DE2843136B2 - 6-O-Mono- und 1,6-O-Di-acylierte 2- [3-(2-Chloräthyl)- 3-nitroscureido] -2- desoxy-Dglukopyranosen sowie Gemische aus 13,6-O-Tri und 1,4,6-O-Tri-acylierten 2- [3-(2-Chloräthyl)-3nitrosoureido] -2-desoxy- D-glukopyranosen - Google Patents

6-O-Mono- und 1,6-O-Di-acylierte 2- [3-(2-Chloräthyl)- 3-nitroscureido] -2- desoxy-Dglukopyranosen sowie Gemische aus 13,6-O-Tri und 1,4,6-O-Tri-acylierten 2- [3-(2-Chloräthyl)-3nitrosoureido] -2-desoxy- D-glukopyranosen

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DE2843136B2 DE2843136A DE2843136A DE2843136B2 DE 2843136 B2 DE2843136 B2 DE 2843136B2 DE 2843136 A DE2843136 A DE 2843136A DE 2843136 A DE2843136 A DE 2843136A DE 2843136 B2 DE2843136 B2 DE 2843136B2
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Description

Die Erfindung betrifft die vorstehend genannten Acylderivate von 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranose der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder eine ist, wobei n eine ganze Zahl von 8 bis 16 ist, mit der Maßgabe, dass die Bedeutungen von R den vorstehend genannten Estern zuzuordnen sind.
Intensive Untersuchungen zur Entwicklung eines Antitumormittels, das die blutzellenbildende Funktion weitgehend nicht beeinträchtigt, was ein wichtiger Faktor für das Ausmaß der Antitumorwirkung ist, haben zur Konzipierung und Entwicklung der vorliegenden Erfindung geführt. Die erfindungsgemäßen Acylderivate von 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranose sind neue Verbindungen, die, wie nachstehend noch nachgewiesen wird, sich nicht nur durch eine verminderte Beeinträchtigung der blutzellenbildenden Funktion auszeichnen, sondern auch durch eine beachtlich verminderte akute Toxizität infolge der Acylierung, ein Minimum an Nebenwirkungen auf Nieren, Milz, Leber und andere Organe und hohe antitumor- und antileukämische Wirksamkeit. Diese Verbindungen stellen somit wertvolle Arzneimittel dar.
Nachfolgend werden die Antitumorwirksamkeit und die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Acylderivate im einzelnen erläutert. Pro Maus (SLC-BDF[tief]1, männlich, 18 g +/- 1 g, 5 Wochen alt) wurden 1 000 000 lymphatische Leukämiezellen von Mäusen (P-388) transplantiert, und nach 24 Stunden wurden in Intervallen von 24 Stunden vorbestimmte Mengen an Acylderivaten von 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranose intraperitoneal in insgesamt 9 Gaben verabreicht.
Die Mäuse wurden unter Beobachtung aufgezogen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Die behandelten Gruppen zeigten gegenüber der Vergleichsgruppe eine beträchtliche Zunahme ihrer Lebenserwartung. Dies zeigt klar, dass die erfindungsgemäßen Acylderivate eine ausgezeichnete antileukämische Wirksamkeit aufweisen.
Tabelle 1
Antileukämische Wirksamkeit gegen Leukämie P-388
Fortsetzung
Die Werte für die akuten Toxizitäten sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt:
Tabelle 2
Die Wirkung von 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranosid (und seines 1,6-O-Dimyristats) sowie von Cyclophosphamid auf die Anzahl der weißen Blutkörperchen im peripheren Blut von Mäusen wurde untersucht. Hierfür wurden 30 Mäuse (Standard: ddY-Stamm, Alter 5 Wochen, männlich) in drei Gruppen von jeweils 10 Mäusen eingeteilt, und jedes Mittel wurde jeder Gruppe intraperitoneal verabreicht. Nach den Injektionen (2, 4 und 6 Stunden danach) wurden die weißen Blutkörperchen ausgezählt und die Zahlen mit denen vor der Injektion verglichen. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Tabelle 3
Wirkung auf die Anzahl an weißen Blutkörperchen im peripheren Blut von Mäusen
Die Werte dieser Tabelle zeigen, dass die Toxizität des Dimyristats auf periphere Blutzellen, selbst bei höheren Verabreichungsdosen, noch niedriger ist als die von den beiden anderen Mitteln.
Außerdem wurde die Wirkung von 2-[3-(2-Chloräthyl)nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranose-1,6-O-dimyristat (I, anmeldungsgemäß) und die von 3-(Tetraacetyl-glukopyranos-2-yl)-1-(2-chloräthyl)-1-nitrosoharnstoff (vgl. Cancer Reserch 33, 1973, 2005-09) geprüft, wobei festgestellt wurde, dass sowohl die Wirkung als auch die Toxizität des bekannten Mittels (II) (LD[tief]50 = 32 mg/kg) schlechter waren als die der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie aus der folgenden Tabelle 4 sowie aus Tabelle 1 hervorgeht.
Tabelle 4
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einigen unterschiedlichen Verfahren hergestellt werden. So können die Verbindungen nach der Erfindung beispielsweise durch Suspendieren von 2-[3-(2-Chloräthyl)ureido]-2-desoxy-D-glukopyranose in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, Umsetzen mit einem Fettsäurehalogenid, vorzugsweise einem Chlorid, oder einem Fettsäureanhydrid bei oder unterhalb von Raumtemperatur und Umsetzen des erhaltenen Acylierungsproduktes mit einem geeigneten Nitrosierungsmittel, wie Natriumnitrit, das entweder zuvor in Wasser gelöst oder dem Reaktionssystem in fester Form zugesetzt wird, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei einer Raumtemperatur nicht überschreitenden Temperatur hergestellt werden. Alternativ kann man 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranose mit einem Fettsäurechlorid oder -anhydrid umsetzen. Gemäß dem Umesterungsverfahren kann die gewünschte Verbindung durch Zusetzen eines Fettsäureesters zu 2-[3-(2-Chloräthyl)ureido]-2-desoxy-D-glukopyranose in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Erhitzen des Reaktionssystems und Nitrosieren des erhaltenen Acylderivats auf die vorstehend beschriebene Weise erhalten werden. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome bei der an der Reaktion teilnehmenden Fettsäure weniger als 8 beträgt, hat das Acylderivat eine hohe akute Toxizität, insbesondere ist das Monoacylderivat sehr stark toxisch und somit ungeeignet.
Anhand der folgenden Beispiele wird die Erfindung im einzelnen erläutert.
Beispiel 1
In 30 ml Pyridin wurden 1,5 g 2-[3-(2-Chloräthyl)ureido]-2-desoxy-D-glukopyranose suspendiert, und unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 3,6 g Palmitoylchlorid zugetropft. Nach 1 stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, der pH-Wert mit konzentrierter Schwefelsäure auf 3 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, entwässert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 45 ccm Essigsäure aufgenommen, und unter Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 g NaNO[tief]2 zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, und nach Zusetzen einer kleinen Menge Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser gespült, getrocknet und der Silikagelchromatographie unterzogen (Wakogel (R) C-200). Eluieren mit Benzol ergab den Tetraester; mit Benzol-Äthylacetat (15 : 1) wurde das Gemisch der Triester, mit Benzol-Äthylacetat (5 : 1) der 1,6-O-Diester und mit Benzol-Äthylacetat (5 : 2) der 6-O-Monoester erhalten.
(1) Gemisch aus 1,36-O- und 1,4,6-O-2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranose-tripalmitat:
Ausbeute 120 mg. F. 95-97°C.
Summenformel C[tief]57H[tief]106CIN[tief]3O[tief]10.
Analyse:
Berechnet: C = 66,57 %, H = 16,58 %, N = 3,87 %;
gefunden: C = 66,85 %, H = 10,38 %, N = 4,08 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3500, 3375, 2920, 2855, 1760, 1740, 1715, 1535, 1495, 1470.
(2) 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranose-1,6-O-dipalmitat:
Ausbeute 900 mg. F. 116-118°C.
Summenformel C[tief]41H[tief]76CIN[tief]3O[tief]9.
Analyse:
Berechnet: C = 62,29 %, H = 9,69 %, N = 5,31 %;
gefunden: C = 62,13 %, H = 9,64 %, N = 5,20 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3380, 2920, 2855, 1725, 1715, 1550, 1495, 1465.
(3) 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranose-6-O-monopalmitat:
Ausbeute 300 mg. F. 119°C (Zers.).
Summenformel C[tief]25H[tief]46CIN[tief]3O[tief]8.
Analyse:
Berechnet: C = 54,39 %, H = 8,40 %, N = 7,61 %;
gefunden: C = 54,45 %, H = 8,67 %, N = 7,67 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3480, 3400, 2925, 2850, 1730, 1690, 1535, 1490, 1465.
Beispiel 2
1 g 2-[3-(2-Chloräthyl)-2-nitroureido]-2-desoxy-D-glukopyranose wurde in 20 ml Pyridin gelöst, wonach dem Gemisch unter Rühren 2,2 g Palmitoylchlorid zugetropft wurden. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt, dann mit Äthanol und Benzol versetzt und bei 40°C im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wurde mit Benzol-Äthylacetat (15 : 1) eluiert, wobei das Gemisch der entsprechenden Triester erhalten wurde. Bei einem Lösungsmittelverhältnis von 5 : 1 wurde der 1,6-O-Diester und von 5 : 2 der 6-O-Monoester erhalten.
1) Gemisch aus 1,3,6-O- und 1,4,6-O-2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glykopyranose-tripalmitat:
Ausbeute 100 mg. F. 95-98°C.
Summenformel C[tief]57H[tief]106CIN[tief]3O[tief]10.
Elementaranalyse:
Berechnet: C = 66,57 %, H = 10,58 %, N = 3,87 %;
gefunden: C = 66,67 %, H = 10,33 %, N = 4,01 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3500, 3375, 2920, 2855, 1760, 1740, 1715, 1535, 1495, 1470.
2) 1,6-O-Dipalmitat:
Ausbeute 920 mg. F. 115-117°C.
Summenformel C[tief]41H[tief]76CIN[tief]3O[tief]9.
Elementaranalyse:
Berechnet: C = 62,29 %, H = 9,69 %, N = 5,31 %;
gefunden: C = 62,09 %, H = 9,60 %, N = 5,25 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3380, 2920, 2855, 1725, 1715, 1550, 1495, 1465.
3) 6-O-Monopalmitat:
Ausbeute 260 mg. F. 118-119°C (Zers.).
Summenformel C[tief]25H[tief]46CIN[tief]3O[tief]8.
Elementaranalyse:
Berechnet: C = 54,39 %, H = 8,40 %, N = 7,61 %;
gefunden: C = 54,26 %, H = 8,64 %, N = 7,54 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3480, 3400, 2925, 2850, 1730, 1690, 1535, 1490, 1465.
Beispiel 3
1 g 2-[3-(2-Chloräthyl)ureido]-2-desoxy-D-glukopyranose wurde in 20 ml Pyridin suspendiert und mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt, wonach unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,5 g Palmitinsäureanhydrid in Pyridin zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt, das Pyridin im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Äther aufgenommen, die unlöslichen Bestandteile entfernt und der Äther eingedampft. Der Rückstand wurde mit 30 ml Essigsäure aufgenommen, das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt, dann noch weitere 30 Minuten mit 0,8 g Natriumnitrit gerührt, mit einer kleinen Menge Wasser versetzt, die abgeschiedenen Substanzen abgetrennt, mit Wasser gut gewaschen, getrocknet und auf Silikagel chromatographiert. Die Säule wurde mit Benzol-Äthylacetat (15 : 1) eluiert, wobei das entsprechende Tripalmitat als Gemisch erhalten wurde. Beim Eluieren mit demselben Lösungsmittelgemisch bei einem Mischungsverhältnis von 5 : 1 wurde das 1,6-O-Dipalmitat und bei 5 : 2 das 6-O-Monopalmitat erhalten.
1) Tripalmitat (Gemisch):
Ausbeute 80 mg. F. 96-97°C.
Summenformel C[tief]57H[tief]106CIN[tief]3O[tief]10.
Elementaranalyse:
Berechnet: C = 66,57 %, H = 10,58 %, N = 3,87 %;
gefunden: C = 66,68 %, H = 10,51 %, N = 3,93 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3500, 3375, 2920, 2855, 1760, 1740, 1715, 1535, 1495, 1470.
2) 1,6-O-Dipalmitat:
Ausbeute 600 mg. F. 116-119°C.
Summenformel C[tief]41H[tief]76CIN[tief]3O[tief]9.
Elementaranalyse:
Berechnet: C = 62,29 %, H = 9,69 %, N = 5,31 %;
gefunden: C = 62,18 %, H = 9,61 %, N = 5,27 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3380, 2920, 2855, 1725, 1715, 1550, 1495, 1465.
3) 6-O-Monopalmitat:
Ausbeute 210 mg. F. 118-120°C (Zers.).
Summenformel C[tief]25H[tief]46CIN[tief]3O[tief]8.
Elementaranalyse:
Berechnet: C = 54,39 %, H = 8,40 %, N = 7,61 %;
gefunden: C = 54,30 %, H = 8,58 %, N = 7,77 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3480, 3400, 2925, 2850, 1730, 1690, 1535, 1490, 1465.
Beispiel 4
1 g 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranose wurde in 20 ml Pyridin gelöst, mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt und unter Rühren mit einer Lösung von 3,4 g Palmitinsäureanhydrid in Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde weitere 5 Stunden gerührt. Dann wurde das Pyridin im Vakuum verdampft, der Rückstand wurde mit Äther aufgenommen, die unlöslichen Bestandteile wurden entfernt, der Äther wurde eingedampft und der Rückstand auf Silikagel chromatographiert. Die Säule wurde mit Benzol-Äthylacetat (15 : 1) eluiert, wobei das Gemisch der entsprechenden Triester erhalten wurde. Bei Lösungsmittelverhältnissen von 5 : 1 und 5 : 2 wurden der 1,6-O-Di- bzw. 6-O-Monoester erhalten.
1) Tripalmitat (Gemisch):
Ausbeute 40 mg. F. 94-97°C.
Summenformel C[tief]57H[tief]106CIN[tief]3O[tief]10.
Elementaranalyse:
Berechnet: C = 66,57 %, H = 10,58 %, N = 3,87 %;
gefunden: C = 66,80 %, H = 10,31 %, N = 4,11 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3500, 3375, 2920, 2855, 1760, 1740, 1715, 1535, 1495, 1470.
2) 1,6-O-Dipalmitat:
Ausbeute 220 mg. F. 115-118°C.
Summenformel C[tief]41H[tief]76CIN[tief]3O[tief]9.
Elementaranalyse:
Berechnet: C = 62,29 %, H = 9,69 %, N = 5,31 %;
gefunden: C = 62,03 %, H = 9,60 %, N = 5,11 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3380, 2920, 2855, 1725, 1715, 1550, 1495, 1465.
3) 6-O-Monopalmitat:
Ausbeute 740 mg. F. 117-119°C (Zers.).
Summenformel C[tief]25H[tief]46CIN[tief]3O[tief]8.
Elementaranalyse:
Berechnet: C = 54,39 %, H = 8,40 %, N = 7,61 %;
gefunden: C = 54,50 %, H = 8,57 %, N = 7,70 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3480, 3400, 2925, 2850, 1730, 1690, 1535, 1490, 1465.
Beispiel 5
1 g 2-[3-(2-Chloräthyl)ureido]-2-desoxy-D-glukopyranose wurde in 30 ml Dimethylformamid gelöst, dann mit 0,15 g Kaliumcarbonat und 2,4 g Methylpalmitat versetzt, und das Gemisch wurde bei 80 bis 90°C unter Eindampfen des gebildeten Methanols unter schwach vermindertem Druck erhitzt. Dann wurde im Vakuum das Dimethylformamid abgedampft und der Rückstand mit jeweils 30 ml Äther zweimal extrahiert, so dass unlösliche Bestandteile entfernt wurden. Dann wurde der Äther verdampft, der Rückstand mit 30 ml Essigsäure aufgenommen, die Lösung bei Raumtemperatur mit 0,8 g pulverförmigem Natriumnitrit 30 Minuten lang gerührt, mit Wasser versetzt, filtriert, und das Produkt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf Silikagel chromatographiert. Es wurde mit Benzol-Äthylacetat (15 : 1) sowie bei 5 : 1 und 5 : 2 eluiert, wobei jeweils das Gemisch der Tripalmitate, das 1,6-O-Dipalmitat bzw. das 6-O-Monopalmitat erhalten wurden.
1) Tripalmitat (Gemisch):
Ausbeute 120 mg. F. 96-98°C.
Summenformel C[tief]57H[tief]106CIN[tief]3O[tief]10.
Elementaranalyse:
Berechnet: C = 66,57 %, H = 10,58 %, N = 3,87 %;
gefunden: C = 66,73 %, H = 10,46 %, N = 3,80 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3500, 3375, 2920, 2855, 1760, 1740, 1715, 1535, 1495, 1470.
2) 1,6-O-Dipalmitat:
Ausbeute 560 mg. F. 117-118°C.
Summenformel C[tief]41H[tief]76CIN[tief]3O[tief]9.
Elementaranalyse:
Berechnet: C = 62,29 %, H = 9,69 %, N = 5,31 %;
gefunden: C = 62,22 %, H = 9,81 %, N = 5,30 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3380, 2920, 2855, 1725, 1715, 1550, 1495, 1465.
3) 6-O-Monopalmitat:
Ausbeute 100 mg. F. 118°C (Zers.).
Summenformel C[tief]25H[tief]46CIN[tief]3O[tief]8.
Elementaranalyse:
Berechnet: C = 54,39 %, H = 8,40 %, N = 7,61 %;
gefunden: C = 54,51 %, H = 8,68 %, N = 7,59 %.
IR-Spektrum (KBr, cm[hoch]-1):
3480, 3400, 2925, 2850, 1730, 1690, 1535, 1490, 1465.
In gleicher Weise wurden die folgenden Ester erhalten. Als Acylierungsmittel wurden die entsprechenden Acylchloride eingesetzt, und es wurden die in Beispiel 1 erläuterten Methoden angewendet.

Claims (1)

  1. 6-O-Mono- und 1,6-O-Di-acylierte 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranosen sowie Gemische aus 1,3,6-O-Tri- und 1,4,6-O-Triacylierten 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranosen der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder eine ist, wobei n eine ganze Zahl von 8 bis 16 ist, mit der Maßgabe, dass die Bedeutungen von R den vorstehend genannten Estern zuzuordnen sind.
DE2843136A 1977-10-03 1978-10-03 6-O-Mono- und 1,6-O-Di-acylierte 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitroscureido]-2-desoxy-D-glukopyranosen sowie Gemische aus 1,3,6-O-Tri und 1,4,6-O-Tri-acylierten 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranosen Expired DE2843136C3 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP52119270A JPS5924997B2 (ja) 1977-10-03 1977-10-03 アシル化２−〔３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−２−デオキシグルコピラノ−ス誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2843136A1 DE2843136A1 (de) 1979-04-05
DE2843136B2 true DE2843136B2 (de) 1980-07-10
DE2843136C3 DE2843136C3 (de) 1981-03-19

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