DE1802162C

DE1802162C - N-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-pyridylmethyliden)-homocysteinthiolacton, dessen Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1802162C
Authority: DE
Inventors: Kentaro Kobe; Inoue Ichizo Takarazuka; Kondo Kazuhiko Higashi-Osaka; Okumura (Japan)
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Publication date: 1972-07-27

Description

Die Erfindung betrifft N-(2-Methy!-3-hydroxy-5-hydroxymethyl - 4 - pyridylmethyüden) - homocysteinthiolacton, dessen Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäße Verbindung weist folgende Strukturformel I auf:

CH₂OH
N^~~V- CH

H₃C OH

-ν-in

(D

Es ist bekannt, daß Vitamin-B₆-Derivate, wie Pyridoxin, Pyridoxal und Pyridoxamin, die in der Therapie und Ernährung wichtig sind, die nachteilige Eigenschaft einer geringen Absorption und einer kurzen Wirkungszeit im lebenden Körper haben. Es ist daher erwünscht, Vitamin-B₆-Derivate mit höherer Absorbicrbarkeit und längerer Wirkung im lebenden Körper zu erhalten.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung nicht nur die biologische Aktivität sowohl von Vitamin B₆ und Homocystein hat, sondern auch einen sehr hohen und andauernden Pyridoxalspiegel im lebenden Körper im Vergleich zu den bekannten Vitamin-B₆-Derivaten aufweist.

Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung auf oralem Wege wird sie leicht absorbiert und fühn zu einem zunehmend höheren und stärker andauerndem Pyridoxalspiegel im lebenden Körper als Pyridoxal-hydrochlorid. Diese Tatsache wird deutlich durch die folgenden, in Tabelle I gezeigten Versuchsergebnisse bewiesen, wobei die aufgeführten Vitamin-B₆-Derivate oral an männliche weiße Kaninchen von 2,0 bis 2,5 kg Körpergewicht in äquimolaren Dosen zu Pyridoxal-hydrochlorid ^erabreicht wurden, worauf dann der Vitamin-B₆-Spiegel (-//ml) im Blut für eine Zeitspanne durch die mikrobiologische Methode (unter Verwendung von Saccharomyces Carlsbcrgensis) gemessen wurde.

Tabelle I

Vita nii

Erfindungsgemäße Verbindung in Form der
freien Base

Hydrochlorid der erfindungsgemäßen Verbindung

Pyridoxal-hydrochlorid

Zeit nach oraler Verabreichung Vilamin-B„-Derivate

Hydrochlorid der erfindungsgemäßen Verbindung

Pyridoxal-phosphat

LD«, (mg/kg)
oral subculan

>3000
>3000

ι ο Während man akute toxische Symptome, wie Hyperventilation, Clonus und Geräuschempfindlichkeit, bei subeutaner Verabreichung von Pyridoxin-hydrochlorid oder Pyridoxal-phosphat beobachtet, waren diese Symptome sowohl bei der oralen als ai<?h bei der subcutanen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung nicht ausgeprägt.

Aus diesen Gründen ist die erfindungsgemäße Verbindung brauchbarer als bisher bekannte Vitamin-BeDerivate zur Behandlung von Vitamin-B₆-Mangel-Symptomen, insbesondere bei oraler Verabreichung.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist wegen der synergistischen biologischen Aktivität von Vitamin B₆ und Homocystein auch zur Verhütung und Behandlung von verschiedenen Hauterkrankungen, wie seborrhoische Dermatitis, Akne symplex oder INH (Isonicotiusäurehydrazid)-Eruption, wertvoll.

Die erfindungsgemäße Verbindung wird durch die im folgenden formelmäßig dargestellte Reaktion in an sich bekannter Weise hergestellt:

CHO

HO-

CH,OH

+ HX-H₂N

V^s

CH₅OH

CH = N —Y^ I · HX S

OH

30 Min

210

60
310

I Sld

300

350
256

2Sid

280

290
128

3.5 Sld.

290

385
90

Die LD₅₀ der erfindungsgemäßen Verbindung wird in der folgenden Tabelle II gezeigt:

Tabelle II

Vilamin-B»-Dcrivale

Erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base

LD,_n(mg,kg)
oral subculan

>3000

Das Symbol HX bedeutet hier eine Säure. Die Kondensationsreaktion kann zweckmäßig durchgeführt werden, indem Pyridoxal und ein Säureadditionssalz von Homocystein-thiolacton in einem geeigneten Lösungsmittel gemischt werden und das Gemisch einige Stunden, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, gerührt wird. Als Lösungsmittel können Methanol, Äthanol oder Isopropanol verwendet werden. An Stelle von Pyridoxal kann in der Reaktion ein Säureaddilionssalz von Pyridoxal oder (3-Hydroxy-5-hydroxymelhyl · 2 * methyl · 4 ·pyridyl) · hydroxymethan · sulfon · säure in Form des Betaine oder eines Alkalisalzes, wie des Natriumsalzes, eingesetzt werden. Das Oxydationsgemisch von Pyridoxin oder das Reaktions- gemisch yon Pyridoxal-oxim mit salpetriger Säure, in dem Pyridoxal gebildet wird, kann ebenfalls als Aus* gangsmaterial verwendet werden. Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch zweckmäßig in Form eines Säureadditionssalzes, wie dem Hydro*

Chlorid oder Sulfat, gewonnen werden. Alternativ

kann das Reaktionsßf odukt leicht in Form einer freien

Base gewonnen werden, indem ein Metallalkylat, wie

> 3000 Natriumalkylat, zum Reaktiotisgemiseh zugesetzt wird.

Die ausfallenden Kristalle des Reaktionsproduktes können in üblicher Weise gesammelt und gereinigt werden.

Es besteht Grund zur Annahme, daß die erfindungsgemäße Verbindung die Struktur der folgenden tautomeren Form II hat, da das Signal [τ, in Dimethylsulfoxyd <i₆:3,90, IH (Triplett, J = c/sft des Protons des Olefins im NMR-Spektrum der Verbindung beobachtet wurde, statt des Protons des Azomethins, und das Spektrum der Ultraviolettabsorption der Verbindung eine starke Ähnlichkeit zu demjenigen von Pyridoxamin hat.

(H)

Beispiel 2

CH₂OH 0

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

2,0 g Pyridoxal wurden in 60 ml Methanol suspendiert. Zu dieser Lösung wurden allmählich 1,9 g Homocysteinthiolacton-hydrochlorid unter Rühren bei Zimmertemperatur zugerügt. Die Lösung wurde weitere l'/₂ Stunden geiührt. Dann ließ man die Lösung im Kühlschrank stehen. Die ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wobei man gelbe Prismen von N-(2-Methyl-3-hydrox;-5-hydroxyrnethyl-4 - pyridylmethyliden) - homocysteinthiolacton - hydrochlorid erhielt.

Ausbeute: 2,2 g (61%); F. = 180 bis 182°C (Zersetzung).

Analyse: C₁₂H₁₄O₃N₂S · HCl.

Berechnet ... C 47,61, H 4,99, N 9,26%;
gefunden C 47,42, H 5,17, N 9,08%.

10,0g Pyridoxal wurden in 200ml Methanol suspendiert. Zur Lösung wurden allmählich 9,2 g Homocysteinthiolacton-hydrochlorid unter Rühren gegeben. Die Lösung wurde weitere VJ₂ Stunden gerührt, und dann wurde Natriummethylat, das aus 1,38 g Natrium und 50 ml Methanol hergestellt war, zur Lösung gefügt. Das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, wobei Kristallisation eintrat. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 200 ml kaltem Wasser und einer kleinen Menge Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, was gelbe Prismen von N-(2-Methyl-3 - hydroxy - 5 - hydroxymethyl - 4 - pyridylmethyliden)-homocysteinthiolacton ergab.

Ausbeute: 8,5 g (50%); F. = 172 bis 1175°C (Zersetzung).

Analyse: C₁₂H₁₄O₃N₂S.

Berechnet:

C 54,13, H 5,30, N 10,52, S 12,04%;
gefunden:

C 54,32, H 5,40, N 10,28, S 11,98%.

Claims

Patentansprüche:

1. N - (2 - Methyl - 3 - hydroxy - 5 - hydroxymethy 1-4 - pyridylmethyliden) - homocysteinthiolacton und dessen Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Pyridoxal in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes mit einem Säureaddhionssallz von Homocysteinthiolacton umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einem Metallaikylat neutralisiert.