DE1913384C2 - 1-(2',3'-Didesoxy-3'-fluor-β-D-xylofuranosyl)-thymin, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Cytostatica - Google Patents

1-(2',3'-Didesoxy-3'-fluor-β-D-xylofuranosyl)-thymin, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Cytostatica

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DE1913384C2 DE19691913384 DE1913384A DE1913384C2 DE 1913384 C2 DE1913384 C2 DE 1913384C2 DE 19691913384 DE19691913384 DE 19691913384 DE 1913384 A DE1913384 A DE 1913384A DE 1913384 C2 DE1913384 C2 DE 1913384C2
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Description

CH3
In Dioxan oder Tetrahydrofuran, das bis zu 20% wasserfreien Fluorwasserstoff enthält, 15 Minuten bis mehrere Stunden auf 60 bis 100° C oder In Methanoi, Äthanol, Glykol oder Dläthylenglykol 1 bis 10 Stunden, mit einem anorganischen Fluorid auf 130 bis 23O0C erhitzt und die gebildete Verbindung nach Abtrennung des Lösungsmittels durch Kristallisation oder durch Säulenchromatographie gereinigt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukt 3'-O-Mesyl-thymidln eingesetzt wird.
4. Cytostatlkum, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält.
Die Erfindung betrifft l-(2\3'-Dldesoxy-3'-fluor-ß-D-xylofuranosyl)-thymln der Formel I
CH2OH
Die erfindungsgemäße Verbindung ist bisher noch nicht hergestellt worden.
Zur Darstellung von Nucleosiden mit fluorhaltiger Zuckerkomponente bestehen prinzipiell zwei Möglichkelten:
a) Ein reaktives Fluorzucker-Derivat wird mit einer Pyrlmldln- oder Purlnbase kondensiert (vgl. zum Beispiel J. Am. Chem. Soc. 80 [1958] 5559 und Carbohydr. Res. 6 [1968] 347).
b) Das Fluor wird am intakten Nucleosid eingeführt (vgl. zum Beispiel Europ. J. Blochem. 6 [1968] 334: J. Org. Chem. 29 [1964] 558 und Canad. J. Chem. 46 [1968] 1131).
Nach Verfahren a) wurden bisher nur einige 5'-Desoxy-5'-fluor- und 3'-Desoxy-3'-fluor-nucleoslde mit einer OH-Gruppe am C-2' hergestellt.
Nach Verfahren b) sind bisher hergestellt worden: 5'-Desoxy-5'-fluor-nucleoside durch Umsetzung von 5'-O-Sulfonyl-Dcrlvaten mit Fluoriden, 2'-Desoxy-2'-fluornucleoside durch H2F2-Spaltung von Cycloniicleoslden und ein 2'-Desoxy-2'-fluor- bzw. S'-Desoxy-S'-fluor-Derlvat aus einem 2',3'-Epoxld.
Für die Gewinnung von 2',3'-Dldesoxy-3'-fluor-nucleosiden besitzt Methode a) den Nachteil, daß mit T-Desoxyzuckern wegen des fehlenden dirigierenden EInflusses einer 2-OH-Gruppe stets Gemische anomerer Nucleoside entstehen, deren Trennung und Konfigurationszuordnung erfahrungsgemäß beträchtliche Schwierigkelten bereitet. Von den unter Verfahren b) genannten Reaktionen sind sowohl der direkte Austausch einer O-Sulfonyl-Gruppe gegen Fluorid wegen der geringeren Reaktivität am sekundären C-Atom als auch die 2',3'-Epoxld-Spaltung für die Darstellung von 2',3'-Dldesoxy-3'-fluor-nucleoslden nicht anwendbar. Die Einführung von Fluor am intakten Nucleosid durch Cyclonucleosld-Spaltung mit H2F2 wurde bisher nur bei O2,2'-Cyclo-Derivaten von 2'-Hydroxy-pyrlmldln-nucleoslden angewendet, da deren N-glykosldlsche Bindung Im Gegensatz zu der von 2'-Desoxy-nucleosiden und Ihren Derivaten gegen Säuren sehr stabil 1st.
Es wurde gefunden, daß die Herstellung des erfindungsgemäßen 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-nucloeslds gemäß einem unter b) einzuordnenden Verfahren, nämlich durch Einführung von Fluor am Intakten Nucleosid möglich 1st.
So wird 02,3'-cyclo-l-(2'-Desoxy-ß-D-xylofuranosyl)-thymln In Dioxan oder Tetrahydrofuran, das bis zu 20%, .vorzugsweise 4 bis 6% wasserfreien Fluorwasserstoff enthält, 15 Minuten bis mehrere Stunden, vorzugsweise 30
bis 60 Minuten auf 60 bis 100° C, vorzugsweise 80 bis 90° C, erhitzt. Anschließend wird der überschüssige Fluorwasserstoff mit einer geeigneten Verbindung, beispielsweise CaCO3, neutralisiert, gegebenenfalls gebildetes CaF2 abgetrennt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die entstandene Verbindung durch Kristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt.
Eine andere Ausführungsart der Erfindung besteht darin, daß das genannte O2,3'-cyclo-2'-Desoxy-nucleosld In Methanol, Äthanol, Glykol oder Diäthylenglykol, 1 bis 10 Stunden, vorzugsweise 1 bis 2 Stunden mit einem anorganischen Fluorid, vorzugsweise KHF2 oder NH4F auf 130 bis 230° C erhitzt wird. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt säulenchromatographisch, beispielsweise an Celite, gereinigt. Anstelle des genannten O2,3'-cyclo-2'-desoxy-nucleoslds kann erfindungsgemäß auch 3'-O-Mesyl-thymldln eingesetzt werden, das unter den gegebenen Reaktionsbedingungen intermediär in das genannte O2,3'-cyclo-2'-Desoxy-nucleosid umgewandelt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet einen bequemen Weg zu dem bisher unbekannten l-(2',3'-Dldesoxy-3'-fluor-ß-D-xyIo-furanosyl(-thymln. Die Reaktion verläuft In Abhängigkeit von den Bedingungen In guten Ausbeuten. Ein besonderer Vorteil der Einführung von Fluor am intakten Nucleosid liegt darin, daß die glykosldlsche Bindung dabei unverändert bleibt und damit die Struktur der Reaktionsprodukte In dieser Hinsicht eindeutig 1st. Nicht zu Cyclonucleosiden führende Schutzgruppen an anderen OH-Gruppen des Zuckerrestes, die bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen gegebenenfalls notwendig sind, z. B. Trltylgruppen, beeinflussen die erfindungsgemäßen Reaktionen nicht.
Pharmakologlsche Wirksamkeit
Das erfindungsgemäße 2',3'-Dldesoxy-3'-fluor-xylofuranosyl-thymln zeigt eine überraschend starke cytostatische Wirksamkeit. Beispielsweise wird eine 87%ige Hemmung der Zellvermehrung von Ehrllch-Ascltes-Carclnomzellen von Mäusen in vitro bei einer Konzentration von 3 · 10~s m Hemmstoff und eine 50%lge Hemmung der DNS-Synthese bei 2 1(Hm Hemmstoff erreicht.
Nachwels der cancerostatlschen Eigenschaften
am Ganztier
Die erfindungsgemäße Verbindung verlängert die Überlebenszelt von Mäusen mit der Leukämie L-184. Nach Applikation der Verbindung in einer Menge von 400 mg/kg/Tag In 3 Dosen 1. p. vom 1. bis 2,5. Tag und vom 5. bis 6,5. Tag nach Transplantation des Tumors wird die Überlebenszelt gegenüber Kontrolltieren um durchschnittlich 25% erhöht. Bei einer Behandlung mit den gleichen Mengen in gleicher Dosierung vom 1. bis 10. Tag wird die Überlebenszelt um durchschnittlich 50% erhöht.
Das Wachstum des Ehrllch-Ascltes-Mammacarclnoms wird bei gleicher Behandlung vom 1. bis 7. Tag um 90% gehemmt (Bestimmung der Zellzahl).
Die Überlebenszeit von Mäusen mit der Leukämie 111210 wird bei einer 9*äglgen Behandlung mit 400 mg/kG/Tag (einmal täglich) um durchschnittlich 30% verlängert.
Vergleich mit bekannten Verbindungen gleicher Wlrkungsrlchtung.
5'-Desoxy-5'-fluorthymldln 1st nur In vitro cytostatlsch wirksam und zeigt am Tier überhaupt keinen Effekt. Insofern Ist die starke cancerostatlsche Wirkung von 3'-Desoxy-3'-fluorthymldln am Ganztier vollkommen uner-
wartet. Was den Vergleich mit dem auf diesem Indokationsgebiet als gut wirksam bekannten Handelsprodukt Cytoslnarablnosld betrifft, so wird dessen ln-vlvo-Wirksamkelt nicht ganz erreicht. M2',3'-Didesoxy-3'-fluor-ß-D-xylofuranosyl)-thymin hat jedoch gagenüber Cytoslnarablnosld andere wesentliche Vorteile:
a) Cytoslnarablnosid wird im Körper schnell enzymatisch inaktiviert. Diese Inaktivierung ist bei verschiedenen Patienten unterschiedlich und stellt einen Unsicherheitsfaktor bei der Behandlung dar. Die erfindungsgemäße Verbindung wird dagegen nicht enzymatisch Inaktiviert.
b) Cytosinarablnosld tötet neben den Krebszellen auch normale Zellen ab, wirkt also toxisch. Zum Unterschied davon hat die erfindungsgemäße Verbindung einen anderen Wirkungsmechanismus, es hemmt die Zellvermehrung, ohne die Zellen abzutöten. Das bedingt seine extrem geringe Toxizltät. Sie zeichnet sich durch eine bemerkenswerte Verträglichkeit aus, d. h. s!e wird gut abgebaut und zeigt keine belastenden Wirkungen des Magen-Darm-Trakts.
Die Erfindung soll nachstehend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Beispiel 1
1 g 3'-O-Mesyl-thymidin und 10 g KHF2 oder NH4F werden in 100 cm3 Diäthylenglykol im vorgeheizten Bad 90 Minuten auf ISO" (Badtemperatur) erhitzt. Das Lösungsmittel wird Im Vakuum (Ölpumpe, Badtemperatur bis max. 140°) abgetrieben und der Rückstand nach Zugabe von 3 cm3 heißem Wasser mit 10 g Celite vermischt. Das Gemisch wird auf eine Chromatographiesäule (3,6 χ 83 cm) von 400 g Celite/120 cm3 Wasser auigetragen und mit wassergesättigtem Essigester elulert. Die Fraktionen 6 bis 18 (je 10 cm3) enthalten chromatographisch reines M2\3'-Dldesoxy-3'-fluor-ß-D-xy!ofuranosyO-thymln, das beim Einengen im Vakuum und evtl. Nachdestillieren mit absoi. Äthanol kristallin anfällt.
Ausbeute 106 mg. Der Schmelzpunkt Hegt nach Umkristalllsatlon aus Wasser oder Esslgester/Petroläther und Trocknen (100°, 1 Torr, P2O5) bei 176 bis 1770C. Auf 0,25 mm Kleselgel-HF-Dünnschlcht ml* wassergesättigtem Essigester /?f-Wert 0,41.
UV-Absorptlon In H2O: \max 265,5 nm, kmi„ 234 nm; in 0,1 η NaOH: kmwi 266 nm, Xn^n 245 nm.
Die Verbindung wandelt sich beim Erhitzen mit wäßrig-alkoholischer Natronlauge (16 Std. Rückfluß) nahezu vollständig In 2',3'-Dldehydro-3'-desoxy-thymidin um.
Beispiel 2
900 mg O2,3'-CyCIo-I-(2'-Desoxy-ß-D-xylofuranosyl)-thymln werden, wie In Beispiel 1 beschrieben mit 10 g KHFj oder NH4F In Diäthylenglykol 10 Min. auf 19O0C oder in Äthanol im Bombenrohr 20 Std. auf 15O0C erhitzt und analog aufgearbeitet. Ausbeute 100 bis 120 mg U2',3'-Dldesoxy-3'-fluor-ß-D-xylofuranosyl)-thymln. Eigenschaften wie In Beispiel 1.
Beispiel 3
330 mg O\3'-cyclo-M2'-Desoxy-ß-xylofuranosyl)-thymln werden den mit 30 cm3 einer Lösung von 4 bis 6% Fluorwasserstoff in wasserfreiem Dloxan Im verschlossenen Stahl- oder Nickelgefäß 45 Min. auf 90° C (Badtemperatur) erhitzt. Die erkaltete Lösung wird nach Zusatz von etwas Wasser mit Calciumcarbonat oder Natrlumhydrogencarbonat neutralisiert, und der abzentrlfugierte anorganische Niederschlag mit reichlich Aceton
ausgewaschen. Die vereinigten Lösungen werden im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird wie in Beispiel 1 säulenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute 165 mg l-(2',3'-Dldesoxy-3'-fluor-ß-xy!ofuranosyD-thymin. Eigenschaften wie in Beispiel 1.
Dcisplc! 4
290 mg O2,3'-CyCIo-I -^'-Desoxy-S'-O-trityl-ß-D-cylofuranosyO-thymin werden mit 25 cm3 einer 4-%!gen Lösung von Fluorwasserstoff in wasserfreiem Dioxan wie in Beispiel 3 90 Min. bei 80° umgesetzt.
Die Lösung wird wie in Beispie! 1 aufgearbeitet und das 1 -(2',3'-Didesoxy-3'-fluor-ß-D-xylofuranosy!)-thymin analog säulenchromatographisch isoliert.
Ausbeute 95 mg. Eigenschaften des Produkts wie in Beispiel 1.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 1 -(2',3'-Dldesoxy-3'-fluor-ß-D-xylofuranosyl)-thymin der Formel I
CH3
CH3
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß O2-3'-cyclo-l-(2'-Desoxy-ß-D-xylofuranosyl)-thymln der Forme! il
DE19691913384 1968-12-20 1969-03-17 1-(2',3'-Didesoxy-3'-fluor-β-D-xylofuranosyl)-thymin, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Cytostatica Expired DE1913384C2 (de)

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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3640207A1 (de) * 1986-11-25 1988-06-01 Wilfried Poellet Steckdosenleiste
DE8708237U1 (de) * 1987-06-11 1987-08-06 A. & H. Meyer GmbH Leuchten und Büroelektrik, 32694 Dörentrup Steckdosenbox
GB8719877D0 (en) * 1987-08-22 1987-09-30 Wellcome Found Antiviral compounds
US4954485A (en) * 1987-10-20 1990-09-04 Sanyo-Kokusaku Pulp Co., Ltd. 2',3'-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them
DE29504865U1 (de) * 1995-03-22 1995-05-11 Siemens AG, 80333 München Anschlußadapter für Installationsgeräte und Busgeräte

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3282921A (en) * 1964-06-04 1966-11-01 Syntex Corp Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof

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NL6904713A (de) 1970-09-29
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DE1913384A1 (de) 1970-06-25
CH521973A (de) 1972-04-30

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