994-04-28 | Sandoz Ltd. | O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants |
WO1997047317A1 (en) * | 1996-06-11 | 1997-12-18 | Novartis Ag | Combination of a somatostatin analogue and a rapamycin |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
H. A. Lane, D. Lebwohl: "Future Directions in the Treatment of Hormone-Sensitive Advanced Breast Cancer: The RAD001 (Everolimus)-Letrozole Clinical Program." Seminars in Oncology 2006 Apr;33(2 Suppl 7): S18-25. * |
M. Guba et al.: „Rapamycin inhibiert das Tumorwachstum und die Tumormetastasierung über Antiangiogenese" Chirurgisches Forum 2001 für experimentelle und klinische Forschung (K. Schoenleben et al. Eds.) Springer-Verag Berlin Heidelberg 2001, 37-39 (Chirurgisches Forum 2001 Band 30). * |
M.E Royce, D. Osman: "Everolimus in the Treatment of Metastatic Breast Cancer" Breast Cancer: Basic and Clinical Research 9, (2015) 73-79 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8877771B2 (en) | Treatment of solid tumors with rapamycin derivatives | |
AU2002250968A1 (en) | Cancer treatment | |
AU2017276287B2 (en) | Cancer treatment | |
AU2014202334C1 (en) | Cancer treatment | |
AU2011226835C1 (en) | Cancer treatment | |
AU2007237322C1 (en) | Cancer treatment |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220218 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220218 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220218 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220218 |