DD209197A1

DD209197A1 - Verfahren zur herstellung von 3'-fluor-2',3'-didesoxyguanosin

Info

Publication number: DD209197A1
Application number: DD23196181A
Authority: DD
Inventors: Galina W Saizewa; Gotthard Kowollik; Peter Langen; Igor A Mikhailopulo; Evgenii I Kvasjuk
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1981-07-21
Filing date: 1981-07-21
Publication date: 1984-04-25

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3'-Fluor-2',3'-didesoxyguanosin. Das Verfahren ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar, wobei dashergestellte Produkt als Virostatikum und Cancerostatikum Verwendungfinden kann. Erfindungsgemaess wird in einer Transglykosidierungsreaktion der Zuckerrest von 5'-0-Acetyl-3'-flour-3'-desoxythymidin auf das Tristrimethylsilyl-Derivat von N hoch 2-Palmitoylguanin unter katalytischer Wirkung von Trimethylsilyltriflat in Acetonitril uebertragen.

Description

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G. Saizewa

G. Kowollik

P. Langen

I. Mikhailopulο

"Verfahren zur Herstellung von 3'-Plaor-2',3'-didesoxyguano-

sin" _; "

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3^T- !Fluor-2^f,3'-didesoxyguanosin. Das Verfahren ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar, wobei das hergestellte Produkt in der Medizin als Virostatikum und Cancerostatikum Verwendung finden kann.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen 3'-Fluor-2',3'-didesosyguanosin ist bisher nicht bekannt. Diese Verbindung gehört zu den Purin-Sucieosiden mit modifiziertem Zuckerrest, die in mehreren .Fällen biologische Aktivität zeigen,, z. B. Cordycepin, Arabinosyladenin, Xylosyladenin und andere (Sohadolnik, R. J., nucleotide·Antibiotics, Wiley Interscience, Hew York, Έ. Υ«, 1970). Es ist bekannt, daß Antimetabolite durch Inhibierung der Hacleinsäuresynthese als cytostatische Agentien wirken. Sin in der medizinischen Praxis zur Behandlung bösartiger leubildungen breit angewendeter Antimetabolit ist Mercaptopurin (Mashkovskij M. D.., Arzneimittel, Kishin-ov, 1962, S, 594), das man ebenfalls zu. den Analogen von 3'-iTuor-2¹,3'-didesozyadenosin zählen kann. Ein großer Nachteil von Mercaptopurin ist jedoch seine geringe Wasserlb'sllchkeit, die seine Anwendung über Injektionen nicht erlaubt. Außerdem treten im Laufe der Zeit Resistenzerscheinongen des Körpers gegenüber dieser Verbindung auf.

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In DD 158 903 'ist bereits vorgeschlagen worden, die analoge Verbindung 3 '-Fluor-2' ^'-didesosyadenosin durch Transglykosidierung herausteilen. Dabei wird von 5'-0-Acetyl-3'-fluor-2¹,3'-didesoixyuridin ausgegangen und mit dem Bistrimethylsilylderivat von I -Benzoyladenin umgesetzt, Eine Übertragung dieses Verfahrens auf das entsprechende Guanin-

Derivat ist wegen der extremen. Schwerlöslichkeit des Έ -

Benaoylguanins bzw, kurzkettiger Ef -Acylguanine nicht möglich.

Ziel der Erfindung;

Die Erfindung hat das Ziel, ein neues Purin-lfueleosid mit virostatischen und cancerostatischen Eigenschaften zu finden. Ihr¹ liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 3'-Fluor-2^f,3'-didesozyguanosin zu entwickeln.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Herstellung von 3'-Fluor-2',3'-didesos:yguanosin (III) erfolgt erfindungsgemäß durch eine Transglykosidierungsreaktion von 5 '-O-Acetyl^'-fluor^ '-desozy-thymidin (I) auf Tris-trimethylsilyl-U -palmitoylguanin (II) unter der katalytischem Wirkung von Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (= Triiaethylsilyltriflat).

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JL

J.

2319 6 1 8 .₃.

Das Verfahren geht von gut zugänglichen Ausgangsverbindungen aas und liefert das Zielprodukt mit einer Ausbeute von etwa 25 % . 3ⁱ-5^!lnor-2' ,3'-d±cleso:s:yguanosin zeigt eine überraschend hohe biologische Wirksamkeit, es hemmt die Vermehrung von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen der Maus in vitro. Diese biologische Aktivität ermöglicht eine Anwendung in der medizinischen Präzis, u. a. als Virostatikum und Cancerostatikum. Die Erfindung soll nachstehend an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert werden.

Ausführungsbeispiel

1.6 g (4 mMoi) Ή -Palmitoylguanin werden mit 13 ml Hexamethyldisilaaan und 0.7 ml Trimethylchlorsilan versetzt, das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und nach jeweils einer Stunde und 4 Stunden Je 0,5 ml Trimethylchlorsilan nachgegeben, lach 5 Stunden erhält man eine klare Lösung, die i.V. eingeengt und mehrmals mit trockenem Toluol nachdestilliert wird. Is

2 verbleibt ein sirupöser Rückstand (Tris-trimethylsilyi-H palmitoylguanin), der in 15 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst wird. Man fügt unter Rühren 0.68 g (2,4 mfflol) 5'-0-Acetyl-3^f-fluor-3'-desosythymidin und danach 0.55 ml (3.22 mMöl) Trifluormethansülfonsäuretrimethylsilylester (als Katalysator) zu. Das Reaktionsgemisch wird unter: Ausschluß von Feuchtigkeit 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach läßt man auf Raumtemperatur'abkühlen, gießt die Lösung in eine Mischung aus 150 nil gesätt, wäßr. KHCO-,-Etnylacetat und schüttelt gut durch, lach Abtrennung beider Schichten wird die wäßr. Schicht 2mai mit je 50 ml Ethylacetat gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und das nichtumgesetzte

2

Έ -Palmitoylguanin abfiltriert (0.4 g).. Die Lösung wird i.V.

unter mehrmaligem Kodestiilieren mit wasserfreiem Benzol zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und an einer Kieselgelsäuie (120 g) aufgetrennt. Zunächst eluiert man mit reinem Chloroform und fügt später steigende Mengen Methanol au. Man.erhält 320 mg (24.S %) 9-

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(5-0-Aoetyl-3-fluor-2,3-clidesoxy-ß-D-ribofQranosyl)-]Sr palmitoylguanin, das mit gesättigtem me thanoli schein Ammoniak zur Abspaltung der Schutzgruppen in üblicher Weise behandelt wird. Uach 24 Stunden wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Man erhält 120 mg (81 %) 3'-Fluor-2^r,3'-didesoxyguano sin vom Schaip. 265⁰C (z. "T. bis 290⁰C schmelzend). UY (Methanol); X_mQV 255 nm, Schultern bei /L 275 und 208mn. Massenspektrum: MoIpeak m/e 269.

Hemmung der Verbindung auf die Vermehrung von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen in vitro:

Konz entration	7
(/UM)	33
1	46
3	53.
6	82
10	100
30
50

Claims

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Erfindunffsanspruch

Verfahren zur Herstellung von 3'-Fluor-2',3'-didesoxyguanosin der Formel

.dadurch gekennzeichnet, dai3 in einer Transglykosidierungsreaktion der Zackerrest von 5'-O-Acetyl-3^f-fluor-3'-desosy-

thymidin auf das Tris-trimethylsilyl-Derivat von U -Palmitoylguanin unter katalytischer Wirkung von Trimethylsilyltriflat in Acetonitril übertragen wLrd.