DE4028666A1 - Heteroatome enthaltende, tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Heteroatome enthaltende, tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Description
Die Erfindung betrifft Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen der Formel
worin R₂ für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Allyl, R₃ für Hydroxy oder Methoxy und Ac für Acetyl
stehen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen
der Formel
worin R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden acetyliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine
Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B.
in Pyridin, löst und gegebenenfalls nach Zusatz von 4-Dimethylaminopyridin mit Acetanhydrid
zur Reaktion bringt. Das Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet
und das Endprodukt gegebenenfalls gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II können nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
In diesem Reaktionsschema besitzen R₂ und R₃ obige Bedeutung; R₁ steht für eine gegebenenfalls
geschützte Hydroxylgruppe. Die Verfahrensstufe a) kann beispielsweise ausgeführt werden,
indem man eine Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, mit
Vanadiumoxyacetylacetonat und anschließend bei vorzugsweise tiefer Temperatur, z. B. bei
etwa 0°C, mit t.Butylhydroperoxid behandelt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man ein Dia
stereomerengemisch, das nach an sich bekannten Methoden, z. B. chromatographisch, aufgetrennt
werden kann. Die Verfahrensstufe b) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem
man eine Verbindung der Formel IV mit wäßriger HF in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel, z. B. in Acetonitril bei Raumtemperatur längere Zeit, z. B. etwa 8 Stunden
reagieren läßt. Das Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet
und das Endprodukt gewünschtenfalls gereinigt werden.
Die übrigen als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen sind bekannt oder können nach
bekannten Methoden bzw. analog wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und
können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere zeigen sie immunosuppressive
und antiinflammatorische Wirkung. Die immunosuppressive Wirkung zeigt sich z. B. in vitro
durch die Hemmung der Allogen-stimulierten Hyperproliferation von Lymphozyten (MLR=mixed
lymphocyte reaction) sowie in der Unterdrückung der primären humoralen Immunantwort
gegen Schaferythrozyten. In vitro konnte auch eine Hemmung des Keratinozytenwachstums
festgestellt werden, was die Verbindungen der Formel I als antiproliferative Substanzen ausweist.
Die immunosuppressive Wirkung zeigt sich in vivo in den Modellen Graft versus host-
Reaktion und der Hypersensitivität der Maus gegen Schaferythrozyten. Die antiinflammatorische
Wirkung läßt sich an Modellen einer allergischen Dermatitis an Maus und Schwein zeigen.
Diese Wirksamkeit können mit den folgenden Testmethoden nachgewiesen werden:
Der Test wird wie in der Literatur beschrieben durchgeführt: T. Meo (1979): The MLR in the
mouse. In "Immunological Methods", L. Lefkovits and B. Pernis, Eds., Acad. Press, N. Y., S.
227-239. Die Verbindungen der Formel I zeigen in diesem Test eine Suppression (IC50) bei
einer Dosis von etwa 0,09 bis etwa <0,0008 µg/ml.
Der Test wird wie in der Literatur beschrieben durchgeführt: R. I. Mishell, R. W. Dutton: Immunization
of normal mouse spleen cell suspensions in vitro, Science 153/1004-1006 (1966); R. I.
Mishell, R. W. Dutton: Immunization of dissociated spleen cell cultures from normal mice, J.
Exp. Med. 126/423-442 (1967). Die Verbindungen der Formel I sind in diesem Test in einer
Konzentration von etwa 0,32 bis etwa 0,0024 µg/ml aktiv (IC50).
Der Test wird analog wie in der EP 3 15 978 beschrieben ausgeführt. Die Verbindungen der
Formel I hemmten in Konzentrationen von 1 bis 10 µg/ml das Keratinozytenwachstum von etwa
30 bis etwa 90%.
Dieser Test wird analog, wie bei F. M. Dietrich und R. Hess in Int. Allergy 38/246-259
(1970) beschrieben, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel I zeigen in diesem Test eine
Hemmung der entzündlich bedingten Schwellung von etwa 15% bis etwa 68% bei topischer
Verabreichung in einer Konzentration von 0,01%.
Dieser Test wird analog wie in der EP 3 15 978 beschrieben ausgeführt. Zweimalige topische
Applikation von 1,2%igen Bereitungen der Verbindungen der Formel I führten zu einer Hemmung
der entzündlichen Reaktion von 36 bis 40%.
Die Verbindungen der Formel I sind daher für die Behandlung und Vorbeugung der Resistenz
bei Transplantationen von Organen und Geweben wie Herz, Niere, Leber, Knochenmark, Haut
usw., von Graft-versus-Host Erkrankungen bei Knochenmarktransplantationen, Autoimmunerkrankungen
wie Rheumatoider Arthritis, Systemischer Lupus erythematodes, Hashomoto′s
Thyroiditis, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Typ I Diabetes, Uveitis usw., sowie für die
Therapie von entzündlichen und hyperproliferativen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, atopischer
Dermatitis, Kontakt-Dermatitis und anderen ekzematösen Dermatitiden, seborrhoeischer
Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullosem Pemphigoid, Epidermolysis bullosa,
Urticaria, Angioödemen, Vaskulitiden, Erythemen, kutanen Eosinophilien, Lupus erythematodes,
Akne, sowie von Alopecia areata geeignet. Die Verbindungen können topisch oder systemisch
verabreicht werden.
Für die oben angeführten Verwendungsmöglichkeiten hängt die zu verabreichende Dosis von
der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält
bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei mehrmals täglicher lokaler Verabreichung
einer 1- bis 3%igen Wirkstoffkonzentration, z. B. 2- bis 5mal täglich. Beispiele von
geeigneten galenischen Formen sind Lotionen, Gele oder Cremen. Für systemische Anwen
dung kann die Tagesdosis etwa 0,15 mg/kg bis etwa 1,5 mg/kg Körpergewicht betragen. Für
größere Säugetiere, z. B. für den Menschen, liegt die tägliche Dosis im Bereich von etwa 0,01 mg
bis etwa 100 mg und kann gewünschtenfalls in bis zu vier Teildosen täglich oder in Retardform
verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen auch die Wirksamkeit, die Wirkung und/oder Sensitivität
anderer chemotherapeutischer Mittel zu erhöhen bzw. zu verstärken. Sie können daher
dazu eingesetzt werden, um die regulären Dosishöhen zu vermindern, beispielsweise bei der
antineoplastischen und cytostatischen Therapie, wodurch auch die allgemeine Toxizität gesenkt
werden kann. Diese Wirkung wurde in Tests nachgewiesen, die in der EP 3 60 760 be
schrieben sind.
Ein weiterer Teil der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen für obige topische
Verwendung, enthaltend eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch
verträglichen Salzes, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Träger- oder
Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in
keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturen in Celsiusgraden.
In den Beispielen werden die folgenden Verbindungen durch Kurzbezeichnungen dargestellt:
100 mg 22(S)-Dihydro-20-hydroxy-19,22-O-furan-FR 520 werden in 1 ml Pyridin, das 20 mg
4-Dimethylaminopyridin enthält, gelöst. Dann werden unter Rühren und Argonatmosphäre
bei 0° 42 mg Acetanhydrid zugesetzt, das Reaktionsgemisch bei 0° 5 Stunden gerührt, dann
mit Ether verdünnt, nacheinander mit 0,1 N HCl und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen,
die organische Phase getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der
Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie gereinigt (Toluol/Aceton=9/1). Man erhält
die Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 22(S)-Dihydro-20-hydroxy-19,22-O-furan-FR 520 kann
folgendermaßen erhalten werden:
12,04 g 33-t.Butyldimethylsilyloxy-22(S)-dihydro-FR 520 in 500 ml trockenem Dichlormethan
werden mit 240 mg Vanadiumoxyacetylacetonat versetzt. Die grüne Lösung wird auf 0° gekühlt
und dann mit 7,8 ml einer 3 M Lösung von t.Butylhydroperoxid in Toluol behandelt. Die nun rote
Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen; nach 3 Stunden wird mit Wasser gewaschen,
die organische Phase mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wird in ca. 50 ml Ethylacetat gelöst, durch ein Silicagelbett filtriert und mit ca.
500 ml Ethylacetat eluiert. Nach Konzentration unter Vakuum wird der Rückstand mittels Silicagel
chromatographie (Toluol/Aceton: Gradient 6/1→3/1) gereinigt. Man erhält einen Hauptanteil
an Diastereomeren A, als Nebenprodukt das Diastereomere B als farblose amorphe Fest
stoffe.
500 mg 33-t.Butyldimethylsilyloxy-22(S)-dihydro-19,20-oxiran-FR 520 (Diastereomeres A)
werden in 6 ml Acetonitril gelöst und mit 1,5 ml 40%iger wäßriger HF bei Raumtemperatur
behandelt. Die Lösung wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ether verdünnt,
nacheinander mit wäßriger NaHCO₃-Lösung und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen,
getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mittels Silicon
gelchromatographie gereinigt (Toluol/Aceton: Gradient 2/1→1/1). Man erhält die Titelverbindung
als farblosen amorphen Feststoff.
Spektrum:
Bsp. 1: 5.28 (d, J=8 Hz, H-20); 5.20 (s, H-26); 5.03 (d, J=9 Hz, H-29); 4.87 (m, H-2 und H-24); 4.68 (ddd, J₁=4 Hz, J₂=9 Hz, J₃=11 Hz, H-32); 4.50 (d, br, J=13 Hz, H-6e); 3.75 (d, J=9 Hz, H-14); 3.64 (dd, J₁=3 Hz, J₂=11 Hz, H-15); 3.55 (t, J=8 Hz, H-22).
Bsp. 1: 5.28 (d, J=8 Hz, H-20); 5.20 (s, H-26); 5.03 (d, J=9 Hz, H-29); 4.87 (m, H-2 und H-24); 4.68 (ddd, J₁=4 Hz, J₂=9 Hz, J₃=11 Hz, H-32); 4.50 (d, br, J=13 Hz, H-6e); 3.75 (d, J=9 Hz, H-14); 3.64 (dd, J₁=3 Hz, J₂=11 Hz, H-15); 3.55 (t, J=8 Hz, H-22).
Ausgangsprodukt:
- a) Hauptrotameres: 4.19 (H-2); 5.21 (s, H-26); 5.15 (d, J=9 Hz, H-29);
4.43 (d, br, J=13 Hz, H-6e); ca. 4.05 (H-24); ca. 3.85 (m, H-22); 2.55
(d, J=9 Hz, H-20); 0.09 und 0.08 (s, Si.CH₃).
Nebenrotameres: 5.78 (d, br, J=5 Hz, H-2); 5.16 (s, H-26); 5.00 (d, J=9 Hz, H-29); ca. 4.0 (H-24); ca. 3.85 (m, H-22); 2.60 (d, J=8 Hz, H-20). - b) Hauptrotameres: 4.52 (d, br, J=4 Hz, H-2); 4.47 (d, br, J=13 Hz, H-6e); 5.11 (s, H-26); 5.08 (d, J=9 Hz, H-29).
Claims (2)
1. Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen der Formel
worin R₂ für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Allyl, R₃ für Hydroxy oder Methoxy und Ac für Acetyl
stehen.
2. Verfahren zur Herstellung von Heteroatome enthaltenden tricyclischen Verbindungen der
Formel
worin R₂ für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Allyl, R₃ für Hydroxy oder Methoxy und Ac für Acetyl
stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
worin R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden acetyliert.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19904028666 DE4028666A1 (de) | 1990-09-10 | 1990-09-10 | Heteroatome enthaltende, tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
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DE4028666A1 true DE4028666A1 (de) | 1992-03-12 |
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DE (1) | DE4028666A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109923118A (zh) * | 2016-11-10 | 2019-06-21 | 诺华股份有限公司 | Bmp增效剂 |
-
1990
- 1990-09-10 DE DE19904028666 patent/DE4028666A1/de not_active Withdrawn
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Legal Events
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8130 | Withdrawal |