PT2269603E - Tratamento de tumores da mama com um derivado de rapamicina em combinação com exemestano - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
TRATAMENTO DE TUMORES DA MAMA COM UM DERIVADO DE RAPAMICINA
EM COMBINAÇÃO COM EXEMESTANO A presente invenção refere-se a uma nova utilização, em particular uma nova utilização para uma 40 — 0— (2 — hidroxietil) rapamicina.
A rapamicina é um antibiótico macrólido conhecido produzido por Streptomyces hygroscopicus. Os derivados da rapamicina incluem por exemplo compostos de fórmula I onde
Ri é CH3 ou C3-6 alquinilo R2 é H ou -CH2-CH2-OH, e X é=0, (Η,H)ou(H,OH) desde que R2 seja diferente de H quando X é =0 e Ri é CH3.
Divulgam-se compostos de fórmula I por exemplo nos documentos WO 94/09010, WO 95/16691 ou WO 96/41807. Estes podem ser preparados conforme divulgado ou por analogia aos procedimentos descritos nas presentes referências. O documento WO 97/47317 divulgou uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da classe da somatostatina e um macrólido de rapamicina para utilização na prevenção ou tratamento da hiperproliferação celular.
Naoko Tsuchiya et. al. (Int J Clin Oncol, 2000, 5: 183-187) divulgaram os efeitos do inibidor da aromatase fadrozol e do agonista da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) acetato de leuprorelina na atividade aromatase e na proliferação celular numa linha celular cancerígena mamária humana (SK-BR-3). 0 documento WO 97/06793 divulgou compostos não esteroides úteis como inibidores da sulfatase esteroides nas doenças dependentes de estrogénio.
Divulgou se a 40-0-(2-hidroxietil) rapamicina (referida posteriormente como Composto A), como o Exemplo 8 no documento WO 94/09010.
Verificou-se que os compostos de fórmula I têm, na base da atividade observada, por exemplo a aglutinação à macrofilina-12 (também conhecida como proteína de aglutinação a FK-506 ou FKBP-12), por exemplo conforme descrito nos documentos WO 94/09010, WO 95/16691 ou WO 96/41807, são úteis por exemplo como imunossupressores, por exemplo no tratamento da rejeição de aloenxertos aguda. Descobriu-se recentemente que os compostos de fórmula I tém propriedades antiproliferativas potentes que os tornam úteis para a quimioterapia do cancro, particularmente de tumores sólidos, especialmente de tumores sólidos avançados. Existe ainda a necessidade de expandir o armamentário do tratamento do cancro de tumores sólidos, especialmente nos casos onde o tratamento com compostos de anticancerígenos não está associado com a regressão ou a estabilização de doença.
De acordo com as descobertas particulares da presente invenção, proporciona-se: 40-0-(2-hidroxietil) rapamicina em combinação com exemestano para utilização no tratamento de tumores positivos dos recetores hormonais, em que o tumor positivo de recetores hormonais é um tumor da mama.
Apresentam-se formas de realização adicionais nas sub-reivindicações.
Estão também divulgados: 1.1 Um método para tratar tumores sólidos em um sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I. 1.2 Um método para inibir o crescimento de tumores sólidos num sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I. 1.3 Um método para induzir a regressão tumoral, por exemplo redução de massa tumoral, num sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I. 1.4 Um método para tratar a capacidade invasiva dos tumores sólidos ou dos sintomas associados com tal crescimento tumoral num sujeito com necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I. 1.5 Um método para prevenira dispersão metastática de tumores ou para prevenir ou inibir crescimento de micrometástases num sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I.
Por "tumores sólidos" entendem-se tumores e/ou metástases (independentemente da sua localização) diferentes de cancro linfático, por exemplo tumores cerebrais e outros tumores do sistema nervoso central (por exemplo tumores das meninges, cérebro, medula espinal, nervos cranianos e outras partes do sistema nervoso central, por exemplo glioblastomas ou blastomas da medula); cancro da cabeça e/ou pescoço; tumores de mama; tumores do sistema circulatório (por exemplo coração, mediastino e pleura, e outros órgãos intratorácicos, tumores vasculares e tecido vascular associado a tumor); tumores do sistema excretor (por exemplo rim, pélvis renal, uretra, bexiga, outros órgãos e órgãos urinários não especificados); tumores do trato gastrointestinal (por exemplo esófago, estômago, intestino delgado, cólon, colorretal, da junção retosigmoide, do reto, do ânus e do canal anal) , tumores envolvendo o fígado e condutos biliares intra-hepáticos, a vesícula biliar, outras partes e partes não especificadas do trato biliar, pâncreas, outros órgãos e órgãos digestivos); coração e pescoço; cavidade oral (lábio, língua, gengiva, céu da boca, palato, e outras partes da boca, glândula parótida, e outras partes das glândulas salivares, amígdala, orofaringe, nasofaringe, cavidade piriforme, hipofaringe, e outros sítios no lábio, cavidade oral e faringe); tumores do sistema reprodutor (por exemplo vulva, vagina, colo do útero, corpo do útero, útero, ovário, e outros sítios associados com os órgãos genitais femininos, placenta, pénis, próstata, testículo, e outros sítios associados com os órgãos genitais masculinos); tumores do trato respiratório (por exemplo cavidade nasal e tímpano, cavidades acessórias, laringe, traqueia, brônquios e pulmão, por exemplo cancro pulmonar de pequenas células ou cancro pulmonar de célula não pequenas); tumores do sistema esquelético (por exemplo cartilagem óssea e articular dos membros, cartilagem articular óssea e outros sítios); tumores de pele (por exemplo melanoma maligno da pele, cancro de pele de não melanoma, carcinoma das células basais da pele, carcinoma espinocelular da pele, mesotelioma, sarcoma de Kaposi); e tumores envolvendo outros tecidos incluindo nervos periféricos e sistema nervoso autónomo, tecido conjuntivo e mole, retroperitoneu e peritoneu, olhos e adnexo, tiroide, glândulas suprarrenais e outras glândulas endócrinas e estruturas relacionadas, neoplasma maligno secundário e não especificado de nódulos linfáticos, neoplasma maligno secundário de sistemas respiratório e digestivo e neoplasma maligno secundário de outros sítios.
Onde se menciona anteriormente no presente documento e subsequentemente um tumor, doença tumoral, carcinoma ou um cancro, também se implicam alternativamente ou adicionalmente metástases no órgão ou tecido original e/ou em qualquer outra localização, qualquer que seja a localização do tumor e/ou metástase.
Exemplos de doenças associadas com a angiogénese desregulada incluem sem limitação por exemplo doenças neoplásicas, por exemplo tumores sólidos. A angiogénese é considerada como um pré-requisito para aqueles tumores que crescem para além de um determinado diâmetro, por exemplo aproximadamente 1-2 mm.
Em urna serie de formas de realização específicas ou alternativas adicionais, a presente invenção também proporciona: 1. Uma combinação farmacêutica compreendendo a)um primeiro agente que é o Composto A, e b) um coagente que é o agente quimioterapêutico exemestano 2. 0 Composto A para utilização no tratamento de tumores mamários positivos de recetores hormonais pode compreender a coadministração, por exemplo concomitantemente ou em sequência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto A, e um segundo fármaco, o dito fármaco sendo um agente quimioterapêutico exemestano.
Pelo termo "agente quimioterapêutico" entende-se um inibidor da aromatase. 0 termo "inibidor de aromatase" conforme divulgado no presente documento refere-se a um composto que inibe a produção de estrogénio, isto é a conversão dos substratos androstenediona e testosterona a estrona e estradiol, respetivamente. 0 termo inclui, mas não é limitado a esteroides, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. 0 exemestano pode ser administrado, por exemplo, conforme é comercializado, por exemplo sob o nome comercial AROMASIN®, 0 formestano pode ser administrado, por exemplo, conforme é comercializado, por exemplo sob o nome comercial LENTARON®. 0 fadrozol pode ser administrado, por exemplo, conforme é comercializado, por exemplo sob o nome comercial AFEMA®. 0 anastrozol pode ser administrado, por exemplo, conforme é comercializado, por exemplo sob o nome comercial ARIMIDEX®. 0 letrozol pode ser administrado, por exemplo, conforme é comercializado, por exemplo sob o nome comercial FEMARA® ou FEMAR® Aminoglutetimida pode ser administrado, por exemplo, conforme é comercializado, por exemplo sob o nome comercial ORIMETEN®. Urna combinação da presente invenção compreendendo um agente quimioterapêutico o qual é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos de recetor hormonal, por exemplo tumores de mama.
Onde se proporcionam citações de pedidos de patente ou publicações cientificas, o tema referente aos compostos compreende da mesma forma os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, os racematos, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros correspondentes bem como as modificações cristalinas correspondentes de compostos revelados acima no presente documento onde presentes, por exemplo solvatos, hidratos e polimorfos, que se divulgam nos ditos documentos. Os compostos usados como ingredientes ativos nas combinações da presente invenção podem ser preparados e administrados conforme descrito documentos citados, respetivamente. Também dentro do âmbito da presente invenção está a combinação de mais de dois ingredientes ativos separados conforme estabelecido acima no presente documento, isto é uma combinação farmacêutica dentro do âmbito da presente invenção poderia incluir três ingredientes ativos ou mais. Adicionalmente tanto o primeiro agente como o coagente não são o ingrediente idêntico. A utilidade do composto do Composto A no tratamento de tumores sólidos conforme especificado acima no presente documento, pode ser demonstrada em métodos de teste com animais bem como em clinica, por exemplo de acordo com os métodos descritos doravante no presente documento. A. In Vitro A.l Atividade antiproliferativa em combinação com outros agentes
Adiciona-se uma linha celular, por exemplo a linha A549 resistente ao composto A (IC50 em baixa gama de nM) frente às linhas KB-31 e HCT116 resistentes ao Composto A comparativas (IC50 na gama dos pm)) a placas de 96 alvéolos (1.500 células/alvéolo em meio de ΙΟΟμΙ)) e incubada durante 24 horas. Subsequentemente, efetua-se uma série de diluição dupla de cada composto (Composto de fórmula I ou um agente quimioterapêutico conhecido) em tubos separados (iniciando com 8x o IC50 de cada composto) quer isoladamente quer em combinações emparelhadas, e adicionam-se as diluições às cavidades. As células são então reincubadas durante 3 dias. Efetua-se uma tinção com azul-de-metileno no dia 4 e determina-se a quantidade de corante fixada (proporcional ao número de células sobreviventes que fixam o corante). Determinam-se subsequentemente os IC50s utilizando o programa Calcusyn, que proporciona uma medida da interação, isto é o suposto índice de combinação não exclusiva (Cl), onde: Cl~l = a interação é quase aditiva; 0,85 - 0,9 = ligeiro sinergismo; <0,85 = sinergia. Neste ensaio, os compostos de fórmula I mostram atividade antiproliferativa interessante em combinação com outro, agente quimioterapêutico. Por exemplo obtêm-se os seguintes valores de Cl com uma combinação de Composto A e cisplatina, paclitaxel, gemcitabina e doxorrubicina, mostrando efeitos sinergísticos.
Cl
Linha Cisplatina Paclitaxel Gemcitabina Doxorrubicina celular KB-31 0,74 0,9 0,79 0,7 A54 9 0,47 0,74 0,76 0, 64 HCT116 0,47 0,3 0,9 0,52
Além do mais, neste ensaio, o Composto A potencializa a perda de viabilidade e a morte celular de A549 quando se utiliza em combinação com gemcitabina. A. 2 Atividade antiangiogénica O ensaio in vitro da atividade antiproliferativa da rapamicina ou de um derivado da mesma, por exemplo Composto A frente a células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) demonstra valores de IC50 de 120 ± 22 pM e 841 ± 396, e > 10 000 pM para a proliferação estimulada por VEGF e bFGF e FBS, respetivamente. Adicionalmente, não se observa qualquer efeito significante de Composto A na proliferação de fibroblastos dérmicos humanos normais (NHDF) estimulados por bFGF sob o mesmo intervalo de concentração. Estes resultados indicam que Composto A inibe a proliferação de HUVECs, sendo particularmente potente contra a proliferação induzida por VEGF, VEGF sendo um fator pró-angiogénico chave. B. In Vivo
Nos seguintes experimentos, atividade anti tumoral expressa-se como T/C% (aumento medio em volumes tumorais de animais tratados dividido pelo aumento medio de volumes tumorais de animais de controle multiplicado por 100) e % de regressões (volume tumoral menos volume tumoral inicial dividido pelo volume tumoral inicial e multiplicado por 100) . B.l Atividade em xenoenxertos de tumor pulmonar humano de A54 9
Transplantam-se fragmentos de tumores de A549 (aproximadamente 25 mg; derivados da linha celular CCL 185, ATCC, Rockville MD, EUA) subcutaneamente no flanco esquerdo de ratinhos sem pelo BALB/c. Inicia-se o tratamento no dia 7 ou no dia 12 após o transplante tumoral. 0 composto a ser testado é administrado por via oral uma vez por dia a partir do dia 7/12 até ao dia 38/55, respetivamente. Neste ensaio, quando administrado numa dose diária variando entre 0,1 mg/l<g e 2,5 mg/kg, o composto A exibe inibição do crescimento tumoral dependente de dose; por exemplo num ensaio representativo o Composto A quando administrado numa dose de 2,5 mg/kg resulta em regressões persistentes (41 %) ; uma dose de 0,5 mg/kg resulta em regressões transitórias (38 % no dia 17), com um T/C final de 16 %, e uma dose de 0,1 mg/kg diminui o crescimento tumoral resultando num T/C final de 43 % (T/C para animais-controle é 100%) . B.2 Atividade em xeno enxertos de tumor epidermoide humano KB-31
Transplantam-se fragmentos de tumores de KB-31 (aproximadamente 25 mg; derivados das linhas celulares obtidas de Rosweil Park Memorial Institute Bufffalo, NY, EUA) subcutaneamente no flanco esquerdo de ratinhos sem pelo BALB/c. Inicia-se o tratamento no dia 7 ou no dia 10 após o transplante tumoral. O composto a ser testado é administrado por via oral uma vez por dia a partir do dia 7/10 até ao dia 25/35, respetivamente. A atividade anti tumoral expressa-se como T/C% conforme indicado acima no presente documento. Neste ensaio, quando administrado em uma dose diária variando entre 0,5 mg/kg e 2,5 mg/kg, o composto A inibe o crescimento tumoral; por exemplo num ensaio representativo o Composto A quando administrado numa dose de 2,5 mg/kg dia resulta num valor de T/C final de 25% (T/C para animais-controlo é 100 %). B.3 Atividade em tumores pancreáticos de rato CA20948
Estabelecem-se tumores em ratos de Lewis machos por injeção subcutânea no flanco esquerdo de uma suspensão de células tumorais CA20948 derivada de ratos doadores. Inicia-se o tratamento no dia 4 após a inoculação. 0 composto a ser testado é administrado por via oral uma vez por dia (6 dias por semana) a partir do dia 4 até ao dia 9-15 após a inoculação. A atividade anti tumoral expressa-se como T/C% conforme indicado acima no presente documento. Neste ensaio, quando administrado em uma dose diária de 0,5 mg/kg a 2,5 mg/kg, o composto A inibe o crescimento tumoral; por exemplo em um ensaio representativo o Composto A quando administrado por via oral numa dose diária de 2,5 mg/kg resulta num valor de T/C final de 23 %. No mesmo experimento, a administração intermitente do Composto A, 5 mg/kg duas vezes por semana, resulta num valor de T/C final de 32%. O composto A diminui significativamente e consistentemente nestes ensaios a taxa de crescimento de tumores pancreáticos CA20948 quando comparado a amostras-controlo de veiculo (T/C para animais-controlo define-se como 100%).
Testou-se o composto A em modelos de tumores adicionais de acordo com o procedimento conforme descrito acima no presente documento. Por exemplo, uma dosagem diária de 2,5 mg/kg de Composto A produz T/Cs finais de 18% e 9% quando administrado no modelo de tumor pulmonar NCI H-596 humano e no modelo de tumor de melanoma MEXF 989 humano, respetivamente; 5 mg/kg produz T/Cs finais de 20% (tumor primário) e 36% (metástase do nódulo linfático cervical) quando administrado no modelo de tumor de melanoma B16/BL6 de ratinho ortotópico e 24% quando administrado no modelo de tumor pancreático AR42J humano; 2,5 mg/kg produz um T/C final de 28% quando administrado ao modelo de tumor epidermoide KB-8511 humano resistente a multidrogas (MDR). Obtêm-se também boas respostas anti tumor quando se administra o Composto A intermitentemente, por exemplo 2 dias subsequentes por semana ou duas vezes por semana, em ratinhos transplantados com tumores pancreáticos AR42J humanos. B.4 Combinação com doxorrubicina
Tratam-se ratinhos transplantados com tumores epidermoides KB-31 humanos durante 21 dias com doxorrubicina numa dose de 5 mg/kg por via intravenosa uma vez por semana, Composto A numa dose de 2,5 mg/kg por via oral uma vez por dia, ou uma combinação de ambos. Posteriormente continua-se o tratamento unicamente composto A no grupo de combinação a fim de determinar se o composto A pode suprimir o crescimento de tumores que respondem a agentes convencionais. A atividade anti tumoral expressa-se como T/C% ou % de regressões conforme indicado acima no presente documento. Por exemplo, a combinação de Composto A e doxorrubicina produz maior efeito anti tumoral (74 % de regressões) comparado com qualquer dos dois agentes isoladamente (Composto A, T/C 32 %; doxorrubicina 44 % de regressões). Não ocorre qualquer exacerbação das perdas de peso corporal provocadas pela doxorrubicina ocorre quando se adiciona tratamento por Composto A. A continuação do tratamento com Composto A no grupo de combinação continuo, após a cessação da doxorrubicina, inibe o crescimento tumoral de tal forma que os volumes tumorais do grupo de monoterapia com doxorrubicina são significativamente maiores do que aqueles do grupo de combinação. Além do mais, a combinação parece produzir uma taxa de cura maior (8/8 tumores) em 14 dias após o final do tratamento do que a doxorrubicina isoladamente (3/8 de tumores). B.5 Combinação com cisplatina
Tratam-se ratinhos transplantados com tumores pulmonares NCI H-596 humanos durante 21 dias com cisplatina numa dose de 2,5 mg/kg por via intravenosa uma vez por semana, Composto A, numa dose de 2,5 mg/kg por via oral uma vez por dia, ou uma combinação de ambos. A atividade anti tumoral expressa-se como T/C% ou % de regressões conforme indicado acima no presente documento. Uma combinação de Composto A e cisplatina produz um efeito anti tumoral maior (5% de regressões) comparado com cada um dos agentes isoladamente (Composto A, T/C 26%; cisplatina, T/C 26%). A combinação não levou a tolerabilidade agravada. B.6 Atividade antiangiogénica
Injetam-se células B16/BL6 (5 x 104) intradermicamente numa orelha de ratinhos C57BL/6. Sete dias depois inicia-se tratamento com Composto A, ou veiculo. Recolhem-se nódulos linfáticos cervicais e tumorais primários após duas semanas de tratamento diário para a medição da densidade vascular. Visualiza-se o endotélio dos vasos perfundidos nos tumores utilizando um corante tinção nuclear (Hoechst 33342, 20 mg/kg) que se injeta por via intravenosa pouco antes da morte do ratinho. Submetem-se os tumores e metástases a congelação rápida e examinam-se as secções sob um microscópio ótico equipado com uma fonte epifluorescente. As células do endoteliais marcadas por fluorescência com H33342 são utilizadas para medir o número e o tamanho dos vasos e sobre a secção tumoral inteira. Atribuem-se os vasos são a grupos de intervalo de 10 pm de tamanho. Avalia-se a distribuição do tamanho dos vasos utilizando uma análise de frequência de histogramas. Numa dose de 5 mg/kg por via oral, o composto A reduz densidade vascular tanto no tumor primário (por exemplo T/C 50 % para o Composto A) como nas metástases (por exemplo T/C 40 % para o Composto A) comparado com controlos. O Composto A também altera a distribuição do tamanho vascular nas metástases. B.7 Combinação com um agente antiangiogénico
Injetam-se células B16/BL6 (5 x 104) intradermicamente numa orelha de ratinho C57BI-/6. Sete dias depois inicia-se tratamento com Composto A, um inibidor de tirosina quinase dos recetores de VEGF, por exemplo 1-(4-cloroanilino)-4-(4- piridilmetil)ftalazina ou um sal da mesma, por exemplo ο succinato, ou uma combinação de ambos e monitorizam-se os efeitos no crescimento e no peso do tumor primário e das metástases dos nódulos linfáticos cervicais, respetivamente. A administração diária do agente antiangiogénico (100 mg/kg por via oral) ou de Composto A, (1 mg/kg por via oral) isoladamente, reduz o tamanho do tumor primário (T/C final; 65 % e 74 %, respetivamente), ao passo que a combinação destes dois agentes é sinergística (T/C 12 %) . O Composto A e o agente de tratamento antiangiogénico isoladamente reduz os pesos dos nódulos linfáticos cervicais (relacionados com metástases regionais) (T/C: 75 % e 34 %, respetivamente), e a combinação reduz adicionalmente os pesos dos nódulos linfáticos (T/C 13 %). Os tratamentos promovem significativamente os aumentos de peso corporal comparados com controlos. Para os tumores primários, análise da possível interação mostra sinergia com o Composto A e o agente antiangiogénico como agente antiangiogénico/controles = 0,66; Composto A/controles = 0,77; Composto A e agente antiangiogénico/controles = 0,135. Como Composto A e agente antiangiogénico/controles < Composto A/controles X agente antiangiogénico/controles (0,51), isto define-se como sinergia. Para as metástases, a análise também mostra a sinergia com o Composto A e o agente antiangiogénico como agente antiangiogénico/controles = 0,337; Composto A/controles = 0,75; Composto A e agente antiangiogénico /controles = 0,122. Como Composto A e agente antiangiogénico/controles < Composto A/controles x agente antiangiogénico/controles (0,252), isto também se define como sinergia (Clark, Breast Cancro Research Treatment 1997; 46:255) . C. Ensaio Clínico C.l Investigação dos benefícios clínicos do Composto A como monoterapia em tumores sólidos
Objetivo do estudo: Identificar a dose ótima do dito composto, dada oralmente uma vez por semana, num estudo de dose crescente e a eficácia da dosagem ótima em tumores sólidos. 0 estudo divide-se em 2 partes:
Parte 1:
Objetivo primário; Identificar a dose ótima de Composto A, administrada por via oral uma vez por semana, assumindo que deveria ser a dose mínima associada com a inibição prolongada de mTOR e sendo os níveis de dito composto em sangue pelo menos equivalentes àqueles alcançando um efeito anti tumoral em níveis pré-clínicos in vivo.
Objetivo secundário: Avaliar a segurança do dito composto quando administrado isoladamente a pacientes com cancro e avaliar as alterações na atividade metabólica de tumor.
Conceção: Grupos sucessivos de 4 pacientes com tumores sólidos malignos avançados, refratários ou resistentes a terapias padrão para receberem Composto A cada 7 dias, doses diferentes (grupo 1 receberá 5 mg; grupo 2 receberá 10 mg, grupo 3 receberá 20 mg) durante 4 semanas. Na semana 4, estabelecer o perfil farmacocinético e o perfil da inibição de mTOR conforme refletido pela inibição da p70s6 quinase em linfócitos periféricos. Realizar uma tomografia de emissão de positrões de 18-fluorodesoxiglicose (FDG) (FDG-PET) comparativa (antes da Ia dose, após a 3a dose) para explorar a alteração do metabolismo tumoral.
Critério de seleção principais dos pacientes: Adultos com tumores sólidos (III-V) em fase avançada, resistentes ou refratários a terapias padrão. Pelo menos uma lesão tumoral deveria ser mensurável (> 20 mm numa dimensão).
Variáveis principais para avaliação: Segurança (eventos adversos), bioquímica e hematologia padrão do soro, níveis em sangue do composto a ser testado, atividade da p70-s6quinase de linfócitos, alterações na captação de glicose do tumor através de FDG-PET. Parte 2:
Objetivo primário: Explorar a eficácia do Composto A em pacientes com tumores sólidos avançados quando administrado uma vez por semana na dosagem ótima, conforme identificado em Parte 1 conforme mostrado pela resposta tumoral.
Objetivo secundário: Avaliar a segurança do dito composto a esta dosagem.
Conceção: 20 pacientes com tumores sólidos em estágio avançado, em progressão, resistentes ou refratários a terapias padrão, para receber o dito composto na dosagem recomendada como resultado da Parte 1, Investiga-se o estado clínico geral do paciente semanalmente através de examinação física e laboratorial. Avaliam-se as alterações na carga tumoral cada 2 meses através de exame radiológico. Inicialmente os pacientes recebem tratamento durante 2 meses. Posteriormente, permanecem em tratamento contanto que a sua doença não progrida e o fármaco seja satisfatoriamente tolerado.
Variáveis principais para avaliação: Segurança (eventos adversos), bioquímica e hematologia padrão do soro, dimensões tumorais através de tomografia computadorizada (CT) ou magnética (MRI). C.2 Tratamento Combinado
Estudos clínicos adequados são, por exemplo, estudos de aumento de doses de ensaio aberto não randomizado em pacientes com tumores sólidos avançados. Tais estudos comprovam em particular o sinergismo dos ingredientes ativos da combinação da presente invenção. Os efeitos proveitosos em doenças proliferativas podem ser determinados diretamente através dos resultados destes estudos ou por alterações na conceção do estudo que são conhecidas como tal por um perito na especialidade. Tais estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia utilizando os ingredientes ativos e uma combinação da presente invenção. Preferivelmente, a dose de agente (a) é aumentada até alcançar a Dosagem Máxima Tolerada, e o coagente (b) é administrado numa dose fixa. Alternativamente, o agente (a) é administrado numa dose fixa e a dose de coagente (b) é aumentada. Cada paciente recebe doses do agente (a) ou diariamente ou intermitente. A eficácia do tratamento pode determinar-se em tais estudos, por exemplo após 12, 18 ou 24 semanas através da avaliação radiológica dos tumores a cada 6 semanas.
Alternativamente, pode utilizar-se um estudo em dupla ocultação controlado por placebos a fim de comprovar os benefícios da combinação da invenção mencionados no presente documento. A combinação da presente invenção pode aplicar-se também em conjunto com intervenção cirúrgica, hipertermia de corpo inteiro prolongada suave e/ou terapia de irradiação. A administração de uma combinação farmacêutica da presente invenção resulta não só num efeito proveitoso, por exemplo um efeito sinergístico terapêutico, por exemplo com respeito a desacelerar, interromper ou reverter a formação de neoplasma ou uma maior duração da resposta tumoral, mas também em efeitos proveitosos surpreendentes adicionais, por exemplo menos efeitos secundários, uma qualidade de vida melhorada ou uma mortalidade e morbilidade diminuídas, comparada a urna monoterapia aplicando unicamente um dos ingredientes farmaceuticamente ativos utilizados na combinação da presente invenção, em particular no tratamento de um tumor que é refratário a outros agentes quimioterapêuticos conhecidos como agentes anticancerigenos. Em particular, observa-se uma captação elevada do coagente (b) em tecido tumoral e células tumorais, quando aplicado em combinação com o primeiro agente (a).
Um beneficio adicional é que se podem utilizar doses menores dos ingredientes ativos da presente combinação da invenção, por exemplo, que as dosagens não só necessitam frequentemente ser menores mas são também aplicadas menos frequentemente, ou podem ser usadas a fim de diminuir a incidência de efeitos colaterais, ao mesmo tempo que controlam o aumento da formação de neoplasmas. Isto está em conformidade com os desejos e exigências dos pacientes a serem tratados.
Uma forma de realização especifica da presente invenção divulga a utilização de uma combinação da presente invenção para a prevenção, atraso da progressão ou tratamento de ou para a preparação de um medicamento para a prevenção, atraso da progressão ou tratamento do cancro da mama. Em tal forma de realização a combinação compreende como coagente b) um inibidor da aromatase.
Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou outros semelhantes conforme utilizados no presente documento estão destinados a englobar a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e pretendem incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo. É um objetivo desta invenção proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade, a qual é conjuntamente terapeuticamente eficaz contra uma doença maligna proliferativa compreendendo uma combinação da presente invenção. Nesta composição, o primeiro agente a) e coagente b) podem ser administrados em conjunto, um após o outro ou separadamente numa forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosagem unitárias separadas. A forma de dosagem de unidade pode também ser uma combinação fixa.
As combinações farmacêuticas para a administração separada do primeiro agente a) e coagente b) e para a administração numa combinação fixa, isto é pode preparar-se uma composição galénica única compreendendo pelo menos dois parceiros de combinação a) e b) , de acordo com a presente invenção num modo conhecido por si e são aquelas adequadas para administração enteral, tal como oral ou retal, e parenteral a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo seres humanos, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um parceiro de combinação farmacologicamente ativo isolado, por exemplo conforme indicado acima no presente documento, ou em combinação com um ou mais veículos ou diluentes farmacologicamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação enteral ou parenteral.
As composições farmacêuticas adequadas contêm, por exemplo, desde aproximadamente 0,1 % até cerca de 99,9 %, preferivelmente desde aproximadamente 1 % até cerca de 60 %, do (s) ingrediente (s) ativo (s). As preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas em formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, ou ampolas. Se não indicado de outra forma, estas são preparadas em um modo conhecido por si, por exemplo por meio de mistura convencional, granulação, revestimento com açúcar, processos de dissolução ou liofilização. Apreciar-se-á que o conteúdo da unidade de um parceiro de combinação contido numa dose individual de cada forma de dosagem não necessita ele mesmo constituir uma quantidade eficaz dado que a quantidade eficaz necessária pode ser alcançada por administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos parceiros de combinação da combinação da presente invenção pode administrar-se simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem, e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de atraso da progressão ou de tratamento de uma doença maligna proliferativa de acordo com a presente invenção pode compreender (i) administração do primeiro agente a) em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável e (ii) administração de um coagente b) em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem, em quantidades conjuntas terapeuticamente eficazes, preferivelmente em quantidades sinergisticamente eficazes, por exemplo em dosagens diárias ou intermitentemente correspondendo às quantidades descritas no presente documento. Os parceiros de combinação individual da combinação da presente invenção podem ser administrados separadamente em tempos diferentes ao longo da terapia ou concomitantemente em formas de combinação divididas ou simples. Para além disso, o termo administrando também abrange a utilização de um profármaco de um parceiro de combinação que se converte in vivo no parceiro de combinação como tal. A presente invenção deve entender-se desse modo como abarcando todos os tais regimes de tratamento simultâneo ou alternante e o termo "administrando" deve interpretar-se conformemente. A dosagem eficaz de cada um dos parceiros da combinação empregados na combinação da invenção pode variar dependendo do composto particular ou composição farmacêutica empregados, o modo de administração, a condição a ser tratada, a gravidade da condição a ser tratada. Desta forma, seleciona-se o regime de dosagem da combinação da invenção de acordo com uma variedade de fatores incluindo a via de administração e a função renal e hepática do paciente. Um médico, clinico ou veterinário de perícia comum pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes ativos simples requeridos para prevenir, combater ou impedir o progresso da condição. A precisão ótima em alcançar a concentração dos ingredientes ativos dentro do intervalo que proporciona eficácia sem toxicidade exige um regime baseado nas cinéticas da disponibilidade dos ingredientes ativos para sítios alvos.
As dosagens diárias para o primeiro agente a) variarão, certamente, dependendo de uma variedade de fatores, por exemplo o composto escolhido, a condição particular a ser tratada e o efeito desejado. Em geral, no entanto, alcançam-se resultados satisfatórios na administração do Composto C em taxas de dosagem diárias da ordem de cerca de 0,1 a 25 mg como uma dose única ou em doses divididas. O composto C, pode ser administrado por qualquer via convencional, em particular enteralmente, por exemplo oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, cápsulas, soluções bebíveis ou parenteralmente, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injetáveis. As formas de dosagem unitária adequadas para a administração oral compreendem de cerca de 0,05 a 10 mg do ingrediente ativo, Composto A, em conjunto com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis para tal.
O exemestano pode ser administrado oralmente a um ser humano num intervalo de dosagem variando de aproximadamente 5 a cerca de 200 mg/dia, preferivelmente de aproximadamente 10 a cerca de 25 mg/dia, ou parenteralmente de aproximadamente 50 a 500 mg/dia, preferivelmente de aproximadamente 100 a cerca de 250 mg/dia. Se o fármaco se administra numa composição farmacêutica separada, esta pode ser administrada na forma divulgada no documento GB 2.177.700 . A rapamicina ou derivados do mesmo são bem tolerados a dosagens exigidas para uso de acordo com a presente invenção. Por exemplo, o NTEL para Composto A em um estudo de toxicidade de 4 semanas é 0,5 mg/kg/dia em ratos e 1,5 mg/kg/dia em macacos.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição WO 9409010 A [0003] [0007] [0008] WO 9516691 A [0003] [0008] WO 9641807 A [0003] [0008] WO 9747317 A [0004] • WO 9706793 A [0006] GB 2177700 A [0046]
Documentos de não patente citados na descrição • NAOKO TSUCHIYA. Int J Clin Oncol, 2000, vol. 5, 183-187 [0005] • CLARK. Breast Cancer Research Treatment, 1997, vol. 46, 255 [0030]
Lisboa, 22 de Julho de 2015
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES 1. 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina em combinação com exemestano para utilização no tratamento de tumores positivos dos recetores hormonais, onde o tumor positivo dos recetores hormonais é um tumor da mama.
- 2. 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina em combinação com exemestano para utilização de acordo com a reivindicação 1, onde a 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina se administrará numa dose diária desde 0,1 até 25 mg como uma dose única ou em doses divididas.
- 3. 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina em combinação com exemestano para utilização de acordo com a reivindicação 1, onde o exemestano se administrará oralmente a um ser humano numa dose desde 5 até 200 mg/dia ou parenteralmente desde 50 até 500 mg/dia.
- 4. 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina em combinação com exemestano para utilização de acordo com a reivindicação 1, onde o exemestano se administrará oralmente a um ser humano numa dose desde 10 até 25 mg/dia ou parenteralmente desde 100 até 250 mg/dia. Lisboa, 22 de Julho de 2015
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