DE2026040A1

DE2026040A1 - Imidazolnbosylcyclophosphate

Info

Publication number: DE2026040A1
Application number: DE19702026040
Authority: DE
Inventors: Hans Ulrich Dr rer nat Michal Gerhard Dr rer nat Nelbock Hochstetter Michael Dr phil 8132 Tutzing Stork Harald Dr med 6840 Lampertheim Weimann Gunter Dr rer nat 8136 Percha P Bergmeyer
Original assignee: Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof
Priority date: 1970-05-27
Filing date: 1970-05-27
Publication date: 1971-12-09
Also published as: DE2026040B2; DE2026040C3; US3751408A; ES391128A1; FR2100695B1; JPS53116397A; FR2100695A1; JPS5625240B2; SE378823B; ZA713114B; NL7105604A; CA952902A; CH603682A5; AT312171B; GB1316034A; HU163385B; JPS541319B1

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann,

Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K.Fingke Dipl.-Ing. R A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÖNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 3921/22

BQBHRIHGER. MABHHBIM GMBH.., Mannheim

Imidazolribosylcyelophosphate

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel g₁J sein kann, worin η die Zahl 2 oder 3 und A eine Sulfo- oder COR*-Gruppe» in der R¹ eine Hydroxylgruppe, eine niedrig-Alkoxy» gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine jPropionamidogrmppe bedeutet, darstellt. Die neuen Verbindungen sind Cyclophosphatderivate des S-Amino-iß-D-ribosyl-^imidazolcarboxamias» in den&n die Carboxasiidogruppe gegebenenfalls durch, einen der angegebenen Substituenten abgewandelt vorliegt. Bas phosphorsäure-

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freie Grundgerüst mit E ~ der biologischen AICAH bekannt. Zur gemäßen Verbindungen im bzw. -3^fs5· erstoff ist als Zwischenprodukt

unter der Kurzbezeichnung

werden daher die erfindungs-

als 1ϊοΑΕ-=·3⁵ s5⁸-cyclophosphate bezeichnet.

Beispiel© für monophosphat (E = (K β (CH₂)g-(

g₂₅ (CHg)₃-GOOH)» Carboxyätbyliaethyl&t (R a CCHg) phat (S = AICAR-3·:5»-monophosphat metiiylat~AlCAR->3 · s 5 '-MP, und Propionamidocarboxypropyl ;-5^85⁵-ε

Carboxypropyl-

3⁸:5^s -MP

'3⁸SS^IiP₀

Pormel II

in der η die obige Bedeutung usel X iie Bedeutung ^00 oöer ^SOp haben iaaa„ umgesetzt nnä &%n&eh. das Produkt Mit Lauge eraitsft und gegebenenfalls die se "erhalten.® Carbonsäure in an sich, bekannter Weise verestert oder in das substituierte . oder imsubstituierte Amid überführt.

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Bei den Verbindungen der Formel II handelt es sich um lactone bzw. Sultone wie Propiolacton, Butyrolacton, Propiosulton und Butyrosulton.

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen O und 5O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Umsetzung wird ein inertes !lösungsmittel verwendet, vorzugsweise Dioxan.

Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise durch Erhitzen in Alkalilauge durchgeführt. Dauer und Temperatur der Umsetzung hängen von der Konzentration der verwendeten Lauge ab, die zwischen etwa 0,2 und 5»0 N, vorzugsweise 0,5 bis 2 N, liegen kann. .

Die Reinigung wird zweckmäßig auf einen Anionenaustauscher, beispielsweise einem schwach-basischen Anionenaustauscher, vorgenommen.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Pormel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, wird Inosin-3¹:5'-monophosphat-2'-0-acetyl in einem polaren organischen Lösungsmittel zuerst mit einem Metallhydrid in mindestens äquimolarer Menge und dann mit Chlordimethyläther umgesetzt und so erhaltenes H-1-Methoxymethylinosin-2^l-0-acetyl-3^l:5^t-iaonophosphat mit Alkali"'lydroscyd erhitzt.

Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Dimethylformamid verwendet. Als Metallhydride kommen die üblicherweise für Hydrierungen verwendeten Verbindungen, wie z.B. Lithiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumhydrid u.dgl., in Frage. Bevorzugt wird Natriumhydrid. Die Umsetzung mit dem Metallhydrid und mit dem Chlordimethyläther wird bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die alkalische Erhitzung, bei der eine Ringöffnung stattfindet,

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wird zweckmäßig in einem niedrigen Alkohol oder Keton als Lösungsmittel durchgeführt. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen zum Rückfluß.

Die Reinigung des erhaltenen Produktes kann nach üblichen Reinigungsverfahren erfolgen. Zweckmäßig wird über einen Ionenaustauscher chromatographiert.

Alternativ werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R = Wasserstoff hergestellt, indem AICAR-5'-phosphat mit Morpbolino-l^N-dicyclohexylcarboxamidiniumsalz in Pyridin-Wasser-Gemisch gelöst, das Wasser entfernt und die erhaltene Lösung mit mindestens 2 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird. Vorzugsweise wird das Wasser durch Eindampfen entfernt und die Umsetzung in der Siedehitze durchgeführt.

Die Reinigung des Produktes erfolgt zweckmäßig durch Abtrennung des gebildeten Dicyclohexylharnstoffs aus konzentrierter wässriger Lösung und Reinigung über Ionenaustauscher.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere beeinflussen sie die Lipolyse und zeigen hierbei eine ausgeprägte antilipolytische Wirkung, die bei Applikation zu einer deutlichen Senkung des Genaltes an freien Fettsäuren sowie des Gesamtglyzerins im Blut bewirkt. Eine derartige Wirkung konnte bei der chemisch nächststehenden bekannten Verbindung, dem AICAR, nicht gefunden werden.

Die antilipolytische Wirkung zeigt sich sowohl in Vitra wie auch in vivo, ohne daß hierbei eine Aktivierung der Lipolyse beobachtet wird, die bei bekannten antilipolytisehen Substanzen zumeist auftritt.

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Als antilipolytisch wirksam werden solche Substanzen bezeichnet, die die natürlich ablaufende Lipolyse zu hemmen vermögen, .- Als Polge tritt eine Senkung der Idpidkonzentration im Blut ein. Diese Wirkung ist durch die Inhibierung der Arteriosklerose therapeutisch und präventiv von hohem Interesse.

Bine antilipolytische Wirkung war bisher bei etlichen Nucleosiden, insbesondere Adenosin, bekannt. Bei Überführung dieser Nucleoside in die korrespondierenden Nucleotide geht gewöhnlich die antilipolytische Wirkung verloren. Nur ausnahmsweise wurde' gefunden, daß auch das Nucleotid noch eine, wenn auch sehr verringerte, antilipolytische Wirkung aufweist.

• ■ ·

Dem gegenüber weisen die den erfindungsgemäßen Nucleotiden zugrunde liegenden Nucleoside keinerlei antilipolytische Wirkung auf, so daß die antilipolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen äußerst überraschend ist und auf einen anderen Wirkungsmechanismus als bei den bisher bekannten antilipolytisch wirksamen Nucleosiden bzw. zugehörigen Nucleotiden zurückzuführen ist. Bei den bisher bekannten antilipolytisch wirksamen Substanzen erfolgte eine Einwirkung bei der Überführung von ATP vermittels Adenyleyclase" zu Adenosin-3:5-cyclophosphat. Bei gleichzeitiger Aktivierung mit Adenosin-3i5-cyclophosphat tritt keine Lipolysehemmung mehr auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken demgegenüber auch bei gleichzeitiger Aktivierung mit AG.3nosin-3:5-cyclophosphat antilipolytisch und können daher als Arzneimittel auch in solchen Fällen verwendet werden, in denen die bisher bekannten antilipolytisch wirksamen Nucleoside ■und Nucleotide versagen müssen. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in dieser Hinsicht ist darauf zurückzuführen, daß sie die von Adenosin-3:5-cyclophosphat gesteuerte Überfüh~ . rung von inaktiver Lipase in aktive lipase beeinflussen.

Die Lipolyse wurde in vitro im homogenen System nach Hizack (J.Biol.Chem. 222, 392 (1964)) sowie in isolierten >ettzellen nach Rodbell (J.Biol.Chem. 239. 375 (1964)) gemessen. Durch Zu-

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satz von 5 . 10" N ,2^l-0-Dibutyryl-adenosin-3^l:5'-monophosphat (beim Rizack-System) bzw. 1 μg/ml Adrenalin (beim Rodbell-System) wurde die Lipolyse maximal aktiviert. Die in 30 Minuten freigesetzten Fettsäuren wurden extrahiert und nach Dole und Meinertz (J.Biol.Chem. 23£, 2595 (196O)) titriert. Eine antilipolytische Wirkung wird durch Verminderung der Lipolysegeschwindigkeit festgestellt.

Die folgende Tabelle I zeigt, auf wieviel Prozent die Lipolysegeschwindigkeit durch Zusatz der erfindungsgemäßen Verbindungen vermindert wird, wobei die durch N ,2'-O-Dibutyryl-A-3^l:5'-MP bzw. Adrenalin stimulierte Mpolyse auf 100 ^, die Spontanlipolyse als Blindwert auf Ό % gesetzt wird.

Tabelle I
a) Rizack-System

Substanz 10"⁷M 10"⁶M

AICAR-3'J 5'-monophosphat	95 5*	60 $>	10"⁴ M
Zum Vergleichs			.40 $
AICAR	100 £	too i>	20 %
b) Rodbell-System			32 %
Substanz	10"⁶ M	10"⁵ M
AICAR-3'ϊ 5^f-monophosphat	100 fi	100 %
Carboxyäthyl-AICAR-3':5'- monophosphat	20 % .	20 $>
Carbomethoxyäthyl-AICAR- 3'!5'-monophosphat	85 %	70 9δ

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Die beschriebene antilipolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht deren Verwendung als Arzneimittel und zwar auch in solchen Fällen, in denen die bisher bekannten Antilipolytica unwirksam sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Beispiel 1

-S¹:5'-MP, freie Säure; R = H.

A. 4,8 mMol = 1,625 g AICAR-5¹-Phosphorsäure und 4,8 mMol = 1,4 g Morpholino-N^-Dicyclohexyl-Carboxamidiniumsalz werden zusammen in 15 ml Pyridin und 2 ml HpO gelöst. Die erhaltene Lösung wird eingedampft, 3mal mit je 15 ml Pyridin zur Trocknung eingeengt und der Rückstand in 500 ml wasserfreiem Pyridin gelöst.

B. Im 2 1-Kolben werden 500 ml Pyridin vorgelegt, 9,6 mMol = 2 g Dicyclohexylcarboxamid werden zugesetzt und die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Die nach A erhaltene Lösung wird nun im Laufe von 3,5 Stunden zugetropft. Die klare Reaktionslösung wird weitere 3 Stunden nachgekocht.'

Dann wird das Pyridin nahezu vollständig abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml HpO versetzt, vom abgeschiedenen Dicyclohexyl-Harnstoff abgesaugt und der Filterrückstand 3mal mit HpO gewaschen* Nach erneutem Eindampfen, Filtrieren und Extrahieren mit Äther wird die wässrige Phase auf Dowex 1 χ 2 in Formiatform gezogen und mit verdünnter Ameisensäure eluiert. Das saure Eluat wird eingedampft, unter Abscheidung von krist. AICAR-3¹:5·-ΜΡ. Das Kristallisat wird abzentrifugiert, 2mal mit je 1 ml eiskaltem HpO, abschließend 1mal mit Alkohol gewaschen und über 3?2^O5 im Vakuum getrocknet. Man erhält so 275 mg = 18 # der Theorie der oben genannten Verbindung in Form eines schwach rosastichigen kristallisierten Produktes vom Fp (nach Braunfärbung) 239° (Z).

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Molgewicht: 319,2

Elementaranalyse für ΟςΗ^ΟγΝ,Ρ:

berechnet: C 33,9 % H 3,8 ^ N 17,5 # P 9,7 $ gefunden: C 33,7 # H 4,0 # N 17,2 % P 9,4 ^

Beispiel 2

AICAR-3¹:5'-MP aus Inosin-3':5'-MP durch Spaltung

a) Darstellung von 2'-O-Acetyl-I-3':5'-MP

10 g 1-3 *: 5' -MP in'Form der freien Säure werden in 300 ml Pyridin, 8,5 g Triäthylamin und 18,7 g Essigsäureanhydrid gelöst und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Die gelbe lösung wird zum öligen Rückstand konzentriert, mit •ca. 200 g Eis versetzt und anschließend bis zur Trockne eingedampft. Dieser Vorgang wird noch 2 mal mit je 100 g Eis wiederholt. Der Rückstand wird in ca. 300 ml Wasser aufgenommen, ausgeäthert, über Kristalltheorit geklärt und anschließend lyophilisiert. Die erhaltene Substanz wird über PpOc *^m Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 14,4 g I-3¹:5^l~MP-2^l-O-acetyl-triäthylammoniumsalz« . (100 j6 der Theorie)

b) Umsetzung von 2^l-.0-Acetyl-I-3^l :5'-MP mit NaOH und Chlordimethylather

14,4 g 2^l-O-Acetyl-I-3^l:5^f-MP (MGW 471, 30,5 mMol) werden in 300 ml Dimethylformamid (DMi¹) gelöst und mit 1,6 g NaH (50 $ Öldispersion, 30,5 mMol + 10 % Überschuß) 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die DMF-Phase mit 49 g Chlordimethyläther versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Chromatogramm (leloir-Gemisch, pH 7) zeigt quantitative Umsetzung zu N -Methoxymethyl-I-^''5'-MP. Das Reaktionsgemisch wird anschließend an der Ölpumpe bei 50° Badtemperatur bis zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 200 ml

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— 9 >.

2 η KOH versetzt und anschließend die lösung 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, wobei unter Ringspaltung der Methoxymethylrest und das C-Atom in Stellung 2 eliminiert werden.

Die heiße, alkalische Lösung wird sofort mit ca. 200 ml Wasser versetzt, gekühlt und mit Dowex-50 H⁺-Austauscher der pH-Wert auf 3 bis 4 gebracht. Der Ionenaustauscher wird abgesaugt, mit Wasser extinktionsfrei gewaschen; die vereinigten Pilträte werden stark eingeengt. .

Das erhaltene Konzentrat wird anschließend bei pH 4 bis 5 über eine Kohle säule entsalzt und mit Ithanol/HgO/M, = 10:10:0,06 eluiert. Das konzentrierte Kohleeluat wird anschließend an Dowex 1 χ 2 in Forrniatform (50 bis 100 mesh, 250 ml Austauschvolumen) chromatographiert. Die Verunreinigungen werden mit .0,05 bzw, 0,1 η Ameisensäure ausgewaschen. AICAR-3' :5'-MP wird dann mit 0,5 η Ameisensäure von der Säule eluiert. Das Eluat wird bis auf 30 biü 50 ml konzentriert, mit ca. 20 ml Alkohol versetzt und über Nacht bei 4° im Kühlschrank auskristallisie- · ren gelassen. Die Kristalle werden abgesaugt und im Ölpumpenvakuum bei Raumtemperatur getrocknet.

Ausbeute: ca. 5 g AICAR-3¹:5'-MP, freie Säure (54 1° der Theorie). Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen. Beispiel 3
Oarboxyäthyl-AICAR-3^l:5^l-MPi η = 2; A = COR¹; R¹ = OH

500 mg 1-3^f:5'-MP, freie Säure, (1,4 mM) werden mit verdünnter KOH neutralisiert, und in einem Gemisch von 15 ml K₂CO^ und 15 ml Dioxan unter Rühren mit 1,5 ml Propiolakton versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Perchlorsäure auf pH 3 eingestellt, das ausgefallene Kaliumperchlorat abfiltriert und mit 95$igem Äthanol gewaschen. Piltrat

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- ίο -

und Waschlösung v/erden eingedampft, der Rückstand mit 15 ml Wasser aufgenommen, mit 1 N KOH der pH-Wert auf 7 eingestellt und das gleiche Volumen an 1 N Kalilauge zugesetzt. Anschließend wird 30 Minuten auf 10O⁰C erhitzt und mit Dowex 50 H⁺ auf pH 7 gebracht. In der Regel findet man einen fast quantitativen Umsatz. Zur Nachreinigung wird die Lösung auf eine DEAE-Sephadex-Säule (25 x 2,5 cm) in Acetatform aufgezogen und mit einem linearen Gradienten von 1 1 Wasser, 1 1 0,5 m Ammoniumacetat, pH 6, eluiert. Nach einigen kleineren Vorgipfeln folgt der Hauptgipfel, der etwa 90 % des gesamten UV-absorbierenden Materials beinhaltet* Nach Entsalzung durch Absorption an Aktivkohle und Elution mit ithanol/HgO/HH^ « 50s50:1, werden 450 mg (ca. 80 % der Theorie) an Chromatograph!sch reinem Carboxyäthyl-AICAR-3^fJ5'-MP-Ammoniumsalz erhaltene Die Eigenschaften zeigt Tabelle II.

Das Verfahren wurde unter Verwendung voa Propiosulfon bzw« Butyrolakton anstelle von Propiolakton wiederholt, wobei die entsprechenden SuIf oxypropyl- bzw« Carboxypropylverbindungen erhalten wurden.

Beispiel 4

Carbomethoxy-äthyl-AlCAR-3⁸s5⁸-MPf η = 2; A = COR¹J R' = OCH,

10* Extinktionseinheiten (bei 268 nm) von Carboxyäthyl-AICAR-3» i5»-MP-Pyridiniumsalz werden an der Ölpumpe mit 2mal 20 ml trockenem Pyridin wasserfrei gemacht, der Rückstand in 10 ml trockenem Methanol gelöst und 550 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 2 Stunden, bei Raumtemperatur werden 25 ml Wasser zugesetzt, nach 30-minütigem Stehen bei Raumtemperatur wird ausgeäthert und die wässrige Phase klarfiltriert. Das Produkt wird über Dowex 50 in Natriumform in das Natriumsalz überführt und anschließend gefriergetrocknet,

Ausbeute: 350 mg (ca. 94 $ der Theorie). Die Eigenschaften zeigt Tabelle II,

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Beispiel 5

Propionamidocarboxyäthyl-AICAil-?¹ i5'-MP; η = 2; A = COR'; R¹ υ Propionamido

250 mg Carbomethoxy-äthyl-AICAR-?¹:5'-MP werden mit 1 .ml n-Propylamin und 30 mg n-PropylaminhydroChlorid 2 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Das entstandene Propionamido-Derivat wird auf Vhatmann Nr. 3 MM-Papier im Laufmittel Isopropanol/' Wasser/Ammoniak = 7:2:1 gereinigt.
Die Eigenschaften ?;eigt Tabelle II.

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- 12 Tabelle II

Verbindung	Nei O,( max.	itral )5mPP min.	Sai 0,1i max.	ler iHCl min.	Alka] 0,1nl max.	Lisch TaOH min.
Carboxyäthyl- AICAR-3':5'-MP	262,5	225	265 245	254 220	264	222,5
öarbomethoxyäthyl- AICAR-3':5'-MP	263,5	223,5	266 245,5	254 219,5	264,5	-
n-Propionamido-carb- oxyäthyl-AICAR- 3?:5'-MP	263,5	221,5	266,5 245	253,5 217,5	265,5	-
Suifoxypropyl- , AXCAR-3':5'-MP	262,5.	227,5	262 245	257 226	262,5	235,5

Verbindung

UV-Quotienten

neutral

250

280

290

2-50

im

sauer 280

290

Elektroph. Mobilität

Öhromat. in Lösungsmit tel A

G&rboxyäthyl-AICAR-3^li5^l-MP

0,81

0,54

0/14

0,98

O_s73

0,31

1,80

0,25

Carbome t hoxyäthyi-AICAR-

0₀81

0,60

0_s20

0,98

O„73 0,34

ii-Propioiianiiäo» earfooxyäthyl ΑΞΟΑΪ3'5⁹

0,81

0,61

19

0_fl98

.Suifoxypropyla:-:cae-3':5'-hp

0,79

0,56

0,20

0,92

O₉ 35

0_B86

0,34

U87

0,75

0„78

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Claims

P a t entansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

R-NH-C'-

>0

-N

H H

HO O

OH

(D

in der R ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel (CH₂) -A sein kann, worin η die Zahl 2 oder 3 und A eine Sulfo- oder COR'-Gruppe, in der R' eine Hydroxylgruppe, eine niedrig-Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Propionamidogruppe bedeutet, darstellt.

2. AICAR-3':5'-monophosphat.

3. Carboxyäthyl-AICAR-3':5'-monophosphat.

4« Carbomethoxyäthyl-AICAR-3':5'-monopho sphat.

•

5. Verfahren aur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, 3 und 4, in denen R kein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß Inosin-3¹ ^'-monophosphat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

CHp—- (CHp)₇ 109850/1899

in der η die obige Bedeutung und X die Bedeutung CO oder SQp haben kann, umgesetzt und danach das Produkt mit starker Lauge erhitzt und gegebenenfalls die so erhaltene Carbonsäure in an sich bekannter Weise verestert oder in das substituierte oder unsubstituierte Amid überführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit der Verbindung der Formel II bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C, vorzugsweise beim Raumtemperatur, durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein inertes 'Lösungsmittel, vorzugsweise Dioxan, verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß in der zweiten Stufe mit 0,2 bis 5,0 H, vorzugsweise 0,5 bis 2 U, Alkalilauge erhitzt wird.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Inosin-2'-0-acetyl-3':5'-monophosphat in einem polaren organischen Lösungsmittel zuerst mit einem Metallhydrid in mindestens äquimolärer Menge und dann mit Chlordimethyläther umgesetzt und so erhaltenes U -Methoxymethylinosin-2^l-0-acetyl-3':5'-monophosphat mit starker Lauge erhitzt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als polares organisches Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet wird.

11» Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadmrch gekennzeichnet, daß Natriumhydrid verwendet wirdo

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12. Verfahren nach. Anspruch 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Metallhydrid und dem Chlordimethyläther zwischen 0 und 5O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die alkalische Erhitzung in einem niedrigen Alkohol oder Keton als Lösungsmittel erfolgt.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß AICAR-5¹-phosphat mit Morpholino-NjN-dicyclohexylcarboxamidiniumsalz in Pyridin-Wasser-Gemiseh gelöst, das Wasser entfernt und die erhaltene Lösung mit mindestens 2 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in der Siedehitze durchgeführt wird.

16. Verwendung einer der Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels.

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