DE2167181C3 - Methyl-N-acetyl-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-2,3,4-tri-0-acetyl- -thiolincosaminid und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Description

CH₃

Ac-N

-H

HN

(D

-H

\O —Ac A

\1 / S-CH₃

\| / S-CH₃

0 —Ac

in der Ac die Acetylgruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-ej-aziridino-ö-desamino-T-desoxy-Ä-thio- OH

mit Acetanhydrid in einem säurebindenden Mittel umsetzt.

3. Verfahren nach Ansprach 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Pyridin durchführt

JO

Die Erfindung betrifft Methyl-N-acetyl-öJ-aziridino-6-desamino-7-desoxy-23,4-tri-O-acetyl-«-thiolincosaminid der Formel I, in der Ac die Acetylgruppe bedeutet, und ein Verfahren zu dessen Herstellung

CH₃
H

/-desoxy-Ä-thiolincosaminid der Formel II

Ac-N

Ac-O

4")

(D

S-CH₃

O —Ac

HN

HO

-H

-H

S-CH₃

Die erfindungsgemäße Verbindung eignet sich als Zwischenprodukt zur Herstellung von 7-Desoxy-7(S)· methoxylincomycin oder dessen Säurcadditionssal/cn. die antibakteriell Wirkung aufweisen.

Die erfindungsgemäße Verbindung wird dadurch hergestellt, daß man Methyl-6,7-aziridino-6-desaminomit Acetanhydrid in Pyridin oder einem anderen säurebindenden Mittel peracetyliert.

Das dabei entstellende erfindungsgemäße Zwischenprodukt läßt sich dann zum Endprodukt weiterverarbeiten, indem man den A/.iridin-Ring dadurch öffnet, daß man das Produkt in Essigsäure unter Erwärmen einer Methanolyse unterwirft, wobei man eine Verbindung

der Formel III

Beispiel
Teil A-I

Methyl-N-acetyl-ö^-aziridino-e-desamino^-desoxy-2,3,4-tri-O-acetyl-«-thiolincosaminid(I)

CH₃

(UI) ίο

Ac—N

OAc

erhält, in welcher Ac Acetylgruppen darstellt Die Acetylgruppen werden dann durch Hydrazinolyse in an sich bekannter Weise (siehe US-PS 31 79 565) entfernt, wobei man das Alkyl-7(S)-O-alkyl-7-desoxy-a-thiolincosaminid der Formel IV

Ac-O

-H

-H

0 —Ac

V-* Πι

O — Ae

25

CH₃

H-C-OCH₃ H₂N-C-H

HO

OH

S—CH₃

OH

Zu einer Lösung von 2,0 g Methyl-öJ-aziridino-e-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid (II) in 20 ml Pyridin wurden unter Rührei: 10 ml Acetanhydrid zugegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei

in Raumtemperatur stehengelassen. Flüchtige Anteile wurden soweit als möglich auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7 mm und schließlich im Hochvakuum aus dem Reaktionsgemisch entfernt, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt Dieser wurde in

is Chloroform gelöst, die Lösung wurde mit wäßrigem (IV) Cadmiumchlorid gerührt, um das Pyridin zu entfernen,

filtriert, dann wurde die Chloroformschicht 2 χ mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Beim Entfernen des Lösungsmittels auf einem Trommelverdampfer bei 40^uO7 mm arhielt man das Methyl-N-acetyl-ej-aziridino-fe-desaminow-desoxy-2,3,4-tri-O-acetyl-«-thioIincosam!nid (I) in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs, Ausbeute 3,1 g. Beim Umkristallisieren aus Ethylacetat/technischem

Hexan wurden farblose prismatische Nadeln mit

erhält. Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, daß die Verbindung der Formel III leicht durch Kristallisation und Absorption oder Verleilungschromatographie gereinigt und leicht durch Hydrazinolyse in der bereits beschriebenen Weise in die Verbindung der Formel IV umgewandelt werden kann.

Die Ausgangsverbindungen der Formel Il können durch Halogcnwasserstoffabspaltung aus Methyl-7(S)-chlor-7-desoxy-«-thiolincosaminid (siehe BE-PS 7 05 427) erhalten werden. Die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt mit wasserfreiem Natriumcarbonat in Dimethylformamid unter Kochen am Rückfluß (siehe BE-PS 7 32 352).

Acyliert man die Verbindung der Formel IV mit trans-l-Methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure, so erhält man als Endprodukt 7(S)-Meihöxy-7-de$öxy-!incomycin, dessen antibakterielle Wirksamkeit 6- bis 7mal größer ist ;ils die Wirksamkeit von 7-Epilincomycin.

In den folgenden Beispielen beziehen sich Lösungsmittelverhältnisse auf Volumenteile und unter »Teilen« werden Gewichtsteile verstanden, falls keine anderen Angaben gemacht werden.

folgenden Eigenschaften erhalten:

F. 173,5 bis 175° C;

Ho+222° (C=- 0312, CHCI₃);

Analyse für C₁₇H₂SNGgS:

Ber.: C 50,61, H 6,25, N 3,47, S 735%; gef.: C50.43, H 6,33, N3.4I, S8,3l°/o.

Mul-Gew.: Berechnet: 403,45;

gefunden (Massenspektrum): 403.

Das erfindungsgemäße Zwischenprodukt läßt sich auf folgende Weise weiterverarbeiten:

Teil B-I

Mcthyl-N-acetyl^J/t-triO-acetyl^-desoxy-7(S)-methoxy-;vthiolinco$arrinid(III)

Ein Gemisch aus 5 g Methyl-N-acetyl-2,3.4-O-triace· tyl-öJ-aziridino-ö-desamiiio-T-desoxy-ivthiolincosaminid (I), 50 ml Methanol und 50 ml Eisessig wurde in einem Ölbad von 130° C 6 Stunden lang gelinde am

60

Rückfluß gekocht, Das Lösungsmittel wurde bei 40^qC/7 mm auf einem Trommelverdampfer aus der farblosen Lösung entfernt und man erhielt einen blaßgelben Sirup, welcher kristallisierte. Die Kristalle wurden in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels erhielt man das Methyl-N-acetyl-

2A4-tri-ü-acetyl-7(S)-methoxy-7-desoxy-a-thiolincosaminid (III) in Form farbloser Kristalle (5,31 g). Beim Kristallisieren aus Ethylacetat/technischem Hexan wurden feine farblose Nadeln mit folgenden Eigenschaften erhalten:

F.235bis236°C;

[α]»+205' (C= 0,9952, CHCI₁);

Analyse für Ci₈HmNO₄S:

Ben: C 49,64, H 6,71, N 3,22, S 7,36, OMe 7,15%; gef.: C 49,77, H 6,92, N 3,65, S 7,90, OMe 7,38%.

Mol-Gew.:
Berechnet: 435,49;
gefunden (Massenspektrum): 435.

Die weiteren Umsetzungen dieser Verbindung werden wie in der Stammanmeldung gemäß DE-AS 16 066, Spalte 7 und 8 angegeben, durchgeführt.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   l, Methyl-N-acetyl-ßJ-aziridino-ö-desamino-?- desoxy^A't-tri-O-acetyl-a-thiolincosaminid (I) der Formel

   lincosaminid der Formel

   CH₃