DE1802162C - N-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-pyridylmethyliden)-homocysteinthiolacton, dessen Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
N-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-pyridylmethyliden)-homocysteinthiolacton, dessen Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft N-(2-Methy!-3-hydroxy-5-hydroxymethyl
- 4 - pyridylmethyüden) - homocysteinthiolacton,
dessen Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist folgende Strukturformel I auf:
CH2OH
N^~~V- CH
N^~~V- CH
H3C OH
-ν-in
(D
Es ist bekannt, daß Vitamin-B6-Derivate, wie Pyridoxin,
Pyridoxal und Pyridoxamin, die in der Therapie und Ernährung wichtig sind, die nachteilige Eigenschaft
einer geringen Absorption und einer kurzen Wirkungszeit im lebenden Körper haben. Es ist daher
erwünscht, Vitamin-B6-Derivate mit höherer Absorbicrbarkeit
und längerer Wirkung im lebenden Körper zu erhalten.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung nicht nur die biologische Aktivität sowohl
von Vitamin B6 und Homocystein hat, sondern auch einen sehr hohen und andauernden Pyridoxalspiegel
im lebenden Körper im Vergleich zu den bekannten Vitamin-B6-Derivaten aufweist.
Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung auf oralem Wege wird sie leicht absorbiert und
fühn zu einem zunehmend höheren und stärker andauerndem Pyridoxalspiegel im lebenden Körper als
Pyridoxal-hydrochlorid. Diese Tatsache wird deutlich durch die folgenden, in Tabelle I gezeigten Versuchsergebnisse
bewiesen, wobei die aufgeführten Vitamin-B6-Derivate oral an männliche weiße Kaninchen
von 2,0 bis 2,5 kg Körpergewicht in äquimolaren Dosen zu Pyridoxal-hydrochlorid ^erabreicht
wurden, worauf dann der Vitamin-B6-Spiegel (-//ml) im Blut für eine Zeitspanne durch die mikrobiologische
Methode (unter Verwendung von Saccharomyces Carlsbcrgensis) gemessen wurde.
Vita nii
Erfindungsgemäße Verbindung in Form der
freien Base
freien Base
Hydrochlorid der erfindungsgemäßen Verbindung
Pyridoxal-hydrochlorid
Zeit nach oraler Verabreichung Vilamin-B„-Derivate
Hydrochlorid der erfindungsgemäßen Verbindung
Pyridoxal-phosphat
LD«, (mg/kg)
oral subculan
oral subculan
>3000
>3000
>3000
ι ο Während man akute toxische Symptome, wie Hyperventilation,
Clonus und Geräuschempfindlichkeit, bei subeutaner Verabreichung von Pyridoxin-hydrochlorid
oder Pyridoxal-phosphat beobachtet, waren diese Symptome sowohl bei der oralen als ai<?h bei der subcutanen
Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung nicht ausgeprägt.
Aus diesen Gründen ist die erfindungsgemäße Verbindung brauchbarer als bisher bekannte Vitamin-BeDerivate
zur Behandlung von Vitamin-B6-Mangel-Symptomen,
insbesondere bei oraler Verabreichung.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist wegen der synergistischen biologischen Aktivität von Vitamin B6
und Homocystein auch zur Verhütung und Behandlung von verschiedenen Hauterkrankungen, wie seborrhoische
Dermatitis, Akne symplex oder INH (Isonicotiusäurehydrazid)-Eruption, wertvoll.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird durch die im folgenden formelmäßig dargestellte Reaktion in an
sich bekannter Weise hergestellt:
CHO
HO-
CH,OH
+ HX-H2N
Vs
CH5OH
CH = N —Y^ I · HX S
OH
30 Min
210
60
310
310
I Sld
300
350
256
256
2Sid
280
290
128
128
3.5 Sld.
290
385
90
90
Die LD50 der erfindungsgemäßen Verbindung wird in
der folgenden Tabelle II gezeigt:
Vilamin-B»-Dcrivale
Erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien
Base
LD,n(mg,kg)
oral subculan
oral subculan
>3000
Das Symbol HX bedeutet hier eine Säure. Die Kondensationsreaktion kann zweckmäßig durchgeführt
werden, indem Pyridoxal und ein Säureadditionssalz von Homocystein-thiolacton in einem geeigneten
Lösungsmittel gemischt werden und das Gemisch einige Stunden, vorzugsweise bei Zimmertemperatur,
gerührt wird. Als Lösungsmittel können Methanol, Äthanol oder Isopropanol verwendet werden. An Stelle
von Pyridoxal kann in der Reaktion ein Säureaddilionssalz
von Pyridoxal oder (3-Hydroxy-5-hydroxymelhyl · 2 * methyl · 4 ·pyridyl) · hydroxymethan · sulfon ·
säure in Form des Betaine oder eines Alkalisalzes, wie des Natriumsalzes, eingesetzt werden. Das Oxydationsgemisch von Pyridoxin oder das Reaktions-
gemisch yon Pyridoxal-oxim mit salpetriger Säure, in dem Pyridoxal gebildet wird, kann ebenfalls als Aus*
gangsmaterial verwendet werden. Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch zweckmäßig
in Form eines Säureadditionssalzes, wie dem Hydro*
kann das Reaktionsßf odukt leicht in Form einer freien
> 3000 Natriumalkylat, zum Reaktiotisgemiseh zugesetzt wird.
Die ausfallenden Kristalle des Reaktionsproduktes
können in üblicher Weise gesammelt und gereinigt werden.
Es besteht Grund zur Annahme, daß die erfindungsgemäße
Verbindung die Struktur der folgenden tautomeren Form II hat, da das Signal [τ, in Dimethylsulfoxyd
<i6:3,90, IH (Triplett, J = c/sft des
Protons des Olefins im NMR-Spektrum der Verbindung
beobachtet wurde, statt des Protons des Azomethins, und das Spektrum der Ultraviolettabsorption
der Verbindung eine starke Ähnlichkeit zu demjenigen
von Pyridoxamin hat.
(H)
CH2OH 0
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
2,0 g Pyridoxal wurden in 60 ml Methanol suspendiert. Zu dieser Lösung wurden allmählich 1,9 g Homocysteinthiolacton-hydrochlorid
unter Rühren bei Zimmertemperatur zugerügt. Die Lösung wurde weitere l'/2 Stunden geiührt. Dann ließ man die Lösung im
Kühlschrank stehen. Die ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wobei man gelbe Prismen
von N-(2-Methyl-3-hydrox;-5-hydroxyrnethyl-4
- pyridylmethyliden) - homocysteinthiolacton - hydrochlorid erhielt.
Ausbeute: 2,2 g (61%); F. = 180 bis 182°C (Zersetzung).
Analyse: C12H14O3N2S · HCl.
Berechnet ... C 47,61, H 4,99, N 9,26%;
gefunden C 47,42, H 5,17, N 9,08%.
gefunden C 47,42, H 5,17, N 9,08%.
10,0g Pyridoxal wurden in 200ml Methanol suspendiert. Zur Lösung wurden allmählich 9,2 g Homocysteinthiolacton-hydrochlorid
unter Rühren gegeben. Die Lösung wurde weitere VJ2 Stunden gerührt, und
dann wurde Natriummethylat, das aus 1,38 g Natrium und 50 ml Methanol hergestellt war, zur Lösung gefügt.
Das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, wobei Kristallisation eintrat.
Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 200 ml kaltem Wasser und einer kleinen Menge
Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, was gelbe Prismen von N-(2-Methyl-3
- hydroxy - 5 - hydroxymethyl - 4 - pyridylmethyliden)-homocysteinthiolacton
ergab.
Ausbeute: 8,5 g (50%); F. = 172 bis 1175°C (Zersetzung).
Analyse: C12H14O3N2S.
Berechnet:
C 54,13, H 5,30, N 10,52, S 12,04%;
gefunden:
gefunden:
C 54,32, H 5,40, N 10,28, S 11,98%.
Claims (2)
1. N - (2 - Methyl - 3 - hydroxy - 5 - hydroxymethy 1-4
- pyridylmethyliden) - homocysteinthiolacton und dessen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise Pyridoxal in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes
mit einem Säureaddhionssallz von Homocysteinthiolacton
umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einem Metallaikylat neutralisiert.
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