DE3010544C2 - 1H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung maligner Neoplasien - Google Patents

1H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung maligner Neoplasien

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Tadakazu Kyoto Suyama
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

Es ist bekannt, daß die nachstehend aufgeführten drei Verbindungen 5,10,11,11a-Tetrahydro-9,11-dihydroxy-8-methyl-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid ("PBA") der Formel A
(A)
5,11,11a-Trihydro-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid (P'B'A') der Formel B
(B)
sowie die Verbindung mit einer Methyläthergruppe in der 11-Stellung von PBA (P"B"A") antibakterielle Aktivität und Antitumoraktivität aufweisen.
Es ist bekannt, daß PBA als Stoffwechselprodukt bei der Züchtung von Streptomyces spadicogriseus KOMATSU, FERM P-3275 (ATCC Nr. 31179) oder Streptomyces refuineus var. thermotolerans NRRL 3143, NRRL 3144 gebildet wird. P'B'A' und P"B"A" können aus PBA hergestellt werden; vgl. JP-OS 79 082/1977, US-PS 33 61 742 und J. Am. Chem. Soc. Bd. 87 (1965), S. 5791 bis 5793.
Es ist ferner bekannt, daß die PBA-Derivate der allgemeinen Formeln und in denen R[tief]1 ein Wasserstoffatom, einen Acyl-, Carbamoyl- oder Alkoxycarbonylrest, R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und mindestens einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 einen anderen Substituenten als ein Wasserstoffatom bedeuten und Y' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Phenylalkyl- oder Acylrest darstellt und R[tief]2 und die Gruppe OY' zusammen eine chemische Bindung bedeuten können, Antitumoraktivität entfalten; vgl. US-PS 35 23 941 und 35 24 849.
Es ist ferner bekannt, daß die Verbindungen PBA, P'B'A' und P"B"A" und die anderen PBA-Derivate eine sehr starke Toxizität, insbesondere Cardiotoxizität aufweisen. Trotz ihrer Brauchbarkeit unterliegen daher diese Verbindungen bei ihrem Einsatz in der Therapie starken Einschränkungen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 1H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I zur Verfügung zu stellen, die sich zur Behandlung maligner Neoplasien eignen und sich durch eine niedrige Toxizität auszeichnen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nachstehend angegeben:
5,10,11,11a-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
5,10,11,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-10-acetyl-8-methyl-5-oxo-11-sulfo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
5,10,11,11a-Tetrahydro-10-acetyl-9-carbamoyloxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
5,10,11,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
5,10,11,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
5,10,11,11a-Tetrahydro-9-carbamoyloxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
5,10,11,11a-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
5,10,11,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-10-acetyl-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
5,10,11,11a-Tetrahydro-10-acetyl-9-carbamoyl-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
5,10,11,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
5,10,11,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid,
5,10,11,11a-Tetrahydro-9-carbamoyloxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid und
5,10,11,11a-Tetrahydro-8-methyl-9-methoxy-carbonyloxy-5-oxo-11-sulfo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid und deren Alkali- und Erdalkalimetallsalze.
Die Sulfinsäurederivate oder deren Salze der allgemeinen Formel I werden hergestellt durch Umsetzen einer reaktionsfähigen Schwefelverbindung in einem inerten Lösungsmittel mit PBA oder dessen Derivaten der allgemeinen Formel II oder III
(II)
(III)
in denen R[tief]1 und R[tief]2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Y ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylnieder-alkylrest darstellt.
Beispiele für verwendbare inerte Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diäthyläther, Benzol und Hexan. Gegebenenfalls können diese Lösungsmittel auch im Gemisch oder im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
Geeignete reaktionsfähige Schwefelverbindungen sind beispielsweise dischweflige Säure (H[tief]2S[tief]2O[tief]5), Thiodischwefelsäure (Trithionsäure), Dithionsäure, dithionige Säure (H[tief]2S[tief]2O[tief]4), deren Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, Alkali- oder Erdalkalimetallsulfite oder -bisulfite sowie Schwefeldioxid.
Die reaktionsfähige Schwefelverbindung wird entweder unmittelbar oder in Form einer Lösung oder Suspension in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel verwendet. Es ist auch möglich, ein Reduktionsmittel, wie Zinkstaub, und schweflige Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder III umzusetzen. In jedem Fall verläuft die Umsetzung bei Temperaturen um Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden isoliert werden, beispielsweise durch Konzentrieren, Ausfällen und Chromatographie. Zur Vermeidung einer weiteren Oxidation wird unter einem Schutzgas, wie Stickstoff, gearbeitet.
Die 11-Sulfinsäurederivate der allgemeinen Formel I, die aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III nach den vorstehenden Verfahren erhalten werden, bei denen R[tief]1, R[tief]2 und Y sämtlich oder teilweise Wasserstoffatome bedeuten, werden nach üblichen Verfahren in entsprechende Verbindungen überführt, in denen die Reste R[tief]1 und R[tief]2 eine andere Bedeutung als Wasserstoffatome haben.
Die Sulfonsäurederivate der allgemeinen Formel I oder deren Salze lassen sich aus den 11-Sulfinsäurederivaten oder deren Salzen nach üblichen Methoden durch Oxidation herstellen. Als Oxidationsmittel kann beispielsweise freier Sauerstoff oder ein freien Sauerstoff enthaltendes Gas verwendet werden, das durch eine Lösung des Sulfinsäurederivats geleitet wird.
Die Toxizität und die Antitumoraktivität der Verbindungen der Erfindung geht aus der nachstehenden Tabelle I hervor. Die Versuchsmethodik ist nachstehend angegeben.
Bestimmung der Toxizität
Die zu untersuchende Verbindung wird in physiologischer Kochsalzlösung in unterschiedlichen Konzentrationen nach der Reihenverdünnungsmethode (übliches Mengenverhältnis 1 : 1,5) suspendiert. Jede Lösung wird Gruppen von 8 bis 12 männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von jeweils 18 bis 21 g intraperitoneal gegeben. Die LD[tief]50-Werte werden über einen Versuchszeitraum von 3 Wochen durch Probit-Analyse bestimmt.
Bestimmung der Antitumoraktivität
Jeweils 10[hoch]6 Zellen Leukämie P 388 werden Gruppen von jeweils 8 bis 12 männlichen Mäusen des CDF[tief]1-Stammes mit einem Körpergewicht von jeweils 18 bis 20 g überimpft. Die zu untersuchende Verbindung wird 24 Stunden nach der Überimpfung während sechs aufeinanderfolgenden Tagen in bestimmten Dosen intraperitoneal gegeben. Sodann wird für jede Maus die durchschnittliche Überlebenszeit in Tagen bestimmt. Die Verlängerung der Überlebenszeit ist ein Indiz für die Wirksamkeit der Verbindung. Sie wird nach folgender Gleichung berechnet durchschnittliche Überlebenszeit (Tage)
der behandelten Gruppe
Verlängerung der Überlebenszeit (%) = _________________________________________ x 100
durchschnittliche Überlebenszeit (Tage)
der unbehandelten Gruppe
Tabelle I
*) Die Tagesdosis wird ausgedrückt durch die Menge an PBA, d.h. 5,10,11,11a-Tetrahydro-5,11-dihydroxy-8-methyl-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid.
Die Beispiele erläutern die Herstellung von Verbindungen der Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-11-methoxy-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 20 g Natriumdithionat in 1800 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 20 bis 35°C gerührt und sodann mit 2000 ml n-Butanol gründlich verrührt. Hierauf wird die Butanolschicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen, mit 800 ml Chloroform versetzt und auf eine mit Kieselgel gefüllte Säule mit den Abmessungen 40 x 1000 mm gegeben. Die adsorbierte Phase wird mit einem Gemisch von Methanol und Chloroform (1 : 4) entwickelt. Die Fraktion mit der gewünschten Substanz wird bioautographisch (Staphylococcus aureus) durch Dünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel : Gemisch von Äthylacetat und Methanol 4 : 1) nachgewiesen. Die gewünschte Fraktion wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden unter Stickstoff als Schutzgas abfiltriert. Diese Substanz wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1,75 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid als Natriumsalz in gelben Nadeln vom F. 253,7 bis 256,7°C erhalten.
C[tief]18H[tief]18N[tief]3O[tief]6S[tief]1Na:
ber.: C 50,58, H 4,24, N 9,83, S 7,50, Na 5,38;
gef.: C 51,24, H 4,29, N 9,59, S 7,61, Na 5,30.
IR-Absorptionsspektrum: 1670, 1410, 1220, 1040 cm[hoch]-1.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-10-acetyl-11-methoxy-8-methyl-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in 100 ml Methanol wird mit einer Lösung von 20 g Natriumdithionit in 1800 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 30 bis 45°C gerührt. Hierauf werden 2000 ml n-Butanol zugegeben, und das Gemisch wird gründlich verrührt. Sodann wird die Butanolschicht abgetrennt und eingedampft. Nach dem Abdestillieren der Hauptmenge des Butanols wird der Rückstand erneut in Wasser gelöst und auf eine mit Amberlite XAD-2 (unpolares Adsorptionsmittel auf Polystyrolbasis) gefüllte Säule mit den Abmessungen 40 x 100 mm aufgesetzt. Diese Säule wird sodann mit einem Gemisch von Methanol und Wasser (8 : 2) eluiert. Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wird die gewünschte Fraktion isoliert und abgetrennt. Die Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Benzol umkristallisiert. Es werden 0,8 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-10-acetyl-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in gelben Nadeln vom F. 241,3 bis 245,1°C erhalten.
C[tief]20H[tief]21N[tief]3O[tief]7S[tief]1:
ber.: C 53,68, H 4,73, N 9,39, S 7,16;
gef.: C 52,95, H 4,68, N 9,21, S 7,01.
IR-Absorptionsspektrum: 1690, 1400, 1210, 1035 cm[hoch]-1.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-11-methoxy-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 20 g Natriumdithionat in 1800 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 20 bis 35°C gerührt, sodann mit 2000 ml n-Butanol versetzt und kräftig verrührt. Danach wird die Butanolschicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Methanol sowie nochmals aus Methanol umkristallisiert. Es werden 0,7 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in gelben Nadeln vom F. 249,6 bis 253,2°C erhalten.
C[tief]18H[tief]19N[tief]3O[tief]6S[tief]1:
ber.: C 53,33, H 4,72, N 10,36, S 7,91;
gef.: C 52,95, H 4,68, N 10,62, S 8,00.
IR-Absorptionsspektrum: 1700, 1410, 1200, 1040 cm[hoch]-1.
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 2 wird 1 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-10-acetyl-9-carbamoyloxy-11-methoxy-8-methyl-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid umgesetzt. Es werden 0,65 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-10-acetyl-9-carbamoyloxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in hellgelben Nadeln vom F. 210,1 bis 211,9°C erhalten.
C[tief]19H[tief]20N[tief]4O[tief]7S[tief]1:
ber.: C 50,89, H 4,50, N 12,50, S 7,15;
gef.: C 50,70, H 4,33, N 12,45, S 7,08.
IR-Absorptionsspektrum: 1690, 1400, 1210, 1030 cm[hoch]-1.
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 3 werden 2 g 5,11,11a-Trihydro-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid umgesetzt. Es werden 1,82 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in hellgelben Nadeln vom F. 251,6 bis 255,3°C erhalten.
C[tief]16H[tief]17N[tief]3O[tief]5S[tief]1:
ber.: C 52,88, H 4,72, N 11,56, S 8,82;
gef.: C 52,70, H 4,69, N 11,80, S 8,79.
IR-Absorptionsspektrum: 1620, 1410, 1210, 1040 cm[hoch]-1.
Beispiel 6
Gemäß Beispiel 1 werden 2 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-11-hydroxy-8-methyl-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid umgesetzt. Es werden 1,65 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-Natriumsalz in hellgelben Nadeln vom F. 211,2 bis 213,5°C erhalten.
C[tief]18H[tief]18N[tief]3O[tief]6S[tief]1Na:
ber.: C 50,60, H 4,25, N 9,83, S 7,50, Na 5,38;
gef.: C 50,30, H 4,31, N 9,84, S 7,70, Na 5,42.
IR-Absorptionsspektrum: 1640, 1410, 1200, 1090 cm[hoch]-1.
Beispiel 7
Gemäß Beispiel 1 werden 2 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-9-carbamoyloxy-11-methoxy-8-methyl-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid umgesetzt. Es werden 1,28 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-9-carbamoyloxy-8-methyl-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-Natriumsalz in hellgelben Nadeln vom F. 216,3 bis 219,2°C erhalten.
C[tief]17H[tief]17N[tief]4O[tief]6S[tief]1Na:
ber.: C 47,66, H 4,00, N 13,08, S 7,48, Na 5,37;
gef.: C 47,78, H 3,99, N 13,13, S 7,43, Na 5,30.
IR-Absorptionsspektrum: 1640, 1400, 1200, 1090 cm[hoch]-1.
Beispiel 8
5,10,11,11a-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-11-methoxy-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid wird gemäß Beispiel 1 zum 5,10,11,11a-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-Natriumsalz umgesetzt.
2 g dieses Salzes werden in 250 ml Wasser gelöst. Durch die Lösung wird Luft hindurchgeleitet. Danach wird die Lösung gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und sodann mit dem 4fachen Volumen Chloroform versetzt und auf den Kopf einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit den Abmessungen 40 x 100 mm gegeben. Die Säule wird mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform entwickelt. Die Fraktion mit der gewünschten Verbindung wird unter vermindertem Druck eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-10-acetyl-9-hydroxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-Natriumsalz in gelben Kristallen vom F. 261 bis 262,5°C erhalten.
C[tief]18H[tief]18N[tief]3O[tief]7S[tief]1Na:
ber.: C 48,76, H 4,09, N 9,48, S 7,23, Na 5,18;
gef.: C 48,85, H 4,11, N 9,52, S 7,18, Na 5,10.
IR-Absorptionsspektrum: 1650, 1410, 1210, 1030 cm[hoch]-1.
Beispiel 9
Eine Lösung von 2 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-11-methoxy-8-methyl-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in 200 ml Methanol wird 30 Minuten gerührt. Gleichzeitig wird in die Lösung gasförmiges Schwefeldioxid eingeleitet. Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung mit 2000 ml n-Butanol versetzt und gründlich verrührt. Danach wird die Butanolschicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird getrocknet und aus einem Gemisch von Methanol und Benzol umkristallisiert. Sodann werden die Kristalle in 300 ml Methanol gelöst. Durch diese Lösung wird während etwa 40 Minuten Sauerstoff geleitet. Hierauf wird die Lösung mittels einer Amberlite XAD-2 Säule gemäß Beispiel 2 fraktioniert. Die Fraktion mit dem gewünschten Produkt wird eingedampft und umkristallisiert. Es werden 1,62 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in gelben Nadeln vom F. 231,4 bis 235,4°C erhalten.
C[tief]18H[tief]19N[tief]3O[tief]7S[tief]1:
ber.: C 51,3, H 4,54, N 9,97, S 7,61;
gef.: C 50,9, H 4,62, N 9,83, S 7,55.
IR-Absorptionsspektrum: 1660, 1420, 1210, 1020 cm[hoch]-1.
Beispiel 10
Eine Lösung von 2 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-10-acetyl-9-acetoxy-8-methyl-11-methoxy-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 18 g Kaliumsulfit in 1800 ml Wasser versetzt. Nach Zusatz von 2 g Zinkstaub wird das Gemisch etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 2000 ml n-Butanol versetzt und gründlich verrührt. Hierauf wird die Butanolschicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das getrocknete Produkt wird in einem Gemisch von Wasser und Methanol (1 : 1) gelöst. Durch die Lösung wird etwa 3 Stunden Sauerstoff in langsamem Strom geleitet. In ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 wird sodann die Lösung mittels einer Amberlite XAD-2 Kolonne fraktioniert. Die Produktfraktion wird eingedampft und umkristallisiert. Es werden 1,23 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-9-acetoxy-10-acetyl-8-methyl-5-oxo-11-sulfo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-Kaliumsalz in gelben Nadeln vom F. 221,3 bis 223,7°C erhalten.
C[tief]20H[tief]20N[tief]3O[tief]8S[tief]1K:
ber.: C 47,90, H 4,02, N 8,38, S 6,39, K 7,80;
gef.: C 47,77, H 3,98, N 8,41, S 6,44, K 7,75.
IR-Absorptionsspektrum: 1680, 1410, 1210, 1035 cm[hoch]-1.
Beispiel 11
Gemäß Beispiel 7 wird das 5,10,11,11a-Tetrahydro-9-carbamoyloxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfino-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-Natriumsalz hergestellt. 1 g dieses Salzes wird in 150 ml Wasser gelöst und gemäß Beispiel 8 umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol werden 0,72 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-9-carbamoyloxy-8-methyl-5-oxo-11-sulfo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-Natriumsalz in gelben Nadeln vom F. 241,6 bis 243,2°C erhalten.
C[tief]17H[tief]17N[tief]4O[tief]7S[tief]1Na:
ber.: C 45,95, H 3,86, N 12,61, S 7,21, Na 5,17;
gef.: C 46,20, H 4,05, N 13,10, S 7,17, Na 5,08.
IR-Absorptionsspektrum: 1680, 1400, 1220, 1040 cm[hoch]-1.
Beispiel 12
2 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-8-methyl-11-methoxy-9-methoxy-carbonyloxy-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid werden gemäß Beispiel 9 umgesetzt. Es werden 1,37 g 5,10,11,11a-Tetrahydro-8-methyl-9-methoxycarbonyloxy-5-oxo-11-sulfo-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid in hellgelben Nadeln vom F. 232,3 bis 236,8°C erhalten.
C[tief]18H[tief]19N[tief]3O[tief]8S[tief]1:
ber.: C 49,43, H 4,38, N 9,61, S 7,33;
gef.: C 50,10, H 4,40, N 9,65, S 7,28.
IR-Absorptionsspektrum: 1620, 1415, 1220, 1030 cm[hoch]-1.

Claims (2)

1. 1H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-acrylsäureamid-Verbindungen der allgemeinen Formel I
(I)
in der R[tief]1 ein Wasserstoffatom, einen Acetyl-, Carbamoyl- oder Methoxycarbonylrest, R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest und R[tief]3 einen Sulfinsäurerest SO[tief]2X oder Sulfonsäurerest SO[tief]3X darstellt, wobei X ein Wasserstoffatom, ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation ist.
2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung maligner Neoplasien.
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Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1214774A (en) * 1983-02-10 1986-12-02 Yusei Shiraga Benzodiazepine derivative
JPS59152329A (ja) * 1983-02-17 1984-08-31 Green Cross Corp:The 局所障害抑制剤
JPS60168512U (ja) * 1985-03-25 1985-11-08 株式会社栗田機械製作所 圧搾濾板の圧搾膜検査装置
GB9818731D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
DE69930328T2 (de) * 1998-08-27 2006-12-14 Spirogen Ltd., Ryde Dimere Pyrrolobenzodiazepine
GB9818730D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
GB9818732D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
GB0226593D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
GB0321295D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
SI1720881T1 (sl) * 2004-03-01 2013-04-30 Spirogen Sarl 11-hidroksi-5H-pirolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-5onski derivati kot ključni intermediati za pipravo C2 substituiranih pirolobenzodiazepinov
GB0404578D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0404577D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
JP5166861B2 (ja) * 2004-03-09 2013-03-21 スピロゲン リミティッド ピロロベンゾジアゼピン
PL1879901T3 (pl) * 2005-04-21 2010-06-30 Medimmune Ltd Pirolobenzodiazepiny
GB0813432D0 (en) * 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
CN102971329B (zh) 2010-04-15 2016-06-29 麦迪穆有限责任公司 用于治疗增殖性疾病的吡咯并苯并二氮杂卓
CN103068405A (zh) 2010-04-15 2013-04-24 西雅图基因公司 靶向吡咯并苯并二氮杂卓结合物
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
AU2012311505B2 (en) 2011-09-20 2016-09-29 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric PBD compounds for inclusion in targeted conjugates
CN110183470A (zh) 2011-10-14 2019-08-30 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓
KR101961976B1 (ko) 2011-10-14 2019-03-25 시애틀 지네틱스, 인크. 피롤로벤조디아제핀 및 표적 접합체
CA2850373C (en) 2011-10-14 2019-07-16 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
EP2751076B1 (de) 2011-10-14 2018-04-25 MedImmune Limited Syntheseverfahren und zwischenprodukte zur herstellung von pyrrolobenzodiazepinen
MX341523B (es) 2011-10-14 2016-08-24 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas.
JP6125614B2 (ja) 2012-04-30 2017-05-10 ユーシーエル ビジネス ピーエルシー ピロロベンゾジアゼピン
AU2013328674B2 (en) 2012-10-12 2017-06-22 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
LT2839860T (lt) 2012-10-12 2019-07-10 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepinai ir jų konjugatai
TR201815418T4 (tr) 2012-10-12 2018-11-21 Adc Therapeutics Sa Pirrolobenzodiazepin -anti-psma antikor konjugatları.
EP2906296B1 (de) 2012-10-12 2018-03-21 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepin-antikörper-konjugate
EP2906251B1 (de) 2012-10-12 2017-09-27 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepin-anti-cd22-antikörperkonjugate
US9745303B2 (en) 2012-10-12 2017-08-29 Medimmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
US10695433B2 (en) 2012-10-12 2020-06-30 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
HUE042731T2 (hu) 2012-10-12 2019-07-29 Adc Therapeutics Sa Pirrolobenzodiazepin-antitest konjugátumok
WO2015052532A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015052534A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
AU2015352545B2 (en) 2014-11-25 2020-10-15 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017201132A2 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
TWI760344B (zh) 2016-06-24 2022-04-11 美商梅爾莎納醫療公司 吡咯並苯並二氮呯類和彼等之共軛物類
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
LT3544636T (lt) 2017-02-08 2021-06-25 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepino-antikūno konjugatai
EP3612537B1 (de) 2017-04-18 2022-07-13 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepinkonjugate
WO2018193102A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
UA127900C2 (uk) 2017-06-14 2024-02-07 Ейдісі Терапьютікс Са Схема дозування для введення adc до cd19
MX2020001880A (es) 2017-08-18 2021-07-06 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina.
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
USD925487S1 (en) * 2019-10-22 2021-07-20 Lg Electronics Inc. Audio player

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3523941A (en) * 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) * 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6237631B2 (de) 1987-08-13
US4309437A (en) 1982-01-05
CA1152985A (en) 1983-08-30
JPS5615289A (en) 1981-02-14
DE3010544A1 (de) 1981-01-29
LU82272A1 (fr) 1980-07-01
CH648848A5 (de) 1985-04-15
FR2461711A1 (fr) 1981-02-06
SE8001458L (sv) 1981-01-18
NL8001531A (nl) 1981-01-20
SE436882B (sv) 1985-01-28
FR2461711B1 (de) 1983-05-13
GB2053894B (en) 1983-04-20
BE882305A (fr) 1980-07-16
GB2053894A (en) 1981-02-11

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