CN112533599A - 与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的治疗药 - Google Patents

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Abstract

一种用于治疗或改善与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的药物，所述疾病例如为由母体和胎儿的关系中的体液免疫引起的不孕/不育症、血型不合妊娠或胎儿血色病，所述药物作为有效成分包含选自由(i)式(I)(式中，各符号如说明书记载所示)所示的化合物或其药学上可接受的盐、(ii)环孢菌素类及(iii)纳巴霉素衍生物组成的组中的化合物。
Figure DDA0002931243170000011

Description

与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的治疗药
技术领域
本发明涉及用于治疗或改善与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的药物及其利用，所述药物包含特定的免疫抑制成分，所述疾病例如为由母体和胎儿的关系中的体液免疫引起的不孕/不育症、血型不合妊娠或胎儿血色病。
背景技术
根据辅助性T细胞的种类、作用方式，将获得性免疫进而分类为“细胞免疫”和“体液免疫”。作为与母体和胎儿相关的免疫系统的疾病或症状，例如，对于“细胞免疫”，可列举出：由着床障碍导致的不孕症、由胎盘构造障碍导致的不育症、妊娠高血压等，另一方面，对于与母体和胎儿相关的“体液免疫”，可列举出：由母体和胎儿的关系中的体液免疫引起的不孕/不育症、血型不合妊娠或胎儿血色病。
对于免疫与妊娠的关系，例如专利文献1中作为由“细胞免疫”引起的不孕/不育症的治疗药，记载了将特定的免疫抑制剂作为有效成分的治疗药。
胎盘构成为避免母体与胎儿的血液混合，但少量包含血液细胞的胎儿抗原通过胎盘(胎儿母体之间输血、FMT)而进入母体循环。尽管FMT最常发生在分娩过程中[参考文献1～3]，但从胎儿抗原的识别这方面出发，可能发生在包括导致反复失败和自然流产的妊娠在内的所有妊娠中。
带有超过母亲的免疫耐受能力的抗原性且被识别为外来抗原的情况下，在母亲中产生针对胎儿抗原的病原性抗体。所产生的病原性抗体攻击构建受精卵或者胎盘的胎儿成分，或者与其它IgG抗体同样地通过胎盘而移动至胎儿循环系统，攻击胎儿内的细胞膜上、细胞内外的靶向胎儿抗原。
在包括反复失败、初次妊娠及之后的习惯性流产、流产手术、死胎、分娩在内多次暴露于同一胎儿抗原的情况下，与反复失败和妊娠的次数成比例地产生更多的病原性抗体，且有可能在妊娠前就存在于母体体内。
若病原抗体在着床时攻击受精卵则会导致不孕症，在着床后攻击构建胎盘的胎儿成分的情况下则会导致流产，即使避免了流产，由于持续性攻击构建胎盘的胎儿成分而也可能导致不育症。
即使在没有由病原性抗体导致的对构建胎盘的胎儿成分的攻击，且不会引起不孕/不育症的情况下，通过胎盘而移动至胎儿循环系统中，也会攻击胎儿的细胞膜上或者细胞内外的靶向胎儿抗原。
胎盘的构建结束后，从胎儿转移到母体的抗原量会随着妊娠过程而增加。因此，母体针对胎儿的病原性抗体产生量也增加，可观察到胎儿状态的恶化与病原性抗体产生量成比例，特别是在妊娠中期及之后加速。
血型不合
例如母体的Rho(D)阴性而胎儿Rho(D)阳性的妊娠被认为是血型不合妊娠。在构建胎盘后，虽为微量但包含血细胞成分的胎儿抗原通过胎盘从胎儿转移到母体。此时，针对已转移的胎儿抗原超过母体的免疫耐受能力的抗原或者不被耐受的抗原，由母体产生病原性抗体，该病原性抗体与其它抗体同样地通过胎盘转移到胎儿，靶向攻击胎儿的细胞膜上、细胞内外的胎儿抗原。血型不合妊娠中，由母体产生的抗D抗体通过胎盘转移到胎儿，破坏胎血液中的红细胞，引起胎儿贫血、随后引起严重的胎儿水肿、宫内胎儿死亡[参考文献4]。该病状在初次妊娠时并不明确显，随着致敏机会的增加，第2次妊娠及之后变得严重。另外，在进行胎盘的构建后，转移抗原量随着妊娠进行而逐渐增加，因此病状会随着妊娠周数而发展。特别是在转移量增多的中期及之后大多数情况会迅速恶化。目前已知的治疗如下：为了去除由母体产生的抗D抗体进行血浆置换，对已经陷入贫血的胎儿进行胎儿输血，来促进低风险状态下的分娩。或者，为了防止对D抗原致敏，对于Rh不合的妊娠的女性，在妊娠中必须用RhD免疫球蛋白(Ig)进行治疗，在患者尚未致敏的情况下，则应在分娩或终止妊娠后进行治疗。这不仅对于RhD，对于其它血型，由于在母体胎儿之间不合，也有可能发生血型不合妊娠。
对于具有抗D抗体的母亲，为了测定作为母体血液中抗体效价与妊娠中的胎儿性贫血的预测指标的胎儿大脑中动脉(MCA)的血流速度，需要基于多普勒超声检测进行管理[参考文献5]。
另一方面，胎儿血色病是在胎儿期、新生儿期引起严重的肝功能衰竭的疾病，推测同种异体免疫胎儿肝损伤是该疾病的原因。成为病原的抗原尚未被鉴定，但在与胎儿的铁代谢相关的蛋白(酶等)与母体中的该蛋白(酶等)不同的情况下妊娠时会发病。
在妊娠后，胎盘构建结束后与胎儿的铁代谢相关的胎儿蛋白通过胎盘转移到母体，母体对该转移的胎儿蛋白抗原的免疫应答而在母体体内产生病原性抗体。基本病状是：在母体体内所产生的病原性抗体通过胎盘而转移到胎儿，由于该病原性抗体在胎儿体内攻击与铁代谢相关的胎儿蛋白而发病的胎儿铁代谢障碍。
来自相同母亲的胎儿血色病的复发率为90％，对于治疗，自1990年左右以来，已经进行了使用铁螯合剂和抗氧化剂的内科治疗与肝移植的联合疗法，但婴儿的存活比率最高也为50％左右。在2009年，作为新的治疗法报道了基于出生后的胎儿的交换输血和大量γ球蛋白疗法的治疗法，婴儿的存活比率改善到75％。
目前的胎儿血色病的治疗方法是通过在妊娠过程中对母体进行大量的γ球蛋白疗法来预防胎儿血色病的发病的方法。然而，由于需要大量的γ球蛋白，因此需要进一步的治疗方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开2016/068208号
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于，提供用于治疗或改善与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的药物，所述疾病例如为由母体和胎儿的关系中的体液免疫引起的不孕/不育、血型不合妊娠或胎儿血色病。
用于解决问题的手段
即，为了解决上述的课题，本发明包括以下的实施方式。
(实施方式1)
一种用于治疗与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的药物，其中，作为有效成分包含选自由如下成分组成的组中的化合物：
(i)式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；
(化学式1)
Figure BDA0002931243150000041
(ii)环孢霉素类；及
(iii)纳巴霉素或其衍生物。
(式(I)中，R1和R2、R3和R4、R5和R6相邻的每个对彼此独立，
(a)表示2个相邻的氢原子，或者R2可以为烷基，或
(b)在键合的每个碳原子之间可以形成另一个键；
R7为氢原子、羟基、被保护的羟基，或者与R1一起表示氧代基；
R8和R9独立地表示氢原子、羟基；
R10表示氢原子、烷基、被1个以上羟基取代的烷基、烯基、被1个以上羟基取代的烯基或被氧代基取代的烷基；
X表示氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)或式-CH2O-所示的基团；
Y表示氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)，或式N-NR11R12或者N-OR13所示的基团；
R11和R12独立地表示氢原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23独立地表示氢原子或烷基；
R24表示能够包含可以根据期望被取代的1个以上杂原子的环；
n表示1或2；
除了上述含义外，进而Y、R10和R23也可以与他们所键合的碳原子一起形成饱和或者不饱和的5元或者6元环的、含有选自氮原子、硫原子和氧原子中的1个以上杂原子的杂环基团，该杂环基团可以被选自烷基、羟基、烷基氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)所示的基团和被1个以上羟基取代的烷基中的1个以上基团取代)。
(实施方式2)
根据实施方式1所述的药物，其中，式(I)所示的化合物为他克莫司或其药学上可接受的盐。
(实施方式3)
根据实施方式1所述的药物，其中，有效成分为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，式(I)所示的化合物为他克莫司或其药学上可接受的盐。
(实施方式4)
根据实施方式1～3中任一项所述的药物，其中，与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病为由母体和胎儿的关系中的体液免疫引起的不孕/不育症。
(实施方式5)
根据实施方式1～3中任一项所述的药物，其中，与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病为血型不合妊娠。
(实施方式6)
根据实施方式1～3中任一项所述的药物，其中，与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病为胎儿血色病。
(实施方式7)
根据实施方式4～6中任一项所述的药物，其中，其适用于第2胎及之后的妊娠。
(实施方式8)
根据实施方式4～7中任一项所述的药物，其中，从妊娠初期开始给药。
(实施方式9)
根据实施方式4～7中任一项所述的药物，其中，从妊娠初期开始以1～10mg/天的用量进行给药。
(实施方式10)
根据实施方式9所述的药物，其中，从妊娠初期开始以3～6mg/天的用量进行给药。
(实施方式11)
根据实施方式1～3、5、7～9中任一项所述的药物，其中，从妊娠初期开始以1～10mg/天的给药量对可能患有血型不合妊娠的患者进行给药。
进而，本发明还包括以下的实施方式。
(实施方式12)
一种与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的治疗方法，其包括向患者给予选自由如下成分组成的组的化合物的步骤：
式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；
(ii)环孢霉素类；及
(iii)纳巴霉素或其衍生物。
(实施方式13)
根据实施方式12所述的治疗方法，其中，包括向患者给予他克莫司或其药学上可接受的盐的步骤。
(实施方式14)
根据实施方式12或13所述的治疗方法，其中，与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病为血型不合妊娠。
(实施方式15)
根据实施方式12或13所述的治疗方法，其中，与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病为胎儿血色病。
(实施方式16)
根据实施方式14或15所述的治疗方法，其中，其适用于第2胎及之后的妊娠。
(实施方式17)
根据实施方式14～16中任一项所述的治疗方法，其中，从妊娠初期开始给药。
(实施方式18)
根据实施方式14～16中任一项所述的治疗方法，其中，从妊娠初期开始以1～10mg/天的用量进行给药。
(实施方式19)
根据实施方式14、16～18中任一项所述的治疗方法，其中，从妊娠初期开始以1～10mg/天的给药量对可能患有血型不合妊娠的患者给予式(I)所示的化合物。
(实施方式20)
一种与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的治疗用的化合物，该化合物选自由如下成分组成的组：
式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；
(ii)环孢霉素类；及
(iii)纳巴霉素或其衍生物。
(实施方式21)
用于治疗与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的他克莫司或其药学上可接受的盐。
(实施方式22)
根据实施方式20或21中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病为血型不合妊娠。
(实施方式23)
根据实施方式20或21中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病为胎儿血色病。
发明的效果
根据本发明，能够治疗或改善与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病，例如，血型不合妊娠或胎儿血色病。
附图说明
图1的上半部分是示出患者的Th1、Th2及其比的图。最初Th1/Th2的比高意味着由于免疫系统的异常所致的不孕症。下半部分是示出妊娠周中的孕妇的抗D抗体的效价的图。可知，由于从妊娠初期开始给药他克莫司而使抗体效价的上升缓慢，但在开始急速上升的妊娠28周增加给药量(5mg/天)，该效价稳定而不会进一步上升。
图2是示出妊娠周中的胎儿的体重和大脑中动脉的血流速度的图。即使在从妊娠初期起需要增加他克莫司的给药量(5mg/天)的28周及之后，体重也顺利地增加，作为胎儿贫血的尺度的血流速度与于周数相当。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。
即，本发明提供一种用于治疗与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的药物，作为有效成分所述药物包含选自由如下成分组成的组中的化合物：
(i)式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；
(化学式2)
Figure BDA0002931243150000091
(ii)环孢霉素类；及
(iii)纳巴霉素或其衍生物；
(式(I)中，R1和R2、R3和R4、R5和R6相邻的每个对彼此独立，
(a)表示2个相邻的氢原子，或者R2可以为烷基，或
(b)在键合的每个碳原子之间可以形成另一个键(即，形成双键)；
R7为氢原子、羟基、被保护的羟基，或者与R1一起表示氧代基；
R8和R9独立地表示氢原子、羟基；
R10表示氢原子、烷基、被1个以上羟基取代的烷基、烯基、被1个以上羟基取代的烯基或被氧代基取代的烷基；
X表示氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)或式-CH2O-所示的基团；
Y表示氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)，或式N-NR11R12或者N-OR13所示的基团；
R11和R12独立地表示氢原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23独立地表示氢原子或烷基；
R24表示能够包含可以根据期望被取代的1个以上杂原子的环；
n表示1或2；
除了上述含义外，进而Y、R10和R23也可以与他们所键合的碳原子一起形成饱和或者不饱和的5元或者6元环的、含有选自氮原子、硫原子和氧原子中的1个以上杂原子的杂环基团，该杂环基团可以被选自烷基、羟基、烷基氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)所示的基团和被1个以上羟基取代的烷基中的1个以上基团取代)。
在式(I)所示的化合物中，R24表示能够包含可以根据期望被取代的1个以上杂原子的环，具体而言为5元～7元的碳环或5元或6元的杂环基团。作为5元或6元的杂环基团，例如为饱和或者不饱和的5元或者6元环的、含有选自氮原子、硫原子和氧原子中的1个以上杂原子的杂环基团。作为优选的R24，能够列举出可以具有适合的取代基的环(C5-C7)烷基，例如可以例示出如下的基团。
(a)3,4-二氧代-环己基；
(b)3-R20-4-R21-环己基。
此处，R20表示羟基、烷氧基、氧代基、或OCH2OCH2CH2OCH3，以及R21表示羟基、-OCN、烷氧基、可以具有适合的取代基的杂芳氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3、被保护的羟基、氯、溴、碘、氨基草酰氧基、叠氮基或对三甲氧基硫代羰氧基，或R25R26CHCOO-(式中，R25表示可以根据期望被保护的羟基或被保护的氨基，以及R26表示氢原子或甲基)，或R20与R21一起形成环氧环的氧原子(即，-O-)；或者
(c)环戊基，且该环戊基可以被甲氧基甲基、根据期望被保护的羟基甲基、酰氧基甲基(其中，酰基部分为可以根据期望被季铵化的二甲基氨基或可以被酯化的羧基)、1个以上可以被保护的氨基和/或羟基，或氨基草酰氧基甲基取代，优选的例子为2-甲酰基-环戊基。
以下详细地说明本说明书中使用的各定义及其具体例子以及其优选的实施方式。
“低级”只要没有特别声明，则是指具有1～6个碳原子的基团。
作为“烷基”和“烷基氧基”的烷基部分的优选的例子，可列举出：直链或者支链脂肪族烃残基，例如可列举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基等碳数1～6的低级烷基。
作为“烯基”的优选的例子，可列举出：具有1个双键的直链或者支链脂肪族烃残基，例如可列举出：乙烯基、丙烯基(烯丙基等)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等低级烯基。
作为“芳基”的优选的例子，可列举出：苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、菜基、萘基等。
作为“被保护的羟基”和“被保护的氨基”中的优选的保护基，例如可列举出：甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、异丙硫基甲基、丁硫基甲基、异丁硫基甲基、己硫基甲基等低级烷硫基甲基之类的1-(低级烷硫基)(低级)烷基，作为进一步优选的基团，可列举出：C1～C4烷硫基甲基，作为最优选的基团，可列举出：甲硫基甲基；
例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等三(低级)烷基甲硅烷基、例如甲基-二苯基甲硅烷基、乙基-二苯基甲硅烷基、丙基-二苯基甲硅烷基、叔丁基-二苯基甲硅烷基等低级烷基-二芳基甲硅烷基等之类的三取代甲硅烷基，作为进一步优选的基团，可列举出：三(C1～C4)烷基甲硅烷基和C1～C4烷基二苯基甲硅烷基，作为最优选的基团，可列举出：叔丁基-二甲基甲硅烷基和叔丁基-二苯基甲硅烷基；
由羧酸、磺酸和氨基甲酸衍生的脂肪族酰基、被芳香族酰基和芳香族基取代的脂肪族酰基之类的酰基；等。
作为脂肪族酰基，例如可列举出：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、羧基乙酰基、羧基丙酰基、羧基丁酰基、羧基己酰基等可以具有1个以上羧基之类的适合的取代基的低级烷酰基；
例如环丙基氧基乙酰基、环丁基氧基丙酰基、环庚基氧基丁酰基、薄荷基氧基乙酰基、薄荷基氧基丙酰基、薄荷基氧基丁酰基、薄荷基氧基戊酰基、薄荷基氧基己酰基等可以具有1个以上低级烷基之类的适合的取代基的环(低级)烷氧基(低级)烷酰基；
樟脑磺酰基；
例如羧基甲基氨基甲酰基、羧基乙基氨基甲酰基、羧基丙基氨基甲酰基、羧基丁基氨基甲酰基、羧基戊基氨基甲酰基、羧基己基氨基甲酰基等羧基(低级)烷基氨基甲酰基，或例如三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、三乙基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲酰基等三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基等具有1个以上羧基或者被保护的羧基之类的适合的取代基的低级烷基氨基甲酰基等。
作为芳香族酰基，例如可列举出：苯甲酰基、甲基苯甲酰基、茬甲酰基、萘甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、硝基萘甲酰基等可以具有1个以上硝基之类的适合的取代基的芳酰基；
例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲胺磺酰基、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺酰基、溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等可以具有1个以上卤素之类的适合的取代基的芳基磺酰基等。
作为被芳香族基取代的脂肪族酰基，例如可列举出：苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙酰基等可以具有1个以上低级烷氧基或三卤(低级)烷基之类的适合的取代基的芳基(低级)烷酰基等。
上述酰基中，作为进一步优选的酰基，可列举出：可以具有羧基的C1～C4烷酰基、在环烷基部分具有2个(C1～C4)烷基的环(C5～C6)烷氧基(C1～C4)烷酰基、樟脑磺酰基、羧基(C1～C4)烷基氨基甲酰基、三(C1～C4)烷基甲硅烷基(C1～C4)烷氧基羰基(C1～C4)烷基氨基甲酰基、可以具有1个或2个硝基的苯甲酰基、具有卤素的苯磺酰基、具有C1～C4烷氧基三卤(C1～C4)烷基的苯基(C1～C4)烷酰基，这些当中，作为最优选的基团，可列举出：乙酰基、羧基丙酰基、薄荷基氧基乙酰基、樟脑磺酰基、苯甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、碘苯磺酰基和2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基。
作为“5元～7元的碳环”，可例示出5元～7元的环烷基或环烯基，例如可列举出：环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
作为“饱和或者不饱和的5元或者6元环的、含有选自氮原子、硫原子和氧原子中的1个以上杂原子的杂环基团”的优选的例子，可列举出：吡咯基、四氢呋喃基等。
“可以具有适合的取代基的杂芳氧基”的中的“可以具有适合的取代基的杂芳基”部分可列举出作为EP-A-532,088中的式所示的化合物的基团R1所例示的部分，例如优选1-羟基乙基吲哚基-5-基。引用其公开内容作为说明书记载的一部分。
有效成分
本发明中，作为有效成分，可以使用(i)式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、(ii)环孢霉素类或者(iii)纳巴霉素或其衍生物。需要说明的是，作为有效成分，也可以组合使用(i)式(I)所示的化合物、(ii)环孢霉素类或者(iii)纳巴霉素或其衍生物中的2种以上。以下对各自的有效成分进行说明。
(i)式(I)所示的化合物
本发明中可使用的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐如上述说明所述，具体而言，例如记载于EP-A-184162、EP-A-323042、EP-A-423714、EP-A-427680、EP-A-465426、EP-A-480623、EP-A-532088、EP-A-532089、EP-A-569337、EP-A-626385、WO89/05303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/19495、WO93/5059等。
特别是，被称为FR900506(＝FK506、他克莫司)、FR900520(子囊霉素)、FR900523和FR900525的化合物是由链霉菌(Streptomyces)属，例如筑波链霉菌(Streptomycestsukubaensis)No.9993(保藏机构：日本茨城县筑波市东1丁目1-3，通商产业省工业技术院生命工学工业技术研究所(原名：通商产业省工业技术院微生物工业技术研究所)、保藏日：1984年10月5日、保藏编号：微工研条寄第927号)或者吸水链霉菌yakushimaensis亚种(Streptomyceshygroscopicussubsp.yakushimaensis)No.7238(保藏机构：日本茨城县筑波市东1丁目1-3，通商产业省工业技术院生命工学工业技术研究所、保藏日：1985年1月12日、保藏编号：微工研条寄第928号)(EP-A-0184162)产生的物质，特别是下述结构式所示的FK506(通用名：他克莫司)是代表性的化合物。
(化学式3)
Figure BDA0002931243150000141
化学名：17-烯丙基-1,14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04,9]二十八烷-18-烯-2,3,10,16-四酮。
作为特别是优选的实施方式，在式(I)所示的化合物中，R3和R4、R5和R6相邻的每个对形成了在这些键合的每个碳原子之间形成的另一键(因此，在R3和R4、R5和R6部分形成双键)，
R1、R2、R8和R23独立地为氢原子，
R9为羟基，R10为甲基、乙基、丙基或烯丙基，
R7为羟基，
X为(氢原子、氢原子)或氧代基，
Y为氧代基，
R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22分别为甲基，
R24为3-R20-4-R21-环己基，
此处，R20为羟基、烷氧基、氧代基、或-OCH2OCH2CH2OCH3，
R21为羟基、-OCN、烷氧基、可以具有适合的取代基的杂芳氧基、1-四唑基或2-四唑基、-OCH2OCH2CH2OCH3、被保护的羟基、氯、溴、碘、氨基草酰氧基、叠氮基或对三甲氧基硫代羰氧基；或为R25R26CHCOO-(式中，R25为根据期望可以被保护的羟基或被保护的氨基，以及R26为氢原子或甲基)；或R20与R21一起形成环氧环的氧原子(即-O-)，此外，n为1或2。
作为另一优选的实施方式，作为式(I)所示的化合物，可列举出他克莫司、子囊霉素或其衍生物。
进而，作为本发明的式(I)所示的化合物的优选的例子，还可列举出EP0184162、EP323042、EP424714、EP427680、EP465426、EP474126、EP480623、EP484936、EP532088、EP532089、EP569337、EP626385、WO89/05303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/19495、WO93/5059、WO96/31514等中记载的化合物，引用其公开内容作为说明书记载的一部分。
式(I)所示的化合物的药学上可接受的盐
本发明的式(I)所示的化合物中“药学上可接受的盐”这一术语是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。在本发明的式(I)所示的化合物为酸性时，其对应的盐可以由包括无机碱和有机碱在内的药学上可接受的无毒碱适合地制备。来自于这样的无机碱的盐包括：铝、铵、钙、铜(二价和一价)、三价铁、二价铁、锂、镁、锰(三价和二价)、钾、钠、锌等盐。优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。由药学上可接受的无毒的有机碱制备的盐包括来自于天然起源和合成供给源这两者的伯胺、仲胺和叔胺的盐。药学上可接受的无毒的有机碱包括：例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(Glucamine)、葡糖胺(Glucosamine)、组氨酸、海巴明青霉素(Hydrabamine)、异丙胺、二环己胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
在本发明的式(I)所示的化合物为碱性的情况下，其对应的盐可以由药学上可接受的无毒的无机酸和有机酸适合地制备。这样的酸包括：例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
式(I)所示的化合物的晶型
本发明的式(I)所示的化合物可以以非晶质形态和/或1个以上结晶质形态存在，式(I)所示的化合物的所有这样的非晶质形态和结晶质形态以及它们的混合物旨在包括在本发明的范围内。进而，式(I)所示的化合物的一部分可以形成与水的溶剂化物(即，水合物)或与通常的有机溶剂的溶剂化物。对于式(I)所示的化合物的这样的溶剂化物和水合物，特别是药学上可以接受的溶剂化物和水合物，同样地与未经该化合物的溶剂化的无水形态一起包括在由式(I)定义的化合物及其药学上可以接受的盐的范围内。
式(I)所示的化合物的异构体
本发明的式(I)所示的化合物中，有时存在起因于构象异构体或不对称碳原子和双键的光学异构体和几何异构体之类的1对以上的立体异构体，这样的构象异构体或异构体也包括在本发明的化合物的范围内。
式(I)所示的化合物的溶剂化物或水合物
本发明的式(I)所示的化合物也可以形成溶剂化物，此情况也包括在本发明的范围内。作为优选的溶剂化物，可列举出水合物和乙醇化物。
式(I)所示的化合物的制备方法
本发明的式(I)所示的化合物为文献公知物质，其制法方法公开于例如EP-A-184162、EP-A-323042、EP-A-423714、EP-A-427680、EP-A-465426、EP-A-480623、EP-A-532088、EP-A-532089、EP-A-569337、EP-A-626385、WO89/05303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/19495、WO93/5059等。或者，他克莫司由AstellasPharmaInc.以Prograf(注册商标)的售卖名称市售。
(ii)环孢霉素类
作为环孢霉素类，可列举出例如环孢霉素A、B、D等，这些记载于默克索引(MerckIndex)(12版)No.2821。需要说明的是，环孢霉素例如以Sandimmune这一售卖名称由Novartis PharmaK.K.市售。
(iii)纳巴霉素衍生物
作为纳巴霉素(也称为西罗莫司)，记载于默克索引(12版)No.8288，也可以使用其衍生物。作为优选的例子，可列举出WO95/16691的第1页的式A的40位的羟基被-OR1(此处，R1为羟基烷基、羟基烷氧基烷基、酰基氨基烷基和氨基烷基)取代的O-取代衍生物，例如40-O-(2-羟基)乙基-纳巴霉素、40-O-(3-羟基)丙基-纳巴霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-纳巴霉素和40-O-(2-乙酰氨基乙基)-纳巴霉素。需要说明的是，纳巴霉素(西罗莫司)以Rapalimus这一售卖名称由Nobelpharma Co.,Ltd.市售。
本发明的式(I)所示的化合物、环孢霉素类，纳巴霉素及其衍生物具有类似的基本骨架，即三环大环内酯骨架，具有至少一个类似的生物学特性(例如，免疫抑制作用)。
其它任意的成分
本发明的药物除了上述的有效成分之外，只要没有抑制有效成分的活性的可能性且对给药对象(以下也称为患者)而言无害，就可以包含1种以上对其它病患、疾病和状态具有治疗作用的治疗活性物质。
本发明的药物
本发明的药物作为有效成分包含选自由(i)式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、(ii)环孢霉素类、(iii)纳巴霉素衍生物组成的组中的化合物，进而，还可以包含对给药对象物无害的药学上可接受载体。可以使用的载体可以是固体、半固体或液体型中的任意一者，例如可列举出选自水、电解质液及糖液等中的任意一者，但不限定于这些。进而，该药物还可以包含助剂。作为助剂，可列举出：润滑剂、稳定剂、防腐剂、乳化剂、增粘剂(粘稠剂)、着色剂、香料(着香剂)、赋形剂、保存剂、缓冲剂、矫味剂、悬浮剂、乳化剂、助溶剂等。
剂型
包含本发明的有效成分的药物可以以各种剂型来提供，作为其剂型，可列举出：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、浆液剂、栓剂、锭剂、粒料、乳液、悬浮液及公知的其它形态。这些当中，例如，作为经口给药制剂，优选为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、液剂、浆液剂及啫喱剂中的任意一者，更优选为片剂、胶囊剂及颗粒剂中的任意一者，进一步优选为片剂。需要说明的是，如后所述，例如，还可以制成注射剂、栓剂及经皮吸收型制剂之类的非经口给药制剂。
药物的制造方法
本发明的药物可以利用公知的制造方法而制造。作为一例，可通过如下方式制造：可按成分每次分别制造有效成分和任意的其它成分后，将各自的成分以成为期望的含量的方式混合，从而制造。
药物的给药对象
作为本发明的药物的给药对象，可列举出哺乳动物。作为哺乳类，可列举出人以及作为除人以外的动物的牛、马、猪和羊等之类的家畜、猴子、黑猩猩、以及犬、猫、大鼠和兔子等之类的宠物动物，优选列举出人。
给药路径
本发明的药物的给药方法(给药路径)可以根据给药对象的年龄、状态及治疗期间等进行适宜确定。具体而言，可以是经口给药或非经口给药中的任意一者，但优选为经口给药(实施例为经口给药)。作为非经口给药，可列举出：注射给药、作为栓剂的给药、作为经皮吸收型制剂的给药等方法。作为注射给药的种类，例如可列举出：肌肉内、腹腔内、皮下、静脉内及局部注射。另外，本发明的药物可以通过经皮、经鼻、经阴道及经由直肠等各种路径进行给药。
给药量
药物的给药量根据接受药物给药的患者的病患、疾病或症状的种类、严重程度、各种检测结果和药物的有效成分的种类等而不同。进而，药物的给药量还取决于要治疗的患者的年龄、基于本发明的治疗方法的治疗的实施次数及各种检测结果等而不同。作为一例，从药物中包含的有效成分的含量的观点出发，以成为低于在生物体移植和免疫系统疾病等治疗中用作免疫抑制剂时的给药量的低用量的用量将本发明的药物进行给药。例如，药物的给药对象为人的情况，没有特别限定，但作为每一天的有效成分的量，优选给予0.5～10mg或1～10mg的范围内，更优选给予0.5～6mg或3～6mg的范围内的量。需要说明的是，以下、只要没有特别声明，关于药物的给药量的记载适用于人为对象的情况，给药量表示为有效成分的量。
另外，基于经口的给药的情况，每一天的给药次数优选为1～4次、更优选为1～3次、进一步优选为1～2次，没有特别限定。
在将作为本发明的有效成分的化合物阶段性地给药或与其它治疗药组合使用来给药的情况下，通常可以使用相同的给药剂型。在将药物物理组合进行给药的情况下，给药剂型和给药路径应根据所组合的药物的适应性进行选择。因此，同时给药这一术语可理解为包括两种药物的同时或连续给药，或者作为两种活性成分的固定用量的组合的给药。
由母体和胎儿的关系中的体液免疫引起的不孕/不育症
“不孕/不育症”是包括“不孕”和“不育”这两者的概念。本说明书中“不孕”在广义上是指与正常状态相比母体处于妊娠困难的状态的情况，是包括不孕症的概念。本说明书中“不孕症”是指期望得子后在未避孕1年以内未确立妊娠的情况。本说明书中“不育”是指妊娠后观察到胎儿在母体的宫内无法发育的状态或胎儿的发育延迟或者发育不良的状态，是包括不育症的概念。本说明书中“不育症”是指虽然确立了妊娠(除自然妊娠之外也包括人工授精、体外受精的情况)，但重复1次或2次以上流产、早产或死胎，以至无法得子的情况。
此处作为包括不孕症在内的不孕的原因，有卵因素、卵管因素、子宫因素、宫颈管因素和免疫因素等。另一方面，作为包括不育症在内的不育的原因，有遗传因素、解剖学因素、内分泌因素、凝固性因素和自身免疫性因素等。
对于本说明书中的“由母体和胎儿的关系中的体液免疫引起的不孕/不育症”，“不孕/不育症”中尤其仅包括起因于母体和胎儿的关系中的体液免疫的异常的不孕/不育症。因此，本说明书中的“由母体和胎儿的关系中的体液免疫引起的不孕/不育症”中不包括起因于细胞免疫的异常的“不孕/不育症”。
由母体和胎儿的关系中的体液免疫引起的不孕/不育症例如是如下那样的情况下产生的障碍。
(i)并非起因于作为不孕的主要因素而公知的卵因素、卵管因素、子宫因素、宫颈管因素和免疫因素(特别是细胞免疫因素)中的任意一者的情况。
(ii)并非起因于作为不育的原因而公知的遗传因素、解剖学因素、内分泌因素、凝固性因素和自身免疫性因素中的任意一者的情况。
(iii)原因不明确，确认Th1/Th2细胞比率等细胞免疫的异常的参数示出正常值的情况(即，原因并非在于细胞免疫的异常的情况)。
(iv)以受精卵或者胎儿的细胞膜上或者细胞内外的胎儿抗原为靶向的病原抗体存在于母体内，母体通过病原抗体在宫内直接攻击受精卵、胎儿成分，或通过胎盘而转移的病原抗体攻击胎儿的情况。
对于作为此时的本发明的有效成分的化合物的给药量，优选1～10mg/天，更优选为3～6mg/天。
血型不合妊娠
血型不合妊娠是在以下那样的状态下产生的障碍。
(i)母体的红细胞膜上没有的抗原存在于胎儿的红细胞膜上。
(ii)胎血通过胎盘而流入母体后，在母体体内产生对胎儿红细胞膜上的抗原的病原性抗体(病原性抗体、例如抗D抗体效价、抗红细胞抗体等上升)。
(iii)病原性抗体通过胎盘转移到胎儿而攻击胎儿红细胞。
(iv)胎儿的红细胞发生溶血，导致胎儿贫血。
因此，通过自(ii)中的病原性抗体效价上升之前起，例如自刚妊娠后起对孕妇给予本发明的药物(例如他克莫司)，可抑制病原性体效价的上升(抑制抗体的产生)，抑制起因于血型不合妊娠的症状，因此能够治疗或改善血型不合妊娠。
对于给药量，作为有效成分可例示出1mg/天～10mg/天。给药量优选为3～6mg/天。
此外，(iii)中的通过胎盘的病原性抗体对胎儿红细胞的攻击在女性中一旦(由于上次的妊娠或者流产等)被识别为胎儿红细胞膜状的抗原，残留有用于产生病原性抗体的记忆，因此自第1胎的妊娠起在第2胎及之后的妊娠时变得容易发生血型不合妊娠。
需要说明的是，在女性患有不孕症且使用例如本发明的药物(作为有效成分1～4mg/天)确立了妊娠的情况下，持续地给药，在确认出例如病原性抗体效价的上升时可以进一步增加本发明的药物(例如作为有效成分5～10mg/天)给药。
进而，即使在女性患有不孕症而利用除例如本发明的药物以外的方法确立了妊娠的情况下，也可以使用本发明的药物进行血型不合妊娠的治疗，例如可以从妊娠初期开始给予本发明的药物(例如作为有效成分1～10mg/天)。
胎儿血色病
胎儿血色病是在以下那样的状态下产生的症状。
(i)与胎儿的铁代谢相关的酶与母体中的该酶不同。
(ii)胎血通过胎盘而流入母体后，在母体体内产生针对该酶的病原性抗体。
(iii)病原性抗体通过胎盘转移到胎儿而攻击胎儿的铁代谢酶。
(iv)胎儿的铁代谢停止，铁沉积于肝脏内而导致肝硬化。
因此，通过自(ii)中的病原性抗体效价的上升之前起，例如自刚妊娠后起对孕妇给予本发明的药物(例如他克莫司)，从而可抑制病原性抗体效价的上升(抑制抗体的产生)，抑制起因于病原性抗体的症状，因此，能够治疗或改善胎儿血色病。
对于作为此时的本发明的有效成分的化合物的给药量，优选1～10mg/天，更优选为3～6mg/天。
实施例
以下列举出具体的实施方式来说明本发明，但本发明不限定于该实施方式，可理解的是本领域技术人员可以在不脱离所附权利要求书中限定的本发明的范围或主旨的情况下实施这些中的各种变更和改变。
抗D抗体效价的测定
通过间接库姆斯试验来进行。间接库姆斯试验是指检测在将患者的血清和健康的人的血液混合而成的物质中加入抗免疫球蛋白抗体是否引发红细胞凝集反应的试验(检测存在于血清中的不规则抗体)(对于库姆斯试验，例如参照日产妇志59卷10号、N-617～N-623)。
Th1/Th2细胞比率
近些年，在全世界体外授精(IVF)和胚胎移植(ET)的发生率日益增高。伴随与此，包括反复着床失败(Repeated implantation failure)在内的经历多次IVF失败的女性数量日益增加。在进行IVF/ET时，在受精后2～5天的期间，将胚胎移植到子宫腔。可以说，半同种异体移植片(semi-allograft)的胚胎，伴随着母体一方的免疫耐受的确立，成功地着床于母体的脱落膜上，从而可确立妊娠[参考文献7]。着床时的适合的免疫应答的确立的关键在于成功的着床。因此，可认为免疫上的病因学在IVF/ET后的RIF中发挥了重要的作用。
T辅助性(Th)1、Th2、Th17、Treg细胞发挥例如免疫排斥、免疫耐受等免疫应答中重要的作用[参考文献8]。普遍认可妊娠时的免疫状态与Th2优势相关，Th1免疫应答与胚胎的排斥相关[参考文献6、9]。可认为胚胎排斥的根本性机理与同种异体移植中的排斥反应类似[参考文献10]。在IVF/ET之间被移植的胚胎由于与同种异体移植的排斥反应同样的免疫应答而可能使着床失败。
Th1细胞、和Th2细胞的分析
出于评价Th1/Th2细胞比率的基线值的目的，采集全部10ml的静脉血。Th1细胞和Th2细胞通过检测细胞内干扰素(IFN)-γ和IL-4的产生而确定。
淋巴细胞的特异性染色通过将全血与抗-CD4-PC5或抗-CD8-PC5-共轭单克隆抗体(mAbs)(Beckman Coulter,Fullerton,Ca,USA)一起进行孵育而进行。通过溶血而去除红细胞(RBCs)(使用FACS Lysing solution；Becton Dickinson，BD 134Biosciences，FranklinLake.NJ，USA)，使用流式细胞仪(FACSCalibur；Becton Dickinson)对淋巴细胞进行分析。使用抗-CD4-PC5-缀合物(Abs)将经活化的全血样品表面染色后，依据制造商的使用说明书，依次进行了RBC的溶血及使用FastImmune(商标)IFN-γ-FITC/IL-4-PE(BectonDickinson)进行特异性细胞内染色。Th1细胞被指定为伴随细胞内IFN-γ但不伴随细胞内IL-4的CD4+淋巴细胞。Th2细胞被检测为伴随细胞内IL-4但不伴随细胞内IFN-γ的CD4+淋巴细胞。将细胞内IFN-γ阳性的Th细胞相对于细胞内IL-4阳性的Th细胞的比率表示为Th1/Th2细胞比率。
实施例1
通过他克莫司对血型不合妊娠的治疗
患者为血型A的35岁的女性。对母体Rho(D)阴性、胎儿Rho(D)阳性的血型不合妊娠的患者进行了下述的治疗。即，在初次妊娠时，在妊娠过程中未给予抗D免疫球蛋白，在分娩前确立致敏，分娩时的抗D抗体效价为8倍。在39周由于胎盘早剥(Placental abruption)而通过紧急剖腹产进行了分娩。在分娩5个月后，抗体效价显示出最高值64倍。
2年后希望有第2胎，但患有不孕症并进行了通过体外受精的不孕治疗，但在5次胚胎移植中未成功，因此进行了免疫系统的精密检查。此时，确认出Th1/Th2(Th132.4、Th21.3)比显著上升(24.9)，判断为原因在于免疫系统的异常的不孕症，选择了他克莫司治疗。通过用他克莫司4mg/天的治疗(经口给药：早2mg、晚2mg)，以1次胚胎移植而确立了妊娠。
刚确立妊娠后的抗D抗体效价为4倍，但24周时到达16倍，26周时到达32倍(图1的上半部分)。此后，假设通过胎盘而向母体转移的胎儿抗原进一步增加，以备急速的抗D抗体效价的上升，开始血浆置换、胎儿输血的准备。另外，同时也考虑到28周的Th1再次显示出上升倾向的情况，他克莫司增量至5mg/天(经口给药：早3mg、晚2mg)。
之后，完全没有出现预测到的抗D抗体效价的上升，且也未观察到胎儿贫血(大脑中动脉的血流速度上升)，一直维持在32倍，胎儿的生长也没有问题(图2)，在37周第2天分娩了2834g健康男婴。需要说明的是，大脑中动脉的血流速度和胎儿的推测体重通过胎儿超声波检测进行了测定。
图2是示出妊娠周中的胎儿的体重变化的图。体重经时地增加，显示出胎儿与妊娠周数相当地生长。与此同时，图2中也示出大脑中动脉的血流速度，示出了全部妊娠过程中未发生胎儿贫血。
通过化学发光免疫测定法(ECLIA)，脐带血他克莫司的浓度为检测界限值以下，抗D抗体效价为2倍。胎儿的血型为A型Rho(D)阳性，出生时的Hb(血红蛋白)值为13.6的轻度低值，没有外表畸形、内脏畸形且身体功能也没有问题。
解析
胎血红蛋白(HbF)可以自妊娠初期起存在于母体血液中。在妊娠初期检测出母体血液中的HbF，通常自妊娠9周左右起可观察到胎血液中的HbF向母体血液中转移[参考文献4、11、12]。这些见解启示出：对于胎儿抗原的母体的免疫应答可能在胎儿抗原开始流入母体的妊娠初期开始发生。另一方面，自胎盘构建完成后开始进行向胎儿转移抗D抗体。
对于这次的患者，由于在初次妊娠时未对母体给予具有中和活性的抗D免疫球蛋白，因此可认为由于胎盘早剥而在分娩时有大量胎血流入母体内的可能性，较强地确立了对胎儿抗原的致敏。此外，通过通常的不孕治疗未确立妊娠，由于反复失败而进一步助长致敏的可能性高。可认为，由于这些情况而母体强烈识别出包含血细胞成分的胎儿抗原，不仅抗D抗体所代表的体液免疫，而且由于Th1显著上升而导致的对其它胎儿成分的细胞性免疫应答所引起的排斥自第2次妊娠活动开始可能引发不孕症。
体液免疫和细胞免疫分别诱导上升的抗D抗体效价和增加的Th1细胞群体。这些是对外来抗原和胎儿抗原的常见免疫应答。
发明人等使用他克莫司对患者进行治疗，能够对不孕症抑制细胞免疫。之前记载了详细的机理和与Th1细胞相关的结果[参考文献13～15]。基于该结果，作为不孕症治疗自妊娠前起开始给予他克莫司，在确立妊娠后由于也未观察到Th1细胞群体降低倾向而继续给药，在妊娠28周由于Th1细胞群体增加，因此增量至5mg/天。母体和胎儿状态没有并发症且稳定，妊娠进展顺利而患者实现了安全的分娩。
在妊娠24周及之后，由于大量的胎儿红细胞的侵入而抗D抗体效价可能急剧上升，但结果也抑制抗D抗体的产生，直至分娩为止无需进行母亲和胎儿的重症监护。
尽管该效果是意料之外的，但机理通过抑制钙调磷酸酶/NFAT途径而下调T细胞功能，接下来抑制B细胞活化并抑制抗体产生，从而能够说明识别抗原和抑制抗病原体抗体的产生。也可以认为，这是因为通过具有免疫抑制效果的高剂量的静脉内免疫球蛋白进行了连续治疗[参考文献16～19]。
作为结论，该治疗提供以下优点，即，在未进行血浆置换疗法、大量γ球蛋白疗法、高剂量甾体治疗之类的强力的治疗的前提下，缓和抗体产生的促进。发明人认为，使用了他克莫司的治疗对于同种异体免疫妊娠是有益的。
通过给予他克莫司的免疫抑制可以容易地确立妊娠，进而可认为，针对排斥免疫的亢进在妊娠过程中增加他克莫司，可持续稳定的妊娠且抑制抗D抗体的产生，能够避免胎儿贫血的发病。推测出这是由他克莫司抑制了细胞免疫和体液免疫这两者所带来的效果。
实施例2
新生儿血色素沉着病(Hemochromatosis)的治疗
本治疗法的主要目的在于抑制母体体内的胎儿抗原的识别、降低病原性抗体产生能力。
虽然在胎儿中发生的疾病不同，但与血型不合妊娠同样地，在胎盘构建完成后胎儿抗原自胎儿流入母体中，在母体中被识别，产生针对该抗原的病原性抗体，其中的IgG通过胎盘转移到胎儿从而在胎儿中发生疾病。对于该疾病，大多数情况下该病原性抗体抑制与胎儿的铁代谢相关的蛋白，铁沉积于肝脏，导致肝功能衰竭而致使宫内胎儿死亡、出生后死亡或者需要进行肝移植程度的严重情况。
本治疗的机理可以通过如下方式进行说明：通过抑制钙调磷酸酶/NFAT途径来抑制T细胞功能及通过基于此抑制B细胞活化和抑制抗体产生，从而抑制胎儿抗原的识别和抗病原体抗体的产生。
尚未鉴定出引起该疾病的病原的胎儿抗原。若考虑到在胎盘构建完成后由胎儿引起的抗原流入母体的情况，则考虑自妊娠12周左右起开始治疗，但胎盘构建存在个体差异，胎儿抗原的转移时期也并不明确，因此为了进行更有效的治疗，优选从妊娠初期就开始治疗。
在现有唯一的预防方法即向母体进行的大量γ球蛋白疗法的情况下，需要自18周起开始持续给药直至分娩为止，医疗费用(60万日元/周)非常昂贵，但本治疗法以其10分之1以下的医疗费用能够进行妊娠全部过程中的治疗，且也容易适宜变更其给药量，因此也有可能能够进一步节约医疗费用。
对于现有唯一的预防方法即向母体进行的大量γ球蛋白疗法，由于是由大量收集并汇集的血液中精制的，因此存在暴露于血液中可能包含的感染症的危险性，特别是引起胎儿贫血的细小病毒的感染成为问题，但本治疗法中完全没有包括其它病毒在内的感染的危险性。
在胎儿血色病中，妊娠过程中观察到流产、早产、宫内发育不全、羊水过少、胎动功能不全、胎盘浮肿中任意的情况较多，出生后确认出自刚出生后的全身状态不良(呼吸/循环功能不全等)、胎儿发育延迟、胎儿水肿、肝功能衰竭迹象等。在新生儿血液观察结果中，可见凝固障碍、胆汁淤积、转氨酶异常值等。不是由败血症引起的弥散性血管内凝固综合征、铁蛋白高值α甲胎蛋白高值、转铁蛋白饱和率显示出高值，图像检测观察结果中，MRI T2加权图像中观察到除肝脏以外的脏器提示铁沉积的低信号。通过该治疗，而使这些妊娠中的胎儿和出生后的新生儿的观察结果得到改善，由此可以进行评价。
产业上的可利用性
根据本发明，能够治疗或改善与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病，例如由母体和胎儿的关系中的体液免疫引起的不孕/不育症、血型不合妊娠或胎儿血色病，能够实现持续妊娠以及健康婴儿的分娩。
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Claims (11)

1.一种用于治疗与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的药物，其中，作为有效成分包含选自由如下成分组成的组中的化合物：
(i)式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0002931243140000011
(ii)环孢霉素类；及
(iii)纳巴霉素或其衍生物；
式(I)中，R1和R2、R3和R4、R5和R6相邻的每个对彼此独立，
(a)表示2个相邻的氢原子，或者R2可以为烷基，或
(b)在键合的每个碳原子之间可以形成另一个键；
R7为氢原子、羟基、被保护的羟基，或者与R1一起表示氧代基；
R8和R9独立地表示氢原子或羟基；
R10表示氢原子、烷基、被1个以上羟基取代的烷基、烯基、被1个以上羟基取代的烯基或被氧代基取代的烷基；
X表示氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)或者式-CH2O-所示的基团；
Y表示氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)，或式N-NR11R12或者N-OR13所示的基团；
R11和R12独立地表示氢原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23独立地表示氢原子或烷基；
R24表示能够包含可以根据期望被取代的1个以上杂原子的环；
n表示1或2；
除了上述含义外，进而Y、R10和R23也可以与他们所键合的碳原子一起形成饱和或者不饱和的5元或者6元环的、含有选自氮原子、硫原子和氧原子中的1个以上杂原子的杂环基团，该杂环基团可以被选自烷基、羟基、烷基氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)所示的基团和被1个以上羟基取代的烷基中的1个以上基团取代。
2.根据权利要求1所述的药物，其中，式(I)所示的化合物为他克莫司或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的药物，其中，有效成分为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，式(I)所示的化合物为他克莫司或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病为由母体和胎儿的关系中的体液免疫引起的不孕/不育症。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病为血型不合妊娠。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的药物，其中，与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病为胎儿血色病。
7.根据权利要求4～6中任一项所述的药物，其中，其适用于第2胎及之后的妊娠。
8.根据权利要求4～7中任一项所述的药物，其中，从妊娠初期开始给药。
9.根据权利要求4～7中任一项所述的药物，其中，从妊娠初期开始以1～10mg/天的用量进行给药。
10.根据权利要求9所述的药物，其中，从妊娠初期开始以3～6mg/天的用量进行给药。
11.根据权利要求1～3、5、7～9中任一项所述的药物，其中，从妊娠初期开始以1～10mg/天的给药量对可能患有血型不合妊娠的患者进行给药。
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