BR112019009404A2 - potencializadores de proteína morfogenética óssea (bmp) - Google Patents

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Ding Jian
LARRAUFIE Marie-Helene
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Wang Shaowen
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Abstract

a invenção refere-se a compostos da fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i). também são fornecidos métodos de produção dos compostos da fórmula (i) e seus métodos de uso.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para POTENCIAUZADORES DE PROTEÍNA MORFOGENÉTECA ÓSSEA (BMP). REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE [0001] Este pedido reivindica a prioridade a partir do documento US n° de série 62/420.535 depositado em 10 de novembro de 2016, que é incorporado ao presente documento em sua totalidade.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [0002] A sinalização de proteína morfogenética óssea (BMP) foi implicada em diversos processos durante o desenvolvimento embrionário e em homeostase de tecido adulto. As BMPs fornecem sinais críticos para determinar destino celular, padronização embrionária, osteogênese, condrogênese, homeostase de ferro e são reguladores de proliferação de célula endotelial, migração e formação de tubo. Os estudos genéticos em seres humanos e em camundongo mostram que as perturbações na sinalização de BMP levam a várias doenças. As mutações em receptores de tipo I e tipo II de BMP foram ligadas à hipertensão arterial pulmonar (PAH) (Long et al. Nature Medicine 21:777 a 784, 2015), e telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT) (Tillet et ai. Front. Genet. 8(5): 456, 2015; Wang et ai. Genes & Diseases 1:87 a 105, 2014), também conhecida como doença de Osler-Weber-Rendu e síndrome de Osler-Weber-Rendu, respectivamente. A deficiência de sinalização de BMP também está envolvida em lesão do rím, doenças proteinúricas, e anemia com sobrecarga de ferro (Sampath etal. (2017) Bone Morphogenetic Protein7 and Its Role in Acute Kidney Injury and Chronic Kidney Failure; Vukicevic S., Sampath K. (eds) Bone Morphogenetic Proteins: Systems Biology Regulators; Progress in Inflammation Research. Springer, Cham; Steinbicker et al. Blood 118(15): 4,224 a 4,230).
[0003] Ademais, HHT é uma displasia vascular dominante autossomal hereditária que afeta 1:5,000/8,000 pessoas no mundo todo. Os recursos de Hallmark incluem epistaxía recorrente (sangramento nasal)
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2/62 e/ou perda de sangue de Gl crônica devido às telangiectasias (pequenos vasos sanguíneos dilatados) de superfícies mucosais e malformações arteriovenosas (AVM) em órgãos sólidos. As AVMs maiores ocorrem em pulmões (40 a 60% de indivíduos afetados), fígado (40 a 70%), cérebro (10%) e baço (1%). O gerenciamento de HHT tem sido amplamente processual para controlar os sintomas. Todas as mutações identificadas nos pacientes de HHT até o momento afetam o percurso de BMP, incluindo Endoglina (ENG) (HHT1, -45%), AcvrH (ALK1) (HHT2, '-42%), e SMAD4 (Polipose Juvenil & HHT, -1 a 2%). Essas mutações resultam em haploinsuficiência de proteínas funcionais, que causam a patofisiologia de HHT manifestada como vasos frágeis, supercrescimento capilar e diversas AVMs. A potencialização de sinalização de BMP normalizaria a sinalização de percurso em células vasculares de pacientes de HHT, para prevenir a formação de novas lesões e suportar a involução de telangiectasias existentes.
[0004] BMP-7 é expresso em todas as partes do parênquima renal normal, que é a mais elevada no epitélio de túbulos proximais. A mesma protege o rim contra uma lesão aguda e crônica, inflamação e fibrose. A neuropatia diabética é a principal causa da doença renal crônica. Os dados clínicos de 30 pacientes com neuropatia diabética (que mostra a expressão aumentada de BMP-7 em estágios iniciais de neuropatia diabética com diminuição subsequente no estágio avançado) realça o papel de BMP-7 na proteção da estrutura e função renal (Ivanac-Jankovic et al. Acta Clin Croat. 54(2):164 a 168, 2015).
[0005] FK506 é um potencializador de BMP potente, à medida que o mesmo desloca FKBP12 dos receptores do tipo I de BMP, então, desbloqueando seu sítio de fosforilação (Spiekerkoetter et al. J. Clin. Invest. 123(8):3,600 a 3,613, 2013). Além disso, FK506 é um produto natural de lactona de macrolídeo com 23 membros imunossupressor, e foi usado clinicamente em transplantes de órgãos sólidos. FK506 inibe a
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3/62 atividade de calcineurina por uma interação única de proteína com proteína mediada por molécula pequena. FK506 se liga a FKBP12 e esse complexo binário se liga a calcineurina e bloqueia a desfosforilação de pNFAT em mamíferos que leva à imunossupressão. (Nambu et a!. Bio~ organic & Medicinai Chemistry Letters 27: 2,465 a 2,471, 2017). No entanto, farmacologicamente a inibição de calcineurina por FK506 não é necessária para potencializar a sinalização de BMP. (Dumont et al. J. Exp. Med. 176:751 a 760, 1992). A maioria das toxicidades clínicas, incluindo nefrotoxicidade de FK506 e análogos de FK506 é associada à inibição de calcineurina. Portanto, os análogos de FK506 com limitação de calcineurina devem ter um índice terapêutico aprimorado. Desse modo, permanece uma necessidade por novos tratamentos e terapias para doenças renais, HHT e outros distúrbios relacionados à deficiência de sinalização de BMP que potencializa a sinalização de BMP, mas têm limitação de calcineurina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0006] A revelação fornece, inter aüa, compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas dos mesmos e combinações farmacêuticas dos mesmos, que são potencializadores de BMP com limitação de calcineurina. A revelação fornece adicionalmente métodos de tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou um distúrbio relacionado à deficiência de sinalização de BMP, sendo que o método compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um potencializador de BMP com limitação de calcineurina. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é um distúrbio renal. Em uma modalidade, o distúrbio renal é selecionado a partir do grupo que consiste em neuropatia diabética; AKI (lesão aguda do rim); e doenças proteinúricas. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em PAH (hipertensão arterial pulmonar); HHT (telangiectasia
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4/62 hemorrágica hereditária); anemia com sobrecarga de ferro; cura de fratura; degeneração macular (por exemplo, AMD (degeneração macular relacionada à idade)); glaucoma; colite; IBD (doença inflamatória intestinal); síndrome de polipose juvenil; e fibrose (por exemplo, pulmão, fígado e rim).
[0007] Em um aspecto, são fornecidos no presente documento compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, Ci-6 alquila, C1-6 alcoxila, C2-6 alquenila, C2-6 alquiníla, heteroCi-10 alquila e C1-6 haloalquila;
n é 1,2, 3, 4 ou 5; e m é 0, 1,2, 3 ou 4.
[0008] Em uma modalidade, n é 1,2 ou 3. Em uma modalidade, n é 1 ou 2. Em uma modalidade, n é 1.
[0009] Em uma modalidade, R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo e C1-6 alquila. Em uma modalidade, R1 é independentemente C1-6 alquila. Em uma modalidade, R1 é independentemente heteroCi-10 alquila.
[0010] Em uma modalidade, m é 0 ou 1. Em uma modalidade, m é 0. Em uma modalidade, n é 1 e m é 0.
[0011] Em uma modalidade, 0 composto é 0 composto (A):
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(A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] Em um outro aspecto, são fornecidos no presente documento compostos da Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0013] Em uma modalidade, o composto é o composto (B):
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6/62 (B) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0014] Em uma modalidade, o composto é o composto (C):
(C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] Em um outro aspecto, a revelação fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0016] Em um outro aspecto, a revelação fornece uma combinação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos.
[0017] Em um outro aspecto, a revelação fornece um método de potencialização de sinalização de proteína morfogenética óssea em um indivíduo que precisa do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente
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7/62 aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis; ou uma combinação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos.
[0018] Em um outro aspecto, a revelação fornece um método de tratamento de telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT) em um indivíduo que precisa do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis; ou uma combinação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos.
[0019] Em um outro aspecto, a revelação fornece um método de tratamento de doença renal em um indivíduo que precisa do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis; ou uma combinação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos.
[0020] Em uma modalidade, a doença renal é selecionada a partir do grupo que consiste em neuropatia diabética; AKI (lesão aguda do rim); e doenças proteinúricas.
[0021] Em um outro aspecto, a revelação fornece um método de tratamento de uma doença ou um distúrbio associado à sinalização de
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BMP deficiente em um indivíduo que precisa do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis; ou uma combinação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos.
[0022] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em PAH (hipertensão arterial pulmonar); HHT (telangiectasia hemorrágica hereditária); anemia com sobrecarga de ferro; cura de fratura; degeneração macular (por exemplo, AMD (degeneração macular relacionada à idade)); glaucoma; olho seco; colite; IBD (doença inflamatória intestinal); síndrome de polipose juvenil; e fibrose (por exemplo, pulmão, fígado e rim).
[0023] Em um outro aspecto, a revelação fornece um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis; ou uma combinação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos, para uso como um medicamento.
[0024] Em um outro aspecto, a revelação fornece um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis; ou uma combinação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e
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9/62 um ou mais agentes terapeuticamente ativos, para uso no tratamento de telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT) em um indivíduo que precisa do mesmo.
[0025] Em um outro aspecto, a revelação fornece um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis; ou uma combinação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos, para uso no tratamento de doença renal em um indivíduo que precisa do mesmo.
[0026] Em uma modalidade, a doença renal é selecionada a partir do grupo que consiste em neuropatia diabética; AKI (lesão aguda do rim); e doenças proteinúricas.
[0027] Em um outro aspecto, a revelação fornece um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis; ou uma combinação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos, para uso no tratamento de uma doença ou um distúrbio associado à sinalização de BMP deficiente em um indivíduo que precisa do mesmo.
[0028] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em PAH (hipertensão arterial pulmonar); HHT (telangiectasia hemorrágica hereditária); anemia com sobrecarga de ferro; cura de fratura; degeneração macular (por exemplo, AMD (degeneração macular relacionada à Idade)); glaucoma; olho seco; colite; IBD (doença inflamatória intestinal); síndrome de polipose juvenil; e fibrose (por exemplo, pulmão, fígado e rim).
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10/62 [0029] Em um outro aspecto, a revelação fornece um uso da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis; ou uma combinação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos, na fabricação de um medicamento para o tratamento de telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT) em um indivíduo que precisa do mesmo.
[0030] Em um outro aspecto, a revelação fornece um uso da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis; ou uma combinação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos, na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença renal em um indivíduo que precisa do mesmo.
[0031] Em uma modalidade, a doença renal é selecionada a partir do grupo que consiste em neuropatia diabética; AKI (lesão aguda do rim); e doenças proteinúricas.
[0032] Em um outro aspecto, a revelação fornece um uso da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis; ou uma combinação farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou um distúrbio associado à sinalização de BMP deficiente em um indivíduo que precisa do
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11/62 mesmo.
[0033] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em PAH (hipertensão arterial pulmonar); HHT (telangiectasia hemorrágica hereditária); anemia com sobrecarga de ferro; cura de fratura; degeneração macular (por exemplo, AMD (degeneração macular relacionada à idade)); glaucoma; olho seco; colite; IBD (doença inflamatória intestinal); síndrome de polipose juvenil; e fibrose (por exemplo, pulmão, fígado e rim).
[0034] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são estabelecidos no presente documento. Os recursos, objetivos e vantagens da revelação serão evidentes a partir da Descrição Detalhada, dos Exemplos e das Reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Definições [0035] As definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritas em mais detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., capa interna, e os grupos funcionais específicos são geralmente definidos conforme descrito no presente documento. Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânica, assim como porções químicas funcionais específicas e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nova York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0036] A menos que seja definido o contrário, as estruturas representadas no presente documento também devem incluir todas as for
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12/62 mas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacional)) da estrutura; por exemplo, as configurações de R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E, e isômeros conformacionais Z e E. Portanto, os únicos isômeros estereoquímicos assim como misturas enantioméricas, diasterioméricas e geométricas (ou conformacionais) dos compostos presentes estão dentro do escopo da invenção. A menos que seja definido o contrário, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que seja definido o contrário, as estruturas representadas no presente documento também se destinam a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos que têm as presentes estruturas que incluem a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido por 13C- ou 14C estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analítica, como sondas em ensaios biológicos, ou como agentes terapêuticos de acordo com a presente invenção.
[0037] Quando um enantiômero específico for preferencial, o mesmo pode, em algumas modalidades, ser fornecido substancialmente livre do enantiômero correspondente e também pode ser referido como opticamente enriquecido. Opticamente enriquecido, conforme usado no presente documento, significa que o composto é constituído de uma proporção significativamente maior de um enantiômero. Em determinadas modalidades, o composto é constituído de pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero preferencial. Em outras modalidades, o composto é constituído de pelo menos cerca de 95%, 98% ou 99% em peso de um enantiômero preferencial. Os enantiômeros preferenciais podem ser isolados de misturas racêmicas por qualquer método conhecido por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta
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13/62 pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais ou preparados por sínteses assimétricas. Consulte, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nova York, 1981); When, et al., Tetrahedron 33:2,725 (1977); Biel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions página 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ, of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
[0038] O termo alquila refere-se a urn radical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 10 átomos de carbono (C1-10 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 9 átomos de carbono (C1-9 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 8 átomos de carbono (C1-8 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 7 átomos de carbono (C1-7 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono (C1.6 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 5 átomos de carbono (C1-5 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 4 átomos de carbono (C1-4 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 3 átomos de carbono (C1-3 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 2 átomos de carbono (Ci-2 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 átomo de carbono (Ci alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 2 a 6 átomos de carbono (C2-6 alquila). Exemplos de grupos C16 alquila incluem metila (Ci), etila (C2), propila (Cs) (por exemplo, n-propila, isopropila), butila (C4) (por exemplo, n-butila, terc-butila, sec-butila, /so-butila), pentila (Cs) (por exemplo, n-pentila, 3-pentanila, amila, neopentila, 3-metil-2-butanila, amila terciária), e hexila (Ce) (por exemplo, n-hexila). Exemplos adicionais de grupos alquila incluem n-heptila (C7), n-octila (Cs) e similares. A menos que seja especificado 0 contrário, cada caso de um grupo alquila é independentemente não substituído
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14/62 (uma alquila não substituída) ou substituído (uma alquila substituída) por um ou mais substituintes (por exemplo, halogênio, como F). Em determinadas modalidades, o grupo alquila é uma C1-10 alquila não substituída (como C1-6 alquila não substituída, por exemplo, -ΌΗ3 (Me), etila (Et) não substituída, propila não substituída (Pr, por exemplo, n-propila (n-Pr) não substituída, isopropila (i-Pr) não substituída), butila não substituída (Bu, por exemplo, n-butila (n-Bu) não substituída, terc-butila (tercBu ou t-Bu) não substituída, sec-butila (sec-Bu) não substituída, isobutila (i-Bu) não substituída). Em determinadas modalidades, 0 grupo alquila é uma C1-10 alquila substituída (como C1-6 alquila substituída, por exemplo, -CF3).
[0039] O termo haloalquila refere-se a um grupo alquila substituída, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são independentemente substituídos por um halogênio, por exemplo, fluoro, bromo, cloro, ou iodo e inclui porções químicas de alquila em que todos os hidrogênios foram substituídos por halo (por exemplo, perfluoroalquila). Em algumas modalidades, a porção química de haloalquila tem de 1 a 8 átomos de carbono (C1-8 haloalquila). Em algumas modalidades, a porção química de haloalquila tem de 1 a 6 átomos de carbono (C1-6 haloalquila). Em algumas modalidades, a porção química de haloalquila tem de 1 a 4 átomos de carbono (C1-4 haloalquila). Em algumas modalidades, a porção química de haloalquila tem de 1 a 3 átomos de carbono (C1-3 haloalquila). Em algumas modalidades, a porção química de haloalquila tem de 1 a 2 átomos de carbono (C1-2 haloalquila). Exemplos de grupos haloalquila incluem -CFs, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCh, --CFCI2, “CF2CI, e similares.
[0040] Os termos alquilamino e dialquilamino referem-se a radicais -NH(alquila) e -NH(alquila)2, respectivamente. Em algumas modalidades, a alquilamino é uma -NH(Ci-C4 alquila). Em algumas modalidades, a alquilamino é metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino,
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15/62 n-butilamino, /so-butilamino, sec-butilamino ou terc-butilamino. Em algumas modalidades, a dialquilamino é -NH(Ci-C6 alquila)2. Em algumas modalidades, a dialquilamino é um dimetilamino, um metiletilamino, um dietilamino, um metilpropilamino, um metilisopropilamino, um metilbutilamino, um metilisobutilamino ou um metil terc-butilamino.
[0041] O termo alcóxi ou alcoxila refere-se a um radical -O-alquila. Em algumas modalidades, os grupos alcóxi são metóxi, etóxi, npropóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-he~ xóxi, e 1,2-dimetilbutóxi. Em algumas modalidades, os grupos alcóxi são alcóxi inferior, isto é, com 1 a 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos alcóxi têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[0042] ’’Hidroxialquila ou hidroxilalquila” podem incluir estruturas de alquila que são substituídas por um ou mais grupos hidroxila.
[0043] O termo heteroalquila refere-se a um grupo alquila, que inclui adicionalmente pelo menos um heteroátomo (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos) selecionado dentre oxigênio, nitrogênio, ou enxofre dentro (isto é, inserido entre átomos de carbono adjacentes de) e/ou colocados em uma ou mais posições terminais da cadeia parental. Em determinadas modalidades, um grupo heteroalquila refere-se a um grupo saturado que tem de 1 a 10 átomos de carbono e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (heteroCi-w alquila). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado que tem de 1 a 9 átomos de carbono e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (heteroCi-g alquila). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado que tem de 1 a 8 átomos de carbono e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (heteroCi-8 alquila). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado que tem de 1 a 7 átomos de carbono e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (heteroCi-7 alquila). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado que tem de 1 a 6 átomos de
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16/62 carbono e 1 ou mais heteroátomos dentro da cadeia parental (heteroCi6 alquila). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado que tem de 1 a 5 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia parental (heteroO-s alquila). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado que tem de 1 a 4 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia parental (heteroCi-4 alquila). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado que tem de 1 a 3 átomos de carbono e 1 heteroátomo dentro da cadeia parental (heteroCi-3 alquila). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado que tem de 1 a 2 átomos de carbono e 1 heteroátomo dentro da cadeia parental (heteroCi-2 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado que tem 1 átomo de carbono e 1 heteroátomo (heteroCi alquila). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado que tem de 2 a 6 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos dentro da cadeia parental (heteroCs-e alquila). A menos que seja especificado o contrário, cada caso de um grupo heteroalquila é independentemente não substituída (uma heteroalquila não substituída) ou substituída (uma heteroalquila substituída) com um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo heteroalquila é uma heteroCi-io alquila não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo heteroalquila é uma heteroCi-io alquila substituída.
[0044] O termo alquenila refere-se a um radical de um grupo hi~ drocarboneto ramificado ou de cadeia linear que tem de 2 a 10 átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem de 2 a 9 átomos de carbono (C2-9 alquenila). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem de 2 a 8 átomos de carbono (C2-8 alquenila). Em algumas modalidades, um grupo alquenila
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17/62 tem de 2 a 7 átomos de carbono (C2-7 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem de 2 a 6 átomos de carbono (C2-6 alquenila). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem de 2 a 5 átomos de carbono (C2-5 alquenila). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem de 2 a 4 átomos de carbono (C2-4 alquenila). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem de 2 a 3 átomos de carbono (C23 alquenila). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 átomos de carbono (C2 alquenila). A uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butenila) ou terminais (como em 1-butenila). Exemplos de grupos C2-4 alquenila incluem etenila (C2), 1-propenila (C3), 2-propenila (C3), 1-butenila (C4), 2-butenila (C4), butadienila (C4) e similares. Exemplos de grupos C2-6 alquenila incluem os grupos C2-4 alquenila mencionados anteriormente assim como pentenila (Cs), pentadienila (Cs), hexenila (Ce) e similares. Exemplos adicionais de alquenila incluem heptenila (C7), octenila (Cs), octatrienila (Cs) e similares. A menos que seja especificado 0 contrário, cada caso de um grupo alquenila é independentemente não substituída (uma alquenila não substituída) ou substituída (uma alquenila substituída) com um ou mais substitutes. Em determinadas modalidades, 0 grupo alquenila é uma C2-10 alquenila não substituída. Em determinadas modalidades, 0 grupo alquenila é uma C2-10 alquenila substituída. Em um grupo alquenila, uma ligação dupla C“C para a qual a estereoquímica não é especificada (por exemplo, -CH-CHCHs ou ) pOde ser uma ligação dupla de (E)- ou (Z).
[0045] O termo alquinila refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto ramificado ou de cadeia linear que tem de 2 a 10 átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono (por exemplo, 1,2, 3, ou 4 ligações triplas) (C2-10 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 9 átomos de carbono (C2-9 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 8
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18/62 átomos de carbono (C2-8 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 7 átomos de carbono (C2-7 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 6 átomos de carbono (C2-6 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 5 átomos de carbono (C2-5 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 4 átomos de carbono (C2-4 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 3 átomos de carbono (C2-3 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 átomos de carbono (C2 alquinila). A uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butinila) ou terminais (como em 1 -butinila). Exemplos de grupos C2-4 alquinila incluem, sem limitação, etinila (C2), 1-propinila (C3), 2-propinila (C3), 1-butinila (C4), 2butinila (C4), e similares. Exemplos de grupos C2-6 alquenila incluem os grupos C2-4 alquinila mencionados anteriormente assim como pentinila (C5), hexinila (Ce) e similares. Exemplos adicionais de alquinila incluem heptinila (C?), octinila (Cs) e similares. A menos que seja especificado 0 contrário, cada caso de um grupo alquinila é independentemente não substituída (uma alquinila não substituída”) ou substituída (uma alquinila substituída) com um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, 0 grupo alquinila é uma C2-10 alquinila não substituída. Em determinadas modalidades, 0 grupo alquinila é uma C2-10 alquinila substituída.
[0046] Um grupo é opcionalmente substituído a menos que seja expressamente fornecido 0 contrário. O termo opcionalmente substituído refere-se a ser substituído ou não substituído. Em determinadas modalidades, os grupos alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos. Opcionalmente substituído refere-se a um grupo que pode ser substituído ou não substituído (por exemplo, grupo alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não
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19/62 substituída, alquinila substituída ou não substituída”, heteroalquila substituída ou não substituída, heteroalquenila substituída ou não substituída, heteroalquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arsla substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída). Em geral, o termo substituído significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo é substituído por um substítuinte permissível, por exemplo, um substituinte que, mediante a substituição, resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sobre transformação espontaneamente como por meio de redisposição, ciclização, eliminação, ou outra reação. A menos que seja indicado o contrário, um grupo substituído tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo e quando mais de uma posição em qualquer dada estrutura é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. O termo substituído é contemplado para incluir a substituição por todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos e inclui qualquer um dos substituintes descritos no presente documento que resulta na formação de um composto estável. A revelação contempla qualquer uma ou todas as tais combinações a fim de chegar a um composto estável. Para o propósito desta revelação, heteroátomos como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado conforme descrito no presente documento que satisfaz as valências dos heteroátomos e resulta na formação de uma porção química estável. A revelação não se destina a ser limitada de qualquer maneira pelos substituintes exemplificativos descritos no presente documento.
[0047] Os substituintes de átomo de carbono exemplificativo incluem, mas sem limitação, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, ~-N(Rbb)3+X~, -N(ORcc)Rbb, -SH, ~SRaa, -SSRCC, -C(-O)Ra?1, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2i -CO2Raa, -OC(-O)Raa,
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OCO2Raa, -C(-O)N(Rbb)2, ~-OC(^O)N(Rbb)2, ~-NRbbC(^O)Raa, -NRbbCO2 Raa, -NRbbC(^O)N(Rbb)2, -C(-NRbb)Raa; ~C(^NRbb)ORaa, -~OC(^NRbb) Raa, -OC(-NRbb)ORaa, -C(^NRbb)N(Rbb)2, “OC(^NRbb)N(Rbb)2! -NRbbC (~NRbb)N(Rbb)2, -C(-O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -“SO2Raa, “-SO2ORaa, -OSO2Raa, ~S(^O)Raa, -~OS(^O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi (Raa)3 ~C(-S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, ••••SC(-O)SRaa, -OC(-O)SRaa, -SC(^O)ORaa, ~SC(-O)Raa, -P(=O) (Raa)2, -P(-O)(ORCC)2, OP(-O)(Raa)2, OP(O)(ORcc)2, -P(-O)(N(Rab)2)2; ~OP(^O)(N(Rbb)2)2! ~NRbbP(^O)(Raa)2, ~-NRbbP(^O)(ORcc)2, ~NRbbP ^O)(N(Rbb)2)2, -P(RCC)2, “P(ORcc)2> -P(Rcc)3+X~, -P(ORCC)3+X~, -“P(RCC)4, -P(ORCC)4! -~C)P(Rcc)2, -ΟΡ(Κ“)3+Χ-, OP(ORcc)2! -OP(ORcc)3+X~, -op (Rcc)4, -OP(ORcc)4, -B(Raa)2, ~B(ORCC)2, -BRaa(ORcc); C1.10 alquila, C1-10 per-haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 aiquinila, heteroCi-10 alquila, heteroC2-io alquenila, heteroC2-io aiquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila com 3 a 14 membros, Cs-14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, aiquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1,2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd; em que X” é um contraíon;
ou dois hidrogênios geminais em um átomo de carbono são substituídos pelo grupo O, ^S, -NN(Rbb)2, -NNRbbC(-0)R3a, -NNRbbC(-0)0R3a, -NNRbbS(-O)2Raa, -NRbb, ou -NORCC;
cada caso de Raa é, independentemente, selecionado dentre C1-10 alquila, C1-10 per-haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 aiquinila, heteroCi-10 alquila, heteroC2-ioalquenila, heteroC2-ioalquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila com 3 a 14 membros, Ce-14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros, ou dois grupos Raa são unidos para formar um anel de heterociclila com 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, aiquinila, heteroalquila, heteroalquenila,
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21/62 heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1,2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd;
cada caso de Rbb é independentemente selecionado dentre hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(RCC)2, -CN, -C(^O)Raa, -C(-O)N(RCC)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(-NRcc)ORaa, -C(-NRCC)N(RCC)2, -SO2N(RCC)2! -SO2RCC, -SO2ORcc, -SORaa, -C(^S)N(RCC)2, -C(-O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(-O)(Raa)2> -P(-O)(ORcc)2, -P(-O)(N(Rcc)2)2, C1-10 alquila, Ci-io perhaloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, heteroCi-ioalquila, heteroC2. walquenila, heteroC2-walquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila com 3 a 14 membros, Ce-14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros, ou dois grupos Rbb são unidos para formar um anel de heterociclila com 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1,2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; em que X~ é um contraíon;
cada caso de Rcc é, independentemente, selecionado dentre hidrogênio, C1-10 alquila, C1-10 per-haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 al~ quinila, heteroCi-10 alquila, heteroC2-walquenila, heteroCz-walquinila, C310 carbociclila, heterociclila com 3 a 14 membros, Cs-u arila e heteroarila com 5 a 14 membros, ou dois grupos Rcc são unidos para formar um anel de heterociclila com 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1,2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd;
cada caso de Rdd é, independentemente, selecionado dentre halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X~, ~N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(^O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(-O)Ree, -OCO2Ree, -C(-O)N(Rff)2, -OC(=O)N (Rff)2, -NRffC(~O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, “C(^NRff)ORee, -OC(^NRff)Ree, -OC(-NR;f)ORee, -C(-NRfí)N(Rfí)2: -OC(-NRfí)N(Rfí)2:
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-NR^Cí-NRóNÍRÓs, ~-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(-O)Ree; -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(-S)N(Rj2. -C(-O)SRee, -C(-S)SReT -~SC(”S)SRee, -P(-O)(ORee)21 -~P(^O)(Ree)2, -OP(-O)(Ree)2. ~OP(-O)(C)Ree)2, C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al·· quinila, heteroCi-ealquila, heteroC2-6alquenila, heteroC2-6alquinila, C3-10 carbociclila, heterocidila com 3 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquiniia, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterocidila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1,2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg, ou dois substituintes geminais de Rdd podem ser unidos para formar -·Ό ou ™S; em que X é um contraíon;
cada caso de Ree é, independentemente, selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquiniia, heteroCi-6 alquila, heteroC2-6alquenila, heteroC2-6 alquiniia, C3-10 carbociclila, Ce-io arila, heterocidila com 3 a 10 membros, e heteroarila com 3 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquiniia, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterocidila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1,2, 3, 4 ou 5 grupos R9g;
cada caso de Rff é, independentemente, selecionado dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, C2-6 alquenila, C2-e alquiniia, heteroCi-ealquila, heteroCs-ealquenila, heteroC2-6alquinila, C3-10 carbociclila, heterocidila com 3 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila com 5 a 10 membros, ou dois grupos Rff são unidos para formar um anel de he~ terociclica com 3 a 10 membros ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquiniia, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterocidila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1,2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; e cada caso de Rgg é, independentemente, halogênio, -CN, ~NO2i -Ns, -SO2H, --SO3H, -OH, -OCi-6 alquila, ~ON(Ci-6 alquila)2s -N(Ci-6 alquila)2, -N(Ci-6 alquila)3+X~, -NH(Ci-6 alquila)2+X~, -NH2(Ci-6
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23/62 alquila) +X~, ~NH3+X“. -N(OCi-6 alquila)(Ci-6 alquila), -N(OH)(Ci.6 alquila), -NH(OH), -SH, -SC1-6 alquila, -SS(Ci-6 alquila), -C(=O)(Ci-6 alquila), --CO2H, —CO2(Ci-6 alquila), -OC(=O)(Ci-6 alquila), -OCO2(Ci-6 alquila), -C(=O)NH2, -C(=O)N(Ci-6 alquila)2, -OC(=O)NH(Ci-6 alquila), -NHCi-OX Ci-β alquila), -N(Ci-6 alquHa)C(>0)( C1-6 alquila), ~NHCO2(Ci-6 alquila), ~NHC(-O)N(Ci-6 alquila)2, ~NHC(-O)NH(Ci-6 alquila), -NHC(-O)NH2, -C(=NH)O(Ci-6 alquila), -OC(=NH)(Ci-6 alquila), -OC(-NH)OCi-6 alquila, -C(=NH)N(Ci-6 alquila)2, -C(=NH)NH(Ci-6 alquila), -C(-NH)NH21 -OC(=NH)N(Ci-6 alquila)2, ~OC(NH)NH(Ci.6 alquila), ”OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(Ci-6 alquila)2> -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(Ci-6 alquila), -SO2N(Ci-6 alquila)2, -~SO2NH(Ci..6 alquila), “SO2NH2, ~SO2Ci-6 alquila, -SO2OCi-6 alquila, -OSO2Ci-6 alquila, “SOC1-6 alquila, -Si(Ci-6 alquila)3, -OSi(Ci-6 alquila)3 -C(=S)N(Ci-6 alquila)2, C(=S)NH(Ci-6 alquila), C(-S)NH2, -C(=O)S(Ci-6 alquila), -C(=S)SCi-6 alquila, -SC(=S)SCi.6 alquila, -P(=O)(OCi-6 alquila)2, -P(=O)(Ci-6 alquila)2, -C)P(=O)(Ci-6 alquila)2, -OP(=O)(OCi-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroCiealquila, heteroC2-6alquenila, heteroC2-6alquinila, C3-10 carbociclila, Cs-w arila, heterociclila com 3 a 10 membros, heteroarila com 5 a 10 membros; ou dois substituintes geminais R9S podem ser unidos para formar -0 ou S; em que X é um contraíon.
[0048] O termo halo ou halogênio refere-se a fluorado (flúor, -F), dorado (cloro, —Cl), bromado (bromo, -Br), ou iodado (iodo, -I).
[0049] O termo hidroxila ou hidroxi refere-se ao grupo -OH. [0050] O termo amino refere-se ao grupo -NH2. O termo amino substituído, por extensão, refere-se a um amino monossubstituído, um amino dissubstituído, ou um amino trissubstituído. Em determinadas modalidades, 0 amino substituído é um grupo amino monossubstituído ou um amino dissubstituído.
[0051] O termo amino monossubstituído refere-se a um grupo
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24/62 amino em que o átomo de nitrogênio fixado diretamente à molécula parental é substituída por um hidrogênio e um grupo além de hidrogênio e inclui grupos selecionados dentre -~NH(Rbb), --NHC(-O)FC;\ --NHCO2 Raa, -NHC(-O)N(Rbb)2: --NHC(~NRbb)N(Rbb)2, -NHSO2Raa, -NHP(-O) (ORcc)2 e ~-NHP(~O)(N(Rbb)2)2, em que Raa, Rbb e Rcc são conforme definidos no presente documento e em que Rbb do grupo -NH(Rbb) não é hidrogênio.
[0052] O termo amino dissubstituído refere-se a um grupo amino em que 0 átomo de nitrogênio fixado diretamente à molécula parental é substituída por dois grupos além de hidrogênio e inclui grupos selecionados dentre ~N(Rbb)2, -NRbb C(=O)Raa, -NRbbCO2Raa! ~NRbbC(-O)N (Rbb)2, --NRbbC(”NRbb)N(Rbb)2! ~NRbbSO2Raa, ~-NRbbP(^O)(ORcc)2 e -”NRbbP(~O)(N(Rbb)2)2, em que Raa, Rbb e Rcc são conforme definidos no presente documento, desde que 0 átomo de nitrogênio diretamente fixado à molécula parental não seja substituído por hidrogênio.
[0053] O termo amino trissubstituído refere-se a um grupo amino em que 0 átomo de nitrogênio fixado diretamente à molécula parental é substituída com três grupos e inclui grupos selecionados dentre ”N(Rbb)3 and --N(Rbb)3+X~, em que Rbb e X~ são conforme definidos no presente documento.
Compostos [0054] São descritos no presente documento compostos, composições farmacêuticas e combinações farmacêuticas que potencializam a sinalização de BMP. Em uma modalidade, é fornecido um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0055] Em um aspecto, são fornecidos no presente documento compostos da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
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cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, Ci-e alquila, C1-6 alcoxila, C2 6 alquenila, C2 6 alquinila, heteroCi-10 alquila, e C1-6 haloalquila;
n é 1,2, 3, 4, ou 5; e m é 0, 1,2, 3, ou 4.
[0056] Em uma modalidade, n é 1,2 ou 3. Em uma modalidade, n é 1 ou 2. Em uma modalidade, n é 1.
[0057] Em uma modalidade, R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo e C1-6 alquila. Em uma modalidade, R1 é independentemente C1-6 alquila. Em uma modalidade, R1 é independentemente heteroCi-10 alquila.
[0058] Em uma modalidade, m é 0 ou 1. Em uma modalidade, m é 0. [0059] Em uma primeira modalidade, a invenção é 0 composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que 0 composto é:
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26/62 [0060] Em um outro aspecto, são fornecidos no presente documento compostos da Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0061 ] Em uma segunda modalidade, a invenção é o composto (B) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é:
[0062] Em uma terceira modalidade, a invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma dentre a primeira ou a segunda modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0063] Em uma quarta modalidade, a invenção é uma combinação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma dentre a primeira ou a segunda modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do
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27/62 mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos. Em determinadas modalidades, a combinação é uma combinação farmacêutica.
[0064] Em uma quinta modalidade, a invenção é um método de potencialização de sinalização de BMP em um indivíduo que precisa do mesmo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma dentre a primeira ou a segunda modalidades ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0065] Em uma sexta modalidade, a invenção é um método de tratamento de telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT) e afecções relacionadas que compreendem admlnistrarao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma dentre a primeira e a segunda modalidades ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0066] Em uma sétima modalidade, a invenção é um composto de acordo com qualquer uma dentre a primeira ou a segunda modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.
[0067] Em uma oitava modalidade, a invenção é um composto de acordo com qualquer uma dentre a primeira ou a segunda modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT) e afecções relacionadas.
[0068] Em uma nona modalidade, a invenção é o uso de um composto de acordo com qualquer uma dentre a primeira ou a segunda modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de telangiectasia hemorrágica hereditária e afecções relacionadas.
[0069] Em uma décima modalidade, a invenção é um método de tratamento de doença renal que compreende administrar ao indivíduo
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28/62 uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma dentre a primeira ou a segunda modalidades ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a doença renal é selecionada a partir do grupo que consiste em neuropatia diabética; AKI (lesão aguda do rim); e doenças proteinúricas.
[0070] Em uma décima primeira modalidade, a invenção é um composto de acordo com qualquer uma dentre a primeira ou a segunda modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença renal. Em uma modalidade, a doença renal é selecionada a partir do grupo que consiste em neuropatia diabética; AKI (lesão aguda do rim); e doenças proteinúricas.
[0071] Em uma décima segunda modalidade, a invenção é um uso de um composto de acordo com qualquer uma dentre a primeira ou a segunda modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença renal. Em uma modalidade, a doença renal é selecionada a partir do grupo que consiste em neuropatia diabética; AKI (lesão aguda do rim); e doenças proteinúricas.
[0072] Conforme usado no presente documento, os termos sal ou sais se referem a um sal de adição de ácido ou adição de base de um composto da invenção. Sais incluem, em particular, sais farmacêuticos aceitáveis. O termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos revelados no presente documento e que tipicamente não são biologicamente indesejáveis, ou indesejáveis de outra forma. Em muitos casos, os compostos revelados no presente documento têm capacidade para formar sais de ácido e/ou de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares aos mesmos.
[0073] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos.
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29/62 [0074] Ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares.
[0075] Ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfôníco, ácido sulfossalicílico e similares.
[0076] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[0077] Bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em determinadas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; saís particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[0078] Bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas que incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básica e similares. Determinadas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, díetilamina, Usina, meglumina, piperazina e trometamina.
[0079] Em um outro aspecto, a revelação fornece um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) em acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloreto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etandíssulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarate, glicolato,
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30/62 hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/di-hidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfossalicilato, sulfato, tartarato, trifenatato de tosilato, trifluoroacetato ou forma salina de xinafoato.
[0080] Em uma modalidade, a revelação fornece o composto (A) em acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloreto/cioridrato, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconate, glucuronato, glutamate, glutarato, glicolato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/di-hidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfossalicilato, sulfato, tartarato, trifenatato de tosilato, trifluoroacetato ou forma salina de xinafoato.
[0081 ] Em uma modalidade, a revelação fornece o composto (B) em acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloreto/cioridrato, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/di-hidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfossalicilato, sulfato, tartarato, trifenatato de tosilato, trifluoroacetato ou
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31/62 forma salina de xinafoato.
[0082] Em um outro aspecto, a revelação fornece o composto (A) e o composto (B) em sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, cobre, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, Iisina, meglumina, piperazina ou forma salina de trometamina.
[0083] Em uma modalidade, a revelação fornece o composto (A) em sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, cobre, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, Iisina, meglumina, piperazina ou forma salina de trometamina.
[0084] Em uma modalidade, a revelação fornece o composto (B) em sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, cobre, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, Iisina, meglumina, piperazina ou forma salina de trometamina.
[0085] Um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também se destina a representar formas não marcadas assim como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos isotopicamente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas no presente documento exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da revelação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36CI, 123l, 124l, 125l, respectivamente. A revelação inclui vários compostos isotopicamente marcados, conforme definidos no presente documento, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H e 14C, ou aqueles nos quais isótopos não radioativos, tais como 2H e 13C, estão presentes. Tais compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos
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32/62 de cinética de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de imagínologia ou detecção, como tomografia de emissão de positron (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT) que inclui ensaios de distribuição de tecido de fármaco ou substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F ou composto marcado pode ser particularmente desejável para estudos PET ou SPECT. Compostos isotopicamente marcados da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser geralmente preparados por meio de técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por meto de processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações anexos com o uso de reagentes isotopicamente marcados adequados no lugar do reagente não marcado anteriormente empregado. [0086] Adicionalmente, a substituição por isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode conferir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzida ou uma melhora no índice terapêutico. Compreende-se que o deutério nesse contexto esteja entendido como um substituinte de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida peto fator de enriquecimento isotópico. O termo fator de enriquecimento isotópico, conforme usado no presente documento, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto da revelação for denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3.500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4.000 (60% de incorporação de deutério) pelo menos 4.500
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33/62 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5.000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5.500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6.000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6.333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6.466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6.600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6.633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[0087] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a revelação, incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, DaO, de-acetona, de-DMSO.
[0088] Um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que contém grupos com capacidade de agir como doadores e/ou receptores para ligações de hidrogênio pode ter capacidade de formar cocristais com formadores de cocristal adequados. Esses cocristais podem ser preparados a partir de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo por meio dos procedimentos de formação de cocristal conhecidos. Tais procedimentos incluem trituração, aquecimento, cossublimação, cofusão, ou contato em solução de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o cocristal formado sob condições de cristalização e isolamento de cocristais formados pelos mesmos. Os formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos no documento WO 2004/078163, que é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Por isso, a revelação fornece adicionalmente cocristais que compreendem um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0089] Tal como aqui utilizado, o termo veículo farmaceuticamente
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34/62 aceitável inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardamento da absorção, sais, conservantes, estabilizantes de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes e similares e suas combinações, como seria conhecido dos peritos na técnica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, páginas 1,289 a 1,329). Exceto na medida em que qualquer veículo convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, o seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.
[0090] O termo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo refere-se a uma quantidade do composto que elicitará a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma atividade de enzima ou proteína, ou melhorará os sintomas, aliviará as afecções, retardará ou atrasará a progressão da doença, ou prevenirá uma doença, etc. Em uma modalidade não limitante, o termo uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que, quando administrado a um indivíduo, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma afecção, ou um distúrbio ou uma doença (í) mediada por BMP, ou (ii) associada à atividade de BMP, ou (iii) caracterizada pela atividade (normal ou anormal) de BMP; ou (2) intensificar ou potencializar a sinalização de BMP. Em uma outra modalidade não limitante, o termo uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se à
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35/62 quantidade de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que, quando administrado a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para intensificar pelo menos parcialmente ou potencializar a sinalização de BMP.
[0091] O termo potencializador de BMP conforme usado no presente documento significa um agente que intensifica (mensurávelmente) a sinalização de BMP, sequestrando-se FKBP12, para um nível que é pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35% cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 100%, cerca de 120%, cerca de 150%, cerca de 200%, cerca de 250%, cerca de 300%, cerca de 350%, cerca de 400%, cerca de 450%, ou cerca de 500% maior que a sinalização de BMP em uma amostra de um indivíduo que abriga uma mutação no percurso de sinalização de BMP, por exemplo, uma mutação de ENG, ALK1 ou Smad4. Em uma modalidade, o agente é um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0092] A expressão intensificar a sinalização de BMP ou potencializar a sinalização de BMP conforme usada no presente documento refere-se à capacidade de um agente, por exemplo, um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de sequestrar FKBP12 e potencializar a sinalização de BMP através de sensibilização ou derrepressão. Em uma modalidade, a sinalização de BMP é intensificada para um nível que é pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35% cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca
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36/62 de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 100%, cerca de 120%, cerca de 150%, cerca de 200%, cerca de 250%, cerca de 300%, cerca de 350%, cerca de 400%, cerca de 450%, ou cerca de 500% maior que a sinalização de BMP em uma amostra de um indivíduo que abriga uma mutação no percurso de sinalização de BMP, por exemplo, uma mutação de ENG, ALK1 ou Smad4.
[0093] Conforme usado no presente documento, o termo indivíduo refere-se a um animal. Tipicamente, o animal é um mamífero. Um indivíduo refere-se também, por exemplo, a primatas (por exemplo, seres humanos, homens ou mulheres), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixe, pássaros e similares. Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[0094] Conforme usado no presente documento, o termo inibir, inibição ou que inibe refere-se à redução ou supressão de uma dada afecção, sintoma ou distúrbio, ou doença, ou uma diminuição significativa na atividade básica de uma atividade ou processo biológico.
[0095] Conforme usado no presente documento, o termo tratar, que trata ou tratamento de qualquer doença ou distúrbio se refere, em uma modalidade, à melhora da doença ou distúrbio (isto é, retardar ou parar ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos seus sintomas clínicos). Em outra modalidade, tratar, que trata ou tratamento refere-se a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico, incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, tratar, tratando ou tratamento refere-se a prevenir ou retardar o aparecimento ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.
[0096] Conforme usado no presente documento, um indivíduo está
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37/62 em necessidade de um tratamento se tal indivíduo se beneficiar biológica, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento.
[0097] Conforme usado no presente documento, o termo um, uma, o, a e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados abrangendo o singular e o plural a não ser que indicado de outro modo no presente documento ou claramente contradito pelo contexto.
[0098] Todos os métodos descritos no presente documento podem ser desempenhados em qualquer ordem adequada a menos que indicado de outro modo no presente documento ou de outro modo claramente contradito pelo contexto O uso de qualquer um e de todos exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, como) fornecida no presente documento, é destinado, meramente, a iluminar melhor a invenção e não representa uma limitação no escopo da invenção, a menos que seja reivindicado de outra forma.
[0099] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou semelhante) de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar presente na configuração racêmica enantiomericamente enriquecida, por exemplo, a configuração (R)~, (S)~ ou (R,S)~. Em determinadas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com ligações duplas insaturadas podem, caso possível, estar presentes na forma cis (Z) ou trans (E).
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38/62 [0100] Consequentemente, conforme usado no presente documento, um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar na forma de um dentre os possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (c/s ou trans), diastereômeros, isômeros ópticos (antipodes), racematos ou misturas dos mesmos.
[0101] Quaisquer misturas de isômeros resultantes podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou ópticos puros ou substancialmente puros, di~ astereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.
[0102] Quaisquer racematos resultantes dos produtos finais ou intermediários podem ser separados nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoisoméricos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativo e liberando o composto ácido ou básico opticamente ativo. Em particular, uma fração básica pode ser assim empregada para a resolução dos compostos da presente invenção nos seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O-p-toluil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Os produtos racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) com o uso de um adsorvente quiral.
[0103] Ademais, um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C), incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua cristalização. O composto da Fórmula (I), (II), composto (A),
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39/62 composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode inerentemente ou por projeto formar solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); portanto, pretende-se que a invenção envolva tanto formas solvatadas quanto não solvatadas. O termo solvato refere-se a um complexo molecular de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) com uma ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são aquelas normalmente usadas na técnica farmacêutica, que são conhecidas por ser inócuas ao recipiente, por exemplo, água, etanol e similares. O termo hidrato refere-se ao complexo em que a molécula de solvente é água.
[0104] O composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C), incluindo sais, hidratos e solvatos dos mesmos, podem inerentemente ou por projeto formar polimorfos.
[0105] Em um outro aspecto, a revelação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica compreende peto menos dois veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles descritos no presente documento. Com os propósitos da revelação, a menos que seja designado de outra forma, solvatos e hidratos são geralmente considerados composições. De preferência, os veículos farmaceuticamente aceitáveis são estéreis. A composição farmacêutica pode ser formulada para vias de administração específicas, como administração oral, administração parenteral e administração retal, etc. Adicionalmente, as composições farmacêuticas da revelação podem ser constituídas em uma forma sólida (que inclui sem limitação cápsulas, tabletes, pílulas, grânulos, pós ou supositórios), ou em uma forma líquida (que
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40/62 inclui sem limitação soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, tais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes ou agentes de tamponamento, assim como adjuvantes, como conservantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsionantes e tampões.
[0106] Tipicamente, as composições farmacêuticas são tabletes ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo juntamente com um ou mais dentre:
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; também para tabletes
c) ligantes, por exemplo, silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se for desejado
d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal sódico, ou misturas efervescentes; e
e) absorventes, corantes, saborizantes e edulcorantes.
[0107] Tabletes podem ser filme revestido ou entérico revestido, de acordo com métodos conhecidos na técnica.
[0108] As composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de tabletes, comprimidos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas ao uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na téc
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41/62 nica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes corantes e agentes de preservação a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Tabletes podem conter o ingrediente ativo em mistura por adição com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de tabletes. Esses excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes granuladores e de desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de aglutinação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas por atrasar desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, desse modo, fornecem uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de atraso temporal, tal como monoestearato de glicerila ou di~ estearato de glicerila pode ser empregado. As formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[0109] Determinadas composições injetáveis são soluções ou suspensões isotônicas e aquosas e supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas. As ditas composições podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvantes, tais como agentes de preservação, estabilização, umectantes ou emulsificantes, pro
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42/62 motores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Adicionalmente, também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As ditas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, ou contêm cerca de 1 a 50% do ingrediente ativo.
[0110] As composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veículo adequado. Os veículos adequados para liberação transdérmica incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem que compreende um membro de reforço, um reservatório que contém o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto da pele através do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada em um período de tempo prolongado, e meios para prender o dispositivo à pele.
[0111] As composições apropriadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele e aos olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, pomadas, cremes, géis ou formulações pulverizáveis, por exemplo, para administração por meio de aerossol ou similar. Tais sistemas de administração tópica serão, em particular, apropriados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em protetores solares, loções, aspersões e similares. São, portanto, particularmente apropriadas para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica. Essas podem conter solubilizantes, estabilizadores, agentes promotores de tonicidade, tampões e conservantes.
[0112] Como usada no presente documento, uma aplicação tópica
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43/62 pode estar relacionada a uma aplicação por inalação ou intranasal. Podem ser convenientemente administradas na forma de um pó seco (sozinho, ou como uma mistura, por exemplo, uma mistura seca com lactose ou uma partícula de componente misto, por exemplo, com fosfolipídeos) a partir de um inalador de pó seco ou uma forma de aspersão de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente apropriado.
[0113] As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto da presente invenção incluem pós, aerossóis, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser desejáveis.
[0114] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo da presente invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou suas misturas.
[0115] Pós e aspersões podem conter, além de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, excipientes como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Os aerossóis podem conter adicionalmente propelentes usuais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propane.
[0116] Os emplastos transdérmicos têm a vantagem adicional de fornecer a liberação controlada de um composto da Fórmula (I), (II),
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44/62 composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por dissolução ou dispersão do composto no meio adequado. Os potencializadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada pelo fornecimento de uma membrana de controle da taxa ou dispersão do composto ativo em uma matriz polimérica ou gel.
[0117] As formulações oftálmicas, pomadas oftálmicas, pós, soluções e similares, são também contemplados como estando dentro do escopo da presente invenção.
[0118] O composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, exibe propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, propriedades de potencialização de BMP, por exemplo, conforme indicaram os testes in vitro e in vivo conforme fornecido nas próximas seções, e são, portanto, indicados para terapia ou para uso como produtos químicos de pesquisa, por exemplo, como compostos-ferramenta. Métodos de Uso [0119] Um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser útil no tratamento das doenças e distúrbios descritos no presente documento. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é associado à sinalização de BMP deficiente e pode ser tratada pela potencialização de BMP. Em uma modalidade, o distúrbio é doença renal. Em uma modalidade, a doença renal é selecionada a partir do grupo que consiste em neuropatia diabética; AKI (lesão aguda do rim); e doenças proteinúricas. Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em PAH (hipertensão arterial pulmonar); HHT (telangiectasia hemorrágica hereditária); anemia com sobrecarga de ferro;
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45/62 cura de fratura; degeneração macular (por exemplo, AMD (degeneração macular relacionada à idade)); glaucoma; olho seco; oolite; IBD (doença inflamatória intestinal); síndrome de polipose juvenil; cura de ferimento; fibrose (por exemplo, pulmão, fígado e rim); atrofia neurogênica muscular esquelética; síndrome de Alagille; e atresia biliar.
[0120] Em uma modalidade, a revelação fornece um método de tratamento que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a terapia é selecionada dentre uma doença que pode ser tratada por potencialização de sinalização de BMP. Em uma modalidade, o distúrbio é doença renal. Em uma modalidade, a doença renal é selecionada a partir do grupo que consiste em neuropatia diabética; AKI (lesão aguda do rim); e doenças proteinúricas. Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em PAH (hipertensão arterial pulmonar); HHT (telangiectasia hemorrágica hereditária); anemia com sobrecarga de ferro; cura de fratura; degeneração macular (por exemplo, AMD (degeneração macular relacionada à idade)); glaucoma; olho seco; oolite; IBD (doença inflamatória intestinal); síndrome de polipose juvenil; cura de ferimento; fibrose (por exemplo, pulmão, fígado e rim); atrofia neurogênica muscular esquelética; síndrome de Alagille; e atresia biliar.
[0121] Em uma modalidade, a doença é HHT (telangiectasia hemorrágica hereditária).
[0122] Em uma modalidade, a doença é hipertensão arterial pulmonar (PAH).
[0123] Em uma modalidade, a doença é doença renal proteinúrica ou lesão aguda do rim (AKI).
[0124] Em uma modalidade, a doença é anemia com sobrecarga de ferro.
[0125] Em uma modalidade, a doença é cura de fratura.
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46/62 [0126] Em uma modalidade, a doença é glaucoma.
[0127] Em uma modalidade, a doença é olho seco.
[0128] Em uma modalidade, a doença é síndrome de polipose juvenil.
[0129] Em uma modalidade, a doença é atrofia neurogênica muscular esquelética.
[0130] Em uma modalidade, a doença é fibrose de pulmão, fígado ou rim.
[0131] Em uma modalidade, a doença é síndrome de Alagille.
[0132] Em uma modalidade, a doença é Atresia Biliar.
[0133] Ademais, a revelação fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada dentre uma doença que pode ser tratada por potencialização de sinalização de BMP. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada dentre a lista mencionada anteriormente, adequadamente Telangiectasia Hemorrágica (HHT).
[0134] Ademais, a revelação fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada dentre uma doença que pode ser tratada por potencialização de sinalização de BMP. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada dentre a lista mencionada anteriormente, adequadamente hipertensão arterial pulmonar (PAH).
[0135] Ademais, a revelação fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada dentre uma doença que pode ser tratada por potencialização de sinalização de BMP. Em uma outra
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47/62 modalidade, a doença é selecionada dentre a lista mencionada anteriormente, adequadamente doença renal proteinúrica e lesão aguda do rim.
[0136] Ademais, a revelação fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada dentre uma doença que pode ser tratada por potencialização de sinalização de BMP. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada dentre a lista mencionada anteriormente, adequadamente anemia com sobrecarga de ferro.
[0137] Ademais, a revelação fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada dentre uma doença que pode ser tratada por potencialização de sinalização de BMP. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada dentre a lista mencionada anteriormente, adequadamente cura de fratura.
[0138] Ademais, a revelação fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada dentre uma doença que pode ser tratada por potencialização de sinalização de BMP. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada dentre a lista mencionada anteriormente, adequadamente glaucoma.
[0139] Ademais, a revelação fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada dentre uma doença que pode ser tratada por potencialização de sinalização de BMP. Em uma outra
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48/62 modalidade, a doença é selecionada dentre a lista mencionada anteriormente, adequadamente olho seco.
[0140] Ademais, a revelação fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada dentre uma doença que pode ser tratada por potencialização de sinalização de BMP. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada dentre a lista mencionada anteriormente, adequadamente síndrome de polipose juvenil.
[0141] Ademais, a revelação fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada dentre uma doença que pode ser tratada por potencialização de BMP. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada dentre a lista mencionada anteriormente, adequadamente atrofia neurogênica muscular esquelética.
[0142] Ademais, a revelação fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada dentre uma doença que pode ser tratada por potencialização de sinalização de BMP. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada dentre a lista mencionada anteriormente, adequadamente fibrose de pulmão, fígado e rim.
[0143] Ademais, a revelação fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada dentre uma doença que pode ser tratada por potencialização de BMP. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada dentre a lista mencionada anteriormente, adequadamente síndrome de Alagille.
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49/62 [0144] Ademais, a revelação fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada dentre uma doença que pode ser tratada por potencialização de BMP. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada dentre a lista mencionada anteriormente, adequadamente Atresia Biliar.
[0145] Ademais, a revelação fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento. Em uma modalidade adicional, o medicamento é para o tratamento de uma doença que pode ser tratado por meio da potencialização de sinalização de BMP. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada dentre a lista mencionada anteriormente, adequadamente Telangiectasia Hemorrágica (HHT).
[0146] A composição farmacêutica ou combinação da revelação pode estar em dosagem unitária de cerca de 1 a 1,000 mg de ingrediente ativo (ou ingredientes ativos) para um indivíduo de cerca de 50 a 70 kg, ou cerca de 1 a 500 mg ou cerca de 1 a 250 mg, ou cerca de 1 a 150 mg, ou cerca de 0,5 a 100 mg, ou cerca de 1 a 50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica ou as combinações dos mesmos, é dependente da espécie do indivíduo, do peso corporal, idade e condição individual, do distúrbio ou doença, ou da gravidade do mesmo que é tratado. Um médico, doutor ou veterinário de habilidade comum pode prontamente determinar a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
[0147] As propriedades de dosagem mencionadas acima são demonstráveis em testes in vitro e in vivo vantajosamente com o uso de
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50/62 mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e preparações dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, soluções aquosas e in vivo seja enteral, parenteral, intravenosamente, de modo vantajoso, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode estar na faixa de concentrações entre cerca de 10~3 molar e 10~9 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1 a 500 mg/kg ou entre cerca de 1 a 100 mg/kg.
[0148] A atividade de um composto de acordo com a revelação pode ser avaliada pelos métodos a seguir.
[0149] O composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado seja simultaneamente, ou antes ou depois de um ou mais outro agente terapêutico. O composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado separadamente, pela mesma via de administração ou uma diferente, ou juntos na mesma composição farmacêutica que os outros agentes. Um agente terapêutico é, por exemplo, um composto químico, peptídeo, anticorpo, fragmento de anticorpo ou ácido nucleico, que é terapeuticamente ativo ou aprimora a atividade terapêutica quando administrado a um paciente em combinação com um composto da invenção.
[0150] Em uma modalidade, a revelação fornece um produto que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma doença ou afecção
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51/62 mediada por sinalização de BMP. Os produtos fornecidos como uma preparação combinada incluem uma composição que compreende o composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o outro agente (ou agentes) terapêutico junto na mesma composição farmacêutica, ou o composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o outro agente (ou agentes) terapêutico na forma separada, por exemplo, na forma de um kit.
[0151] Em uma modalidade, a revelação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um outro agente (ou agentes) terapêutico. Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um veículo farmaceuticamente aceitável, conforme descrito acima.
[0152] Em uma modalidade, a revelação fornece um kit que compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o kit compreende meios para manter separadamente as ditas composições, tal como um recipiente, garrafa dividida ou pacote de folha metálica dividido. Um exemplo de tal kit é um pacote tipo bolha, como tipicamente usado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e similares.
[0153] O kit da revelação pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar a adequação, o kit da revelação compreende, tipicamente, direções para administração.
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52/62 [0154] Nas terapias de combinação da revelação, o composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o outro agente terapêutico pode ser fabricado e/ou formulado pelos mesmos fabricantes ou por diferentes. Além do mais, o composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o outro terapêutico podem ser unidos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação para médicos (por exemplo, no caso de um kit que compreende o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelo próprio médico (ou sob a orientação do médico) pouco antes da administração; (iii) nos próprios pacientes, por exemplo, durante a administração sequencial do composto da invenção e do outro agente terapêutico.
[0155] Consequentemente, a invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratar uma doença ou afecção mediada por BMP, em que o medicamento é preparado para administração com um outro agente terapêutico. A revelação também fornece o uso de um outro agente terapêutico para tratar uma doença ou afecção mediada por BMP, em que o medicamento é administrado com um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [0156] A revelação também fornece um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método de tratamento de uma doença ou afecção mediada por BMP, em que o composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é preparado para administração com um outro agente terapêutico. A revelação também fornece um outro agente terapêutico para uso em um método de tratamento de
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53/62 uma doença ou afecção mediada por BMP, em que o outro agente terapêutico é preparado para administração com um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A revelação também fornece um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método de tratamento de uma doença ou afecção mediada por BMP, em que o composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado com um outro agente terapêutico. A revelação também fornece um outro agente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma doença ou afecção mediada por BMP, em que o outro agente terapêutico é administrado com um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0157] A revelação também fornece o uso de um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratar uma doença ou afecção mediada por BMP, em que o paciente foi anteriormente (por exemplo dentro de 24 horas) tratado com um outro agente terapêutico. A revelação também fornece o uso de um outro agente terapêutico para tratar uma doença ou afecção mediada por BMP, em que o paciente foi anteriormente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0158] Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é selecionado dentre: um anticorpo anti-VEGF, por exemplo, Bevacizumabe, um isolado de proteína da soja, um antifibríônico, por exemplo, ácido tranexâmico, um moduladorde CRBN, por exemplo, talidomida, antiangiogê
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54/62 nico induzido por bFGF, antiangiogênico induzido por VEGF, uma imitação de somastatina, por exemplo, ocreotídeo, uma imitação de GHIH, um antagonista do receptor de estrogênio, por exemplo, tamoxifeno e pomalidomida.
[0159] Em uma modalidade, fornece-se um produto que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um anticorpo anti-VEGF como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia.
[0160] Em uma modalidade, fornece-se um produto que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um isolado de proteína da soja como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia.
[0161] Em uma modalidade, fornece-se um produto que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antifibriônico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia.
[0162] Em uma modalidade, fornece-se um produto que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um modulador de CRBN como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia.
[0163] Em uma modalidade, fornece-se um produto que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antiangiogênico induzido por bFGF como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia.
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55/62 [0164] Em uma modalidade, fomece~se um produto que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antiangiogênico induzido por VEGF como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia.
[0165] Em uma modalidade, fornece~se um produto que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma imitação de somastatina como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia.
[0166] Em uma modalidade, fornece-se um produto que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma imitação de GHIH como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia.
[0167] Em uma modalidade, fornece-se um produto que compreende um composto da Fórmula (I), (II), composto (A), composto (B), ou composto (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista do receptor de estrogênio como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia. EXEMPLOS [0168] Os exemplos a seguir são destinados a ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como limitações da mesma. As temperaturas são dadas em graus Celsius. Se não for mencionado de outra forma, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, tipicamente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (20 a 133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e características espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, RMN. As abreviaturas usadas são as convencionais na técnica.
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56/62 [0169] Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisadores utilizados para sintetizares compostos da presente invenção estão comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por um de habilidade comum na técnica. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos de um indivíduo de habilidade comum na técnica, como mostrado nos exemplos a seguir.
Condições Analíticas [0170] Coluna de HRMS: Experimento: Dados de LC-UV/ESI-MS foram registrados em Acquity G2 Xevo QTof - Rs(FWHM) > 20,000 de Eluente A: Água + 0,1% de Eluente B de Ácido Fórmico: Acetonitrila + 0,1% de Ácido Fórmico
Coluna de macrociclo: Waters BEH C18 2,1x50 mm 1,7 um 60C: Condições: 20 a 90% de Acetonitrila:Metanol:Água (80:15:5) em Formato de amônio 10 mM com 0,1% de Ácido Fórmico 1 ml/min
Lista de Abreviações
HGII = Hoveyda Grubbs catalisador da 2a geração
DCE = 1,2-Dicloroetano
MeOH ··· metanol
t.a. = temperatura ambiente
FK-506 (Tacrolimus)
[0171] (Também conhecido como FK-506 ou fujimicina, nomes co
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57/62 merciais Prograf®, Advagraf®, Protopic®) é um fármaco imunossupressor usado principalmente após transplante de órgão alogênico para diminuir o risco de rejeição do órgão. Isso é obtido inibindo-se a produção de interleucina-2, uma molécula que promove o desenvolvimento e a proliferação de células T, que são vitais para a resposta imune aprendida (ou adaptativa) do corpo. Quimicamente, é uma lactona de macrolídeo com 23 membros que foi descoberta primeiro em 1987 a partir do caldo de fermentação de uma amostra de solo japonês que continha a bactéria Streptornyces tsukubaensis.
Exemplo 1. Síntese do Composto A
[0172] A uma solução de FK506 (50 mg, 0,062 mmol) em DCE (Volume: 622 μΙ) em um frasco para micro-ondas de 5 ml foi adicionado HGII (3,90 mg, 6,22 pmol) e viniloxetan-3-ol (125 mg, 1,244 mmol). A solução foi agitada por 30 segundos e, então, irradiada a 150 °C por 5 minutos em um micro-ondas, em cujo tempo a reação virou âmbar.
[0173] A mistura de reação foi filtrada e enxaguada com MeOH. A reação crua foi concentrada sob pressão reduzida e ressuspensa em uma quantidade mínima de MeOH. A reação foi purificada por meio de SFC (Instrumento de SFC: Thar 80, Coluna: Princeton 2-EP 20x150 mm 5 pm, Taxa de Fluxo: 80 g/min, Cossolvente: 12% de Metanol, Detecção: 205 nm, ponto de ajuste de BPR:125 bar (Forno a 40 °C)) para produzir o composto-alvo como um sólido de cor creme (21 mg, 39% de
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58/62 rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCh), A análise diagnostica mostra 0 desaparecimento de picos olefínicos terminais entre 6 e 7 ppm. RMN de 13C mostra a adição de picos entre 40 e 80 ppm, que correspondem a uma adição de carbono alifático. RMN de 13C (isômero principal em MeOD) δ: 10,78, 13,36, 15,96, 16,52, 20,21, 22,14, 25,37,
27,25, 28,16, 28,91, 31,83, 33,55, 35,17, 35,90, 36,17, 36,79, 40,25,
41,67, 45,54, 46,50, 47,71, 53,79, 54,47, 56,18, 56,68, 57,39, 55,70,
57,90, 70,32, 73,86, 74,63, 75,12, 76,93, 81,38, 85,21, 85,25, 99,06,
124,20, 128,51, 133,05, 133,86, 134,32, 140,23, 167,51, 170,65, 198,47, 212,39. HRMS Calcd. para C47H74NOi4 (M+H) 876,5109, encontrou-se 876,5105.
Exemplo 2. Síntese do Composto B
C<3í«ptj.$ta S [0174] A uma solução a 0,03 M de Ascomicina (1 eq.) em DCM anidro a 0 °C foi adicionado mCPBA (77% de pó úmido, 1,2 eq.). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1,5 h então em r.t. de um dia para 0 outro. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com solução aquosa de Na2SOs saturado e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de NaHCO?, saturada e salmoura. Então, a camada orgânica foi concentrada, e 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de gel de silica, eluindo com Heptano/EtOAc (40/60 a 20/80). As frações coletadas foram purificadas uma segunda vez por meio de cromatografia de gel de silica em fase reversa (0,1% de NH4OH em Água/Acetonitrila, gradiente 30 a 80% de Acetonitrila).
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59/62 [0175] As frações coletadas foram liofilizadas. O sólido seco foi purificado com SFC para fornecer o composto B com >98% de pureza e 7 a 8% de rendimento. (Instrumento SFC: Thar 80, Coluna: Kinetex Bifenila 30x150 mm 5 um, Taxa de Fluxo: 80 g/min, Cossolvente: 12% de Metanol, Detecção: 205 nm, ponto de ajuste de BPR: 125 bar (Forno a 40 °C)). RMN de 13C (isômero principal em de-DMSO) δ: 10,32, 11,29,
11.54, 15,60, 15,65, 18,31, 19,76, 23,57, 23,73, 24,76, 27,75, 30,31,
31.55, 32,37, 33,79, 34,73, 35,81, 35,97, 37,99, 39,69, 46,51, 50,54,
52,63, 54,87, 55,61, 56,46, 57,05, 60,02, 62,58, 66,58, 71,24, 72,32,
72.56, 74,37, 82,94, 83,07, 97,88, 129,88, 135,17, 165,64, 168,62, 197,48, 212,43. HRMS Calcd. para C43H69NO13 807,4769, encontrou-se 807,4769.
Exemplo 3. Síntese de Composto C
[0176] À solução a 0,03 M de Ascomicina (1 eq.) em DCM anidro, a 0 °C, foi adicionado mCPBA (77% de pó úmido, 1,2 eq.). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1,5 h, então, em r.t. de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com solução aquosa de Na2SOs saturado e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de NaHCOs saturada e salmoura. Então, a camada orgânica foi concentrada, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de gel de silica, eluindo com Heptano/EtOAc (40/60 a 20/80). As primeiras frações coletadas foram purificadas com HPLC (40 a 70% de ACN:MeOH:Água (80:15:5) em Formato de amônio 10 mM com 0,04% de Ácido fórmico). As frações foram liofilizadas para fornecer o composto C. HRMS Calcd. para C43H69NO13 807,48, encontrou-se 807,48.
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Tempo de retenção de HRMS: 2,96 min. Tempo de retenção de HRMS do Composto B: 2,75 min.
[0177] A atividade de um composto, de acordo com a presente invenção, pode ser avaliada pelos métodos a seguir.
Exemplo 4. Atividade de BMP
Linhagens de célula repórter [0178] A linhagem repórter de C2C12-IDBRE-luciferase foi estabelecida infectando-se as células C2C12 com lentivírus com plasmídeo de IDBRE-luciferase pLenti6 com resistência à Blasticidina.
Ensaios de repórter [0179] As células de C2C12-IDBRE-luciferase foram colocadas em placas de 384 poços a 5,000 células em 36 pl de DMEM mais 10% de FBS no dia 0. As células foram tratadas com doses diferentes dos compostos no dia 1. O Ensaio de Bright-Glo™ Luciferase (Promega, n° de catálogo E2650)foi realizado com leitor de placa EnVision (PerkinElmer) 24 horas após o tratamento no dia 2. 0% de atividade é igual ao controle de DMSO. 100% de atividade significa que a leitura de Luminescência para um composto é 200% da leitura de luminescência do controle de DMSO. A fórmula para calcular a atividade é:
100*(Luminescence_composto - LuminescenceJDMSO) / Luminescence„DMSO
Nome da Estrutura Estrutura Química AC50 absoluto qualificado (μΜ)
FK-506 HO,, λ [ 1 Õ ÕH >·., :ύ X ' Loh i Y? j....., 0,024
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Nome da Estrutura Estrutura Química AC50 absoluto qualificado (μΜ)
Composto C HO, -.yy ,0 L^O '—n b HoL f'· 0,201
Composto B /—\ zo <^3 X—N 0 )··,,/ Ο,/'Ο oXÍ HOA Ç ''- 0,024
Composto A \ HO p õ 1-·/ : oa A HO-jA í 9 )„, 0,091
Exemplo 5. Inibição de Calcineurina
Linhagens de célula repórter [0180] A linhagem de repórter NFAT-luciferase foi estabelecida transfectando-se NFAT-luciferase/pTranslucent (Panomics n° LR0050) e plasmídeos resistentes a Puromicina juntos para as células 293T. Ensaios de repórter [0181] As células de 293T-NFAT-luciferase foram colocadas em placas de 384 poços a 10000 células em 32 μΙ de DMEM mais 10% de FBS no dia 0. As células foram tratadas com doses diferentes dos com
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62/62 postos no dia 1. Meia hora depois do tratamento do composto, as células 293T-NFAT-luciferase foram cotratadas com 100 ng/ml de PMA (PHORBOL 12-MYRISTATE 13-ACETAT, Sigma, n° de catálogo P8139-1MG)e lonomicina 1 μΜ (Sigma, n° de catálogo 10634-1 MG). O Ensaio de Bright-GIo™ Luciferase (Promega, n° de catálogo E2650) foi realizado com leitor de placa EnVision (PerkinElmer) 24 horas após o tratamento no dia 2.
Nome da Estrutura NFAT-luc IC50 (nM)
FK-506 0,05
Composto C 33
Composto B > 50.000
Composto A > 50.000
[0182] Tendo então descrito diversos aspectos de diversas modalidades, deve-se observar que várias alterações, modificações e aprimoramentos ocorrerão prontamente para aqueles versados na técnica. Tais alterações, modificações e aprimoramentos se destinam a ser parte desta revelação, e se destinam a estar dentro do espírito e escopo da invenção. Consequentemente, a descrição e os desenhos anteriormente mencionados são apenas a título de exemplificação.

Claims (29)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
    cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroCi-10 alquila e C1-6 haloalquila;
    n é 1,2, 3, 4, ou 5; e m é 0, 1,2, 3, ou 4.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1,2 ou 3.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1.
  4. 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo e C1-6 alquila.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 0 ou 1.
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  6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 0.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é o composto (A):
  8. 8. Composto da Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
    cl o.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é o composto (B):
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  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é o composto (C):
  11. 11. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos far- maceuticamente aceitáveis.
  12. 12. Combinação farmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos.
  13. 13. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um
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    4/6 composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 11, ou uma combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para potencializar a sinalização de proteína morfogenética óssea (BMP) em um indivíduo que precisa do mesmo.
  14. 14. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 11, ou uma combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT) em um indivíduo que precisa do mesmo.
  15. 15. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 11, ou uma combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença renal em um indivíduo que precisa do mesmo.
  16. 16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença renal é selecionada a partir do grupo que consiste em neuropatia diabética; AKI (lesão aguda do rim); e doenças proteinúricas.
  17. 17. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição far
    Petição 870190043350, de 08/05/2019, pág. 10/92
    5/6 macêutica, como definida na reivindicação 11, ou uma combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou um distúrbio associado à sinalização de BMP deficiente em um indivíduo que precisa do mesmo.
  18. 18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em PAH (hipertensão arterial pulmonar); HHT (telangiectasia hemorrágica hereditária); anemia com sobrecarga de ferro; cura de fratura; degeneração macular; glaucoma; olho seco; oolite; IBD (doença inflamatória intestinal); síndrome de polipose juvenil; e fibrose.
  19. 19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a degeneração macular é AMD (degeneração macular relacionada à idade).
  20. 20. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a fibrose é selecionada dentre pulmão, fígado e rim.
  21. 21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 11, ou uma combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
  22. 22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 11, ou uma combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT).
  23. 23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 11, ou uma
    Petição 870190043350, de 08/05/2019, pág. 11/92
    6/6 combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de doença renal.
  24. 24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a doença renal é selecionada a partir do grupo que consiste em neuropatia diabética; AKI (lesão aguda do rim); e doenças proteinúricas.
  25. 25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 11, ou uma combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença ou um distúrbio associado à sinalização de BMP deficiente em um indivíduo que precisa do mesmo.
  26. 26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em PAH (hipertensão arterial pulmonar); HHT (telangiectasia hemorrágica hereditária); anemia com sobrecarga de ferro; cura de fratura; degeneração macular; glaucoma; olho seco; oolite; IBD (doença inflamatória intestinal); síndrome de polipose juvenil; e fibrose.
  27. 27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato d que a degeneração macular é AMD (degeneração macular relacionada à idade).
  28. 28. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a fibrose é selecionada dentre pulmão, fígado e rim.
  29. 29. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas modalidades ou categorias de reivindicação englobadas pelo objeto inicialmente descrito no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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