FI90550C - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista makrosyklistä johdannaista - Google Patents

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista makrosyklistä johdannaista Download PDF

Info

Publication number
FI90550C
FI90550C FI893750A FI893750A FI90550C FI 90550 C FI90550 C FI 90550C FI 893750 A FI893750 A FI 893750A FI 893750 A FI893750 A FI 893750A FI 90550 C FI90550 C FI 90550C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
compounds
allyl
propyl
Prior art date
Application number
FI893750A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI893750A0 (fi
FI90550B (fi
Inventor
Martin Edward Cooper
David Keith Donald
David Norman Hardern
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878728821A external-priority patent/GB8728821D0/en
Priority claimed from GB878728820A external-priority patent/GB8728820D0/en
Priority claimed from GB888803377A external-priority patent/GB8803377D0/en
Priority claimed from GB888803375A external-priority patent/GB8803375D0/en
Priority claimed from GB888803370A external-priority patent/GB8803370D0/en
Priority claimed from GB888803373A external-priority patent/GB8803373D0/en
Priority claimed from GB888803372A external-priority patent/GB8803372D0/en
Priority claimed from GB888803371A external-priority patent/GB8803371D0/en
Priority claimed from GB888803374A external-priority patent/GB8803374D0/en
Priority claimed from GB888809174A external-priority patent/GB8809174D0/en
Priority claimed from GB888817624A external-priority patent/GB8817624D0/en
Priority claimed from GB888818426A external-priority patent/GB8818426D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of FI893750A0 publication Critical patent/FI893750A0/fi
Priority to FI930597A priority Critical patent/FI930597A/fi
Publication of FI90550B publication Critical patent/FI90550B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90550C publication Critical patent/FI90550C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

1 90550
Menetelma valmistaa terapeuttisesti aktiivista makrosyklistå johdannaista - Forfarande for framstål1ning av terapeutiskt aktivt makrocykliskt derivat
Taman keksinnon kohteena on menetelma valmistaa terapeuttisesti aktiivista makrosyklista johdannaista, jonka kaava (I) on H°Y^i CH30-^v^\ CH3 r2 Οφ^Λ,..
o ^\.CH
CH
OCH3 OCH3 -··’ jossa R^· ja R7 on H; R7 on H tai OH; R10 on allyyli tai propyyli, X on O tai (H,OH), edellyttåen ettå kun X on O, niin R7 on H.
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 0184162 (Fujisawa Pharmaceuticals Co. Ltd.) on esitetty joukko Streptomvces-sukuun kuuluvista mikro-organismeista eristettyjå makrolideja. Makrolidei11e on annettu numerot FR-900506, FR-900520, FR-900523 ja FR-900525, ja niitå voidaan kåyttåa låhtoaineina valmistettaessa esilla olevan keksinnon mukaisia yhdisteitå.
2 90550
Keksinnon mukaisesti tuodaan siis esiin menetelmå, jol la kaavan I mukaisia yhdisteitå tai niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåviå suoloja valmistetaan. Esil lå olevan keksinnon mukaan saadun yhdisteen låhtoaine on mieluummin jokin niistå makrolideista, jotka on eristetty Streptomvces-sukuun mikro-organismeista ja jotka on esitetty eurooppalaisessa patentti-hakemuksessa 0184162. Yhtå tai useampaa jåljempånå kåsiteltyå menetelmåå voidaan kåyttåå keksinnon mukaisen halutun yhdisteen valmistamiseen.
Keksinnon mukaiselle menetelmål1e on tunnusomaista se, ettå (a) valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on H, poistamalla vesi vastaavasta yhdisteestå, jossa on OH, jolloin saadaan yhdiste, jossa R^ ja R^ yhdesså tarkoittavat toista hiili-hiili-sidosta hiiliatomien vålillå, joihin ne ovat kiinnittyneet, ja pelkiståmål1å selektiivisesti; (b) valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on (H,OH), pelkiståmållå selektiivisesti vastaava yhdiste, jossa X on O; tai (c) valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R10 on propyyli, pelkiståmål lå vastaava yhdiste, jossa R^-® on allyy- li.
Menetelmåsså (a) voidaan pelkiståminen suorittaa katalyytti-sesti kåyttåmållå vetyå. Sopiviin katalyytteihin kuuluvat piatinakatalyytit (esimerkiksi platinamusta, platinaoksidit), palladiumkatalyytit (esimerkiksi palladiumoksidi, palladium/ hiili), nikkelikatalyytit (esimerkiksi nikkelioksidi , Raney-nikkeli) ja rodiumkatalyytit (esimerkiksi rodium/alumiinioksi-di). Sopivia liuottimia ovat ne, jotka eivåt vaikuta haitalli-sesti reaktioon. Nåihin kuuluvat metanoli, etanoli, etyyliase-taatti, dikloorimetaani ja dimetyyliformamidi. Pelkiståminen voidaan suorittaa huoneen låmpotilassa tai låhellå sitå.
Pelkiståminen voi tapahtua myos muilla keinoin. Esimerkiksi, kun hiili-hiili-kaksoissidos on konjugoitu ketoniryhmån kans-sa, pelkiståminen voidaan suorittaa kåyttåmållå alkyylitina- i 3 90550 hydridiå, esimerkiksi tri n-butyy1itinahydridiå, katalyytin, esimerkiksi tetrakis(trifenyy1 ifosfiini) palladium (0):n 1åsnåol1essa. Tåsså tapauksessa suoritetaan reaktio mieluummin 1iuottimessa, joka ei vaikuta haital1isesti reaktioon, esimerkiksi tolueenissa tai bentseenissa ja mieluummin lievåsti happamissa olosuhteissa, esimerkiksi, kun mukana on hivenen etikkahappoa.
Menetelmåsså (b) kuuluvat sopiviin reagensseihin natriumboo-rihydridi sinkkietikkahapossa, natriumtriasetoksiboorihydridi etikkahapossa, L-Selectride (rekisteroity tavaramerkki) tetra-hydrofuraanissa tai mieluummin boraani/t-butyyliamiinikomplek-si liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Pelkiståmi-nen voidaan suorittaa huoneen låmpotilassa tai låhellå sita.
Menetelmasså (c) pelkiståminen suorittaa katalyyttisesti kåyttåmållå vetyå. Sopiviin katalyytteihin kuuluvat platinaka-talyytit (esimerkiksi piatinamusta, platinaoksidit), palla-diumkatalyytit (esimerkiksi pal 1adiumoksidi, palladium/ hii- li), nikkelikatalyytit (esimerkiksi nikkelioksidi, Raneynikke-li) ja rodiumkatalyytit (esimerkiksi rodium/alumiinioksidi). Sopivia liuottimia ovat ne, jotka eivåt vaikuta haitallisesti reaktioon. Nåihin kuuluvat metanoli, etanoli, etyyliasetaatti, dikloorimetaani ja dimetyyliformamidi. Pelkiståminen voidaan ·. suorittaa huoneen låmpotilassa tai låhellå sitå.
D. Askin et al (Tetrahedron Letts, 29., 277), S. Mills et al (ibid; 1988, 29., 281 ja D. Donald et al (ibid; 1988, 29, 4481) ovat åskettåin tuoneet esiin synteesiteitå, joilla voidaan pååstå edellå mainitun makrolidin FR-900506 fragmentteihin. Heidån 1åhestymistienså voidaan ottaa mukaan esil lå olevan keksinnon mukaisten uusien yhdisteiden valmistamismenetelmåån, erityisesti, kun yksi tai useampi ryhmistå R^-*, R^, rI*», r*7 , r1®, Ri9 tai R77 on jokin muu kuin metyyli.
Edellå kuvatuilla menetelmillå voidaan valmistaa kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola. Tåmån keksinnon piiriin kuuluu 4 90550 myos nåin valmistetun minkå tahansa suolan kåsittely niin, ettå saadaan vapaa kaavan I mukainen yhdiste tai jonkin suolan muuntaminen toiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyvåk-syttåvåt suolat ovat hyodyllisiå, koska ne ovat elåimillå farmakologisesti aktiivisia; erityisesti ne ovat hyodyllisiå, koska niillå on immunosuppressiivinen aktiivisuus, esimerkiksi esimerkeisså A, B ja C esitetyisså testeisså. Yhdisteiden kåyttoindikaatioita ovat siten elinten tai kudosten, kuten munuaisten, sydåmen, keuhkojen luuytimen, ihon jne. siirros-teiden vastareaktion eståminen tai hoito ja autoimmuunisten ja proliferatiivisten tautien, kuten reumaattisen artriitin, systeemisen lupus erythematosus-taudin, Hashimoto'n tyroidii-tin, multippeliskleroosin, myasthenia gravis-taudin, tyypin 1 sokeritaudin, uveitiitin, psoriasiksen jne. hoito tai eståminen. Eråitten keksinnon mukaisten yhdisteiden kåyttoindikaatioita ovat myos kåyttåå mikrobienvastaisina aineina, ja niitå voidaan siten kåyttåå hoidettaessa patogeenisten mikro orga-nismien ja vastaavien aiheuttamia tauteja.
Edellå mainittuja terapeuttisia kåyttotarkoituksia vårten riippuu annettu annostus 1uonnol1isesti kåytetystå yhdistees-tå, antamistavasta, halutusta hoidosta (esimerkiksi tooppinen. Parenteraalinen tai oraalinen) ja indikoidusta taudista. Yleenså saavutetaan kuitenkin hyviå tuloksia, kun nåitå yhdis-teitå annetaan 0,1 - 200 mg suuruisella annostuksel1 a. Indi-koitu påivittåinen kokonaisannostus on ihmiselle vålillå 1 mg - 1000 mg ja mieluummin 10 mg - 500 mg, mikå voidaan antaa esimerkiksi kaksi kertaa viikossa tai jaettuina annoksi-na 1 - 6 kertaa påivåsså tai hitaasti vapautuvassa muodossa. Yksikkoannostusmuodot, jotka sopivat esimerkiksi ruokatorven kautta tapahtuvaan antamiseen, sisåltåvåt siten 2 mg - 500 mg ja mieluummin 1 mg - 500 mg yhdistettå mieluummin yhdesså kiinteån tai nestemåisen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån lai-mentimen, kanta jan tai apuaineen kanssa.
5 90550
Farmaseuttisesti edullinen seos sisåltåå (mieluummin alle 80 paino-% ja vielåkin mieluummin alle 50 paino-%) kaavan T mukaista yhdistettå tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåå suolaa yhdistelmånå farmaseuttisesti hyvåksyttavån apuaineen, 1aimentimen tai kantajan kanssa. Sopivista apuaineista, lai-mentimista tai kantajista ovat esimerkkeja: tabletteja, kapse- leita ja laåkerakeita vårten; mikrokiteinen selluloosa, kal-siumfosfaatti , piimaa, sokeri, kuten laktoosi, dekstronsi tai mannitoli, talkki, steariinihappo, tårkkelys, natriumbikar-bonaatti ja/tai gelatiini; 1ååkepuikkoja vårten luonnonoljyt tai vahat tai nåmå kovetettuina; ja inhal aatioseoksia vårten; karkea laktoosi. Kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola on mieluummin muodossa, jonka keskimååråinen massahalkaisija on 0,01 - 10 mikronia. Nåmå seokset voivat. sisåltåå myos sopivia såilontå-, stabilointi-tai kostutusaineita, liuentavia aineita, makeuttimia tai vårjåysaineita ja makuaineita. Seos voidaan haluttaessa formu-loida hitaasti vapautuvassa muodossa. Suositeltavia ovat seokset, jotka on tarkoitettu otettavaksi ruokatorven kautta ja jot.ka vapaut.tavat sisåltonså mahasuol i-kanavassa .
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyt.tåvien suolojen etuna on, ettå ne ovat våhemmån toksi-sia, voimakkaampia, pitkåvaikutteisempia, ja akt i ivisuudeltaan laajempia, tehokkaampia, våhemmån sivuvaikutuksia aiheuttavia, helpommin absorboituvia tai niillå on muita hyodyllisiå farma-kologisia ominaisuuksia kuin yhdisteillå, joita aiemmin on kåytetty edellå mainituilla hoitoaloi11 a.
Kaavan I mukaisissa yhdisteisså on monia kiraalisuuskeskuksia ja ne voivat esiintyå monina erilaisina stereoisomeereina. Keksinto tuo esiin kaikki optiset ja stereoisomeerit sekå niiden raseemiset seokset. Isomeerit voidaan jakaa tai erottaa tavanomaisi11 a tekniikoi11 a.
6 90550
Esimerkki A
Sekalymfosyyttireaktio (MLR, mixed Lymphocyte Reaktion) T
MLR-testi suoritett i in mikrotiitterilevyi1 lå, joiden jokainen kaivo sisålsi 5 x 103 C57B1/6-vast, esol ua (Η-2^) , 5 χ ίο3 mito-mysiini C:lla kåsiteltyjå (25 ug/ml mitomysiini C 37°C:ssa 30 minuuttia, pesu kolme kertaa RPMI 1640 alustalla) BALB/C st.imul aattorisol ua (H-2d) 0,2 ml:ssa RPMI 1640 alustaa, jota oli tåydennetty 10 prosenttisel1 a vasikansikioseerumi1 la , 2 nM natriumvetykarbonaati 11 a , penisi 11iini 11å (50 yksikkoa/ml) ja streptomysiini1 lå (50 ug/ml). Soluja inkuboitiin 37°C:ssa kostutetussa kaasukehasså, jossa oli 5 % hi i 1idioksidia ja 95 % ilmaa, 68 tuntia ja soluihin kohdistettiin 3H-tymidi. ini (0,5 pCI) 4 t.untia ennen snlujen ta 1teenottamista . Taman kek-sinndn mukainen kohdeyhdiste liuotettiin etanoliin ja laimen-nettiin vielå RPMI 1640-alustaan ja lisåttiin viljelmiin niin, ettå 1 oppukonsentraatioksi saatiin 01 ug/ml tai alle.
Esimerkki B
Sekalymfosyyttireaktio (MLR, mixed Lymphocyte Reaktion) II
MLR-testi suoritettiin 96-kaivoisi11 a mikrotiitterilevyilla, joiden jokainen kaivo sisalsi 3 x 103 solua kummaltakin kah-delta reagoivalta lahjoittajalta. Lopputilavuus oli 0,2 m] RPMI 1640-alustaa, jota oli taydennetty 10-prosenttisel1 a ihmisseerumi11 a, L-glutamiinilla ja penisil 1iini/streptomysii-nil lå. Testattavaa yhdistettå liuotettiin 10 mg/ml konsentraa-tioon etanolissa ja 1aimennettiin edelleen RPMI 1640 alustalla. Soluja inkuboitiin 37°C:ssa 96 tuntia kosteassa kaasuke-håsså, joka sisalsi 5 % hiilidioksidia. Mitta 1isååntymisel1e saatiin aikaan lisååmållå 3H-tymidiinia (0,5 μΟϊ) inkuboinnin viimeisen 24 tunnin ajaksi.
Keksinnon mukaan saatuja yhdisteitå testattiin edellå esitetyn esimerkin B mukaisesti. Mitattiin se yhdisteen konsentraatio, 7 90550 joka tarvittiin ehkåisemåån lymfosyyttien 1isååntyminen 50 prosenttisesti. Tulokset olivat seuraavat :
Yhdisteen esimerkin n:o IC5q (M) 1 < lxlO”6 4 < lxlO-6 6 < 1x10”^ 7 < lxlO”6
Esimerkki C
GVH (Graft versus Host)-maari tys
Da- ja DaxLewis F1 hybridirot ista saatuja pernasoluja valmis-tettiin noin 10^ solu/ml suspensioksi. 0,1 ml nåitå suspensi-oita injisoit.iin DaxLewis F1 rottien takakåpalien jalkapohjiin (vastaavasti vasempaan ja oikeaan). Kohde-elåimi11e annettiin annos testattavaa yhdistettå paivinå 0-4 joko suun kautta tai subkutaanisti. Maåritys lopetetaan paivånå 7 elåinten polvi-taipeen imusolmukkeista. GVH-reaktiota mittaa vaseraman solmuk-keen painon kasvu suhteessa oikeaan painoon.
Yhdisteiden toksisuus perustuen emashakuisen munuaistiehveiden kasvuun ja kateenkorvavtimen surkastumiseen rotsissa
Seuraten edellå esitettya GVH-maar i tystå suoritettiin koe-elainten munuaisten ja kateenkorvan t.arkistus ja seurattiin emashakuisten munuaistiehyeiden kasvua ja kateenkorvaytimen surkastumista.
Munuaistiehyeiden ja kateenkorvaytimen surkastumisel 1 e on annettu arvosanat 0:sta (= olematon) 3:een (= huomattava) .
Lahin tekniikan tason mukainen yhdiste FR-900506 ja joukko keksinnon mukaan valmistettuja yhdisteitå on tutkittu ja tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa, jol loin epavar-man tulokset kohdalla on merkitty ”(?)" 8 90550 1.1.1 Subkutaaninen annostus - Emåshakuisten munuaistiehyeiden kasvu
Annos mg/kg/påivå
Yhdiste 0,03 0,1 0,3 1,0 3 10 30 FR-900506 1(?) 1(?) 2 3 3 EP 0184162
Esim. 5 ---0022 1.1.2 Subkutaaninen annostus - Kateenkorvaytimen surkastuminen
Annos mg/kg/påivå
Yhdiste 0,03 0,1 0,3 1,0 3 10 30 FR-900506 1 2 2 3 3 -- EP 0184162
Esim.5 - - - 0 1 2 3 1.2.1 Oraaliannostus - Emåshakuisten munuaistiehyeiden kasvu
Annos mg/kg/påivå
Yhdiste 1 3 10 30 55 100 FR-900506 0 1(?) 1 2 - - EP 0184162
Esim. 5 - - 0 0 0 0
Esim. 12 0-00 1(?)
Esim. 17 000 1(?) 1.2.2 Oraaliannostus - Kateenkorvaytimen surkastuminen
Annos mg/kg/påivå
Yhdiste 1 3 10 30 55 100 FR-900506 1 2 3 3 -- EP 0184162
Esim. 5 - - 1 1 2 3
Esim. 12 1 - 2 2 3
Esim. 17 1 1 2 3 - - , 90550
Munuaistiehyeiden kasvu on seuraus munuaist.en vaurioitumises-ta, ja tållainen kasvu on nåin osoitus kaytetyn yhdisteen annostuksen jålkeisestå munuaisvauriosta.
Kateenkorvaydin on tunnetusti erittåin herkkå immuniteettia vastustavi11e 1aakeainei11e ja saattavat aiheuttaa kateenkor-van surkastumista.
Terapeuttinen indeksi
Seuraava taulukko esittaå vertai1uyhdisteiden tehokkuuden verrattuna tunnettuun yhdisteeseen FR-900506 (esimerkin B mukaisesti) :
Yhdiste ICggCnM) FR-900506 0,7 KP 018416?
Esim. 5 3,5
Esi m. 12 3,2
Esim. 17 0,7
Taulukosta ilmenee, etta esillå olevan keksinnon mukaan val-mistetut esimetrkkien 5 ja 12 mukaiset yhdisteet ovat noin 5 kertaa vahemman vaikuttavia kuin FR-900506 ja etta esimerkin 17 mukainen yhdiste on teholtaan samaa luokkaa kuin vertai-... luyhdiste.
:' Esimerkin 5 mukaisen yhdisteen terapeuttinen indeksi
Edel la esitetysta taulukossa 1.1.2 ilmenee, etta 3 mg/kg/paiva esimerkin 5 mukaista yhdistetta on yhtå myrkyl linen kuin 0,5 mg/kg/paiva tunnettua yhdistetta FR-900506, ts. uusi yhdiste on 100 kertaa myrkyttomampi kuin tunnettu yhdiste.
--. Edella esitetyista tehokkuusarvoista ilmenee myos, etta tietty terapeuttinen teho saadaan kayttamalla 5 kertainen maara esimerkin 5 mukaista yhdistetta verrattuna tunnettuun yhdistee-:· seen, mutta se on 100/5 = 20 kertaa myrkyttomampi kuin tunnettu yhdiste, ts. esimerkin 5 mukaisen yhdisteen terapeuttinen indeksi on 20 verrattuna tunnettuun yhdisteeseen.
)0 90550
Muiden kokeessa mukana olleiden uusien yhdisteiden terapeutti-set indeksit ovat
Yhdiste Terapeuttinen indeksi
Esim. 5 100/5 = 20
Esim. 12 18/4,6 = 3,9
Esim. 17 10/1 = χο
Esil la olevan hakemuksen mukaan valmistetut yhdisteet ovat immunosupressi ivisia ja niitå kaytetåån estamåån transpl antoi -tujen elinten hylkimisreaktioita.
Tunnettu yhdiste FR-900506 on erittain tehokas aine tallaisiin tarkoituksiin ja sen IC50 arvo on 0,7 nM. Nain olien ei ole mitenkåan tarpeellista kehittaa vielåkin tehokkaampia yhdis-teita sitå vastoin mahdol1isimman tehokkaan yhdisteen kehittå-minen olisi edullista.
Edel la esitetyt koearvot osoittavat, ettå hakemuksessa kuvatut yhdisteet ovat samalla terapeut tisel la vaikutuksel1 a moninker-taisesti myrkyttomampia kuin tunnettu yhdiste.
Tul kaisut 1. "Cyclosporin: Mode of Action and clinical Applications", sivu 62, Kluwer Academic Publishers (1989),
Ed: A W Thomson 2. "Monographs on Pathology of Laboratory Animals - the Urinary System", sivut 120 - 128, Spriner Verlag (1986)
Ed: T C Jones et. al .
n 90550
Keksintoå on havainnol1istettu seuraavilla esimerkei11 a. Esimerkki 1 17-alIyyli-l,2/14-trihydro-12-r2-(’4-hvdroksi-3-metoksi-syklo-heksyy I i ) -1-metyyl i vinyyl i 1 -23.25-dimetoksi -13,19,21,27-t.etra-metyyli-ll,28-dioksa-4-atsatrisyklor22.3.1.0^,^1oktakos-18-eeni-3,10.16-trioni
Makrolidin FR 900506 (100 mg) liuokseen metanolissa (5 ml) lisattiin boraani t-butyyliamiini-kompleksin (3,7 mg) liuos metanolissa (1 ml) ja liuosta sekoitettiin 12 tuntia huoneen 1åmpoti1assa. Liuos haihdutettiin ja kromatografoitiin sili-kalla kåyttåmållå eluointiaineena etyyliasetaattia, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (32 mg) diastereoisomeerien seoksena.
MS (FAB) 829 (MI + Na) 13C NMR (osoittaa rotameeriseoksen) 6: 212,0, 213,4 (C16); 171, 172,8 (CIO); 170,4, 169,8 (C3); 140, 140,5 (C19); 135,5, 135,6 (C41); 132,4, 132,6 (C29); 129, 130 (C31); 122,5 (C18); 116,5 (C42); 99,2, 97,5 (Cl).
- · -. Esimerkki 2 17-propyvli-l , 14-dihydroksi-12-Γ2-(4-hvdroksi-3-metoksi-syklo-: heksyyli)-1-metyylivinyyli 1-23.25-dimetoksi-13.19,21.27-tetra- me tyyli-ll,28-dioksa-4-atsatrisvk1οΓ22·3.1.0^'^1oktakos-18-eeni-2,3,10.16-tetraoni ·' Ei kuulu vaatimuksen piiriin.
Pd/hiilta (10 mg) lisattiin makrolidin FR 900506 (800 mg) liuokseen etanolissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin 30 mi miut-tia vetykaasun alla. Reaktioseos suodatettiin, liuotin haihdutettiin tvhiossa ja kromatografoitiin silikalla eluoimalla 12 90550 eetteri/metanoli (20:1)-seoksel1 a, jolloin saatiin otsikkoyh- diste dljynå (7 50 mg).
13C NMR δ: 33,32 (C40); 20,43 (C41); 14,11 (C42)
Esimerkki 3 17-propvvIi-l-hydroksi-12-r2-(4-hvdroksi-3-metoksisykl oheksyy-1 i ) - 1-met.y vi ivinyylil-23,2 5-diroet oksi -13,19,21,27-1. et ramet.yy-li-ll·,28-dioksa-4-at.satrisykloΓ22.31.04'9^okt.akos-14,18-dieni-2,3,10.16-tetraoni
Ei kuulu vaat.imuksen piiriin.
17-propyyli-1,14-dihydroksi-12-[2-(4-hydroksi-3-metoksisyk1o-heksyyli)-l-metyylivinyyli-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetra-metyyli-ll,28-dioksa-4-atsat.risyklo[22.3.2.0^'9]oktakos-18-eeni-2,3,10,16-tetraonin (800 mg, valmistettu esimerkin 2 menetelmål1å) sekoitettuna liuosta tolueenissa (20 ml), joka sisål si 50 mg t osiinihappoa , kuumennett.iin hoyryhauteel 1 a 30 minuuttia. Liuotin poistettiin tvhiossa ja kromatografoitiin silikalla eluoimalla eetterilla, jolloin saatiin otsikkoyhdis-te oljynå (600 mg).
MS: (FAB) 811 (molekyyli-ioni + Na) 13C NMR δ: 34,64 (C40); 20,54 (C41); 14,08 (C42); 201,21 (suurempi), 199,76 (pienempi) (C16); 147,93 (suurempi), 146,25 (pienempi).
Esimerkki 4 17-propvyli-l-hydroksi-12-r2-(4-hvdroksi-3-metoksisykloheksyy-1 i ) -1-met.y yl ίνϊηνν1ίΊ-23.25-dimetoksi-13,19,21 . 27-tetrametw-1 i -11,28-dioksa-4-atsatrisyklοΓ22.3.1.04'91oktakos-14,18-eeni-2.3.10.16-tetraoni li 90550 0,75 ni tributyy1itinahydridiå, 0,06 ml vettå ja 150 mg (PhgP^Pdra lisattiin kolmena annoksena tunnin aikana esimer-kin 3 otsikkoyhdisteen (600 mg) sekoitettuun liuokseen tetra-hydrofuraanissa (20 ml) huoneen 1åmpoti1assa. Sen jålkeen lisattiin vettå ja seos uutettiin eettariin. Liuotin poistet-tiin tvhiossa ja kromatografoitiin silikalla eluoimalla eettp-rillå, jolloin saatiin otsikkoyhdiste oljynå (400 mg).
MS: (FAB) 813 (MI + Na) 13C NMR δ: 212,3 (C16); 196,4 (C2); 169,4 (CIO); 165,1 (C3); 138,1 (C19); 131,7 (C31); 124,3 (C18); 97,4 (Cl); 84,1 (C34); 82,4 (C12).
Esimerkki 5 17-al 1yyli-1-hydroksi —12-Γ2-(4-hvdroksi-3-metoksisykloheksvv-1 i ) - 1-met.vy 1 ivinyylil-23.25-dimetoksi -13,19,21.27-tetrametvv-li-11.28-dioksa-4-atsatrisvklor22.3.1.0^'^loktakos-14.ie-dieni-2,3,10,16-tetraoni
Ei kuulu vaati muksen piiriin.
Makrolidin FR 900506 (200 mg) sekoitettua liuosta kuivassa ··. tolueenissa (10 ml), joka sisålsi 5 mg tosi inihappoa, kuumen-nettiin 30 minuuttia hoyryhauteella. Liuotin poistettiin - tyhiosså ja kromatografoitiin silikalla eluoimalla eetterillå, jolloin saatiin otsikkoyhdiste oljynå (160 mg).
MS: (FAB) 808 (MI + Na); 786 (MI + H) - 13C NMR δ: 200,4 (C16); 196,0 (C2); 169,3 (CIO); 165,0 (C3); 148,0 (C14); 138,3 (C39); 135,5 (C41); 123,4 (C18), 116,6 (C 4 2) ; 98,0 (Cl); 84,2 (C34); 79,8 (C12).
14 90550
Esimerkki 6 17-allyyli-1.2-dihvdroksi-12-Γ 2-(4-hydroksi-3-metoksisvklohek-svvl i ) -1-metyyl ivinwl i 1 - 23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetra-metyyli-ll,28-dioksa-4-atsatrisyklQr22.3.1.0'^,^1oktakos-14,18-dieni-2,3,10,16-tetraoni
Jauhemaista sinkkia (1 g) lisåttiin esimerkin 5 otsikkoyhdis-teen (60 mg) sekoitettuun liuokseen jååetikassa (5 ml). Se-koittamista jatkettiin 1 tunti, minkå jalkeen reaktio oli tapahtunut 1oppuun. Reaktioseos uutettiin tåmån jalkeen etyy-1iasetaatilla , pestiin kyl lastetyl 1å NaHCOj-liuoksella ja sen jalkeen kyl lastetyl lå suolaliuoksella , kuivattiin (MgSO^) ja våkevoitiin tvhiossa. Kromatografoitiin silikalla eluoimalla eetteri/metanoli (15:1 ja sen jalkeen 10:l)-seoksella, jolloin saatiin otsikkoyhdiste oljynå (30 mg).
13C NMR[CDC13] 6: 99,1 (Cl); 67,9 (C2); 171,2 ja 171,7 (CIO ja C3); 44,6 (C5); 83,32 (C12); 84,0 (C34); 76,6 (C23); 71,7 (C24); 73,3 ja 73,9 (C25); 52,9 (C9); 52,7 (C17) ja 49,5 (C20) ppm.
MS: (FAB) 874 (MI + Rb); 813 (MI + Na).
Esimerkki 7 17-allyyli-l-hydroksi-12-Γ 2-(4-hvdroksi-3-metoksisykloheksyy-1i)-1-metyylivinyylil-23,25-dimetoksi-13,19.21.27-tetrametyy-li-lI.28-dioksa-4-atsatrisyklor22.3.1.0^^1oktakos-14.18-eeni-2,3.10,16-tet.raoni 17-al1yy1i-l-hydroksi-12-[2-(4-hydroksi-3-metoksisykloheksyy-li)-l-met.yylivinyyli]-23,2 5-dime toksi -13,19,21,27 - tetrametyy-1i-11,28-dioksa-4-atsatrisyklo[22.3.1.0^19]oktakos-14,10-dieni-2,3,10,16-tetratsonin (valmistettu kuten esimerkissa 5) (100 mg) sekoitettuun liuokseen tolueenissa (5 ml) ja etikka-
It 15 90550 hapossa (0,01 ml) lisattiin tet.rakis(trifenyy1ifosfiinin) palladium(O) (0,01 g). 5 minuutin kulutt.ua lisattiin eri n-butyy1 itinahydridiå (0,04 g) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lampotilassa 2 tuntia. Lisattiin vetta ja reaktioseos uutettiin eetterilla. Eetteriuutteet kuivattiin (magnesiumsul-faatti), suodatettiin ja haihdutettiin t.vhiossa oljyksi.
Krnmatografoitiin silikalla eluoimalla eetterilla, jolloin saatiin otsikkoyhdist.e alhaisessa lampotilassa sulavana kiin-teana aineena (70 mg).
MS: (FAB) 810,7 (Ml + Na), 788,7 (MI + H).
13C NMR δ: 211,31 (C16); 196,3 (C2); 169,2 (CIO); 164,9 (C3); 138,4 (C19); 135,5 (C41); 131,6 (C29); 130,9 (C31); 123,3 (C18); 116,3 (C42); 97,2 (Cl); 84,0 (C34); 82,2 (Cl?).

Claims (1)

16 90550 Patenttivaatimus Menetelmå valmistaa terapeut.t.isesti aktiivista makrosykli stå johdannaista, jonka kaava (I) on H0 \ CH3o/k^\ CH3 R2 U °H J CH3\^< \ I yCH3 och3 0CH3 jossa R* ja R^ on H; : R7 on H tai OH; R7·*^ on allyyli tai propyyli, X on O tai (H,OH), edellyttåen ettå kun X on O, niin R7 on H, t u η n e t t u si i tå, ettå (a) valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7 on H, poistamalla vesi vastaavasta yhdisteestå, jossa R7 on OH, jol loin saadaan yhdiste, jossa R^ ja R^ yhdesså tarkoittavat toista hi i 1 i-hi i 1 i-sidosta hi i 1 iatomien vålillå, joihin ne ovat kiinnittyneet, ja pelkiståmål1å selektiivisesti; li 17 90 550 (b) valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on (H,OH), pelkiståmå11å selektiivisesti vastaava yhdiste, jossa X on O; tai (c) valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^0 on propyyl i , pelkiståmal 1 å vastaava yhdiste, jossa R^® on allyy-li . 1 is 90550 Forfarande for framstållning av ett terapeutiskt aktivt makro-cykliskt derivat med formeln (I) H0\ CH3 j*2 Qr^Vx. CH L" °H ^ OCH3 OCH3 dår R^ och R2 år H; R7 år H eller OH; R-*-^ år allyl eller propyl, X år O eller (H,OH), forutsatt att då X år O, så år R7 H, kånnetecknat dårav, att (a) en forening med formeln (I) framstålls, dår R7 år H, genom att ur motsvarande forening, dår R7 år OH, avlågsna vatten, varvid erhålls en forening, dår R1 och R2 tillsammans avser en andra kol-kol-bindning mellan kolatomerna, vid vilka de år fåsta, och reducera selektivt; tt i« 90550 (b) en forening med formeln (I) framstålls, dår X år (H,OH), genom att selektivt reducera motsvarande forening, dår X år O; eller (o) en forening med formeln (I) framstålls, dår år propyl, genom att reducera motsvarande forening, dår R-*-0 år allyl.
FI893750A 1987-12-09 1989-08-09 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista makrosyklistä johdannaista FI90550C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI930597A FI930597A (fi) 1987-12-09 1993-02-11 Macrocykliska foereningar

Applications Claiming Priority (26)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878728821A GB8728821D0 (en) 1987-12-09 1987-12-09 Compounds
GB8728820 1987-12-09
GB8728821 1987-12-09
GB878728820A GB8728820D0 (en) 1987-12-09 1987-12-09 Compounds
GB8803370 1988-02-13
GB8803375 1988-02-13
GB8803372 1988-02-13
GB888803373A GB8803373D0 (en) 1988-02-13 1988-02-13 Compound
GB888803372A GB8803372D0 (en) 1988-02-13 1988-02-13 Compound
GB8803374 1988-02-13
GB888803371A GB8803371D0 (en) 1988-02-13 1988-02-13 Compound
GB888803374A GB8803374D0 (en) 1988-02-13 1988-02-13 Compound
GB8803373 1988-02-13
GB8803371 1988-02-13
GB888803377A GB8803377D0 (en) 1988-02-13 1988-02-13 Compound
GB888803375A GB8803375D0 (en) 1988-02-13 1988-02-13 Compound
GB888803370A GB8803370D0 (en) 1988-02-13 1988-02-13 Compound
GB8803377 1988-02-13
GB888809174A GB8809174D0 (en) 1988-04-19 1988-04-19 Compounds
GB8809174 1988-04-19
GB888817624A GB8817624D0 (en) 1988-07-23 1988-07-23 Compounds
GB8817624 1988-07-23
GB888818426A GB8818426D0 (en) 1988-08-03 1988-08-03 Compounds
GB8818426 1988-08-03
GB8801093 1988-12-02
PCT/GB1988/001093 WO1989005304A1 (en) 1987-12-09 1988-12-02 Macrocyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI893750A0 FI893750A0 (fi) 1989-08-09
FI90550B FI90550B (fi) 1993-11-15
FI90550C true FI90550C (fi) 1994-02-25

Family

ID=27583057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893750A FI90550C (fi) 1987-12-09 1989-08-09 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista makrosyklistä johdannaista

Country Status (16)

Country Link
EP (2) EP0346427B1 (fi)
JP (1) JP2799208B2 (fi)
KR (1) KR900700494A (fi)
CN (1) CN1033458A (fi)
AT (1) ATE120466T1 (fi)
AU (1) AU630866B2 (fi)
CA (1) CA1339128C (fi)
DE (1) DE3853477T2 (fi)
DK (1) DK387889A (fi)
ES (1) ES2071681T3 (fi)
FI (1) FI90550C (fi)
IE (1) IE66163B1 (fi)
IL (1) IL88629A (fi)
NO (1) NO893166L (fi)
NZ (1) NZ227251A (fi)
WO (1) WO1989005304A1 (fi)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0079340B1 (en) * 1981-05-19 1987-01-28 Firmadoor Australia Pty. Ltd. Operator for a door
US5290772A (en) * 1988-06-29 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Immunosuppressant agent
DE68921934T2 (de) * 1988-06-29 1995-10-19 Merck & Co Inc Immunsuppressives Agens.
ATE131536T1 (de) * 1988-08-01 1995-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr-901154- und fr-901155-derivate, verfahren zu ihrer herstellung
EP0356399A3 (en) * 1988-08-26 1991-03-20 Sandoz Ag Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0358508A3 (en) * 1988-09-08 1991-03-20 Merck & Co. Inc. Novel immunosuppressant compound
FR2639637A1 (fr) * 1988-11-29 1990-06-01 Sandoz Sa Derives cycliques et leurs metabolites, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0378317A3 (en) * 1989-01-13 1990-11-28 Merck & Co. Inc. Microbial transformation product of l-679,934
US4975372A (en) * 1989-01-13 1990-12-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product of L-683,590
EP0378320A3 (en) * 1989-01-13 1990-11-28 Merck & Co. Inc. Microbial transformation product
US5268370A (en) * 1989-01-13 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product of L-679,934
DE69015393T2 (de) * 1989-03-15 1995-06-01 Merck & Co Inc Immunosuppressives Mittel.
US5068323A (en) * 1989-04-21 1991-11-26 Merck & Co., Inc. Thermally re-arranged FK-506 derivatives having immunosuppressant activity
EP0399579A1 (en) * 1989-04-21 1990-11-28 Merck & Co. Inc. Macrolides having immunosuppressive activity
US5138052A (en) * 1989-06-13 1992-08-11 Merck & Co., Inc. L-683,590 microbial transformation product
CA2018710A1 (en) * 1989-06-13 1990-12-13 Shieh-Shung T. Chen L-683,590 microbial transformation product
CA2032159A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-15 Andrew J. F. Edmunds Heteroatoms-containing tricyclic compounds
US5200411A (en) * 1989-06-14 1993-04-06 Sandoz, Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
JPH05504944A (ja) * 1989-08-18 1993-07-29 藤沢薬品工業株式会社 巨大環式化合物
EP0413532A3 (en) * 1989-08-18 1991-05-15 Fisons Plc Macrocyclic compounds
GR1001225B (el) * 1989-09-14 1993-06-30 Fisons Plc Νέαι μακροκυκλικαί ενώσεις και νέα μέ?οδος χρήσεως τους.
US5215995A (en) * 1989-10-16 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hair revitalizing agent
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
DE69021833T2 (de) * 1989-11-09 1996-03-21 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen.
US5208228A (en) * 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
IE904050A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-22 Merck & Co Inc Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive¹activity
GB8925797D0 (en) * 1989-11-15 1990-01-04 Fisons Plc Compositions
EP0444829A3 (en) * 1990-02-27 1992-06-03 Fisons Plc Immunosuppressive compounds
US5064835A (en) * 1990-03-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
US5260301A (en) * 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
IE910847A1 (en) * 1990-03-13 1991-09-25 Fisons Plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
US5296489A (en) * 1990-03-13 1994-03-22 Fisons Immunosuppressive macrocyclic compounds
EP0455427A1 (en) * 1990-04-30 1991-11-06 Merck & Co. Inc. Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
EP0533930A1 (en) * 1990-06-11 1993-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
US5643901A (en) * 1990-06-11 1997-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura
GB9014136D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5190950A (en) * 1990-06-25 1993-03-02 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
US5342935A (en) * 1990-06-25 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
CA2044846A1 (en) * 1990-06-25 1991-12-26 Thomas R. Beattie Antagonists of immunosuppressive macrolides
US5210030A (en) * 1990-06-25 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Process for selectively acylating immunomycin
MY110418A (en) * 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
GB9014681D0 (en) * 1990-07-02 1990-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
EP0466365A3 (en) 1990-07-03 1992-04-15 Merck & Co. Inc. Novel immunosuppressant fermentation products of a microorganism
GB2245561A (en) * 1990-07-05 1992-01-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
GB9014881D0 (en) * 1990-07-05 1990-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5023263A (en) * 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
US5023262A (en) * 1990-08-14 1991-06-11 American Home Products Corporation Hydrogenated rapamycin derivatives
AU8394291A (en) * 1990-08-18 1992-03-17 Fisons Plc Macrocyclic compounds
GB2247620A (en) * 1990-09-07 1992-03-11 Fujisawa Pharmaceutical Co The use of macrolide compounds for cytomegalovirus infection
EP0480623A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
GB2249027A (en) * 1990-10-23 1992-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Use of macrolide compounds for hepatic failure
US5348966A (en) * 1990-10-24 1994-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating pyoderma and Sezary's syndrome using FK 506 and related compounds
CA2054128A1 (en) * 1990-10-29 1992-04-30 Kevin M. Byrne Process for the production of analogues of immunomycin
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
IE65341B1 (en) * 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
GB2249787A (en) * 1990-11-19 1992-05-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Lactone compounds
GB9027471D0 (en) * 1990-12-19 1991-02-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel compound
GB2252041A (en) * 1991-01-23 1992-07-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Use of macrolide compounds in treatment of autoimmune myocarditis
WO1992013862A1 (en) * 1991-02-05 1992-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Lactone compounds
CA2107110C (en) * 1991-04-11 1996-02-20 Walter Patrick Cullen Novel immunosuppressant agent from streptomyces braegensis
DK0581959T3 (da) * 1991-04-26 2001-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Anvendelse af makrolidforbindelser til øjensygdomme
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5565560A (en) * 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5250678A (en) 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5225403A (en) * 1991-06-25 1993-07-06 Merck & Co., Inc. C-21 hydroxylated FK-506 antagonist
CA2071332A1 (en) * 1991-06-25 1992-12-26 Laszlo R. Treiber C-21 hydroxylated fk-506 antagonist
US5273979A (en) * 1991-08-01 1993-12-28 Merck & Co., Inc. C-31 desmethyl FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agent
US5198358A (en) * 1991-08-28 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Microorganism for producing C-31 desmethyl FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agent
US5149701A (en) * 1991-08-01 1992-09-22 Merck & Co., Inc. C-31 methylated FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agents
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5708002A (en) * 1991-09-05 1998-01-13 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
EP0638082A1 (en) * 1991-09-05 1995-02-15 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5252732A (en) * 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
ZA926812B (en) 1991-09-09 1993-04-28 Merck & Co Inc O-heteroaryl,o-alkylheteroaryl,o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides having immunosupressive activity
US5817333A (en) * 1991-10-31 1998-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation containing a tricyclic compound
US5164399A (en) * 1991-11-18 1992-11-17 American Home Products Corporation Rapamycin pyrazoles
US5221625A (en) * 1992-01-10 1993-06-22 Merck & Co., Inc. Cyclcic FR-900520 microbial biotransformation agent
GB9203265D0 (en) * 1992-02-15 1992-04-01 Fisons Plc Pharmaceutically active compound
WO1993018050A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Pfizer Inc. Sugar derivatives of macrolides
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
US5284877A (en) * 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkyl and alkenyl macrolides having immunosuppressive activity
US5284840A (en) * 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkylidene macrolides having immunosuppressive activity
US5264355A (en) * 1992-07-02 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Methlating enzyme from streptomyces MA6858
GB9218027D0 (en) * 1992-08-25 1992-10-14 Fisons Plc Novel method of treatment
GB9218597D0 (en) * 1992-08-25 1992-10-14 Fisons Plc Novel method of treatment
GB9218797D0 (en) * 1992-09-04 1992-10-21 Fisons Plc Pharmacologically active compounds
CA2106034A1 (en) * 1992-09-24 1994-03-25 Ralph J. Russo 21-norrapamycin
US5268281A (en) * 1992-09-28 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5290689A (en) * 1992-09-28 1994-03-01 Merck & Co., Inc. New cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5283183A (en) * 1992-09-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5268282A (en) * 1992-09-28 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
ATE183083T1 (de) * 1992-11-18 1999-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmazeutische zubereitung mit verlängerter wirkung
GB9227055D0 (en) * 1992-12-29 1993-02-24 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
US5310903A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl rapamycin derivatives
US5310901A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives
GB2279006A (en) * 1993-06-03 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US5359060A (en) * 1993-07-06 1994-10-25 Pfizer, Inc. Phosponated derivatives of macrolides
US5612350A (en) * 1993-11-30 1997-03-18 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators with novel cyclohexyl ring replacements
US5880280A (en) * 1994-06-15 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Aryl, alkyl, alkenyl and alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
CZ289773B6 (cs) 1994-10-26 2002-04-17 Novartis Ag Farmaceutický prostředek pro místní aplikaci
AR004480A1 (es) * 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
PT1421939E (pt) 1998-03-26 2010-07-12 Astellas Pharma Inc Preparaã†o da libertaã†o sustentada de um composto de macrëlido como tracolimus
DE69934242T2 (de) 1998-10-02 2007-09-20 Kosan Biosciences, Inc., Hayward Polyketid synthase enzyme und rekombinante dna konstrukte dafür, zur herstellung von mit fk-506 und fk-520 verwandten verbindungen
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US6569867B2 (en) 1999-10-01 2003-05-27 Kosan Biosciences, Inc. Polyketide derivatives
AR035411A1 (es) * 2000-12-29 2004-05-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Uso de un derivado de tacrolimus para fabricar un agente neurotrofico, composiciones y articulos de fabricacion o kits que lo comprenden, metodo para fabricar un agente que lo comprende y tejidos e injertos con una celula nerviosa tratada con este compuesto
KR100512021B1 (ko) * 2002-07-25 2005-09-02 신득용 Ｆｋ506을 이용한 세포의 노화를 억제하는 방법 및 배양배지
AU2003901023A0 (en) * 2003-03-04 2003-03-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
CA2554045A1 (en) * 2004-01-20 2005-07-28 Astellas Pharma Inc. Method for treating erectile dysfunction
EP2124062A1 (en) 2005-08-12 2009-11-25 Astellas Pharma Inc. Method for identifying target protein of drug and method for screening therapeutic agent for diabetes using the target protein.
JP2009203162A (ja) * 2006-06-05 2009-09-10 Astellas Pharma Inc マクロライド化合物の新規製造法
EP2058009A4 (en) 2006-08-31 2009-10-28 Astellas Pharma Inc REVERSE TARGETING-lipid vesicles
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
EP2658855A2 (en) 2010-12-31 2013-11-06 Acies Bio d.o.o. Novel polyketide compounds and methods of making same
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
ES2898849T3 (es) 2014-10-28 2022-03-09 Koushi Yamaguchi Medicamento para mejorar el síndrome de hipertensión inducida por el embarazo
CN106074367A (zh) * 2016-07-20 2016-11-09 中山大学中山眼科中心 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法
BR112019009404A2 (pt) 2016-11-10 2019-07-30 Novartis Ag potencializadores de proteína morfogenética óssea (bmp)
JP7465806B2 (ja) 2018-08-10 2024-04-11 晃史 山口 母体と胎児との関係における液性免疫関連疾患の治療薬
WO2020129348A1 (ja) 2018-12-18 2020-06-25 晃史 山口 不妊・不育症または妊娠状態を改善するための薬剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
DE68921934T2 (de) * 1988-06-29 1995-10-19 Merck & Co Inc Immunsuppressives Agens.
ATE131536T1 (de) * 1988-08-01 1995-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr-901154- und fr-901155-derivate, verfahren zu ihrer herstellung
EP0356399A3 (en) * 1988-08-26 1991-03-20 Sandoz Ag Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
KR900700494A (ko) 1990-08-13
NO893166D0 (no) 1989-08-04
IE66163B1 (en) 1995-12-13
JP2799208B2 (ja) 1998-09-17
NO893166L (no) 1989-08-04
CN1033458A (zh) 1989-06-21
WO1989005304A1 (en) 1989-06-15
FI893750A0 (fi) 1989-08-09
FI90550B (fi) 1993-11-15
DK387889D0 (da) 1989-08-08
IL88629A (en) 1994-04-12
EP0323042A1 (en) 1989-07-05
IE883662L (en) 1989-06-09
AU2822889A (en) 1989-07-05
DE3853477D1 (de) 1995-05-04
DK387889A (da) 1989-08-08
EP0346427A1 (en) 1989-12-20
NZ227251A (en) 1990-02-26
AU630866B2 (en) 1992-11-12
JPH02502463A (ja) 1990-08-09
CA1339128C (en) 1997-07-29
DE3853477T2 (de) 1995-11-09
ES2071681T3 (es) 1995-07-01
EP0346427B1 (en) 1995-03-29
ATE120466T1 (de) 1995-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90550C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista makrosyklistä johdannaista
JPH05504944A (ja) 巨大環式化合物
DE69624921T2 (de) Rapamycinderivate
JPH05505798A (ja) 免疫抑制マクロ環状化合物
PL172789B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych makrolidów imidazolilowych PL PL PL
SK285256B6 (sk) O-Alkylovaný derivát rapamycínu, farmaceutická kompozícia a jeho použitie, najmä ako imunosupresíva
JPH09506604A (ja) 免疫抑制剤として有用なラパマイシン誘導体
US5179087A (en) Macrocyclic compounds
PT629203E (pt) Derivados desoamino de macrolidos como agentes imunosupressores e antifungicos
US5384316A (en) 4,16-diazatetracyclo[23.3.1.1.Hu 14,17=b . 0 Hu 4,9 triaconta-16,19-diene-2,3,10-trione derivatives
AU692571B2 (en) Aryl, alkyl, alkenyl, and alkynylmacrolides
US5376663A (en) Macrocyclic compounds
US5296489A (en) Immunosuppressive macrocyclic compounds
JPH04217939A (ja) 免疫抑制化合物
WO1993016083A1 (en) Macrocyclic compounds and their use as pharmaceuticals
JPH07500350A (ja) マクロライド系抗生物質の２−アミノ糖誘導体
JPH04225984A (ja) 免疫抑制活性を有するデオキシマクロライド誘導体
CA2065425A1 (en) Macrocyclic compounds and novel method of treatment
LT3533B (en) O-heyteroaryl, o-alkylheteroaryl, o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FISONS PLC