JP2799208B2 - マクロ環状化合物 - Google Patents

マクロ環状化合物

Info

Publication number
JP2799208B2
JP2799208B2 JP1500404A JP50040488A JP2799208B2 JP 2799208 B2 JP2799208 B2 JP 2799208B2 JP 1500404 A JP1500404 A JP 1500404A JP 50040488 A JP50040488 A JP 50040488A JP 2799208 B2 JP2799208 B2 JP 2799208B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxy
tetramethyl
dioxa
dimethoxy
methylvinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1500404A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02502463A (ja
Inventor
クーパー，マーチン・エドワード
ドナルド，デイビツド・キース
ハーダーン，デイビツド・ノーマン
Original Assignee
フアイソンズ・ピーエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878728820A external-priority patent/GB8728820D0/en
Priority claimed from GB878728821A external-priority patent/GB8728821D0/en
Priority claimed from GB888803371A external-priority patent/GB8803371D0/en
Priority claimed from GB888803373A external-priority patent/GB8803373D0/en
Priority claimed from GB888803374A external-priority patent/GB8803374D0/en
Priority claimed from GB888803375A external-priority patent/GB8803375D0/en
Priority claimed from GB888803377A external-priority patent/GB8803377D0/en
Priority claimed from GB888803372A external-priority patent/GB8803372D0/en
Priority claimed from GB888803370A external-priority patent/GB8803370D0/en
Priority claimed from GB888809174A external-priority patent/GB8809174D0/en
Priority claimed from GB888817624A external-priority patent/GB8817624D0/en
Priority claimed from GB888818426A external-priority patent/GB8818426D0/en
Application filed by フアイソンズ・ピーエルシー filed Critical フアイソンズ・ピーエルシー
Publication of JPH02502463A publication Critical patent/JPH02502463A/ja
Publication of JP2799208B2 publication Critical patent/JP2799208B2/ja
Application granted granted Critical
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物、その製造方法、それの医薬とし
ての使用およびそれを含有する組成物に関する。
ヨーロツパ特許出願第0184162号（藤沢薬品株式会社
に係る）にはストレプトミセス（Streptomyces）属の細
菌から単離されたいくつかのマクロライドが開示されて
いる。該マクロライドはFR−900506、FR−900520、FR−
900523およびFR−900525と番号がつけられていて、本発
明化合物を製造するための出発物質として使用されう
る。
本発明によれば、下記式Ｉ で表される化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
上記式中、各隣位の対の置換基〔R1およびR2〕、〔R3
およびR4〕、〔R5およびR6〕は独立して ａ） ２個の隣位の水素原子を示すか、または ｂ） それらが結合している隣位の炭素原子間に第二結
合を形成し； R7はＨ、OHもしくはＯ−アルキルを示すか、またはR1
と一緒になって＝Ｏを示すことができ； R8はＨまたはOHを示し； R10はＨ、アルキル、１またはそれ以上のヒドロキシ
ル基で置換されたアルキル、アルケニル、１またはそれ
以上のヒドロキシル基で置換されたアルケニル、または
＝Ｏで置換されたアルキルを示し； ＸはＯ、（H,OH）または−CH2O−を示し； ＹはＯ、（H,OH）、Ｎ−NR11R12またはＮ−OR13を示
し； R11およびR12は独立してＨ、アルキルまたはトシルを
示し； R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23
は独立してＨまたはアルキルを示し； R20およびR21は独立してＯを示すか、またはそれらは
独立してそれぞれ（R20a,H）および（R21a,H）を示すこ
とができ;R20aおよびR21aは独立してOH、Ｏ−アルキル
またはOCH2OCH2CH2OCH3を示し、さらにR20aおよびR21a
は一緒になってエポキシド環中の酸素原子を示すことが
でき； ｎは１または２であり； 前記の各意味の外に、Ｙ、R10およびR23はそれらが結
合している炭素原子と一緒になって５−または６−員の
Ｎ−、Ｓ−またはＯ−含有複素環を示すことができ、か
つ該複素環は飽和されていてもよいしまたは不飽和であ
ってもよくそしてアルキル、ヒドロキシル、１またはそ
れ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、Ｏ−ア
ルキル、ベンジルおよび−CH2Se（C6H5）から選択され
る１またはそれ以上の基によって置換されていてもよ
い； ただしＸおよびＹの両方がＯを示し;R14、R15、R16、
R17、R18、R19およびR22の各々はメチルを示し;R20aはO
CH3を示し;R8およびR23の各々はＨを示し;R21aはOHを示
し；〔R3およびR4〕並びに〔R5およびR6〕は各々炭素−
炭素結合を示しそして ａ） R7がOHを示し、そしてR1およびR2が各々水素を示
す場合には、R10はメチル、エチル、プロピル、または
アリルを示さず、そして ｂ） R7が水素またはOHを示し、そして〔R1およびR2〕
が炭素−炭素結合を示す場合には、R10はメチル、エチ
ル、プロピルまたはアリル基を示さない。
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は存在するいず
れかのアミン基の酸付加塩を含含する。
R2、R7、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、
R19、R20a、R21a、R22およびR23が炭素含有基からなる
場合には、該基は10個まで、更に好ましくは１〜６個の
炭素原子を含有するのが好ましい。例えばメチルまたは
メトキシル基がよい。
R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR22の各々はメ
チルを示すのが好ましい。
R2、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、
R18、R19、R20a、R21a、R22およびR23が意味しうるアル
キル基は直鎖状、分枝鎖状および環状の基を包含する。
R10が意味しうる＝Ｏで置換されたアルキル基として
はケトン基およびアルデヒド基がある。
R10はアリル（すなわちプロプ−２−エニル）、プロ
ピル、エチルまたはメチルであるのが好ましい。
ｎは２であるのが好ましい。
R7はＨまたはOHであるのが好ましい。
R1およびR2は両方ともＨを示すのが好ましい。
ＸはＯまたは（H,OH）であるのが好ましい。
R20aおよびR21aは（独立して）OHまたはOCH3を示すの
が好ましい。
Ｙ、R10およびR23が一緒になってＮ−、Ｓ−またはＯ
−含有複素環式環を示す場合には、該環は５員環、更に
好ましくはピロール環またはテトラヒドロフラン環であ
るのが好ましい。
本発明によれば、さらに式Ｉの化合物またはその薬学
的に許容しうる塩の製造方法も提供される。本発明化合
物のための出発物質は、ヨーロツパ特許出願第0184162
号に開示されているストレプトミセス属の菌から単離さ
れたマクロライドのうちの、１種であるのが好ましい。
下記の方法の一つまたはそれ以上を用いて本発明の所望
化合物を製造することができる。
該方法は下記のとおりである。
（ａ）〔R1およびR2〕、〔R3およびR4〕または〔R5およ
びR6〕の１組またはそれ以上が２個の隣位水素原子を示
す式Ｉの化合物を、対応する化合物において２個の隣位
の炭素原子間の第二の結合を示す場合の対応する基〔R1
およびR2〕、〔R3およびR4〕または〔R5およびR6〕の選
択還元により製造するか、 （ｂ）１個以上のヒドロキシル基を含有する式Ｉの化合
物を、対応する化合物中における１またはそれ以上のＣ
＝Ｏ基の選択還元により製造するか、 （ｃ） を含有する式Ｉの化合物を、対応する化合物中における の選択還元により製造するか、 （ｄ）１個以上のアルコキシ基を含有する式Ｉの化合物
を、適当なアルキル化剤との反応による対応する化合物
中の１またはそれ以上のヒドロキシル基のアルキル化に
より製造するか、 （ｅ）１個以上のヒドロキシル基を含有する式Ｉの化合
物を、水素化分解による保護基の除去が好ましい対応す
る化合物中の１またはそれ以上の保護されたヒドロキシ
ル基を脱保護することにより製造するか、 （ｆ）炭素−炭素二重結合を有する式Ｉの化合物を、Ｌ
が離脱基である対応する化合物からのHLの除去により製
造するか、 （ｇ）Ｙ、R23およびR10がそれらが結合している炭素原
子と一緒になって、CH2Se（C6H5）により置換されたテ
トラヒドロフラン環を形成する式Ｉの化合物を、フエニ
ルセレニルハライドとＹがＯでありそしてR10がアリル
である対応する化合物との反応により製造するか、 （ｈ）アリル系アルコールを含有する式Ｉの化合物を、
対応する化合物におけるアリル基の選択酸化により製造
するか、 （ｉ）ケトン基を含有する式Ｉの化合物を、対応する化
合物におけるヒドロキシル基の酸化により製造するか、 （ｊ）隣位のジオールを含有する式Ｉの化合物を、対応
する化合物における炭素−炭素二重結合の酸化により製
造するか、 （ｋ）アルデヒド基を含有する式Ｉの化合物を、対応す
る化合物における隣位のジオールの酸化分解により製造
するか、 （ｌ）Ｙ、R10およびR23がそれらが結合している炭素原
子と一緒になってピロール環を形成する式Ｉの化合物
を、アンモニアもしくはアミンとＹがＯでありそしてR
10が−CH2CHOである対応する化合物との反応により製造
するか、 （ｍ）エポキシド基を含有する式Ｉの化合物を、対応す
る化合物における の環化により製造するか、 （ｎ）Ｙがオキシム基を示す式Ｉの化合物を、ＹがＯで
ある対応する化合物を酸素置換アミンとの反応により製
造するか、 （ｏ）COCH3基を含有する式Ｉの化合物を、対応する化
合物における末端アルケン基の酸化により製造するか、 （ｐ）Ｘが−CH2O−を示す式Ｉの化合物を、ＸがＯであ
る対応する化合物とジアゾメタンとの反応により製造す
るか、または （ｑ）Ｙがヒドラゾンまたはヒドラゾン誘導体である式
Ｉの化合物を、ＹがＯである対応する化合物とヒドラジ
ンまたはヒドラジンとの対応により製造することからな
る。
方法（ａ）において、還元は水素を使用して接触的に
実施されうる。適当な触媒としては白金触媒（例えば白
金黒、白金酸化物）、パラジウム触媒（例えば酸化パラ
ジウム、パラジウム炭）、ニツケル触媒（例えば酸化ニ
ツケル、ラネーニツケル）およびロジウム触媒（例えば
アルミナ上ロジウム）がある。適当な溶媒は反応に悪い
影響を及ぼさないものであり、その例としてはメタノー
ル、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびジ
メチルホルムアミドがある。該還元は室温でまたはその
周辺で実施されうる。
また還元はその他の手段によっても達成されうる。例
えば炭素−炭素二重結合がケトン基と共役している場
合、その還元は触媒、例えばテトラキス（トリフエニル
ホスフイン）パラジウム（Ｏ）の存在下に水素化アルキ
ルスズ、例えば水素化トリｎ−ブチルスズを用いて実施
されうる。この場合反応はそれに悪い影響を及ぼさない
溶媒、例えばトルエンまたはベンゼン中において、好ま
しくは僅かに酸性条件の下で、例えば痕跡量の酢酸の存
在下に行うのが好ましい。
方法（ｂ）において、適当な試薬としては水素化ホウ
素ナトリウム、酢酸中の亜鉛、酢酸中の水素化トリアセ
トキシホウ素化ナトリウム、テトラヒドロフラン中のＬ
−セレクトリド（Ｌ−Selectride;登録商標）または好
ましくは、例えばメタノールもしくはエタノールのよう
な溶媒中におけるボラン/t−ブチルアミン錯体を挙げる
ことができる。この還元は室温またはその周辺で実施さ
れうる。
方法（ｃ）において、適当な酸化剤としてはジアルキ
ルスルホキシド（例えばジメチルスルホキシド、メチル
エチルスルホキシド）を挙げることができる。酸化は反
応に悪い影響を及ぼさない溶媒（例えばアセトン、ジク
ロロメタン、テトラヒドロフラン）中において無水アル
カン酸の存在下に実施されうる。該無水物としては無水
酢酸が好ましい。なぜならばこれはまた該反応の溶媒と
しても作用することができるからである。この反応は室
温でまたはその周辺で実施されうる。
方法（ｄ）において、適当なアルキル化剤としてはア
ルキルトシレート、ジアゾアルカンおよびアルキルハラ
イド（例えばアルキルクロライド、アルキルブロマイド
およびアルキルヨーダイド）を挙げることができる。適
当な溶媒としては反応条件下で不活性なものを挙げるこ
とができる。極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミド、1,4−ジオキサンおよびアセトニトリルが
好ましい。アルキル化剤がアルキルハライドである場合
には、反応を塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に約０
〜100℃で実施するのが好ましい。
方法（ｅ）において、ヒドロキシル保護基が水素化分
解性である場合、水素化分解は反応条件に不活性な溶
媒、例えばエタノールもしくはメタノールのようなアル
コール溶媒中で実施されうる。水素化分解性ヒドロキシ
ル保護基としてはアリールメチル基、特に置換および非
置換フエニルメチル基を挙げることができる。この反応
は支持体上の金属触媒、例えばパラジウム炭の存在下に
水素を用いて約１〜３気圧で実施するのが好ましい。水
素化分解は約０〜50℃で実施されるのが好ましい。
方法（ｆ）において、Ｌは例えばハロゲンまたはヒド
ロキシであることができる。
プレカーサ化合物が を含有する場合、H2Oの除去は反応条件下で不活性な溶
媒（例えばトルエン）中において痕跡量の酸（例えばト
ルエンスルホン（tosicacid））を用いて約50〜100℃で
実施されうる。
方法（ｇ）において、反応は溶媒としてメタノールを
使用して、ＹがＯでありそしてR10がアリルである対応
する化合物を、フエニルセレニルブロマイドと０℃以下
の温度、好ましくは−20〜−80℃で反応させることによ
って実施されうる。
方法（ｈ）において、適当な酸化剤としては、好まし
くは過酸化水素ｔ−ブチルの存在下における二酸化セレ
ン（その他の酸化性基が存在していないかまたは保護さ
れているかのいずれかの場合）を挙げることができる。
適当な溶媒としてはジクロロメタンがあり、そして反応
は０〜50℃、更に好ましくは15〜25℃で行うのが好まし
い。
方法（ｉ）において、適当な試薬としては酸性化され
たジクロム酸ナトリウムおよびアルミニウムｔ−ブトキ
シド（オルペンナウアー法）がある。適当な溶媒は各場
合アセトンであるが、しかしジクロム酸ナトリウムでは
その溶媒は酢酸の方が好ましい。アルミニウムｔ−ブト
キシドではベンゼンまたはトルエンを共溶媒として加え
てもよい。ジクロ酸ナトリウムは室温またはその周辺で
使用されるのが好ましいが、アルミニウムｔ−ブトキシ
ドは反応混合物の還流温度で使用されるのが好ましい。
方法（ｊ）において、適当な試薬としては四酸化オス
ミウム、過マンガン酸カリウム、および酢酸銀と一緒に
した沃素がある。四酸化オスミウムは再生剤例えば過酸
化水素、アルカリ性ｔ−ブチルヒドロペルオキシドまた
はＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド並びに反応に悪
い影響を及ぼさない溶媒、例えばジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフランとともに使用するのが好ましい。
過マンガン酸カリウムは穏和な条件下で、例えばアルカ
リ性水溶液または懸濁液で使用するのが好ましい。また
共溶媒、例えばｔ−ブタノールまたは酢酸を使用するこ
ともできる。
‘湿’条件下での沃素−酢酸銀はシス−ジオールを生
成する。沃素は酢酸水溶液中で酢酸銀の存在下に使用さ
れるのが好ましい。‘乾燥’条件下での沃素−酢酸銀は
トランス−ジオールを生成する。ここで初期反応は水の
不存在下に実施され、そして最終加水分解はジオールを
生成する（プレボスト反応）。各場合その酸化は好まし
くは０〜100℃の温度、更に好ましくは室温またはその
周辺で実施される。
方法（ｋ）において、適当な試薬としては四酢酸鉛、
フエニルヨードソアセテート、過沃素酸または過沃素酸
ナトリウムがある。最初の２試薬に適した溶媒としては
ベンゼンおよび氷酢酸を挙げることができる。次の２試
薬は水溶液で使用するのが好ましい。この反応は好まし
くは０〜100℃、更に好ましは室温またはその周辺で実
施される。
方法（ｌ）において、窒素原子が置換されていないピ
ロール環は、ＹがＯでありそしてR10が−CH2CHOである
対応する化合物をアンモニアと反応させることによって
製造されうる。窒素原子が置換されているピロール環
は、前記プレカーサ化合物を置換アミン、例えば２−ア
ミノエタノールまたはベンジルアミンと反応させること
によって製造されうる。適当な溶媒としては該反応に悪
い影響を及ぼさないもの、例えばジクロロメタンを挙げ
ることができる。この反応は好ましくは０〜100℃、更
に好ましくは室温またはその周辺温度で実施される。
方法（ｍ）において、適当な試薬としては三フツ化ホ
ウ素、次いでジアゾメタンを挙げることができる。適当
な溶媒は反応に悪い影響を及ばさないもの、例えばジク
ロロメタンである。この反応は好ましくは０〜100℃、
更に好ましくは室温またはその周辺温度で実施される。
方法（ｎ）において、適当な酸素置換アミンとしては
ヒドロキシルアミンおよびＯ−アルキルヒドロキシルア
ミン、例えばＯ−メチルヒドロキシアミンを挙げること
ができる。適当な溶媒としてはこの反応に悪い影響を及
ぼさないもの、例えばエタノールもしくはメタノールを
挙げることができる。該反応は好ましくは50〜200℃、
更に好ましくは溶媒の還流温度で実施される。
方法（ｏ）において、適当な試薬としてはハロゲン化
第一銅、例えば塩化第一銅と一緒にしたハロゲン化パラ
ジウム（II）、例えば塩化パラジウム（II）を挙げるこ
とができる。適当な溶媒としてはこの反応に悪い影響を
及ぼさないもの、例えばジメチルホルムアミドおよび水
を挙げることができる。この反応は好ましくは０〜100
℃、更に好ましくは室温またはその周辺温度で実施され
る。
方法（ｐ）において、適当な溶媒としてはこの反応に
悪い影響を及ぼさないもの、例えばジクロロメタンを挙
げることができる。該反応は好ましくは０〜50℃、更に
好ましくは室温またはその周辺温度で実施される。
方法（ｑ）において、適当な試薬としてはヒドラジン
およびトルエン−４−スルホニルヒドラジドがある。適
当な溶媒にはこの反応条件に悪い影響を及ぼさないも
の、例えばメタノールまたはエタノールがある。該反応
は好ましくは０〜50℃、更に好ましくは室温またはその
周辺温度で実施される。
D.Askin等（Tetrahedron Letts;1988,29,277）S.Mill
s等（同上;1988,29,281）D.Donald等（同上;1988,29,44
81）は最近、前記マクロライドFR−900506の断片への合
成経路を開示した。彼等のアプローチは本発明の新規化
合物、特にR14、R15、R16、R17、R18、R19またはR22の
うちの１個以上がメチル基以外である化合物の製造方法
に組み込まれうる。
前記各方法によって式Ｉの化合物またはその塩を製造
することができる。またそのように製造されたいずれか
の塩を処理して式Ｉの遊離化合物を遊離させるか、また
は１種の塩を別の塩に変換させることも本発明の範囲内
にある。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、動
物において薬理活性を有するために有用である。特にそ
れらは、例えば後記実施例Ａ、ＢおよびＣに記載の試験
において免疫抑制活性を有するので有用である。すなわ
ち、これらの化合物は、器官または組織、例えば腎臓、
心臓、肺、骨髄、皮膚等の移植抵抗、並びに自己免疫お
よび増殖疾患、例えばリユーマチ性関節炎、全身性紅斑
性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、
１型糖尿病、ぶどう膜炎、乾癬等の治療または予防に使
用できることが示される。また本発明化合物のいくつか
は抗菌剤としての用途も示されており、従ってそれらは
病原菌等により惹起される疾患の治療に使用されうる。
すなわち、本発明者等は医薬としての式Ｉの化合物
（およびその薬学的に許容しうる塩）の用途を提供す
る。
さらに、本発明者等は免疫抑制剤として使用する医薬
の製造における式Ｉの化合物（およびその薬学的に許容
しうる塩）の用途を提供する。
前記治療用として、投与される用量は、勿論用いる化
合物、用法、所望の処置（例えば局所、非経口または経
口）および示された疾患によって変化する。しかしなが
ら、一般に該化合物が動物体重1kg当たり0.1〜200mgの
用量で投与される場合に満足できる結果を得ることがで
きる。
人の場合において、示される１日当たりの全用量は1m
g〜1000mg、好ましくは10mg〜500mgであり、これは、例
えば１週間に２回、または１日当たり１〜６回に分割し
た投与量で、または徐放性形態で投与されうる。すなわ
ち例えば食道経由の投与に適した単位剤形は固形または
液体の薬学的に許容しうる希釈剤、担体または補助剤と
混合されるのが好ましい該化合物2mg〜500mg有利には1m
g〜500mgからなる。
また本発明により薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤
また担体と組合わせた（好ましくは80重量％より少な
い、更に好ましくは50重量％より少ない）式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容しうる塩からなる医薬組成物も
提供される。適当な補助剤、希釈剤または担体の例は、
錠剤、カプセルおよび糖衣錠の場合には微結晶性セルロ
ース、リン酸カルシウム、ケイソウ土、糖、例えばラク
トース、デキストロースもしくはマンニトール、タル
ク、ステアリン酸、デンプン、炭酸水素ナトリウムおよ
び／またはゼラチンであり、坐薬の場合には天然油もし
くは硬化油またはワツクスであり、そして吸入組成物の
場合には粗ラクトースである。式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容しうる塩は、マス平均直径0.01〜10ミク
ロンを有する形態にあるのが好ましい。該組成物はまた
適当な保存剤、安定剤および湿潤剤、可溶化剤、甘味
剤、着色剤および香味剤を含有することができる。該組
成物は所望により徐放性形態で処方されうる。本発明者
等は食道に摂取されそして胃腸管中で内容物を放出する
ように設計される組成物を推奨する。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、前
記治療分野で従来使用された化合物よりも毒性が少な
く、効能が優れており、作用が長く、活性範囲が広く、
効力が大きく、副作用が少なくかつ吸収が容易であるか
またはその他の有用な薬理学的性質を有しているという
利点を有する。
式Ｉの化合物はある数のキラル中心を有し、多種の立
体異性体として存在することができる。本発明は全ての
光学異性体および立体異性体並びにラセミ混合物を提供
する。該異性体は常法によって分割または分離されう
る。
実施例 Ａ 混合リンパ球反応（MLR）Ｉ MLR試験をミクロタイタープレート中で実施した。そ
の際各ウエルは、10％胎児子牛血清、2mM炭酸水素ナト
リウム、ペニシリン（50単位/ml）およびストレプトマ
イシン（50μg/ml）を補給したRPMI1640培地0.2ml中にC
57 BL/6レスポンダー細胞（Ｈ−2b）５×105個、マイト
マイシンＣ処理（マイトマイシンC 25μg/mlを用いて37
℃で30分間処理し次いでRPMI 1640培地で３回洗浄し
た）を行ったBALB/Cステイムレーター細胞（Ｈ−2d）５
×105個を含有した。これらの細胞を二酸化炭素５％お
よび空気95％からなる加湿雰囲気中において37℃で68時
間インキユベートし、次いで3H−チミジン（0.5uCI）で
４時間パルスしてから細胞を集めた。本発明の目的化合
物をエタノール中に溶解しそしてさらにRPMI 1640培地
中に入れて希釈し、それを上記培養に加えて0.1μg/ml
またはそれ以下の最終濃度にした。
実施例 Ｂ 混合リンパ球反応（MLR）II MLR試験を96−ウエルマイクロタイタープレート中で
実施した。その際各ウエルは、10％ヒト血清、Ｌ−グル
タミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補給し
たRPMI 1640培地の終末容量0.2ml中に２種の応答する
ドナーの各々からの３×105個細胞を含有した。供試化
合物をエタノール中に10mg/mlに溶解しそしてRPMI 164
0中でさらに希釈した。これらの細胞を二酸化炭素５％
の加湿雰囲気中において37℃で96時間インキユベートし
た。このインキユベーシヨンの最後の24時間中に3H−チ
ミジン（0.5uCi）を加えて増殖の尺度を得た。
実施例 Ｃ 移植片対宿主検定（GVH） DAおよびDAxLewis F1雑種ラツトの脾臓細胞を1ml当た
り約108個の細胞に調製した。これらの懸濁液0.1mlずつ
をDAxLewis F1ラツトの後肢裏（footpads）（左右それ
ぞれ）に注射した。受血動物に供試化合物を経口または
皮下的に０〜４日に投与した。７日目にこの検定を終了
して、これら動物の膝窩筋のリンパ節を取り出して計量
した。右節重量に対する左節重量の増加がGVH応答の測
定値である。
以下に本発明を実施例により例示する。
実施例 １ 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（3,4−ジメ
トキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−14,23,
25−トリメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン ジクロロメタン（30ml）およびエーテル（20ml）中に
おけるマクロライドFR 900506（200mg）の撹拌溶液に三
フツ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（10mg）を加え、次
にエーテル（30ml）中に溶解したジアゾメタン（600m
g）の溶液を窒素の発生を伴いつつ５分かけて徐々に加
えた、生成物を、溶離剤としてエーテルを用いるシリカ
上でのクロマトグラフイーにより精製して標記化合物
（55mg）を得た。該化合物のnmrおよび質量分光学によ
る特性は下記のとおりであった。
MS:（FAB）831（分子イオン）。
13C NMR δ:210.0（C16）;196.5（C2）;166.9（C1
0）;164.6（C3）;138.5（C19）;135.6（C41）;133.9（C
29）;131.5（C31）;123.3（C18）;116.5（C42）;97.6
（C1）;83.1（C34）;82.6（C35）;79.0（C14）。
実施例 ２ 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（3,4−
ジメトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−2
3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン ジクロロメタン（100ml）およびエーテル（50ml）中
に溶解したマクロライドFR 900506（80mg）の撹拌溶液
に35〜70ミクロンのシリカ（5g）を加え次にエーテル
（50ml）中に溶解したジアゾメタン（300mg）を窒素の
発生を伴いつつ５分かけて徐々に加えた。さらに15分撹
拌後、生成物を溶離剤としてエーテルを用いるシリカ上
でのクロマトグラフイーにより精製して標記化合物（15
mg）を得た。該化合物のnmrおよび質量分光学による特
性は下記のとおりであった。
MS:（FAB）840.8（MI＋Na）。
13C NMR δ:212.8（C16）;196.2（C2）;169.0（C1
0）;164.7（C3）;139.0（C19）;135.6（C41）;132.4（C
29）;129.7（C31）;122.4（C18）;116.7（C42）;97.0
（C1）;83.2（C34）;82.6（C35）。
実施例 ３ 1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３
−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−18
−〔（フエニルセレノ）メチル〕−16,26,28−トリメト
キシ−13,22,24,30−テトラメチル−11,17,31−トリオ
キサ−４−アザテトラシクロ〔25.3.1.04,9.016,20〕ヘ
ントリアコント−21−エン−2,3,10−トリオン 乾燥メタノール（12ml）中に溶解したマクロライドFR
900506（62mg、7.7×10-5モル）の溶液に2,6−ジメチ
ルピリジン（9.9mg、9.24×10-5モル）を窒素下、−78
℃で加えた。次にこれにアセトニトリル中のフエニルセ
レニルブロマイド0.46mgの溶液（アセトニトリル1ml中
に溶解したフエニルセレニルブロマイド0.46mgの溶液0.
47ml）を加え、そして20分後に同じ溶液0.53mlを加え
た。次にこの反応混合物を真空中低温で蒸発させ、残留
物をジクロロメタン／酢酸エチル（2:1）で溶離するシ
リカ上でのクロマトグラフイーにかけれジアステレオ異
性体混合物（65.5mg）として生成物を得た。これはHPLC
によりさらに分離することができた。
MS:（FAB）1013（MI＋Na）。
13C NMR δ:133.2、129.2、127.4（Ar）;111.6（C1
0）;97.5（C1）;78.0（C14）;76.7（C41）;55.8（C9）;
50.3、49.5（C10回転異性体）;49.8（C17）;41.2（C1
5）;31.2（C42）;29.7（C40）。
実施例 ４ 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（3,4−ジメ
トキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコ
サ−14,18−ジエン−2,3,10,16−テトラオン 痕跡量のトルエンスルホン酸を含有するトルエン（5m
l）中に溶解した17−アリル−1,14−ヒドロキシ−12−
〔２−（3,4−ジメトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン（10mg、マクロライドFR 900506のメチル化によって
製造された）の撹拌溶液を蒸気浴上で５分間加熱した。
溶媒を真空中で除去し、溶離剤として酢酸エチルを用い
るシリカ上でのクロマトグラフイーにかけて標記化合物
（8mg）を油状物として得た。
MS:（FAB）822.8（MI＋Na）800.9（MI＋Ｈ）。
13C NMR δ:200.4（C16）;192.2（C2）;169.2（C1
0）;165.0（C3）;148.2（C14）;138.3（C39）;135.4（C
41）;131.4、130.0、127.6（C15,C29,C31）;124.1（C1
8）;116.5（C42）;97.9（C1）;83.3（C34）;83.0（C3
5）;79.8（C12）。
実施例 ５ 17−アリル−1,2,14−トリヒドロキシ−12−〔２−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メ
チルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.
3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオン メタノール（5ml）中に溶解したマクロライドFR 9005
06（100mg）の溶液にメタノール（1ml）中に溶解したボ
ランｔ−ブチルアミン（Borane tButylamine）錯体（3.
7mg）の溶液を加え、この溶液を室温で12時間撹拌し
た。これを蒸発させ、そして溶離剤として酢酸エチルを
用いるシリカ上でのクロマトグラフイーにかけて標記化
合物（32mg）をジアステレオ異性体混合物として得た。
MS:（FAB）829（MI＋Na）。
13C NMR（回転異性体の混合物を示している）δ:212.
0、213.4（C16）;171、172.8（C10）;170.4、169.8（C
3）;140、140.5（C19）;135.5、135.6（C41）;132.4、1
32.6（C29）;129、130（C31）;122.5（C18）;116.5（C4
2）;99.2、97.5（C1）。
実施例 ６ 17−アリル−1,2,14,16−テトラヒドロキシ−12−〔２
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−
１−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27
−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−3,10−ジオ
ン ジエチルエーテル（5ml）中に溶解したマクロライドF
R 900506（40mg）の溶液に過剰のボランアンモニア錯体
（100ml）を加え、その溶液を室温で１時間撹拌した。
希塩酸を加え、有機相を分離しそして溶離剤として酢酸
エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフイーにかけ
て標記化合物（25mg）を白色固形物として得た。
MS:（FAB）830.8（MI＋Na）。
13C NMR δ:174.3（C10）;171.7（C3）;116.1（C4
2）。
融点 130〜150℃。
実施例 ７ 17−プロピル−1,14,−ジヒドロキシ−12−〔２−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メ
チルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.
3.1.04,9〕オクタコサン−2,3,10,16−テトラオン メタノール中に溶解したマクロライドFR 900506（100
mg）の溶液にPd炭（20mg）を加え、その混合物を水素雰
囲気中において20時間撹拌した。反応混合物を過し、
溶媒を真空中で蒸発させ、次いで得られた混合物をシリ
カ上でHPLC処理して標記生成物（35mg）を得た。
実施例 ８ 17−プロピル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン メタノール中に溶解したマクロライドFR 900506（100
mg）の溶液にPd炭（20mg）を加え、その混合物を水素雰
囲気中において20時間撹拌した。反応混合物を過し、
溶媒を真空中に蒸発させ、次いで得られた混合物をシリ
カ上でHPLC処理して標記生成物（30mg）を得た。
実施例 ９ 17−プロピル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルエチル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコサン−2,3,10,16−テトラオン メタノール中に溶解したマクロライドFR 900506（100
mg）の溶液にPd炭（20mg）を加え、その混合物を水素雰
囲気中において20時間撹拌した。反応混合物を過し、
溶媒を真空中で蒸発させ、次いで得られた混合物をシリ
カ上でHPLC処理して標記生成物（15mg）を得た。
実施例 10 17−プロピル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン エタノール（20ml）中に溶解したマクロライドFR 900
506（800mg）の溶液にPd炭（10mg）を加え、その混合物
を水素雰囲気中において30分間撹拌した。反応混合物を
過し、溶媒を真空中で蒸発させ、次いでエーテル／メ
タノール（20:1）で溶離するシリカ上でクロマトグラフ
イーにかけて標記化合物（750mg）を油状物として得
た。
13C NMR δ:33.32（C40）;20.43（C41）;14.11（C4
2）。
実施例 11 17−プロピル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
ニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0
4,9〕オクタコサ−14,18−ジエン−2,3,10,16−テトラ
オン トルエンスルホン酸50mgを含有するトルエン（20ml）
中に溶解した17−プロピル−1,14−ジヒドロキシ−12−
〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン（800mg、実施例10の方法により製造さ
れた）の撹拌溶液を蒸気浴上で30分間加熱した。溶媒を
真空中で除去し、次いでエーテルで溶離するシリカ上で
クロマトグラフイーにかけて標記化合物（600mg）を油
状物として得た。
MS:（FAB）811（分子イオン＋Na） 13C NMR δ:34.64（C40）;20.54（C41）;14.08（C4
2）;201.21（主要物）、199.76（副次物）（C16）;147.
93（主要物）、146.25（副次物）。
実施例 12 17−プロピル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
ニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0
4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 実施例11の標記化合物（600mg）をテオラヒドロフラ
ン（20ml）中に溶解した撹拌溶液に水素化トリブチルス
ズ0.75ml、水0.06mlおよび（Ph3P）4Pd 150mgを３回に
分けて室温で１時間かけて加えた。次に水を加え、その
混合物をエーテル中に抽出した。溶媒を真空中で除去
し、エーテルで溶離するシリカ上でのクロマトグラフイ
ーにかけて標記化合物（400mg）を油状物として得た。
MS:（FAB）813（MI＋Na） 13C NMR δ:212.3（C16）;196.4（C2）;169.4（C1
0）;165.1（C3）;138.1（C19）;131.7（C31）;124.3（C
18）;97.4（C1）;84.1（C34）;82.4（C12）。
実施例 13 17−アリル−1,14,20−トリヒドロキシ−12−〔２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
トラオン、および 17−（１−ヒドロキシプロプ−２−エニル）−1,14,20
−トリヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,2
5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン ジクロロメタン（17.5ml）中に溶解したマクロライド
FR 900506（140mg）の撹拌溶液にSeO2（700mg）次に過
酸化水素第三ブチル（70％水溶液1.05ml）を室温で加え
た。反応混合物を60時間撹拌させしめ、その後それを酢
酸エチルで抽出した。有機相を水次いで塩水で洗浄し、
乾燥し（MgSO4で）そして真空中で濃縮した。エーテル
／メタノール（20:1）で溶離するシリカ上でのフラツシ
ユクロマトグラフイーにかけて標記化合物（それぞれ19
mgおよび15mg）を油状物として別々に得た。
13C NMR〔CDCl3〕δ： （第１化合物） 141.4（C19）;123.5（C18）;135.4（C
41）;117.0（C42）;131.6（C29）;129.1（C13）;211.4
（C16）;195.4（C2）;170.4（C10）;166.7（C3）;98.2
（C1）および84.1（C34）ppm。
（第２化合物） 142.3（C19）;120.7（C18）;137.5（C
41）;115.9（C42）;132.3（C29）;129.0（C31）;210.7
（C16）;195.8（C2）;170.5（C10）;167.2（C3）;98.2
（C1）および84.1（C34）ppm。
MS:（FAB）（第１化合物）904（MI＋Rb）、842（MI＋
Na）； （第２化合物）920（MI＋Rb）、859（MI＋N
a）； 実施例 14 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニ
ル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
04,9〕オクタコサ−14,18−ジエン−2,3,10,16−テトラ
オン トルエンスルホン酸5mgを含有する乾燥トルエン（10m
l）中に溶解したマクロライドFR 900506（200mg）の撹
拌溶液を蒸気浴上で30分間加熱した。溶媒を真空中で除
去し、エーテルで溶離するシリカ上のクロマトグラフイ
ーにかけて標記化合物（160mg）を油状物として得た。
MS:（FAB）808（MI＋Na）;786（MI＋Ｈ）。
13C NMR δ:200.4（C16）;196.0（C2）;169.3（C1
0）;165.0（C3）;148.0（C14）;138.3（C39）;135.5（C
41）;123.4（C18）;116.6（C42）;98.0（C1）;84.2（C3
4）;79.8（C12）。
実施例 15 17−アリル−1,2−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
04,9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオン 実施例14の標記化合物（60mg）を氷酢酸（5ml）中に
溶解した撹拌溶液に粉末状亜鉛（1g）を加えた。撹拌を
１時間続けて反応を完了させた。次に反応混合物を酢酸
エチルで抽出し、飽和NaHCO3溶液次いで塩水で洗浄し、
乾燥し（MgSO4で）そして真空中で濃縮した。エーテル
／メタノールで溶離する（15:1次に10:1）シリカ上での
クロマトグラフイーにかけて標記化合物（30mg）を油状
物として得た。
13C NMR〔CDCl3〕δ:99.1（C1）;67.9（C2）;171.2並
びに171.7（C10およびC3）;44.6（C5）;83.32（C12）;8
4.0（C34）;76.6（C23）;71.7（C24）;73.3並びに73.9
（C25およびC35）;52.9（C9）;52.7（C17）並びに49.5
（C20）ppm。
MS:（FAB）874（MI＋Rb）;813（MI＋Na）。
実施例 16 17−アリル−1,16−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
04,9〕オクタコサ−14,18−ジエン−2,3,10−トリオン 実施例14の標記化合物（50mg）をテトラヒドロフラン
（3ml）およびｔ−ブタノール（0.05ml）中に溶解し
た。得られた溶液をＬ−セレクトリド（Ｌ−Selectrid
e、登録商標）の撹拌溶液（テトラヒドロフラン中の1M
溶液0.3ml）に窒素雰囲気下−78℃で滴加した。撹拌を4
0分間続け、次に飽和塩化アンモニウム溶液（5ml）を加
えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を過
しそして溶媒を真空中で除去した後に、エーテル／メタ
ノール（15:1）で溶離するシリカ上でのクロマトグラフ
イーにかけて標記化合物（10mg）を油状物として得た。
13C NMR〔CDCl3〕δ:197.0（C2）;169.1（C10）;165.
3（C3）;96.4（C1）および84.2（C34）ppm。
MS:（FAB）872（MI＋Rb）;810（MI＋Na）。
実施例 17 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニ
ル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
ニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0
4,9〕オクタコス−14,18−ジエン−2,3,10,16−テトラ
オン（実施例４で製造された）（100mg）をトルエン（5
ml）および酢酸（0.01ml）中に溶解した撹拌溶液にテト
ラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム（Ｏ）
（0.01g）を加えた。５分後水素化トリｎ−ブチルスズ
（0.04g）を加え、その反応混合物を室温で２時間撹拌
した。水を加え、その反応混合物をエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、
過しついで真空中で蒸発させて油状物を得た。エーテル
で溶離するシリカ上でのクロマトグラフイーにより標記
化合物（70mg）を低融点固形物として得た。
MS:（FAB）810.7（MI＋Na）;788.7（MI＋Ｈ）。
13C NMR δ:211.3（C16）;196.3（C2）;169.2（C1
0）;164.9（C3）;138.4（C19）;135.5（C14）;131.6（C
29）;130.9（C31）;123.3（C18）;116.3（C42）;97.2
（C1）;84.0（C34）;82.2（C12）。
実施例 18 17−プロピル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（３−メト
キシ−４−オキソシクロヘキシル）−１−メチルビニ
ル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 実施例12の標記化合物（25mg）を酢酸（5ml）中に溶
解した撹拌溶液にジクロム酸カリウム（25mg）を加えて
一夜撹拌を続けた。次にこの溶液を蒸発乾固させた。溶
離剤としてエーテルを使用するシリカ上でのクロマトグ
ラフイーにより標記化合物（15mg）を得た。
MS:（FAB）810（MI＋Na）;788（MI＋Ｈ）。
13C NMR δ:212.2（C35）;208.7（C16）;196.3（C
2）;169.4（C10）;165.2（C3）;138.2（C19）;132.5（C
29）;129.2−124.2（C31−C42）;97.3（C1）;83.0（C3
4）;82.0（C12）。
実施例 19 17−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,14−ジヒドロ
キシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシク
ロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25−ジメトキ
シ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４
−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エ
ン−2,3,10,16−テトラオン マクロライド900506（70mg）、Ｎ−メチルモルホリン
−Ｎ−オキシド（NMO）（70mg）、四酸化オスミウム（4
mg）および水（0.1ml）をテトラヒドロフラン（5ml）中
に溶解した溶液を室温で２時間撹拌し次に粉末状メタ重
亜硫酸ナトリウム（100mg）およびフロリシル（Florisi
l、登録商標）で処理した。この混合物を酢酸エチルで
希釈し、セライトに通して過し、そして飽和NaHCO3溶
液次に塩水で洗浄した。この溶液を乾燥し（MgSO4）次
いで真空中で濃縮して粗標記化合物を得た。
MS:（FAB）921（MI＋Rb）;861（MI＋Na）。
実施例 20 17−エタナリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メ
チルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.
3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン 実施例19の粗標記化合物をベンゼン（5ml）中に溶解
し次いで室温で２〜３分間酢四酸鉛（100mg）で処理し
た。次にこの溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶
液次いで塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして真空中
で濃縮して粗生成物を得た。
MS:（FAB）889（MI＋Rb）;829（MI＋Na）。
実施例 21 1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３
−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−2
6,28−ジメトキシ−13,22,24,30−テトラメチル−11,31
−ジオキサ−4,17−ジアザテトラシクロ〔25.3.1.04,9.
016,20〕ヘントリアコンタ−16（20）,18,21−トリエン
−2,3,10−トリオン 実施例20の粗標記化合物をジクロロメタン中に溶解し
次いで0.88M NH3（水溶液）（0.2ml）で処理した。室温
で５分間撹拌した後にこの溶液を酢酸エチルで希釈し、
飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして真空
中で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフイーにかけ
て標記化合物（18mg）を得た。
MS:（FAB）872（MI＋Rb）;787（MI）。
13C NMR δ:196.44（C2）;169.67（C10）;165.44（C
3）;97.53（C1）。
実施例 22 1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３
−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−2
6,28−ジメトキシ−17−（２−ヒドロキシエチル）−1
3,22,24,30−テトラメチル−11,31−ジオキサ−4,17−
ジアザテトラシクロ〔25.3.1.04,9.016,20〕ヘントリア
コンタ−16（20）,18,21−トリエン−2,3,10−トリオン 実施例21の方法に従って、実施例20の標記化合物を２
−アミノエタノール（0.2ml）で処理することにより標
記化合物（25mg）が製造された。
MS:（FAB）915（MI＋Rb）;831（Ｍ＋Ｈ）。
13C NMR δ:196.50（C2）;169.32（C10）;165.50（C
3）;97.15（C1）。
実施例 23 1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３
−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−2
6,28−ジメトキシ−13,22,24,30−テトラメチル−17−
フエニルメチル−11,31−ジオキサ−4,17−ジアザテト
ラシクロ〔25.3.1.04,9.016,20〕ヘントリアコンタ−16
（20）,18,21−トリエン−2,3,10−トリオン 実施例21の方法に従って、実施例20の標記化合物をベ
ンジルアミン（0.1ml）で処理することにより標記化合
物（30mg）が製造された。
MS:（FAB）960（MI＋Rb）;876（MI）。
13C NMR δ:196.44（C2）;169.67（C10）;165.44（C
3）;97.53（C1）。
実施例 24 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（3,4−エポ
キシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25−
ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコサ
−14,18−ジエン−2,3,10,16−テトラオン 実施例14の標記化合物（823mg、1.05ミリモル）を乾
燥ジクロロメタン（50ml）中に溶解した溶液に三フツ化
ホウ素ジエチルエーテラート（１滴）を加え、次いでジ
エチルエーテル中に溶解したジアゾメタンの乾燥溶液を
出発物質が全く残留しなくなるまで滴加した。次に炭酸
ナトリウムを加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌
した。次に反応混合物を過し、真空中で濃縮しそして
40〜60゜石油エーテル／酢酸エチル〔3:1〕で溶離する
シリカ上でのクロマトグラフイーにかけて標記化合物
（45mg）を油状物として得た。
13C NMR δ:51.3（C34/C35）。
MS:（FAB）838.64（MI＋Rb）;776.85（MI＋Na）。
実施例 25 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオンC
16オキシム マクロライド900506（40mg）、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（40mg）およびピリジン（20mg）のエタノール（5m
l）中における混合物を３時間還流下に加熱した。この
溶液を希塩酸中に注ぎそしてジクロロメタン中に抽出し
た。有機相を分離し次いで酢酸エチルで溶離するシリカ
上でのクロマトグラフイーにかけて標記化合物を無色固
形物（25mg）として得た。
シンオキシムとアンチオキシムの1:1混合物が存在し
た。
13C NMR δ:196.8（C2）;169.0（C10）;165.2（C3）;
162.0（C16）;138.7（C19）;135.9（C41）;132.3（C2
9）;129.0（C31）;125.2（C18）;116.0（C42）;97.6（C
1）;84.3（C34）。
MS:（FAB）834（MI） 実施例 26 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオンC
16オキシムＯ−メチルエーテル マクロライド900506（100mg）、Ｏ−メチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（40mg）およびピリジン（50mg）のエ
タノール（5ml）中における混合物を３時間還流下に加
熱した。溶媒を蒸発し、生成物を酢酸エチルで溶離する
シリカ上でのクロマトグラフイーにかけて生成物を無色
固形物（50mg）として得た。
シンオキシムとアンチオキシムの1:1混合物が存在し
た。
13C NMR δ:196.4（C2）;169.1（C10）;165.2（C3）;
160.1（C16）;138.2（C19）;135.8（C41）;132.6（C2
9）;128（C31）;125（C18）;116.2（C42）;97.0（C1）;
84.2（C34）;61.7（＝NOCH ３）;56.2（C17）。
MS:（FAB）833（MI＋Ｈ）。
実施例 27 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
（２′,5′−ジオキサヘキシルオキシ）−３−メトキシ
シクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25−ジメ
トキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ
−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18
−エン−2,3,10,16−テトラオン ジクロロメタン（2ml）中に溶解したマクロライド900
506（100mg）の溶液に２−メトキシエトキシメチル（ME
M）クロライド（155mg）およびN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン（160mg）を加えた。室温で90分間撹拌した
後に揮発性物質を真空中で除去し、反応混合物を40〜60
゜石油エーテル／アセトン〔3:1〕で溶離するシリカ上
でのクロマトグラフイーにより精製して標記化合物を油
状物（72mg）として得た。
MS:（FAB）915（MI＋Na）。
13C NMR δ:95（C1′MEM）;71.7および66.7（C3′お
よびC4′MEM）;58.97（C6′MEM）;30.7（C36）;79.4（C
35）;82.6（C34）。
実施例 28 17−プロピル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（3,4−ジ
ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−2
3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オク
タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（3,4
−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕
−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−1
1,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕
オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（100m
g）をトルエン（20ml）中に溶解した溶液にｐ−トルエ
ンスルホン酸（5mg）を加え、得られた溶液を蒸気浴上
で90分間加温した。揮発物質を真空中で蒸発し、残留物
を酢酸エチルで溶離するシリカ上でクロマトグラフイー
にかけて油状物を得、これをメタノール（5ml）中に溶
解した。次いでこれに10％Pd炭（20mg）を加え、その混
合物を水素雰囲気中において室温で１時間撹拌した。次
に反応混合物をセライトに通して過し、真空中で濃縮
しそして酢酸エチルで溶離するシリカ上でのクロマトグ
ラフイーにより精製して標題化合物を油状物（40mg）と
して得た。
MS:（FAB）799（Ｍ＋Na）;861（Ｍ＋Rb）。
実施例 29 1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−（ヒドロキシ−
３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−
23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−17−
（２−オキソプロピル）−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン ジメチルホルムアミド（6ml）および水（1.2ml）に溶
解した塩化第一銅（150mg）および塩化パラジウム
（２）（50mg）の撹拌混合物にジメチルホルムアミド
（2ml）中におけるマクロライド900506（250mg）の溶液
を室温で加えた。室温で1.5時間撹拌して反応混合物に
空気流を徐々に通過させた。次いで反応混合物をジエチ
ルエーテル（200ml）で希釈し、希塩酸水溶液（1M×
２）および塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、過しそして真空中で濃縮して油状物を得た。ヘ
キサン／アセトン〔2:1〕で溶離するシリカ上でのクロ
マトグラフイーにかけて標記化合物を泡状物（158mg）
として得た。
MS:（FAB）821（MI＋Ｈ）;843（MI＋Na）;905（MI＋R
b）。
13C NMR δ：（主異性体）97.11（C1）;196.02（C
2）;164.60（C.3）;168.74（C10）;213.04（C16）;120.
83（C18）;138.51（C19）;132.71（C29）;129.07（C3
1）;29.64（C42）;207.74（C41）。
（副次異性体） 98.29（C1）;193.33（C2）;165.75
（C3）;168.67（C10）;212.90（C16）;120.47（C18）;1
40.29（C19）;132.17（C29）;129.29（C31）;207.86（C
41）。
実施例 30 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
（ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メ
チルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ−スピロ〔トリ
シクロ〔22.3.1.0.4,9〕オクタコス−18−エン−2,2′
−オキシラン〕−3,10,16−トリオン ジクロロメタン（5ml）中に溶解したマクロライド900
506（50mg）の溶液に乾燥エーテル中のジアゾメタン
（過剰）の溶液を加えた。この溶液を２時間撹拌し次い
で溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマ
トグラフイーにかけた。標記化合物が無色固形物として
得られた。
MS:（FAB）818（MI）。
13C NMR δ:212（C16）;170.4（C10）;165.7（C3）;1
39.0（C19）;135.4（C41）;132.4（C29）;129.4（C3
1）;132.0（C18）;116.8（C42）;96.7（C1）;84.2（C3
4）;61.6（C2）;50.7（C2a）。
実施例 31 17−エタナリル−1,2,14−トリヒドロキシ−12−〔２−
（４−（ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル−１
−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリ
オン 実施例20の粗生成物（15mg）の試薬を酢酸（3ml）中
に溶解した。次に亜鉛末（0.5g）を加え、その混合物を
室温で30分間撹拌した。水性後処理およびシリカ上での
カラムクロマトグラフイーの後に標記化合物を油状物
（10mg）として単離した。
13C NMR δ：（回転異性体の1:1混合物）99.08、97.7
5（C1）;212.81、209.84（C16）;200.61、200.27（C4
1）;172.40、171.25、170.41、169.84（C10,C3）;141.2
8、140.96（C29）;133.06、132.50（C29）;130.32、12
8.69（C31）;121.07、120.47（C18）。
MS:（FAB）892（MI＋Rb）;831（MI＋Na）。
実施例 32 1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３
−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−2
6,28−ジメトキシ−18−〔（フエニルセレノ）メチル〕
−13,22,24,30−テトラメチル−11,17.31−トリオキサ
−４−アザテトラシクロ〔25.3.1.04,90.16,20〕ヘント
リア−コンタ−16（20）,21−ジエン−2,3,10−トリオ
ン 窒素下、乾燥メタノール（8ml）中に溶解したマクロ
ライド900506（198.5mg）および2,6−ジメチルピリジン
（29mg）の冷（−78℃）溶液に乾燥アセトニトリル（2.
2ml）中におけるフエニルセレニルブロマイド（127.3m
g）の溶液を加えた。次に溶媒を真空中において低温で
除去し、残留油状物をジクロロメタン／酢酸エチル〔2:
1〕で溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフイー
により精製して標記化合物を油状物（37mg）として得
た。
MS:（FAB）959（MI＋Ｈ）。
13C NMR δ:29.72（C19）;75.76（C18）;106.7（C2
0）;153.24（C16）。
実施例 33 ベンゼンスルホン酸,4′−メチル−〔17−アリル−1,14
−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシシクロヘキシル−１−メチルビニル〕−23,25−
ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス
−18−エン−2,3,10−トリオン−16−イリデン〕ヒドラ
ジド エタノール（3ml）中に溶解したマクロライド900506
（23mg）の撹拌溶液にトルエン−４−スルホニルヒドラ
ジド（5.33mg）およびトルエン−４−スルホン酸（5.45
mg）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒
を真空中で蒸発し、残留物をジエチルエーテルで溶離す
るシリカ上でのカラムクロマトグラフイーにより精製し
て標記化合物（5mg）を油状物として得た。
MS:（FAB）954（MI−OH）;972（MI＋Ｈ）;994（MI＋N
a）。
実施例 34 選択した本発明化合物を前記実施例Ｂに従って試験し
た。リンパ球の増殖を50％まで阻害するのに必要とされ
る化合物の濃度を測定したところ結果は下記のとおりで
あった。生成物化合物の実施例No. IC50（Ｍ） １ ＜１×10-6 ２ ＜１×10-6 ５ ＜１×10-6 ６ ＜１×10-6 12 ＜１×10-6 生成物化合物の実施例No. IC50（Ｍ） 15 ＜１×10-6 17 ＜１×10-6 18 ＜１×10-6 22 ＜１×10-6 25 ＜１×10-6 27 ＜１×10-6 30 ＜１×10-6 32 ＜１×10-6
フロントページの続き (31)優先権主張番号 ８８０３３７０ (32)優先日 1988年２月13日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８８０３３７１ (32)優先日 1988年２月13日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８８０３３７２ (32)優先日 1988年２月13日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８８０３３７３ (32)優先日 1988年２月13日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８８０３３７４ (32)優先日 1988年２月13日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８８０３３７５ (32)優先日 1988年２月13日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８８０３３７７ (32)優先日 1988年２月13日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８８０９１７４．９ (32)優先日 1988年４月19日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８８１７６２４．３ (32)優先日 1988年７月23日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８８１８４２６．２ (32)優先日 1988年８月３日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ハーダーン，デイビツド・ノーマン イギリス国レスターシヤー州ロクバロ ウ．サツトン ボニングトン．チヤーン ウツドフイールズ６ (56)参考文献 特開 昭61−148181（ＪＰ，Ａ) 欧州公開184162（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 498/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】つぎの式Ｉ で表される化合物およびその薬学的に許容しうる塩。 上記式中、各隣位の対の置換基〔R1およびR2〕、〔R3お
    よびR4〕、〔R5およびR6〕は独立して ａ） ２個の隣位の水素原子を示すか、または ｂ） それらが結合している隣位の炭素原子間に第二結
    合を形成し； R7はＨ、OHもしくはＯ−アルキルを示すか、またはR1と
    一緒になって＝Ｏを示すことができ； R8はＨまたはOHを示し； R10はＨ、アルキル、１またはそれ以上のヒドロキシル
    基で置換されたアルキル、アルケニル、１またはそれ以
    上のヒドロキシル基で置換されたアルケニル、または＝
    Ｏで置換されたアルキルを示し； ＸはＯ、（H,OH）または−CH2O−を示し； ＹはＯ、（H,OH）、Ｎ−NR11R12またはＮ−OR13を示
    し； R11およびR12は独立してＨ、アルキルまたはトシルを示
    し； R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23は
    独立してＨまたはアルキルを示し； R20およびR21は独立してＯを示すか、またはそれらは独
    立してそれぞれ（R20a,H）および（R21a,H）を示すこと
    ができ;R20aおよびR21aは独立してOH、Ｏ−アルキルま
    たはOCH2OCH2CH2OCH3を示し、さらにR20aおよびR21aは
    一緒になってエポキシド環中の酸素原子を示すことがで
    き； ｎは１または２であり； 前記の各意味の外に、Ｙ、R10およびR23はそれらが結合
    している炭素原子と一緒になって５−または６−員のＮ
    −、Ｓ−またはＯ−含有複素環を示すことができ、かつ
    該複素環は飽和されていてもよいしまたは不飽和であっ
    てもよくそしてアルキル、ヒドロキシル、１またはそれ
    以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、Ｏ−アル
    キル、ベンジルおよび−CH2Se（C6H5）から選択される
    １またはそれ以上の基によって置換されていてもよい； ただしＸおよびＹの両方がＯを示し;R14、R15、R16、R
    17、R18、R19およびR22の各々はメチルを示し;R20aはOC
    H3を示し;R8およびR23の各々はＨを示し;R21aはOHを示
    し；〔R3およびR4〕並びに〔R5およびR6〕は各々炭素−
    炭素結合を示しそして ａ） R7がOHを示し、そしてR1およびR2が各々水素を示
    す場合には、R10はメチル、エチル、プロピルまたはア
    リルを示さず、そして ｂ） R7が水素またはOHを示し、そして〔R1およびR2〕
    が炭素−炭素結合を示す場合には、R10はメチル、エチ
    ル、プロピルまたはアリル基を示さない。
  2. 【請求項２】R10がアリル、プロピル、エチルまたはメ
    チルを示す請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R11、12、R13、R14、R15、R16、R17、
    R18、R19およびR22のうちの少なくとも１個がメチル基
    を示す前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R20aおよびR21aのうちの少なくとも１個が
    OHまたはOCH3を示す前記請求項のいずれか１項に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】ｎが２である前記請求項のいずれか１項に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】R7がＨまたはOHを示す前記請求項のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】17−アリル−１−ヒドロキシ−12−〔２−
    （3,4−ジメトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニ
    ル〕−14,23,25−トリメトキシ−13,19,21,27−テトラ
    メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
    1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
    ン、 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（3,4−
    ジメトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−2
    3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
    −ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オク
    タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、 1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３
    −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−18
    −〔（フエニルセレノ）メチル〕−16,26,28−トリメト
    キシ−13,22,24,30−テトラメチル−11,17,31−トリオ
    キサ−４−アザテトラシクロ〔25.3.1.04,9.016,20〕ヘ
    ントリアコント−21−エン−2,3,10−トリオン、 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（3,4−ジメ
    トキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25
    −ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
    オキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコ
    サ−14,18−ジエン−2,3,10,16−テトラオン、 17−アリル−1,2,14−トリヒドロキシ−12−〔２−（４
    −ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メ
    チルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
    ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.
    3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオ
    ン、 17−アリル−1,2,14,16−テトラヒドロキシ−12−〔２
    −（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−
    １−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27
    −テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシク
    ロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−3,10−ジオ
    ン、 17−プロピル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
    ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
    ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
    メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
    1.04,9〕オクタコサン−2,3,10,16−テトラオン、 17−プロピル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
    ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
    ルエチル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
    メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
    1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
    ン、 17−プロピル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
    ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
    ルエチル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
    メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
    1.04,9〕オクタコサン−2,3,10,16−テトラオン、 17−プロピル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒド
    ロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
    ニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
    ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0
    4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、 17−アリル−1,14,20−トリヒドロキシ−12−〔２−
    （４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
    −メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
    テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ
    〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テ
    トラオン、 17−（１−ヒドロキシプロプ−２−エニル）−1,14,20
    −トリヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−
    メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,2
    5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
    ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタ
    コス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、 17−アリル−1,2−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒ
    ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
    ビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
    チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
    04,9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオン、 17−アリル−1,16−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒ
    ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
    ビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
    チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
    04,9〕オクタコサ−14,18−ジエン−2,3,10−トリオ
    ン、 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロ
    キシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニ
    ル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
    −11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
    04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
    ン、 17−プロピル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（３−メト
    キシ−４−オキソシクロヘキシル）−１−メチルビニ
    ル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
    −11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
    04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
    ン、 17−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,14−ジヒドロ
    キシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシク
    ロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25−ジメトキ
    シ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４
    −アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エ
    ン−2,3,10,16−テトラオン、 17−エタナリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４
    −ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メ
    チルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
    ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.
    3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
    オン、 1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３
    −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−2
    6,28−ジメトキシ−13,22,24,30−テトラメチル−11,31
    −ジオキサ−4,17−ジアザテトラシクロ〔25.3.1.04,9.
    016,20〕ヘントリアコンタ−16（20）,18,21−トリエン
    −2,3,10−トリオン、 1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３
    −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−2
    6,28−ジメトキシ−17−（２−ヒドロキシエチル）−1
    3,22,24,30−テトラメチル−11,31−ジオキサ−4,17−
    ジアザテトラシクロ〔25.3.1.04,9.016,20〕ヘントリア
    コンタ−16（20）,18,21−トリエン−2,3,10−トリオ
    ン、 1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３
    −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−2
    6,28−ジメトキシ−13,22,24,30−テトラメチル−17−
    フエニルメチル−11,31−ジオキサ−4,17−ジアザテト
    ラシクロ〔25.3.1.04,9.016,20〕ヘントリアコンタ−16
    （20）,18,21−トリエン−2,3,10−トリオン、 17−アリル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（3,4−エポ
    キシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25−
    ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオ
    キサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコサ
    −14,18−ジエン−2,3,10,16−テトラオン、 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒ
    ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
    ビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
    チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
    04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオンC
    16オキシム、 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒ
    ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
    ビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
    チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
    04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオンC
    16オキシムＯ−メチルエーテル、 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
    （２′,5′−ジオキサヘキシルオキシ）−３−メトキシ
    シクロヘキシル−１−メチルビニル〕−23,25−ジメト
    キシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−
    ４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−
    エン−2,3,10,16−テトラオン、 17−プロピル−１−ヒドロキシ−12−〔２−（3,4−ジ
    ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−2
    3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
    −ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オク
    タコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、 1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３
    −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−2
    3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−17−
    （２−オキソプロピル）−11,28−ジオキサ−４−アザ
    トリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,
    3,10,16−テトラオン、 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒ
    ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
    ビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
    チル−11,28−ジオキサ−４−アザ−スピロ〔トリシク
    ロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,2′−オキ
    シラン〕−3,10,16−トリオン、 17−エタナリル−1,2,14−トリヒドロキシ−12−〔２−
    （４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル−１−
    メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
    トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔2
    2.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−3,10,16−トリオ
    ン、 1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３
    −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−2
    6,28−ジメトキシ−18−〔（フエニルセレノ）メチル〕
    −13,22,24,30−テトラメチル−11,17,31−トリオキサ
    −４−アザテトラシクロ〔25.3.1.04,90.16,20〕ヘント
    リアコンタ−16（20）,21−ジエン−2,3,10,−トリオ
    ン、 ベンゼンスルホン酸,4′−メチル−〔17−アリル−1,14
    −ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシシクロヘキシル−１−メチルビニル〕−23,25−
    ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオ
    キサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス
    −18−エン−2,3,10−トリオン−16−イリデン〕ヒドラ
    ジド またはそのいずれか１つの薬学的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】請求項１に定義した式Ｉの化合物（または
    その薬学的に許容しうる塩）を薬学的に許容しうる補助
    剤、希釈剤または担体との混合物で含有する製剤。
  9. 【請求項９】請求項１に定義した式Ｉの化合物またはそ
    の薬学的に許容しうる塩を含有する免疫抑制剤。
JP1500404A 1987-12-09 1988-12-02 マクロ環状化合物 Expired - Lifetime JP2799208B2 (ja)

Applications Claiming Priority (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8728821 1987-12-09
GB878728820A GB8728820D0 (en) 1987-12-09 1987-12-09 Compounds
GB8728820 1987-12-09
GB878728821A GB8728821D0 (en) 1987-12-09 1987-12-09 Compounds
GB888803377A GB8803377D0 (en) 1988-02-13 1988-02-13 Compound
GB8803377 1988-02-13
GB888803372A GB8803372D0 (en) 1988-02-13 1988-02-13 Compound
GB888803371A GB8803371D0 (en) 1988-02-13 1988-02-13 Compound
GB888803373A GB8803373D0 (en) 1988-02-13 1988-02-13 Compound
GB8803375 1988-02-13
GB8803374 1988-02-13
GB8803371 1988-02-13
GB888803370A GB8803370D0 (en) 1988-02-13 1988-02-13 Compound
GB8803370 1988-02-13
GB888803375A GB8803375D0 (en) 1988-02-13 1988-02-13 Compound
GB8803372 1988-02-13
GB8803373 1988-02-13
GB888803374A GB8803374D0 (en) 1988-02-13 1988-02-13 Compound
GB888809174A GB8809174D0 (en) 1988-04-19 1988-04-19 Compounds
GB888817624A GB8817624D0 (en) 1988-07-23 1988-07-23 Compounds
GB8809174.9 1988-08-03
GB888818426A GB8818426D0 (en) 1988-08-03 1988-08-03 Compounds
GB8817624.3 1988-08-03
GB8818426.2 1988-08-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02502463A JPH02502463A (ja) 1990-08-09
JP2799208B2 true JP2799208B2 (ja) 1998-09-17

Family

ID=27583057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1500404A Expired - Lifetime JP2799208B2 (ja) 1987-12-09 1988-12-02 マクロ環状化合物

Country Status (16)

Country Link
EP (2) EP0346427B1 (ja)
JP (1) JP2799208B2 (ja)
KR (1) KR900700494A (ja)
CN (1) CN1033458A (ja)
AT (1) ATE120466T1 (ja)
AU (1) AU630866B2 (ja)
CA (1) CA1339128C (ja)
DE (1) DE3853477T2 (ja)
DK (1) DK387889A (ja)
ES (1) ES2071681T3 (ja)
FI (1) FI90550C (ja)
IE (1) IE66163B1 (ja)
IL (1) IL88629A (ja)
NO (1) NO893166D0 (ja)
NZ (1) NZ227251A (ja)
WO (1) WO1989005304A1 (ja)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982004094A1 (en) * 1981-05-19 1982-11-25 Leivenzon Simon Indicating means for a door operator device
DE68921934T2 (de) * 1988-06-29 1995-10-19 Merck & Co Inc Immunsuppressives Agens.
US5290772A (en) * 1988-06-29 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Immunosuppressant agent
EP0353678B1 (en) * 1988-08-01 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. FR-901154 and FR-901155 substances, a process for their production
EP0356399A3 (en) * 1988-08-26 1991-03-20 Sandoz Ag Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0358508A3 (en) * 1988-09-08 1991-03-20 Merck & Co. Inc. Novel immunosuppressant compound
BE1003436A3 (fr) * 1988-11-29 1992-03-24 Sandoz Sa Derives cycliques et leurs metabolites, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
US4975372A (en) * 1989-01-13 1990-12-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product of L-683,590
EP0378317A3 (en) * 1989-01-13 1990-11-28 Merck & Co. Inc. Microbial transformation product of l-679,934
EP0378320A3 (en) * 1989-01-13 1990-11-28 Merck & Co. Inc. Microbial transformation product
US5268370A (en) * 1989-01-13 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product of L-679,934
DE69015393T2 (de) * 1989-03-15 1995-06-01 Merck & Co Inc Immunosuppressives Mittel.
CA2014841A1 (en) * 1989-04-21 1990-10-21 Byron H. Arison Macrolides having immunosuppressive activity
US5068323A (en) * 1989-04-21 1991-11-26 Merck & Co., Inc. Thermally re-arranged FK-506 derivatives having immunosuppressant activity
CA2018710A1 (en) * 1989-06-13 1990-12-13 Shieh-Shung T. Chen L-683,590 microbial transformation product
US5138052A (en) * 1989-06-13 1992-08-11 Merck & Co., Inc. L-683,590 microbial transformation product
CA2032159A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-15 Andrew J. F. Edmunds Heteroatoms-containing tricyclic compounds
US5200411A (en) * 1989-06-14 1993-04-06 Sandoz, Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
AU6286690A (en) * 1989-08-18 1991-04-03 Fisons Plc Macrocyclic compounds
EP0413532A3 (en) * 1989-08-18 1991-05-15 Fisons Plc Macrocyclic compounds
GR1001225B (el) * 1989-09-14 1993-06-30 Fisons Plc Νέαι μακροκυκλικαί ενώσεις και νέα μέ?οδος χρήσεως τους.
US5215995A (en) * 1989-10-16 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hair revitalizing agent
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
DE10299040I2 (de) * 1989-11-09 2006-08-24 Novartis Ag Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen
US5208228A (en) * 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
IE904050A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-22 Merck & Co Inc Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive¹activity
GB8925797D0 (en) * 1989-11-15 1990-01-04 Fisons Plc Compositions
EP0444829A3 (en) * 1990-02-27 1992-06-03 Fisons Plc Immunosuppressive compounds
US5064835A (en) * 1990-03-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
US5260301A (en) * 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
US5296489A (en) * 1990-03-13 1994-03-22 Fisons Immunosuppressive macrocyclic compounds
IE910847A1 (en) * 1990-03-13 1991-09-25 Fisons Plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
CA2040551A1 (en) * 1990-04-30 1991-10-31 Mark T. Goulet Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
JPH05507915A (ja) * 1990-06-11 1993-11-11 藤沢薬品工業株式会社 特発性血小板減少性紫斑病およびバセドウ病治療薬製造のためのｆｋ５０６等のマクロライド化合物の用途
US5643901A (en) * 1990-06-11 1997-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura
US5190950A (en) * 1990-06-25 1993-03-02 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
CA2044846A1 (en) * 1990-06-25 1991-12-26 Thomas R. Beattie Antagonists of immunosuppressive macrolides
GB9014136D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5210030A (en) * 1990-06-25 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Process for selectively acylating immunomycin
US5342935A (en) * 1990-06-25 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
MY110418A (en) * 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
GB9014681D0 (en) * 1990-07-02 1990-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
EP0466365A3 (en) 1990-07-03 1992-04-15 Merck & Co. Inc. Novel immunosuppressant fermentation products of a microorganism
GB2245561A (en) * 1990-07-05 1992-01-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
GB9014881D0 (en) * 1990-07-05 1990-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5023263A (en) * 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
US5023262A (en) * 1990-08-14 1991-06-11 American Home Products Corporation Hydrogenated rapamycin derivatives
AU8394291A (en) * 1990-08-18 1992-03-17 Fisons Plc Macrocyclic compounds
GB2247620A (en) * 1990-09-07 1992-03-11 Fujisawa Pharmaceutical Co The use of macrolide compounds for cytomegalovirus infection
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
EP0480623A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
GB2249027A (en) * 1990-10-23 1992-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Use of macrolide compounds for hepatic failure
US5348966A (en) * 1990-10-24 1994-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating pyoderma and Sezary's syndrome using FK 506 and related compounds
CA2054128A1 (en) * 1990-10-29 1992-04-30 Kevin M. Byrne Process for the production of analogues of immunomycin
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
CA2054983A1 (en) * 1990-11-08 1992-05-09 Sotoo Asakura Suspendible composition and process for preparing the same
GB2249787A (en) * 1990-11-19 1992-05-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Lactone compounds
GB9027471D0 (en) * 1990-12-19 1991-02-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel compound
GB2252041A (en) * 1991-01-23 1992-07-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Use of macrolide compounds in treatment of autoimmune myocarditis
WO1992013862A1 (en) * 1991-02-05 1992-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Lactone compounds
FI934447L (fi) * 1991-04-11 1993-10-08 Pfizer Nytt immunhaemmande aemne fraon strptomyces braegensis
CA2102241C (en) * 1991-04-26 2003-12-30 Manabu Mochizuki Use of macrolide compounds for eye diseases
US5565560A (en) * 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5250678A (en) 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5225403A (en) * 1991-06-25 1993-07-06 Merck & Co., Inc. C-21 hydroxylated FK-506 antagonist
CA2071332A1 (en) * 1991-06-25 1992-12-26 Laszlo R. Treiber C-21 hydroxylated fk-506 antagonist
US5149701A (en) * 1991-08-01 1992-09-22 Merck & Co., Inc. C-31 methylated FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agents
US5198358A (en) * 1991-08-28 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Microorganism for producing C-31 desmethyl FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agent
US5273979A (en) * 1991-08-01 1993-12-28 Merck & Co., Inc. C-31 desmethyl FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agent
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
JP3644957B2 (ja) * 1991-09-05 2005-05-11 アボット・ラボラトリーズ 大環式イムノモジュレーター
US5708002A (en) * 1991-09-05 1998-01-13 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
ZA926812B (en) 1991-09-09 1993-04-28 Merck & Co Inc O-heteroaryl,o-alkylheteroaryl,o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides having immunosupressive activity
US5252732A (en) * 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5817333A (en) * 1991-10-31 1998-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation containing a tricyclic compound
US5164399A (en) * 1991-11-18 1992-11-17 American Home Products Corporation Rapamycin pyrazoles
US5221625A (en) * 1992-01-10 1993-06-22 Merck & Co., Inc. Cyclcic FR-900520 microbial biotransformation agent
GB9203265D0 (en) * 1992-02-15 1992-04-01 Fisons Plc Pharmaceutically active compound
DE69310721T2 (de) * 1992-03-02 1997-09-04 Pfizer Zuckerderivate von makroliden
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
US5284840A (en) * 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkylidene macrolides having immunosuppressive activity
US5284877A (en) * 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkyl and alkenyl macrolides having immunosuppressive activity
US5264355A (en) * 1992-07-02 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Methlating enzyme from streptomyces MA6858
GB9218597D0 (en) * 1992-08-25 1992-10-14 Fisons Plc Novel method of treatment
GB9218027D0 (en) * 1992-08-25 1992-10-14 Fisons Plc Novel method of treatment
GB9218797D0 (en) * 1992-09-04 1992-10-21 Fisons Plc Pharmacologically active compounds
CA2106034A1 (en) * 1992-09-24 1994-03-25 Ralph J. Russo 21-norrapamycin
US5283183A (en) * 1992-09-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5268281A (en) * 1992-09-28 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5290689A (en) * 1992-09-28 1994-03-01 Merck & Co., Inc. New cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5268282A (en) * 1992-09-28 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
JP3520517B2 (ja) * 1992-11-18 2004-04-19 藤沢薬品工業株式会社 医薬用持続性製剤
GB9227055D0 (en) * 1992-12-29 1993-02-24 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
US5310901A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives
US5310903A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl rapamycin derivatives
GB2279006A (en) * 1993-06-03 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US5359060A (en) * 1993-07-06 1994-10-25 Pfizer, Inc. Phosponated derivatives of macrolides
US5612350A (en) * 1993-11-30 1997-03-18 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators with novel cyclohexyl ring replacements
US5880280A (en) * 1994-06-15 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Aryl, alkyl, alkenyl and alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
PT786986E (pt) 1994-10-26 2002-07-31 Novartis Ag Formulacoes farmaceuticas
AR004480A1 (es) * 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
JP3714970B2 (ja) 1998-03-26 2005-11-09 アステラス製薬株式会社 徐放性製剤
CN1329668A (zh) * 1998-10-02 2002-01-02 高山生物科学股份有限公司 多聚乙酰合成酶及其重组dna构建物
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US6569867B2 (en) 1999-10-01 2003-05-27 Kosan Biosciences, Inc. Polyketide derivatives
AR035411A1 (es) * 2000-12-29 2004-05-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Uso de un derivado de tacrolimus para fabricar un agente neurotrofico, composiciones y articulos de fabricacion o kits que lo comprenden, metodo para fabricar un agente que lo comprende y tejidos e injertos con una celula nerviosa tratada con este compuesto
KR100512021B1 (ko) * 2002-07-25 2005-09-02 신득용 Ｆｋ506을 이용한 세포의 노화를 억제하는 방법 및 배양배지
AU2003901023A0 (en) * 2003-03-04 2003-03-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
WO2005067928A1 (en) * 2004-01-20 2005-07-28 Astellas Pharma Inc. Method for treating erectile dysfunction
DE602006010522D1 (de) 2005-08-12 2009-12-31 Astellas Pharma Inc Verfahren zur identifizierung des zielproteins eines wirkstoffs und verfahren zum screening eines therapeutischen wirkstoffs gegen diabetes mittels des zielproteins
JP2009203162A (ja) * 2006-06-05 2009-09-10 Astellas Pharma Inc マクロライド化合物の新規製造法
WO2008026781A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Astellas Pharma Inc. Reverse targeting lipid vesicle
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
WO2012089349A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Acies Bio D.O.O. Novel polyketide compounds and methods of making same
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN107106588B (zh) 2014-10-28 2020-08-11 山口晃史 用于改善妊娠状态的药剂及其使用
CN106074367A (zh) * 2016-07-20 2016-11-09 中山大学中山眼科中心 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法
RU2019117548A (ru) 2016-11-10 2020-12-10 Новартис Аг Усилители вмр
WO2020032252A1 (ja) 2018-08-10 2020-02-13 晃史 山口 母体と胎児との関係における液性免疫関連疾患の治療薬
CN120053439A (zh) 2018-12-18 2025-05-30 山口晃史 用于改善不孕不育症或妊娠状态的药物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
DE68921934T2 (de) * 1988-06-29 1995-10-19 Merck & Co Inc Immunsuppressives Agens.
EP0353678B1 (en) * 1988-08-01 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. FR-901154 and FR-901155 substances, a process for their production
EP0356399A3 (en) * 1988-08-26 1991-03-20 Sandoz Ag Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02502463A (ja) 1990-08-09
AU2822889A (en) 1989-07-05
IE66163B1 (en) 1995-12-13
ES2071681T3 (es) 1995-07-01
ATE120466T1 (de) 1995-04-15
DE3853477T2 (de) 1995-11-09
EP0323042A1 (en) 1989-07-05
CA1339128C (en) 1997-07-29
NZ227251A (en) 1990-02-26
EP0346427A1 (en) 1989-12-20
DE3853477D1 (de) 1995-05-04
KR900700494A (ko) 1990-08-13
CN1033458A (zh) 1989-06-21
IE883662L (en) 1989-06-09
IL88629A (en) 1994-04-12
FI893750A0 (fi) 1989-08-09
DK387889D0 (da) 1989-08-08
FI90550B (fi) 1993-11-15
WO1989005304A1 (en) 1989-06-15
NO893166L (no) 1989-08-04
DK387889A (da) 1989-08-08
EP0346427B1 (en) 1995-03-29
AU630866B2 (en) 1992-11-12
FI90550C (fi) 1994-02-25
NO893166D0 (no) 1989-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2799208B2 (ja) マクロ環状化合物
JP3098032B2 (ja) イミダゾリジルマクロライド類
JP3644957B2 (ja) 大環式イムノモジュレーター
JPH05504944A (ja) 巨大環式化合物
IE910847A1 (en) Immunosuppressive macrocyclic compounds
JPH06116274A (ja) 免疫抑制活性を有するｏ−ヘテロアリール、ｏ−アルキルヘテロアリール、ｏ−アルケニルヘテロアリール及びｏ−アルキニルヘテロアリールマクロライド
EP0491797A1 (en) Novel macrocyclic compounds and novel method of treatment
JP3076724B2 (ja) テトラヒドロピラン誘導体
RU2126009C1 (ru) Полициклические макролактамы и фармацевтическая композиция на их основе
US5179087A (en) Macrocyclic compounds
CZ213693A3 (en) Diindolepyrrolbenzodiazocines, process of their preparation and use, and a pharmaceutical mixture based thereon
US5384316A (en) 4,16-diazatetracyclo[23.3.1.1.Hu 14,17=b . 0 Hu 4,9 triaconta-16,19-diene-2,3,10-trione derivatives
US5376663A (en) Macrocyclic compounds
JPH10502058A (ja) アリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニルマクロライド
JPH04217939A (ja) 免疫抑制化合物
PT89203B (pt) Processo para a preparacao de macrolidos imunossupressores e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR100317009B1 (ko) 테트라하이드로피란유도체
CA2065425A1 (en) Macrocyclic compounds and novel method of treatment
PT97377A (pt) Processo para a preparacao de compostos macrociclicos imunossupressores