DE3820588A1 - 2',3'-didesoxy-4-thiouridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antivirusmittel - Google Patents

2',3'-didesoxy-4-thiouridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antivirusmittel

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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete antivirale Wirkung und sind zum Beispiel auch als Wirkstoff gegen AIDS, das eine Viruskrankheit ist, hervorragend geeignet.
Auf der Suche nach neuen Verbindungen, die eine antivirale Wirkung und eine geringe Toxizität besitzen, zeigte es sich, daß 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin und seine Derivate eine ausgezeichnete antivirale Wirkung besitzen und sich zum Beispiel als Heilmittel gegen AIDS hervorragend eignen.
Die Erfindung betrifft 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I),
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Acetylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Tritylgruppe usw. darstellt, sowie Anti-AIDS-Virusmittel, die diese Derivate als wirksame Bestandteile enthalten.
Die Erfindung sieht weiterhin vor, ein Verfahren zur Herstellung von 2′,3′-Didesoxy- 4-thiouridin-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel (I′)
(worin R′ eine Schutzgruppe, wie eine Acetylgruppe, Benzoylgruppe, Tritylgruppe usw. darstellt), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Phosphorpentasulfid mit 2′,3′-Didesoxy- 4-thiouridin-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel (II)
(worin R′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt), in Pyridin reagieren läßt, sowie ein Verfahren zur Herstellung von 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin der folgenden allgemeinen Formel (I′′)
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin- Derivat der folgenden allgemeinen Formel (I′)
(worin R′ eine Schutzgruppe, wie eine Acetylgruppe, Benzoylgruppe, Tritylgruppe usw. darstellt), hydrolysiert.
Die Erfindung sei im folgenden näher unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen erläutert.
In den Zeichnungen zeigen:
Fig. 1 eine graphische Darstellung des IR-Spektrums der erfindungsgemäßen Verbindung und
Fig. 2 eine graphische Darstellung des UV-Spektrums der erfindungsgemäßen Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgendem Verfahren, das 2′,3′-Didesoxyuridin als Ausgangsmaterial benutzt, leicht hergestellt werden.
Bei Gebrauch von 2′,3′-Didesoxyuridin als Ausgangsmaterial wird die Hydroxylgruppe in der 5′-Position zuerst durch eine geeignete Schutzgruppe wie eine Acetylgruppe, Benzoylgruppe, Tritylgruppe usw. geschützt und kann anschließend leicht in das entsprechende 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-Derivat überführt werden, indem man es mit Phosphorpentasulfid in Pyridin reagieren läßt. Durch Entfernung der Schutzgruppen aus diesen Derivaten unter Anwendung üblicher Verfahren erhält man das 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin in hoher Ausbeute.
Wenn man die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien eingesetzten 2′,3′-Didesoxy- 4-thiouridin-Derivate mit Phosphorpentasulfid im Pyridin als Lösungsmittel reagieren läßt, ist es wünschenswert, daß der Gehalt an Phosphorpentasulfid nicht weniger als die 0,5-fache Molmenge, vorzugsweise die 1- bis 2-fache Molmenge in Bezug auf die 2′,3′-Didesoxyuridin-Derivate beträgt. Um die Ausbeute der Umsetzung weiterhin zu erhöhen, wird vorzugsweise Wasser zum Reaktionssystem zugesetzt, wobei der Gehalt des zugesetzten Wassers die 0,5-fache Molmenge bezogen auf den äquivalenten Molgehalt von Phosphorpentasulfid beträgt. Obwohl die Umsetzung ohne Zugabe von Wasser abläuft, wird die Reaktionslösung schwärzlich braun und es bilden sich zu diesem Zeitpunkt teerartige Substanzen, wodurch sich eine verringerte Ausbeute ergibt. Die Umsetzung wird durch zwei- bis fünfstündiges Sieden am Rückfluß beendet. Nach dem Ende der Umsetzung, wird die Pyridinlösung durch Abdestillieren von Pyridin aufkonzentriert, wonach der Rückstand mit Chloroform extrahiert wird. Die gewünschten 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-Derivate können ohne weiteres mit einer Ausbeute von nicht weniger als 95% erhalten werden. Anschließend wird durch Abspalten der Schutzgruppe mit Basen oder Säuren nach einer üblichen Methode die erfindungsgemäße Verbindung 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin mit hoher Ausbeute und in einfacher Weise erhalten.
Die nach diesem Verfahren hergestellte erfindungsgemäße Verbindung kann ohne weiteres nach den herkömmlichen Reinigungsmethoden, zum Beispiel durch Säulenchromatographie, Umkristallisation oder eine Kombination dieser Maßnahme, gereinigt werden.
Darüber hinaus können die Ausgangsstoffe 2′,3′-Didesoxyuridin oder seine Derivate leicht aus Uridin, einem zwingenden Bestandteil der Ribonucleinsäure, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Zum Beispiel wird Uridin nach der, in Chem. Pharm. Bull. 18(3), 554-560, 1970 beschriebenen Methode mit Methansulfonylchlorid in Pyridin als Lösungsmittel behandelt, um es zu 2′,3′,5′- tri-O-Methansulfonyluridin zu überführen; nach der Umsetzung mit Natriumbenzoat in Acetamid- oder Dimethylformamid als Lösungsmittel erhält man 2,2′- Anhydro-1-(5′-O-benzoyl-3′-O-mesyl-β-arabinosyl)-uracil. Dieses setzt man mit Bromwasserstoff oder Acetylbromid, zu 5′-O-Benzoyl-2′-brom-2′-desoxy-3′-O- mexyluridin um, das anschließend in einer Wasserstoffatmosphäre mit Palladium/Kohle- oder Raney-Nickel-Katalysator in Ethanol zu 5′-O-Benzoyl- 2′,3′-didesoxyuridin umgesetzt wird, welches in einer Ausbeute von etwa 60% (Chem. Pharm. Bull., 18(3), 554-560, 1970) erhalten wird.
Die oben erwähnten und nachfolgenden Ausführungsformen und Vorteile der Erfindung werden in der folgenden eingehenden Beschreibung der Erfindung anhand von Beispielen unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen näher erläutert.
(1) Herstellungsbeispiel
In 50 ml Pyridin werden 3,16 g 5′-Benzoyl-2′,3′-didesoxyuridin und 0,22 g destilliertes Wasser gelöst. Dann werden 2,67 g Phosphorpentasulfid bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben und das Gemisch drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung werden die durch Abkühlung abgesetzten festen Bestandteile durch Filtration gesammelt, und mit wenig Pyridin gewaschen. Das erhaltene Pyridinfiltrat wird bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert, um 3,15 g 5′-Benzoyl-2′,3′-didesoxy-4- thiouridin (Ausbeute: 95%) abzutrennen.
Dann wird das Material in 40 ml 2%iger methanolischer Natriummethoxidlösung gelöst und die Lösung eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die erhaltene Flüssigkeit mit Essigsäure neutralisiert, ankonzentriert und zur Reinigung mit Hilfe der Säulenchromatographie getrennt. Die daraufhin erhaltenen Kristalle werden wieder durch Umkristallisation in Methanol gereinigt, wobei man 1,84 g 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin (Ausbeute: 85%) mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhält:
Blaßgelbe nadelförmige Kristalle,
Schmelzpunkt: 121-122°C
NMR-Spektrum (DMSO-d6); δ
1,40-2,70 (4H, m, C₂′ und C₃′-H)
3,40-3,80 (2H, m, C₅′-H)
3,80-4,30 (1H, m, C₄′-H)
5,10 (1H, t, C₅′-OH, nach Zugabe von D₂O verschwunden)
5,90 (1H, q, C₁′-H)
6,25 (1H, d, C₅-H)
7,95 (1H, d, C₆-H)
12,60 (1H, bs, N-H, nach Zugabe von D₂O verschwunden)
Elementaranalyse: C₉H₁₂N₂SO₃
Geschätzt:
C 47,36; H 5,30; N 12,27; S 14,05;
Beobachtet:
C 47,46; H 5,33; N 12,12; S 14,08;
IR(KBr):    Siehe Fig. 1
UV(EtOH): Siehe Fig. 2
(2) Antivirus-Test Beispiel 1
Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (II′) wird nach der Testmethode von Rowe et al (J. W. Virology 1970, 42, 1136) bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt:
Virus: Moloney-murine-Leukämie-Virus
Zellen: SC-1
Antivirale Wirkung
getestete Verbindung
ED₅₀ (µM)
erfindungsgemäße Verbindung
3,7
AZT 0,02
DDC 4,0
Bemerkung:
ED:
effektive Dosis
µM: Micromol
AZT: 3′-Azido-3′-desoxythymidin
DDC: 2′,3′-Didesoxycytidin
Beispiel 2 (Wirkung auf den Rous Sarcoma-Virus (RSV))
Kultivierte Zellen der ersten Generation (Hühnerembryo-Fibroblasten) werden während etwa 30 Minuten mit RSV infiziert. Diesen werden schrittweise verdünnt die Proben hinzugefügt, und nach vier bis sieben Tagen wird unter dem Mikroskop bestimmt, welches Tranformationsstadium der Zellen infolge der RSV-Infektion gehemmt ist.
Antivirale Hemmung (auf RSV)
getestete Verbindung
Konzentration (µg/ml)
erfindungsgemäße Verbindung
5-10
DDC 0,5-1,0
Beispiel 3 Wirkung auf HIV (Human Immunodeficiency Virus))
MT-4-Zellen werden während einer Stunde bei 37°C mit HIV infiziert. Diesen werden schrittweise verdünnt Proben zugefügt, und nach drei Tagen wird unter dem Mikroskop festgestellt, welches Transformationsstadium der Zellen infolge der HIV-Infektion gehemmt wird.
Antivirale Wirkung (auf HIV)
getestete Verbindung
Konzentration (µg/ml)
erfindungsgemäße Verbindung
10
DDC 1,0
Die Tabellen 1 bis 3 zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine ausgezeichnete antivirale Wirkung ähnlich der von DDC aufweist. Bezogen auf diese Tatsache ist es offensichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung als Heilmittel für Viruskrankheiten wie AIDS usw. wirksam ist.

Claims (4)

1. 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I) worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Acetylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Tritylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel (I′) worin R′ eine Schutzgruppe, wie eine Acetylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Tritylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2′,3′-Didesoxyuridin- Derivat der folgenden allgemeinen Formel (II) worin R′ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Phosphorpentasulfid in Pyridin umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin der folgenden Formel (I′′) dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2′,3′-Didesoxy-4-thiouridin-Derivat der folgenden allgemeinen Formel (I′) worin R′ eine Schutzgruppe, wie eine Acetylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Tritylgruppe bedeutet, hydrolysiert.
4. Antivirusmittel wie Anti-AIDS-Virusmittel, enthaltend ein 2′,3′-Didesoxy-4- thiouridin-Derivat der folgenden allgemeinen Formel (I) worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe wie eine Acetylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Tritylgruppe bedeutet, als Wirkstoff.
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