JP3745772B2 - 免疫抑制剤として有用なラパマイシン誘導体 - Google Patents
免疫抑制剤として有用なラパマイシン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3745772B2 JP3745772B2 JP51654495A JP51654495A JP3745772B2 JP 3745772 B2 JP3745772 B2 JP 3745772B2 JP 51654495 A JP51654495 A JP 51654495A JP 51654495 A JP51654495 A JP 51654495A JP 3745772 B2 JP3745772 B2 JP 3745772B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rapamycin
- alkyl
- demethoxy
- formula
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Description
ラパマイシンは、式A:
で示される構造式を有する、ストレプトマイセス・ヒグロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)により産生される既知のマクロライド系抗生物質である。例えば、McAlpine J.B.ら、J.Antibiotics(1991)44:688;Schreiber S.L.ら、J.Am.Chem.Soc.(1991)113:7433;米国特許第3929992号、参照。(ラパマイシンについて、種々の番号付の方法が提案されている。混乱を避けるために、特定のラパマイシン誘導体が本明細書に記載されている場合、名称は式Aの番号付の方法に対応して記載する。)ラパマイシンは非常に有効な免疫抑制剤であり、また抗癌および抗真菌活性を有することも示されている。しかしながら、その医薬としての実用性は、その非常に低く、変化しやすい生体内利用能およびその高い毒性により制限されている。更に、ラパマイシンは難溶性であり、安定なガレヌス製剤の調剤が難しい。多くのラパマイシン誘導体が知られている。ある16−O−置換ラパマイシンが、その内容を引用して本明細書に包含するWO94/02136に記載されている。40−O−置換ラパマイシンは、例えば、全てその内容を引用して本明細書に包含する米国特許第5258389号およびPCT/EP93/02604(O−アリールおよびO−アルキルラパマイシン);WO92/05179(カルボン酸エステル)、米国特許第5118677号(アミドエステル)、米国特許第5118678号(カルバメート)、米国特許第5100883号(フッ素化エステル)、米国特許第5151413号(アセタール)および米国特許第5120842号(シリルエーテル)に記載されている。32−O−ジヒドロまたは置換ラパマシシンは、例えば、その内容を引用して本明細書に包含する米国特許第5256790号に記載されている。
本発明により、ラパマイシンのある新規デメトキシ誘導体(新規化合物)がラパマシンよりも改善された薬学的特性を有し、高い安定性および生体内利用能を示し、ガレヌス製剤の製造を非常に容易にし、より有効な免疫抑制剤であることが判明した。新規化合物は、ラパマイシンの16位および/または39位のメトキシ基が除去され、選択した置換基で置換されているラパマイシンを含む。特定の理論に縛られることなく、我々は、これらのラパマイシンの特定のメトキシ基は代謝攻撃の標的であり、活性が残るかある場合は促進さえされ、同時に代謝攻撃への感受性を減少させるように、所望により分子の更なる特定の修飾と組み合わせて、特定の選択した置換基で置換できるという仮説を立てている。
新規化合物は、特に(i)16位のメトキシ基が他の置換基、好ましくは(所望によりヒドロキシ置換)アルキニルオキシ基で置換されているおよび/または(ii)39位のメトキシ基が39位の炭素原子と共に除去され、ラパマイシンのシクロヘキシル環が39位のメトキシ基を欠くシクロペンチル環である(即ち、39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−置換−42−ノル−ラパマイシン、本明細書において、単にシクロペンチルラパマイシンと記載することもある)ラパマイシンを含む。分子の残りは、ラパマイシンまたは例えば上記のような免疫抑制誘導体および同族体のものである。所望により、分子は、例えば、ラパマイシンの40位をアルキル化しおよび/または32−カルボニルを還元するような更なる修飾を受ける。
好ましくは、新規化合物は、式I:
〔式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキニル、アリール、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ヒドロキシアリール、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミドアルキル、アシルアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルボアルコキシアルキルおよびアルキルシリルから選択される基;好ましくは不飽和置換基;更に好ましくは芳香族またはアルキニル置換基;更に好ましくはアルキニル、ヒドロキシアルキニル、ベンジル、アルコキシベンジルまたはクロロベンジル(ここで、置換ベンジルはオルト置換);最も好ましくはアルキニルまたはヒドロキシアルキニル;
R2は、式IIまたは式III
(式中、R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミドアルキル、アシルアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルボアルコキシアルキルおよびアルキルシリルから選択される基;好ましくはヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシアルキルおよびアミノアルキル;特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエトキシエチル、メトキシエチルおよびアセチルアミノエチル;
R4は、H、メチルまたはR3と一緒になってC2-6アルキレンを形成する;
R5は、置換または非置換アシル(例えば、ホルミル、カルボキシ、アミドまたはエステル)、オキシメチル、イミノメチルまたはジオキシメチリン(例えば、−O−CH−O−);好ましくは(i)オキシメチル、例えばヒドロキシメチル、例えば一般にR6O−CH2−、ここでR6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ、アシル(例えばアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニルまたはホルミル)、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミドアルキル、アシルアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルボアルコキシアルキルおよびアルキルシリルから選択される基;(ii)アシル、例えば(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−カルボニル、(モルホリン−4−イル)−カルボニルまたはN−メチル−N−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−カルバモイル、例えば一般にR7CO−、ここでR7は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミド、アルコアミド、アミノ酸残基、またはN,N−二置換アミド、ここで置換基は(a)アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルキルアリールから選択される基または(b)ヘテロ環構造を形成する(例えば、モルホリノまたはピペラジノ);(iii)イミノメチル、例えばp−トルエンスルホニルヒドラゾノメチル、例えば一般にR8NCH−、ここでR8は、アルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリールスルホニルアミノ;または(iv)ジオキシ置換ジオキシメチリン化合物、例えばO,O−(アルキレン)−ジオキシメチリン(即ち、2個の酸素原子がアルキレン基により結合してる))から選択される基;および
XおよびYは、独立して、O、(H,OH)および(H,OR9)、ここでR9は、アルキル(好ましくはC1-4アルキル)、アシル(例えばアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニルまたはホルミル)、またはアリールから選択される基;
ここで、“アルキ(アルコ)”または“アルキル”は、所望により酸素(−O−)架橋により中断されていてもよいC1-10(好ましくはC1-6)脂肪族置換基(分枝、直鎖または環状)を意味する;および“アル”または“アリール”は、単環式であり、所望によりヘテロ環式であってよく、所望により置換されていてもよい、C4-14芳香族置換基(例えば、トリル、フェニル、ベンジル、ピリジル等)を意味する;
ただし、R2が式IIである場合、R1がメチル以外であり、(i)R3がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキルから選択される基である;および/または(ii)XがO以外である;および/または(iii)R1が(所望によりヒドロキシ置換)アルキニル、好ましくは(所望によりヒドロキシ置換)アルク−2−イニル、例えばプロプ−2−イニル、ブト−2−イニル、ペント−2−イニルまたは4−ヒドロキシ−ブト−2−イニルである;
および更に、R1がメチルである場合、R2が式IIIである。〕
で示される構造を有するものである。
式Iで示されるデメトキシラパマイシンは、また
(a)R1が(i)ベンジル、オルト−アルコキシベンジルおよびクロロベンジル(特にベンジルまたはオルト−メトキシベンジル)から選択される基、または(ii)(所望によりヒドロキシ置換)アルキニル、好ましくは(所望によりヒドロキシ置換)アルコ−2−イニル、特に(i)プロポ−2−イニル、ブト−2−イニル、ペント−2−イニルおよび4−ヒドロキシ−ブト−2−イニル;R2が式II;R3がH、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキルから選択される基;R4がメチル;ならびにXおよびYがそれぞれ独立してO、(H,OH)および(H,C1-4アルコキシ)から選択される基である16−O−置換ラパマイシン;
および最も好ましくはR1がアルキニルまたはヒドロキシアルキニル、特に(所望によりヒドロキシ置換)C3-6アルコ−2−イニル;R2が式II;R3がH、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル;R4がメチル;ならびにXおよびYがOである16−O−置換ラパマイシン;
(b)R1がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミドアルキル、アシルアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルボアルコキシアルキルおよびアルキルシリル(特にアルキニル)、ここで“アルキ(アルコ)”は、所望により酸素(−O−)架橋により中断されていてもよいC1-10脂肪族置換基(分枝、直鎖または環状)を意味し、アリールは単環式芳香族置換基を意味する;ただし、R1がメチルである場合、化合物は16−エピ−ラパマイシンである;R2がII;R3がH;R4がメチル;ならびにXおよびYがOである16−O−置換ラパマイシン;
(c)R2が式IIIならびにR1、R5、XおよびYが上記で定義の意味;例えばR1がメチル、XおよびYがOであり、R5が置換または非置換アシル(例えばホルミル、カルボキシ、アミドまたはエステル)、オキシメチル、イミノメチルまたはジオキシメチリン(例えば−O−CH−O−);例えば(i)オキシメチル、例えばR6O−CH2−、ここでR6がH,アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミドアルキル、アシルアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルボアルコキシアルキルおよびアルキルシリルから選択される基;(ii)アシル、例えばR7CO−、ここでR7はH、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミド、アルコアミド、アミノ酸残基またはN,N−置換アミド(ここで、置換基はヘテロ環構造(例えばモルホリノまたはピペラジノ)を形成する)から選択される基;(iii)イミノメチル、例えばアルキルイミノメチル、アリールイミノメチルまたはヒドラゾノメチル;または(iv)ジオキシ置換ジオキシメチリン化合物、例えばO,O−(アルキレン)−ジオキシメチリン(すなわち、2個の酸素がアルキレン基により結合されている);ここで“アルキ(アルコ)”は、所望によりその炭素鎖が酸素(−O−)架橋により中断されていてもよいC1-6、好ましくはC1-3脂肪族置換基(分枝、直鎖または環状)を意味する;およびアリールは芳香族、好ましくは単環芳香族を意味するシクロペンチルラパマイシン
を含む。
特に好ましい式Iで示される化合物は
1.16−デメトキシ−16−(ペント−2−イニル)オキシ−ラパマイシン
2.16−デメトキシ−16−(ブト−2−イニル)オキシ−ラパマイシン
3.16−デメトキシ−16−(プロパルギル)オキシ−ラパマイシン
4.16−デメトキシ−16−(4−ヒドロキシ−ブト−2−イニル)オキシ−ラパマイシン
5.16−デメトキシ−16−ベンジルオキシオキシ−40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン
6.16−デメトキシ−16−ベンジルオキシ−ラパマイシン
7.16−デメトキシ−16−オルト−メトキシベンジル−ラパマイシン
8.16−デメトキシ−40−O−(2−メトキシエチル)−16−(ペント−2−イニル)オキシ−ラパマイシン
9.39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−ホルミル−42−ノル−ラパマイシン
10.39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−ヒドロキシメチル−42−ノル−ラパマイシン
11.39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−カルボキシ−42−ノル−ラパマイシン
12.39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)カルボニル−42−ノル−ラパマイシン
13.39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−(モルホリン−4−イル)カルボニル−42−ノル−ラパマイシン
14.39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−[N−メチル,N−(2−ピリジン−2−イル−エチル)]カルバモイル−42−ノル−ラパマイシン
15.39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−(p−トルエンスルホニルヒドラゾノメチル)−42−ノル−ラパマイシン
を含む。
本化合物は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体から、一般に下記のようにして製造する:
1.所望の化合物が、R1がメチル以外である式Iで示される化合物である場合、16−Oの修飾は(i)ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体をSeO2および化合物R1−OH(ここで、R1は上記で定義の意味)と、好適な反応条件下、例えば上昇させた温度で反応させる;または好ましくは(ii)ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を酸、例えばp−トルエンスルホン酸および求核物質、例えばR1−OHと室温で、好適な非極性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリルまたはTHF中で反応させるかいずれかでできる。
2.所望の化合物が、R2が式IIおよびR3がH以外である式Iで示される化合物である場合、例えば、C40ヒドロキシのO−アルキル化は、遊離基に結合した有機基(例えば、R3−Z、ここでR3は上記で定義の有機基、例えばO−置換基として望ましいアルキル、アリルまたはベンジル分子、Zは遊離基、例えばCCl3C(NH)OまたはCF3SO3)との、好適な条件下、例えば、ZがCCl3C(NH)Oである場合、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸またはそれらの対応するピリジニウムまたは置換ピリジニウム塩のような酸の存在下、またはZがCF3SO3である場合、ピリジン、置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはペンタメチルピペリジンのような塩基の存在下での反応により、またはラパマイシンの40−O−アルキル化について米国特許5258389号またはPCT/EP93/02604に記載の方法と同様に行う。
3.所望の化合物が、R2が式IIIである式Iで示される化合物である場合、式IIのシクロヘキシル環の式IIIのシクロペンチル環への変換は、モルホリノサルファートリフロリドとの反応により達成され、アルデヒド化合物が得られる(例えば、R5はホルミル)。このようにして得た化合物を、次いで、アルデヒドからカルボン酸(例えば、R5はカルボキシ)に酸化するかまたはアルデヒドからアルコール(例えば、R5はヒドロキシメチル)に還元する。更に本発明の別の化合物を作るためのO−置換または修飾は、当業者に既知の方法に従って、例えば以下の一般的工程により行う:(i)オキシメチル誘導体のために、アルコール化合物を上記の40−O−置換と同じように反応させる;(ii)アシル誘導体について、カルボン酸化合物を所望のアミンまたはアルコールと、活性化剤または結合剤、例えば、オキザリルクロリドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下反応させ、所望のアミドまたはエステル化合物をそれぞれ得る;および(iii)イミノメチルまたはジオキシメチリン化合物について、アルデヒド化合物を所望のアミンまたはアルキレンジオールと、それぞれ酸性条件下で縮合する。
4.所望の化合物が、XがO以外である式Iで示される化合物である場合、32−O−ジヒドロ化合物(ここで、Xは(X,OH))を、例えばラパマイシンの28位および40位のヒドロキシ基を、例えばトリエチルシリルエーテル保護基を使用してO−保護し、保護化合物を、例えば、L−セレクトリドを使用して還元し、所望により、例えば緩和な酸性条件下で、ラパマイシンから32−O−ジヒドロ−ラパマイシンの製造について記載している米国特許第5256790号の方法と同様に脱保護する。32位ヒドロキシ基の置換が所望の場合、28,40−O,O−保護化合物を、例えば上記の40−Oアルキル化の記載のようにアルキル化し、アシル化し、またはそうでなければ例えば、米国特許第5256790号に記載の方法と同様にO−置換する。
上記の方法は、好ましくはラパマイシンを最高の出発物質として使用して、他の任意の条件で行い得る。必要な場合、出発物質および中間体を、上記反応を行う前に保護し(例えば工程4で記載のようなO−保護)、所望の最終産物を得るために脱保護し得る。
新規化合物は、特に以下の病気に有用である:
a)例えば、急性拒絶の処置および予防;例えば、異種移植片拒絶に関連するような超急性拒絶の処置および予防;例えば、移植片−管病に関連する慢性拒絶の処置および予防を含む、例えば、心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の受容者の処置のための器官または組織移植拒絶反応の予防または処置。新規化合物は、骨髄移植の後のような移植片対宿主病の処置および予防もまた示唆される。
b)自己免疫疾患および炎症性疾患、特に関節炎(例えば、慢性関節リューマチ、慢性進行性関節炎および変形関節炎)およびリューマチのような自己免疫疾患を含む病因の炎症性疾患の処置および予防。本発明の化合物を用い得る特定の自己免疫疾患は、自己免疫血液学的疾患(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スチーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(例えば、腫瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌性眼病、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(I型糖尿病)、ぶどう膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎(ネフローゼ症候群ありおよびなし、例えば特発性ネフローゼ症候群または微少変化ネフローゼ症候群)および若年性皮膚筋炎を含む。
c)喘息の処置および予防。
d)多剤耐性(MDR)の処置。新規化合物は、MDRに関連する膜輸送分子であるP−糖タンパク質(Pgp)を抑制する。MDRは、薬物がPgpにより細胞外に排出されてしまうため慣用化学療法に反応しなくなる、癌患者およびAIDS患者にとって特に問題である。新規化合物は、従って、多剤耐性癌または多剤耐性AIDSのような多剤耐性状態の処置および制御において他の化学療法剤の作用を増大させるのに有用である。
e)増殖性疾患、例えば癌、過増殖性皮膚疾患等の処置。
f)真菌感染の処置。
g)特にステロイドの活性との相乗作用における、炎症の処置および予防。
h)感染、特にMipまたはMip様因子を有する病原体による感染の処置および予防。
従って、本発明は、新規中間体または医薬として使用するための本明細書に記載の新規化合物、有効量の新規化合物を必要とする患者に投与することによる上記疾患の処置または予防法、上記疾患の処置または予防用医薬の製造における新規化合物の使用、および薬学的に許容可能な希釈剤または担体と組み合せたまたは結合させた新規化合物を含む医薬組成物を提供する。
新規化合物は、処置を必要とする患者に薬学的に許容可能な形で薬学的有効量を投与することにより使用する。新規化合物の適当な量は、もちろん、例えば処置すべき状態(例えば、病気のタイプまたは耐性の特性)、所望の作用および投与形態に依存して変化する。
しかしながら、一般に、0.05から5または10mg/kg/日までの量の経口投与、例えば、0.1から2または7.5mg/kg/日、一回投与、または1日当たり2から4×、または0.01から2.5または5mg/kg/日までの量、例えば0.05または0.1から1.0mg/kg/日までの量の非経口投与、例えば静脈内、例えばi.v.点滴または注射により、充分な結果が得られる。患者への好適な一日量は、従って500mg p.o.、例えば5から100mg p.o.、または0.5から125から250mg i.v.まで、例えば2.5から50mg i.v.である。
あるいは、そして好ましくは、投与量は患者特異的方法で設定し、例えばRIA技術で測定されるような血中濃度により予備決定を提供するようにする。従って、患者投与量は、RIAにより測定した血中濃度が50または150から500または1000ng/mlまでの範囲の定常進行を達成するように、即ち、現在シクロスポリン(Ciclosporin)免疫抑制治療で使用されているのと同じ方法で、調整し得る。
新規化合物は、単一活性成分として、または他の医薬と組み合わせて投与し得る。例えば、移植片対宿主病、移植拒絶反応または自己免疫疾患の予防および処置のような免疫抑制適用において、新規化合物はサイクロスポリン類(cyclosporins)またはアスコマイシン類、またはそれらの免疫抑制類似体、例えばサイクロスポリンA、サイクロスポリンG、FK−506等;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプレン;メトトレキサート;ブレキナール;レフルノミド;ミゾリビン;免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばMHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、CTLA4、B7、CD45またはCD58もしくはそれらの配位子;または他の免疫調節性化合物と組み合わせて使用し得る。
免疫抑制適用、例えば器官または組織移植拒絶反応の処置および予防の適用において、組み合わせは、最も好ましくは免疫抑制サイクロスポリン類(例えばサイクロスポリンA)およびアスコマイシン類(例えばFK−506)のようなIL−2転写阻害剤とである。抗炎症適用において、新規化合物は、また抗炎症剤、例えばコルチコステロイドと共に使用し得る。抗感染適用において、新規化合物は他の抗感染剤、例えば抗ウイルス剤または抗生物質と共に使用できる。
新規化合物は、既知の経路により、特に、例えば飲料用溶液、錠剤またはカプセルの形で腸内、例えば経口で、または例えば注射可能溶液または懸濁液の形で非経口で投与する。経口投与用の好適な単位用量形態は、例えば、1から50mg、通常1から10mgの本発明の化合物を含む。新規化合物を含む医薬組成物は、例えば、当業者には明白であろうEPA第0041795号に記載のように、ラパマイシン含有医薬組成物と同様にして調剤し得る。
新規化合物の薬理活性は、例えば、以下の試験により証明される:
1.リンパ球混合培養反応(MLR)
リンパ球混合培養反応は、元来、同種移植片に関連して、可能性のある器官提供者と受容者の間の組織適合性の評価のために開発され、インビトロ免疫反応の最も確立されたモデルの一つである。例えば、T.Meo“Immunological Methods”、L.LefkovitsおよびB.Peris編、Academic Press、N.Y.、227−239頁(1979)に記載のように、マウスモデルMLRを新規化合物の免疫抑制作用を証明するために使用する。Balb/cマウス(雌、8−10週齢)の脾臓細胞(0.5×106)を、CBAマウス(雌、8−10週齢)の放射線処理(2000ラド)またはマイトマイシンC処理脾臓細胞0.5×106と、5日間、共インキュベーションする。放射線処理同種移植細胞は、Balb/c脾臓細胞で増殖反応を誘発し、それは標識前駆体のDNA取り込みにより測定できる。刺激細胞は、放射線処理(またはマイトマイシンC処理)されているため、Balb/c細胞に増殖で応答しないが、その抗原性は残っている。新規化合物のBalb/c細胞における抗増殖性作用を種々の希釈で測定し、細胞増殖の50%阻害をもたらす濃度(IC50)を計算する。全ての実験した新規化合物は、この検定で活性である。実施例のアルキニル誘導体は特に有効な免疫抑制剤であり、この検定のラパマイシンと比較したIC50が0.3−0.8、即ちラパマイシンよりも3×まで活性である。
2.IL−6媒介増殖
新規化合物の成長因子関連信号伝達経路を妨害する能力を、インターロイキン−6(IL−6)依存性マウスハイブリドーマ細胞系を使用して評価する。検定を96ウェルマイクロタイタープレートで行う。5000細胞/ウェルを、組換えIL−6 1ng/ml添加無血清培地(M.H.SchreierおよびR.Teesら、Immunologic al methods、I.LefkovitsおよびB.Pernis編、Academic Press、1981、Vol.II、263−275頁記載のような)で培養する。試験サンプル存在下または非存在下での66時間のインキュベーションに続いて、細胞を1μCi(3H)−チミジン/ウェルで更に6時間パルスし、回収し、液体シンチレーションで計数する。(3H)−チミジンのDNAへの取り込みは細胞数増加と関連し、従って細胞増殖の目盛りである。試験サンプルの一連の希釈は、細胞増殖の50%阻害をもたらす濃度(IC50)の計算を可能にする。実験した全ての新規化合物はこの検定で活性である。実施例のアルキニル誘導体が特に有効な免疫抑制剤であり、この検定においてラパマイシンと比較したIC50が0.2から0.9、即ち、ラパマイシンよりも5×まで活性である。
3.マクロフィリン結合検定
ラパマイシンおよび構造的に関連のある免疫抑制剤、FK−506は、両方ともマクロフィリン−12(FK−506結合タンパク質またはFKBP−12としても既知)にインビボで結合することが知られており、この結合はこれらの化合物の免疫抑制活性に関連があると考えられている。新規化合物は、競合結合検定で証明されるように、また、強くマクロフィリン−12に結合する。この検定において、BSAに結合したFK−506をマイクロタイターウェルをコートするのに使用する。ビオチニル化組換えヒトマクロフィリン−12(biot−MAP)を、非動化FK−506に、試験サンプルの存在下または非存在下で結合させる。(非特異的結合マクロフィリン除去のための)洗浄後、結合biot−MAPをストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ接合体とインキュベーションすることにより評価する。読み取りは405nmのODである。試験サンプルのbiot−MAPへの結合は、FK−506に結合するbiot−MAPの量の減少、即ちOD405の減少をもたらす。試験サンプルの連続希釈は、非動化FK−506に結合するbiot−MAPの50%阻害をもたらす濃度(IC50)の決定を可能にする。実験した新規化合物は、良好なFKBPへの結合をこの検定で示す。
4.局所移植片対宿主(GvH)反応
新規化合物のインビボ作用は、例えば、Fordら、TRANSPLANTATION 10(1970)258に記載のように、好適な動物モデルにおいて提供される。6週齢、雌ウィスター/フルス(WF)ラット脾臓細胞(1×107)を、体重約100gの雌(F344×WF)F1ラットの左後足に0日に皮下注射する。動物を連続4日間処理し、膝窩リンパ節を除き、7日目に秤量する。2つのリンパ節の重量の差を反応を評価するパラメーターとして取る。
5.ラットにおける腎臓同種移植片反応
雌フィッシャー344ラットの一つの腎臓を、端々吻合を使用して、片側のみ(左側)腎摘除したWF受容ラットの腎臓血管に移植する。処置を、移植の日から開始して14日目まで続ける。反対側の腎臓摘除を移植7日後に行い、受容者に供給者腎臓の働きのみに頼らせる。移植片受容者の生存を、機能的移植片のパラメーターとして取る。
6.ラットにおける実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)
EAEにおける新規化合物の作用を、例えば、Levine&Wenk、AMER.J.PATH 47(1965)61;McFarlinら、J.IMMUNOL.113(1974)712;Borel、TRANSPLANT.&CLIN.IMMUNOL 13(1981)3に記載の方法により測定する。EAEは、多発性硬化症の広く認められるモデルである。雄ウィスターラットの後足に、ウシ脊索とフロインド完全アジュバントの混合物を注射する。疾病の病状(尾および両後足の麻痺)は、通常16日以内に発症する。病気の動物の数および病気の発症時間を記録する。
7.フロインドアジュバンド関節炎
実験誘発関節炎に対する作用は、例えば、Winter&Nuss、ARTHRITIS&RHEUMATISM 9(1966)394:Billingham&Davies、HANDBOOK OF EXPERIMENTAL PHARMACOL(Vane)&Ferreira編、Springer-Verlag、ベルリン)50/II(1979)108-144に記載の方法を使用して示す。OFAおよびウィスターラット(雄または雌、体重150g)の尾の根元または後ろ足に、凍結乾燥加熱殺菌マイコバクテリウム・スメグマティス(Mycobacterium smegmatis)0.6mg含有鉱物油0.1mlをi.c.注射する。関節炎モデルの発症により、アジュバント(1−18日目)の注射直後に処置を開始する:確立された関節炎モデルの処置は14日目に開始し、その時には2回目の炎症が十分発生している(14−20日目)。実験の最後に、関節の腫張をミクロカリパスにより測定する。ED50は対照の半分に腫張(1回目および2回目)を減少させる経口用量(mg/kg)である。
8.抗癌およびMDR活性
新規化合物の抗癌活性および多剤耐性を軽減することによる抗癌剤の効能を増大させる能力を、例えば、抗癌剤、例えばコルヒチンまたはエトポシドを、インビトロでは多剤耐性細胞および細胞感受性細胞に、または多剤耐性または医薬感受性癌または感染を有する動物に、試験すべき新規化合物との共投与有りまたは無しで投与することにより、および新規化合物単独を投与することにより証明する。このようなインビトロ試験は、任意の医薬耐性細胞系および対照(親)細胞系を使用して行う。例えばLingら、J.Cell.Physiol.83,103-116(1974)およびBech-Hansenら、J.Cell.Physiol.88,23-32(1976)参照。選択する特定のクローンは、多剤耐性(例えば、コルヒチン耐性)系CHR(サブクローンC5S3.2)および親、感受性系AUX B1(サブクローンAB1 S11)である。インビボ抗癌および抗MDR活性は、例えば、多剤耐性および医薬感受性癌細胞を注射したマウスにおいて示される。医薬物質DR、VC、AM、ET、TEまたはCCに耐性のエールリッヒ腹水癌(EA)サブラインを、Slaterら、J.Clin.Invest,70,1131(1982)に記載の方法に従って、EA細胞をBALB/c宿主マウスの連続した世代に連続移植することにより発展させる。同等な結果が、例えばインビトロで、同様の計画の新規化合物試験モデルを用いて、または医薬耐性および医薬感受性、抗生物質(例えばペニシリン)耐性および感受性細菌株、抗真菌剤耐性および感受性真菌株ならびに医薬耐性原虫株、例えばマラリア原虫株(例えば後天的化学療法用抗マラリア剤耐性を示す、プラスモジウム・ファルシパラム(Plasmodium falciparum)の天然サブストレイン(substrain))に感染させた試験動物を使用して、得られうる。
9.ステロイド相乗作用
新規化合物のマクロフィリン結合活性はまた、それらをコルチコステロイドの活性の増大または相乗作用において有用にする。本発明の化合物と、デキサメタゾンのようなコルチコステロイドの組み合わせ処置は、非常に強化されたステロイド活性をもたらす。これは、例えばマウス乳癌ウイルス−クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(MMTV−CAT)レポーター遺伝子検定により、例えばNingら、J.Biol.Chem.(1993)268:6073に記載のようにして示すことができる。この相乗効果は、コルチコステロイド投与量の減少を可能にし、それによりある場合の副作用の危険性を減少させる。
10.MipおよびMip様因子阻害
加えて、新規化合物は、構造的にマイクロフィリンに類似の種々のMip(マクロファージ感染性増強剤)およびMip様因子に結合し、阻害する。MipおよびMip様因子は、例えば、クラミジア・トラコマティス(Chlamidia trachomatis)のようなクラミジア属(genera Chlamidia);ナイセリア(Neisseria)、例えばナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis);およびレジオネラ(Legionella)、例えばレジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)を含む広範囲の病原体およびまたリケッチア目(order Rickettsiales)の偏性寄生虫群により産生される毒性因子である。これらの因子は細胞内感染の確立において重要な役割を担う。新規化合物の、MipまたはMip様因子を産生する病原体の感染を減少させる作用は、例えば、Lundemoseら、Mol.Microbiol.(1993)7:777に記載の方法を使用して、マクロライドの存在下および非存在下の細胞培養における病原体の感染を比較することにより示すことができる。
新規化合物は、また、例えば、診断またはスクリーニング目的の競合検定において、マクロフィリン結合化合物の存在または量を検出するための検定に有用である。従って、他の態様において、本発明は、スクリーニングすべき試験溶液、例えば、血液、血清または試験ブロスにおけるマクロフィリン−結合化合物の存在を試験するスクリーニングツールとしての新規化合物の使用を提供する。好ましくは、新規化合物をマイクロタイターウェルに非動化し、次いで、試験溶液の存在下または非存在下で、標識マクロフィリン−12(FKBP−12)に結合させる。別法として、FKBP−12をマイクロタイターウェルに非動化し、試験溶液の存在下または非存在下で、蛍光、酵素または放射標識された新規化合物、例えば、R1が標識基を含む式Iで示される新規化合物に結合させる。プレートを洗浄し、結合標識化合物の量を測定する。試験溶液中のマクロフィリン結合物質の量が、大まかには、結合標識化合物の量と逆比例している。定量分析のために、既知の濃度のマクロフィリン結合化合物を使用して、標準結合曲線を作成する。
以下の実施例は、本発明を限定するのではなく、説明することを意図する。特徴的スペクトルデータは、化合物の同定を助けるために提供する。
実施例1:16−デメトキシ−16−(ペント−2−イニル)オキシ−ラパマイシン
CH2Cl25ml中の2−ペンチン−1−オール0.6mlの溶液に、ラパマイシン456mg、次いでp−トルエンスルホン酸5mgを添加する。混合物を、2時間、室温で撹拌する。次いで、反応をNaHCO3飽和水性溶液7mlで停止させる。水性相を分離し、酢酸エチル10mlで2×抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン 3/2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかける。粗生産物を、最後に分取HPLC(RP−18、250×10mm、MeOH/H2O 80/20、3ml/分)で精製する。
MS(FAB)m/z 972(M+Li)
H−NMR(CDCl3)(主要異性体)d:0.67(1H,q);1.13(3H,t);1.67(3H,s);1.74(3H,s);3.33(3H,s);3.40(3H,s);3.73(1H,d);3.77(1H,dm);4.01(1H,dm);4.16(1H,d);4.66(1H,s)。
実施例2:16−デメトキシ−16−(ブト−2−イニル)オキシ−ラパマイシン
CH2Cl23ml中の2−ブチン−1−オール0.4mlの溶液に、ラパマイシン251mg、次いでp−トルエンスルホン酸4mgを添加する。混合物を、2時間、室温で撹拌する。次いで、反応をNaHCO3飽和水性溶液7mlで停止させる。水性相を分離し、酢酸エチル10mlで2×抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン 3/2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかける。粗生産物を、最後に分取HPLC(RP−18、250×10mm、MeOH/H2O 80/20、3ml/分)で精製する。
MS(FAB)m/z 958(M+Li)
H−NMR(CDCl3)(主要異性体)d:0.67(1H,q);1.67(3H,s);1.74(3H,s);1.83(1H,bs);3.33(3H,s);3.40(3H,s);3.72(1H,d);3.75(1H,dm);4.01(1H,dm);4.16(1H,d);4.73(1H,s)。
実施例3:16−デメトキシ−16−(プロパルギル)オキシ−ラパマイシン
CH2Cl23ml中のプロパルギルアルコール0.3mlの溶液に、ラパマイシン251mg、次いでp−トルエンスルホン酸4mgを添加する。混合物を、2時間、室温で撹拌する。次いで、反応をNaHCO3飽和水性溶液7mlで停止させる。水性相を分離し、酢酸エチル10mlで2×抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン 3/2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかける。粗生産物を、最後に分取HPLC(RP−18、250×10mm、MeOH/H2O 80/20、3ml/分)で精製する。
MS(FAB)m/z 944(M+Li)
H−NMR(CDCl3)(主要異性体)d:0.68(1H,q);1.66(3H,s);1.74(3H,s);2.32(H,bt);3.34(3H,s);3.41(3H,s);3.67(1H,d);3.83(1H,dm);4.08(1H,dm);4.16(1H,d);4.84(1H,s)。
実施例4:16−デメトキシ−16−(4−ヒドロキシ−ブト−2−イニル)−オキシ−ラパマイシン
CH2Cl26ml中の2−ブチン−1,4−ジオール940mgの懸濁液に、ラパマイシン502mg、次いでp−トルエンスルホン酸5mgを添加する。混合物を、2時間、室温で撹拌する。次いで、反応をNaHCO3飽和水性溶液10mlで停止させる。水性相を分離し、酢酸エチル10mlで2×抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン 4/1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかける。粗生産物を、最後に分取HPLC(RP−18、250×25mm、MeOH/H2O 75/25、7ml/分)で精製する。
MS(FAB)m/z 974(M+Li)
H−NMR(CDCl3)(主要異性体)d:0.67(1H,q);1.67(3H,s);1.75(3H,s);3.33(3H,s);3.41(3H,s);3.73(1H,d);3.81(1H,dm);4.08(1H,dm);4.17(1H,d);4.28(2H,bs);4.67(1H,s)。
実施例5:16−デメトキシ−16−ベンジルオキシ−40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン
CH2Cl23ml中のベンジルアルコール0.6mlの溶液に、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン(WO94/09010に記載のように製造)264mg、次いでp−トルエンスルホン酸5mgを添加する。混合物を、1時間、室温で撹拌する。次いで、反応をNaHCO3飽和水性溶液7mlで停止させる。水性相を分離し、ジエチルエーテル10mlで2×抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣を、ヘキサン/アセトン 4/1、続いてヘキサン/アセトン 1/1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかける。粗生産物を、最後に分取HPLC(RP−18、250×25mm、CH3CN/H2O 75/25、8ml/分)で精製する。
MS(FAB)m/z 1040(M+Li)
H−NMR(CDCl3)(主要異性体)d:0.72(1H,q);1.73(6H,s);3.32(3H,s);3.43(3H,s);3.7(4H,m);4.15(1H,d);4.18(1H,d);4.47(2H,d);4.80(1H,s);7.3(5H,m)。
実施例6:16−デメトキシ−16−ベンジルオキシ−ラパマイシン
ラパマイシン1mmolを、ベンジルアルコール3ml含有塩化メチレン50mlに溶解する。p−トルエンスルホン酸0.1mmolを添加し、反応混合物を、次いで、室温で2−10時間撹拌する。反応混合物を、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注ぐ。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生産物を次いでHPLCで精製し、純粋標題化合物を白色粉末として得る。
実施例7:16−デメトキシ−16−(オルト−メトキシベンジル)オキシ−ラパマイシン
CH2Cl23ml中のオルト−メトキシ−ベンジルアルコール0.76gの溶液に、ラパマイシン250mg、次いでp−トルエンスルホン酸5mgを添加する。混合物を、8時間、室温で撹拌し、反応をNaHCO3飽和水性溶液5mlで停止させる。相を分離し、水性相をエーテル10mlで2×抽出する。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮させる。残渣を、溶出液としてヘキサン/アセトン(4/1から3/2)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかける。得られる生産物を、更に分取HPLC(RP−18、250×25mm、CH3CN/H2O 75/25、8ml/分)で精製する。
MS(FAB)m/z 1026(M+Li)
H−NMR(CDCl3)(主要異性体)δ:0.67(1H,q);1.73および1.74(6H,2s);3.33(3H,s);3.41(3H,s);3.72(1H,d);3.81(3H,s);4.18(1H,broad d);4.26(1H,d);4.45(1H,d);4.72(1H,broad s);6.83(1H,d);6.92(1H,m);7.23(1H,m);7.32(1H,m)。
実施例8:16−デメトキシ−40−O−(2−メトキシエチル)−16−(ペント−2−イニル)オキシ−ラパマイシン
CH2Cl25ml中の2−ペンチン−1−オール0.7mlの溶液に、40−O−(2−メトキシエチル)−ラパマイシン486mg、次いでp−トルエンスルホン酸5mgを添加する。混合物を、2時間、室温で撹拌する。次いで、反応をNaHCO3飽和水性溶液7mlで停止させる。水性相を分離し、酢酸エチル10mlで2×抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン 1/1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかける。粗生産物を、最後に分取HPLC(RP−18、250×25mm、MeOH/H2O 83/17、7ml/分)で精製する。
MS(FAB)m/z 1030(M+Li)
H−NMR(CDCl3)(主要異性体)d:0.72(1H,q);1.14(3H,t);1.67(3H,s);1.74(3H,s);3.33(3H,s);3.38(3H,s);3.45(3H,s);3.73(1H,d);3.77(1H,dm);4.01(1H,dm);4.17(1H,d);4.65(1H,s)。
実施例9:39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−ホルミル−42−ノル−ラパマイシン
アセトニトリル40ml中のラパマイシン1.85gの溶液に、−30℃で、モルホリノサルファートリフルオリド365μlを添加する。反応混合物を、1時間−30℃に、1時間0℃に保ち、炭酸水素飽和水性溶液で停止させる。水性相を分離し、酢酸エチル30mlで3×抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発後、粗生産物を、ヘキサン/アセトン 4/1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
MS(FAB、LiIマトリックス):888(M+Li)
H−NMR(CDCl3):3.13(s,3H);3.34(s,3H);9.62(d,1H);3.0から3.6ppmの間には他の1重信号なし。0.6から0.85ppmの間に信号なし。
実施例10:39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−ヒドロキシメチル−42−ノル−ラパマイシン
THF/水 5/1 1.2ml中の39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−ホルミル−42−ノル−ラパマイシン44mgの溶液を、t−ブチルアミン/ボラン複合体1.5mgで、0℃で2時間処理する。反応混合物を、次いで、0.1N HCl2mlに注ぎ、酢酸エチル3×5mlで抽出する。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液2mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空で蒸発し、粗生産物を、ヘキサン/酢酸エチル 1/1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
MS(FAB、LiIマトリックス):890(M+Li)
H−NMR(CDCl3):3.13(s,3H);3.33(s,3H);4.18(m,2H)。0.5から0.85ppmの間に信号なし。9.62ppmにアルデヒドプロトンなし。
実施例11:39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−カルボキシ−42−ノル−ラパマイシン
水2ml中のNaOCl85mgおよびNaH2PO4113mgの溶液を、t−ブタノール4ml中の39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−ホルミル−42−ノル−ラパマイシン111mgおよび2−メチル−2−ブテン0.2mlに添加する。混合物を、室温で、2時間撹拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル3×5mlで抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。生産物を、分取HPLC(RP−18、250×10mm、アセトニトリル/水 60/40、3ml/分)で精製する。
MS(FAB、LiIマトリックス):940(M+Li)
H−NMR(CDCl3):1.65(s,3H);1.78(s,3H);3.13(s,3H);3.33(s,3H);3.75(d,1H);4.18(d、1H)。0.85ppm以下に信号なし。3.0−3.6ppmの領域に他の1重信号なし。
実施例12:39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)カルボニル−42−ノル−ラパマイシン
THF4ml中の39−カルボキシ−39−デメトキシ−40−デスオキシ−42−ノル−ラパマイシン180mgの溶液に、−75℃で、ピリジン0.08ml、続いて塩化オキザリル0.04mlを添加する。反応を混合物−75℃に30分維持し、その後、N−メチル−ピペラジン0.09mlを添加する。反応を更に1時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム5mlおよび酢酸エチル5mlで停止させる。水相を分離し、酢酸エチル2×5mlで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生産物を、分取HPLC(RP−18、250×10mm、MeOH/H2O 85/15、3ml/分)で精製する。
MS(FAB)m/z 986(M+Li)
H−NMR(CDCl3)d=1.65(3H,s);1.78(3H,s);2.31(3H,s);2.4(4H,m);3.13(3H,s);3.34(3H,s);3.79(1H,d);4.21(1H,d);4.68(1H,bs)。
実施例13:39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−(モルホリン−4−イル)カルボニル−42−ノル−ラパマイシン
本化合物は、N−メチル−ピペラジンの代わりにモルホリンを使用して、実施例11の方法に従って得る。
MS(FAB)m/z 973(M+Li)
H−NMR(CDCl3)d=1.65(3H,s);1.77(3H,s);3.13(3H,s);3.33(3H,s);3.6(4H,m);3.77(1H,d);4.19(1H,d);4.66(1H,bs)。
実施例14:39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−[N−メチル,N−(2−ピリジン−2−イル−エチル)]カルバモイル−42−ノル−ラパマイシン
本化合物は、N−メチル−ピペラジンの代わりに(2−ピリジン−2−イル−エチル)メチルアミンを使用して、実施例11の方法に従って得る。
MS(FAB)m/z 1022(M+Li)
H−NMR(CDCl3)d=1.66(3H,s);1.78(3H,s);2.93(3H,s);3.13(3H,s);3.33(3H,s);4.23(1H,m);4.67(1H,s);7.1(2H,m);7.6(1H,m);8.51(1H,d)。
実施例15:39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−(p−トルエンスルホニルヒドラゾノメチル)−42−ノル−ラパマイシン
アセトニトリル10ml中の39−デメトキシ−40−デスオキシ−39−ホルミル−42−ノル−ラパマイシン523mgの混合物に、p−トルエンスルホニルヒドラジド156mgを添加する。反応混合物を室温で30分撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させる。粗生産物を、ヘキサン/アセトン 5/1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標題化合物を得る。
MS(FAB)m/z 1056(M+Li)
H−NMR(CDCl3)d=1.65(3H,s);1.76(3H,s);2.43(3H,s);3.13(3H,s);3.34(3H,s);3.79(1H,d);4.18(1H,d);4.69(1H,bs);7.13(1H,d);7.32(2H,d);7.56(1H,s);7.80(2H,d)。
Claims (4)
- 式I:
R1は、アルキニルまたはヒドロキシアルキニル;
R2は、式IIまたは式III
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミドアルキル、アシルアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルボアルコキシアルキルおよびアルキルシリルから選択され;
R4は、H、メチルまたはR3と一緒になってC2-6アルキレンを形成し;
R5は、
(i)R6O−CH2−であり、ここでR6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、ホルミル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミドアルキル、アシルアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルボアルコキシアルキルおよびアルキルシリルから選択され;
(ii)R7CO−、ここでR7は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミド、アルコアミド、アミノ酸残基、またはN,N−二置換アミド、ここで置換基は
(a)アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルキルアリールから選択され、または
(b)ヘテロ環構造を形成する;
(iii)R8NCH−、ここでR8は、アルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはアリールスルホニルアミノであり;そして
XおよびYは、独立して、O、(H,OH)および(H,OR9)から選択され、ここでR9は、C1-4アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、ホルミルもしくはアリールから選択され;
ここで、“アルキ(アルコ)”または“アルキル”は、所望により酸素(−O−)架橋が介在していてもよいC1-10脂肪族置換基(分枝、直鎖または環状)を意味し、“アル”または“アリール”は、単環式であり、所望によりヘテロ環式であってもよいC4-14芳香族置換基を意味する〕
で表される化合物。 - 式中、R1が(所望によりヒドロキシ置換)アルキニルであり;
R2が式IIであり;R3がH、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキルから選択され;R4がメチルであり;ならびにXおよびYがそれぞれ独立してO、(H,OH)および(H,C1-4アルコキシ)から選択される基である式Iである、請求項1記載の化合物。 - 式中、R1が(所望によりヒドロキシ置換)C3-6アルコ−2−イニルであり;R2が式IIであり;R3がH、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルであり;R4がメチルであり;ならびにXおよびYがOである式Iである、請求項2記載の化合物。
- i.16−デメトキシ−16−(ペント−2−イニル)オキシ−ラパマイシン
ii.16−デメトキシ−16−(ブト−2−イニル)オキシ−ラパマイシン
iii.16−デメトキシ−16−(プロパルギル)オキシ−ラパマイシン
iv.16−デメトキシ−16−(4−ヒドロキシ−ブト−2−イニル)オキシ−ラパマイシン
v.16−デメトキシ−40−O−(2−メトキシエチル)−16−(ペント−2−イニル)オキシ−ラパマイシン
から選択される、請求項1記載の化合物。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB939325802A GB9325802D0 (en) | 1993-12-17 | 1993-12-17 | Organic compounds |
GB939325800A GB9325800D0 (en) | 1993-12-17 | 1993-12-17 | Organic compounds |
GB9325800.2 | 1993-12-17 | ||
GB9325802.8 | 1993-12-17 | ||
GB9407138.8 | 1994-04-11 | ||
GB9407138A GB9407138D0 (en) | 1994-04-11 | 1994-04-11 | Organic compounds |
GB9421982.1 | 1994-11-01 | ||
GB9421982A GB9421982D0 (en) | 1994-11-01 | 1994-11-01 | Organic compounds |
PCT/EP1994/004191 WO1995016691A1 (en) | 1993-12-17 | 1994-12-16 | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09506604A JPH09506604A (ja) | 1997-06-30 |
JP3745772B2 true JP3745772B2 (ja) | 2006-02-15 |
Family
ID=27451097
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51654495A Expired - Fee Related JP3745772B2 (ja) | 1993-12-17 | 1994-12-16 | 免疫抑制剤として有用なラパマイシン誘導体 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5912253A (ja) |
EP (1) | EP0734389B1 (ja) |
JP (1) | JP3745772B2 (ja) |
CN (1) | CN1046944C (ja) |
AT (1) | ATE191218T1 (ja) |
AU (1) | AU687491B2 (ja) |
BR (1) | BR9408323A (ja) |
CZ (1) | CZ284650B6 (ja) |
DE (1) | DE69423781T2 (ja) |
DK (1) | DK0734389T3 (ja) |
ES (1) | ES2146741T3 (ja) |
FI (1) | FI962487A0 (ja) |
GR (1) | GR3033545T3 (ja) |
HU (1) | HUT74686A (ja) |
NO (1) | NO962540L (ja) |
NZ (1) | NZ277498A (ja) |
PL (1) | PL314238A1 (ja) |
PT (1) | PT734389E (ja) |
SG (1) | SG64372A1 (ja) |
SK (1) | SK78196A3 (ja) |
WO (1) | WO1995016691A1 (ja) |
Families Citing this family (224)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
US7279561B1 (en) * | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
DE69435044T2 (de) | 1993-04-23 | 2008-09-18 | Wyeth | Rapamycin - Konjugate und Antikörper |
US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
ES2187660T3 (es) | 1995-06-09 | 2003-06-16 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina. |
GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US6984635B1 (en) | 1998-02-13 | 2006-01-10 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Dimerizing agents, their production and use |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EP1158985B1 (en) | 1999-01-13 | 2011-12-28 | Bayer HealthCare LLC | OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS |
US7063857B1 (en) | 1999-04-30 | 2006-06-20 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
US7067526B1 (en) | 1999-08-24 | 2006-06-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
JP2003507438A (ja) | 1999-08-24 | 2003-02-25 | セルゲイト, インコーポレイテッド | オリゴアルギニン部分を使用する上皮組織を横切るおよび上皮組織内への薬物送達の増強 |
EP1212331B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-04-21 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
US6776796B2 (en) * | 2000-05-12 | 2004-08-17 | Cordis Corportation | Antiinflammatory drug and delivery device |
US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US20050002986A1 (en) * | 2000-05-12 | 2005-01-06 | Robert Falotico | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US7300662B2 (en) * | 2000-05-12 | 2007-11-27 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
ES2275737T3 (es) | 2000-09-29 | 2007-06-16 | Cordis Corporation | Dispositivos medicos revestidos. |
US6534693B2 (en) * | 2000-11-06 | 2003-03-18 | Afmedica, Inc. | Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation |
US20040018228A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-01-29 | Afmedica, Inc. | Compositions and methods for reducing scar tissue formation |
US20040241211A9 (en) * | 2000-11-06 | 2004-12-02 | Fischell Robert E. | Devices and methods for reducing scar tissue formation |
PL365605A1 (en) * | 2000-11-28 | 2005-01-10 | Wyeth | Expression analysis of fkbp nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
AU2011226833B9 (en) * | 2001-02-19 | 2014-07-03 | Novartis Ag | Cancer treatment |
AU2016206379B2 (en) * | 2001-02-19 | 2017-09-14 | Novartis Ag | Cancer Treatment |
CN104116738A (zh) * | 2001-02-19 | 2014-10-29 | 诺华股份有限公司 | 癌症的治疗 |
AU2005201004A1 (en) * | 2001-02-19 | 2005-03-24 | Novartis Ag | Cancer treatment |
US6939376B2 (en) | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US7682387B2 (en) * | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US20050070468A1 (en) * | 2001-11-21 | 2005-03-31 | Sucampo Ag | Use of fk506 and analogues for treating allergic diseases |
PT1478358E (pt) | 2002-02-11 | 2013-09-11 | Bayer Healthcare Llc | Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal |
AU2003230985A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-11-03 | Stephen H. Embury | Method and composition for preventing pain in sickle cell patients |
US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
EP1944026B1 (en) | 2002-05-16 | 2013-06-26 | Novartis AG | Use of EDG receptor binding agents in cancer |
JP4265888B2 (ja) * | 2002-06-12 | 2009-05-20 | 株式会社リコー | 画像形成装置 |
MXPA05000139A (es) | 2002-07-16 | 2005-04-11 | Biotica Tech Ltd | Produccion de policetidos y otros productos naturales. |
PL375053A1 (en) | 2002-09-24 | 2005-11-14 | Novartis Ag | Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders |
AU2003293529A1 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-29 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
DE60331367D1 (de) | 2002-12-30 | 2010-04-01 | Angiotech Int Ag | Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung |
DE602004011340T2 (de) | 2003-05-20 | 2008-11-06 | Bayer Healthcare Llc | Diaryl-harnstoffe mit kinasehemmender wirkung |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
CN1882338A (zh) * | 2003-09-18 | 2006-12-20 | 马库赛特公司 | 经巩膜递送 |
US7220755B2 (en) * | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
US7780973B2 (en) * | 2003-12-15 | 2010-08-24 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial |
US20050142161A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Freeman Lynetta J. | Collagen matrix for soft tissue augmentation |
US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
US7901451B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US8021849B2 (en) * | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
US8663639B2 (en) * | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
AU2006213673A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for ocular treatment |
US20100047338A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2006095173A2 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Biotica Technology Limited | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
GB0504994D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
US7189582B2 (en) * | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
JP2009501765A (ja) | 2005-07-20 | 2009-01-22 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ピリミジルアミノベンズアミドとmTORキナーゼ阻害剤の組み合わせ |
ES2460517T3 (es) | 2005-07-25 | 2014-05-13 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Reducción de células b mediante el uso de moléculas de unión específica a cd37 y de unión específica a cd20 |
EP1919954B1 (en) | 2005-08-30 | 2016-10-19 | University of Miami | Immunomodulating tumor necrosis factor receptor 25 (tnfr25) agonists, antagonists and immunotoxins |
EP2001438A2 (en) | 2006-02-09 | 2008-12-17 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
JP5506378B2 (ja) | 2006-03-23 | 2014-05-28 | 参天製薬株式会社 | 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法 |
GB0609962D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
GB0609963D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
US7883855B2 (en) | 2006-07-21 | 2011-02-08 | Abbott Laboratories | Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays |
US20080097591A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
US8067055B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
US20080103584A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-01 | Biosensors International Group | Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using |
WO2008083169A2 (en) | 2006-12-26 | 2008-07-10 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for the treatment of immunologic disorders |
US7989173B2 (en) | 2006-12-27 | 2011-08-02 | The Johns Hopkins University | Detection and diagnosis of inflammatory disorders |
CA2673752A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-07-10 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for stimulating an immune response |
WO2008082979A2 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Diagnostic test for the detection of a molecule or drug in whole blood |
EP2118657B1 (en) | 2006-12-29 | 2014-05-21 | Abbott Laboratories | Non-denaturing lysis reagent for use with capture-in-solution immunoassay |
US7914999B2 (en) | 2006-12-29 | 2011-03-29 | Abbott Laboratories | Non-denaturing lysis reagent |
WO2008082982A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Improved assay for immunosuppressant drugs |
US20080265343A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | International Business Machines Corporation | Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof |
KR100930167B1 (ko) * | 2007-09-19 | 2009-12-07 | 삼성전기주식회사 | 초광각 광학계 |
US8921642B2 (en) | 2008-01-11 | 2014-12-30 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
DK2132228T3 (da) | 2008-04-11 | 2011-10-10 | Emergent Product Dev Seattle | CD37-immunterapeutisk middel og kombination med bifunktionelt kemoterapeutisk middel deraf |
EP3011958A1 (en) | 2008-06-20 | 2016-04-27 | Novartis AG | Paediatric compositions for treating multiple sclerosis |
CA2743491C (en) | 2008-11-11 | 2016-10-11 | Zelton Dave Sharp | Inhibition of mammalian target of rapamycin |
CA2761389A1 (en) | 2009-02-05 | 2010-08-12 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens |
CN101924315B (zh) * | 2009-06-16 | 2014-09-03 | 德昌电机(深圳)有限公司 | 换向器及其制造方法 |
KR102033276B1 (ko) | 2009-08-03 | 2019-10-16 | 유니버시티 오브 마이애미 | T 조절 세포의 생체 내 확장 방법 |
AU2010286361A1 (en) | 2009-08-31 | 2012-03-15 | Amplimmune, Inc. | Methods and compositions for the inhibition of transplant rejection |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
ES2689177T3 (es) | 2010-04-13 | 2018-11-08 | Novartis Ag | Combinación que comprende un inhibidor de cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa dependiente de ciclina (CDK4/6) y un inhibidor de mTOR para tratar cáncer |
AU2011240001B2 (en) | 2010-04-16 | 2014-05-08 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
JP6042801B2 (ja) | 2010-04-27 | 2016-12-14 | ロシュ グリクアート アーゲー | mTORインヒビターとのアフコシル化CD20抗体の併用療法 |
EP2675451B9 (en) | 2011-02-18 | 2017-07-26 | Novartis Pharma AG | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
US20140066474A1 (en) | 2011-04-25 | 2014-03-06 | Novartis Ag | Combination of phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
EP2589383A1 (en) | 2011-11-06 | 2013-05-08 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases |
EP2780017A1 (en) | 2011-11-15 | 2014-09-24 | Novartis AG | Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and a modulator of the janus kinase 2-signal transducer and activator of transcription 5 pathway |
GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
PL2836234T3 (pl) | 2012-04-12 | 2020-02-28 | Yale University | Podłoża do kontrolowanego dostarczania różnych środków farmaceutycznych |
WO2013192367A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
EP2869818A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-05-13 | Novartis AG | Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction |
CA2926747A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Arlan RICHARDSON | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
WO2014078522A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Ohio State Innovation Foundation | Materials and methods useful for treating glioblastoma |
JP2016505843A (ja) | 2012-12-19 | 2016-02-25 | アンプリミューン, インコーポレイテッド | B7−h4特異的抗体、並びにその組成物及び使用方法 |
WO2014110258A1 (en) | 2013-01-09 | 2014-07-17 | Podack Eckhard R | Compositions and methods for the regulation of t regulatory cells using tl1a-ig fusion protein |
US20160030401A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-02-04 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer |
EP4066841A1 (en) | 2013-03-14 | 2022-10-05 | University of Maryland, Baltimore | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
US20160146806A1 (en) | 2013-05-17 | 2016-05-26 | Amplimmune, Inc. | Receptors for b7-h4 |
EP3008192B1 (en) | 2013-06-11 | 2019-07-17 | Takara Bio USA, Inc. | Protein enriched microvesicles and methods of making and using the same |
AU2014306698A1 (en) | 2013-08-12 | 2016-01-28 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
US9580758B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-02-28 | Luc Montagnier | System and method for the detection and treatment of infection by a microbial agent associated with HIV infection |
BR112016010716A8 (pt) | 2013-11-13 | 2020-04-22 | Novartis Ag | dose de reforço imunológico, baixa, de um inibidor de mtor, seu uso, e adjuvante de vacina |
WO2015090230A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
US10287354B2 (en) | 2013-12-20 | 2019-05-14 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
AU2014373683B2 (en) | 2013-12-31 | 2020-05-07 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
CN106061505A (zh) | 2014-02-11 | 2016-10-26 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的含pi3k抑制剂的药物组合 |
US20170081411A1 (en) | 2014-03-15 | 2017-03-23 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
EP3119423B1 (en) | 2014-03-15 | 2022-12-14 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
CA2943609A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
IL280215B (en) | 2014-04-07 | 2022-07-01 | Novartis Ag | Cancer treatment using a chimeric receptor antigen (car) against cd19 |
EP3131546B1 (en) | 2014-04-16 | 2022-02-16 | Rapamycin Holdings, Inc. | Oral rapamycin preparation for use in treating feline chronic gingivo- stomatitis (fcgs) |
US10258639B2 (en) | 2014-05-06 | 2019-04-16 | Research Development Foundation | Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to GLP1 agonist therapy |
KR20170031668A (ko) | 2014-06-02 | 2017-03-21 | 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 | 면역 조절을 위한 방법 및 조성물 |
WO2016014553A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
EP3193915A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-07-26 | Novartis AG | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
ES2805475T3 (es) | 2014-07-21 | 2021-02-12 | Novartis Ag | Tratamiento del cáncer utilizando un receptor antigénico quimérico de CD33 |
EP3660042B1 (en) | 2014-07-31 | 2023-01-11 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
AU2015301460B2 (en) | 2014-08-14 | 2021-04-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using GFR alpha-4 chimeric antigen receptor |
EP3712171A1 (en) | 2014-08-19 | 2020-09-23 | Novartis AG | Treatment of cancer using a cd123 chimeric antigen receptor |
MX2017001981A (es) | 2014-09-11 | 2017-12-12 | Univ California | Inhibidores de diana de rapamicina en celulas de mamifero de complejo 1 (mtorc1). |
MX2017003645A (es) | 2014-09-17 | 2017-05-30 | Novartis Ag | Direccion de celulas citotoxicas con receptores quimericos para inmunoterapia adoptiva. |
WO2016057705A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof |
WO2016066608A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging |
US10143682B2 (en) | 2014-10-28 | 2018-12-04 | Koushi Yamaguchi | Medicine for improving state of pregnancy, and use thereof |
FR3033499A1 (fr) | 2015-03-11 | 2016-09-16 | Centre Leon-Berard | Composition pour le traitement des tumeurs neuroendocrines pancreatiques |
EP3280795B1 (en) | 2015-04-07 | 2021-03-24 | Novartis AG | Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives |
CN108473957A (zh) | 2015-04-17 | 2018-08-31 | 诺华股份有限公司 | 改善嵌合抗原受体表达细胞的功效和扩增的方法 |
EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
CN106188093B (zh) * | 2015-05-08 | 2018-06-12 | 上海医药工业研究院 | 一种雷帕霉素结构类似物及其制备方法 |
KR20180058659A (ko) | 2015-05-20 | 2018-06-01 | 노파르티스 아게 | 에베롤리무스와 닥톨리십의 약제학적 병용물 |
PL3347794T3 (pl) | 2015-09-04 | 2024-01-03 | Yale University | Polimerowe nanokompozycje kwasów żółciowych ukierunkowane do trzustki i okrężnicy |
EP3373927A1 (en) | 2015-11-11 | 2018-09-19 | Novartis AG | Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof |
WO2017173453A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Stimuli-responsive nanoparticles for biomedical applications |
EP4014967A1 (en) | 2016-04-29 | 2022-06-22 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Targeting the innate immunesystem to induce long-term tolerance and to resolve macrophage accumulation in atherosclerosis |
WO2018017708A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | University Of Utah Research Foundation | Cd229 car t cells and methods of use thereof |
CA3033571A1 (en) | 2016-09-21 | 2018-03-29 | Nextcure, Inc. | Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof |
EP3523331A1 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Novartis AG | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
JP2020500930A (ja) | 2016-11-23 | 2020-01-16 | ノバルティス アーゲー | エベロリムス、ダクトリシブまたは両方で免疫応答を増強する方法 |
EP3548894B1 (en) | 2016-12-02 | 2021-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma |
BR112019012976A2 (pt) | 2016-12-22 | 2019-12-31 | Amgen Inc | inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos |
AU2018219317A1 (en) | 2017-02-10 | 2019-09-26 | Mount Tam Therapeutics, Inc. | Rapamycin analog |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
ES2871499T3 (es) | 2017-05-15 | 2021-10-29 | Bard Inc C R | Dispositivo médico con recubrimiento de elución de fármaco y capa intermedia |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
SG11202001499WA (en) | 2017-09-08 | 2020-03-30 | Amgen Inc | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
EP3784351A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Novartis AG | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
WO2019212991A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
BR112020022201A2 (pt) | 2018-05-01 | 2021-02-02 | Revolution Medicines, Inc. | análogos de rapamicina ligada a c40, c28, e c-32 como inibidores de mtor |
EP3788053A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
AU2019262589B2 (en) | 2018-05-04 | 2022-07-07 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
AU2019265632A1 (en) | 2018-05-09 | 2021-01-07 | Yale University | Particles for spatiotemporal release of agents |
WO2019217661A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Yale University | Compositions and systems for ex vivo cell modulation and methods of use thereof |
JP7361720B2 (ja) | 2018-05-10 | 2023-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんの治療のためのkras g12c阻害剤 |
US11096939B2 (en) | 2018-06-01 | 2021-08-24 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
MX2020012204A (es) | 2018-06-11 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer. |
MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
US10980784B2 (en) | 2018-06-15 | 2021-04-20 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs and uses thereof |
CN112533599A (zh) | 2018-08-10 | 2021-03-19 | 山口晃史 | 与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的治疗药 |
WO2020101675A1 (en) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | Lutonix, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
MA55136A (fr) | 2018-11-19 | 2022-02-23 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
AU2019401108A1 (en) | 2018-12-18 | 2021-07-01 | Koushi Yamaguchi | Agent for improving infertility, recurrent miscarriage, and state of pregnancy |
CA3123227A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CA3123044A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
JOP20210154B1 (ar) | 2018-12-20 | 2023-09-17 | Amgen Inc | مثبطات kif18a |
MX2021008777A (es) | 2019-01-22 | 2022-01-06 | Aeovian Pharmaceuticals Inc | Moduladores de mtorc y usos de los mismos. |
US20230096028A1 (en) | 2019-03-01 | 2023-03-30 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
US20230148450A9 (en) | 2019-03-01 | 2023-05-11 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
CN113939324A (zh) | 2019-04-08 | 2022-01-14 | 巴德外周血管股份有限公司 | 在经改性装置表面上具有药物洗脱涂层的医疗装置 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
CR20210665A (es) | 2019-05-21 | 2022-01-25 | Amgen Inc | Formas en estado sólido |
TW202114681A (zh) | 2019-07-02 | 2021-04-16 | 美商eFFECTOR醫療公司 | 轉譯抑制劑及其用途 |
CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
JP2022542319A (ja) | 2019-08-02 | 2022-09-30 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
CN114391012A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-22 | 美国安进公司 | 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物 |
US20220281843A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-09-08 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
EP4048671A1 (en) | 2019-10-24 | 2022-08-31 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
AU2020372881A1 (en) | 2019-10-28 | 2022-06-09 | Merck Sharp & Dohme Llc | Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant |
CN115551500A (zh) | 2019-10-31 | 2022-12-30 | 大鹏药品工业株式会社 | 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐 |
AU2020379731A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
MX2022005360A (es) | 2019-11-04 | 2022-06-02 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras. |
WO2021091982A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN116425742A (zh) | 2019-11-08 | 2023-07-14 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
WO2021097207A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
BR112022009390A2 (pt) | 2019-11-14 | 2022-08-09 | Amgen Inc | Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c |
WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
CA3163680A1 (en) * | 2019-12-05 | 2021-06-10 | David John O'neill | Rapamycin analogs and uses thereof |
EP4087611A1 (en) | 2020-01-07 | 2022-11-16 | Revolution Medicines, Inc. | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
WO2021195599A1 (en) | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Aeovian Pharmaceuticals, Inc. | Mtorc1 modulators and uses thereof |
WO2021215545A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
EP4139299A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
WO2021258042A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Yale University | Polymeric bile acid ester nanoparticles comprising an immunomodulator agent to induce antigen-specific tolerance |
TW202216151A (zh) | 2020-07-15 | 2022-05-01 | 日商大鵬藥品工業股份有限公司 | 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合 |
CN116322677A (zh) * | 2020-07-21 | 2023-06-23 | 艾奥维安制药公司 | Mtorc1调节剂及其用途 |
KR20230081726A (ko) | 2020-09-03 | 2023-06-07 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도 |
CN117683049A (zh) | 2020-09-15 | 2024-03-12 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
JP2024501280A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-11 | キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド | Sos1阻害剤およびその使用 |
CA3212571A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Trained Therapeutix Discovery, Inc. | Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use |
US20230106174A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN117500811A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-02 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
KR20240017811A (ko) | 2021-05-05 | 2024-02-08 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암의 치료를 위한 ras 억제제 |
WO2022250170A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
WO2023288046A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2881886B2 (ja) * | 1989-12-30 | 1999-04-12 | ソニー株式会社 | 映像信号符号化方法及びその装置 |
PT98990A (pt) * | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
US5221670A (en) * | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
ZA935112B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-08 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
US5256790A (en) * | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
US5262423A (en) * | 1992-10-29 | 1993-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents |
US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
US5310903A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl rapamycin derivatives |
US5310901A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives |
WO1995014023A1 (en) * | 1993-11-19 | 1995-05-26 | Abbott Laboratories | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
-
1994
- 1994-12-16 EP EP95903810A patent/EP0734389B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 PT PT95903810T patent/PT734389E/pt unknown
- 1994-12-16 US US08/663,169 patent/US5912253A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-16 SK SK781-96A patent/SK78196A3/sk unknown
- 1994-12-16 JP JP51654495A patent/JP3745772B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-16 ES ES95903810T patent/ES2146741T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 WO PCT/EP1994/004191 patent/WO1995016691A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-16 BR BR9408323A patent/BR9408323A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-16 CZ CZ961757A patent/CZ284650B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-16 CN CN94194522A patent/CN1046944C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-16 DK DK95903810T patent/DK0734389T3/da active
- 1994-12-16 PL PL94314238A patent/PL314238A1/xx unknown
- 1994-12-16 NZ NZ277498A patent/NZ277498A/en unknown
- 1994-12-16 HU HU9601643A patent/HUT74686A/hu unknown
- 1994-12-16 SG SG1996009086A patent/SG64372A1/en unknown
- 1994-12-16 DE DE69423781T patent/DE69423781T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 AT AT95903810T patent/ATE191218T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-16 AU AU12739/95A patent/AU687491B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-06-14 FI FI962487A patent/FI962487A0/fi unknown
- 1996-06-14 NO NO962540A patent/NO962540L/no unknown
-
2000
- 2000-05-31 GR GR20000401237T patent/GR3033545T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE191218T1 (de) | 2000-04-15 |
SK78196A3 (en) | 1997-02-05 |
AU687491B2 (en) | 1998-02-26 |
FI962487A (fi) | 1996-06-14 |
CN1046944C (zh) | 1999-12-01 |
HUT74686A (en) | 1997-01-28 |
DE69423781D1 (de) | 2000-05-04 |
CZ284650B6 (cs) | 1999-01-13 |
JPH09506604A (ja) | 1997-06-30 |
CZ175796A3 (en) | 1996-09-11 |
EP0734389A1 (en) | 1996-10-02 |
DE69423781T2 (de) | 2000-08-10 |
HU9601643D0 (en) | 1996-08-28 |
US5912253A (en) | 1999-06-15 |
WO1995016691A1 (en) | 1995-06-22 |
NO962540D0 (no) | 1996-06-14 |
DK0734389T3 (da) | 2000-08-21 |
CN1137797A (zh) | 1996-12-11 |
BR9408323A (pt) | 1997-08-19 |
PT734389E (pt) | 2000-09-29 |
AU1273995A (en) | 1995-07-03 |
NO962540L (no) | 1996-06-14 |
ES2146741T3 (es) | 2000-08-16 |
SG64372A1 (en) | 1999-04-27 |
GR3033545T3 (en) | 2000-09-29 |
NZ277498A (en) | 1998-03-25 |
PL314238A1 (en) | 1996-09-02 |
FI962487A0 (fi) | 1996-06-14 |
EP0734389B1 (en) | 2000-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3745772B2 (ja) | 免疫抑制剤として有用なラパマイシン誘導体 | |
JP3226545B2 (ja) | ラパマイシン誘導体 | |
EP0663916B1 (en) | O-alkylated rapamycin derivative and its use, particularly as immunosuppressant | |
CA2174731C (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants | |
MXPA97009555A (en) | Derivatives of rapamic |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040706 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040928 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20041115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050106 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050719 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050810 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20050922 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20051115 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20051118 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091202 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101202 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |