AT250362B

AT250362B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten

Info

Publication number: AT250362B
Application number: AT457365A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1962-11-29
Filing date: 1963-11-11
Publication date: 1966-11-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, Rl ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe, R und R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder Arylgruppe oder zusammen eine niedere Alkylengruppe darstellen, und von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.

Unter niederen Alkylgruppen sind geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Isopropylgruppe u. dgl. zu verstehen. Der Ausdruck eine niedere Alkanoylgruppe bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Reste von niederen Alkancarbonsäuren, wie die Acetyl- oder Propionylgruppe u. dgl. Unter niederenAlkenylgruppen sind geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie der 2-Propenylrest, zu verstehen. Beispiele für niedere Alkylengruppen sind niedere Polymethylengruppen, insbesondere die Pentamethylengruppe.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4, 7 -Dihydro -1, 3 -dioxepin der allgemeinen Formel
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worin R2 und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxazol der allgemeinen Formel

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stellt, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung einer niederen Alkanoylgruppe, kondensiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt, und erwünschtenfalls in Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, die niedere Alkanoylgruppe anschliessend einführt.

Unter einer niederen Alkoxygruppe ist hiebei ein geradkettiger oder verzweigter Alkanolrest zu verstehen, beispielsweise die Methoxygruppe, die Äthoxygruppe u. dgl.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III führt zuerst zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet. Verbindungen der Formel I, in welcher R eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet, können erhalten werden, indem man entweder die Kondensation in Gegenwart eines Acylierungsmittels durchführt, oder indem man das Kondensationsprodukt nachträglich acyliert.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von über etwa 80 C, jedoch unter etwa 250 C durchgeführt. Die obere Temperaturgrenze ist hiebei durch die Stabilität der an der Reaktion teilnehmenden und hiebei entstehenden Substanzen bestimmt. Die Reaktion darf daher nicht bei einer Temperatur durchgeführt werden, bei welcher Zersetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III oder des Endproduktes der Formel I eintreten würde. Besonders bevorzugt ist die Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 1500C und etwa 2000C.

Die Kondensationsreaktion kann sowohl unter Verwendung äquimolarer Mengen der beiden Ausgangsmaterialien, als auch unter Verwendung eines Überschusses einer der beiden Ausgangsverbindungen der Formeln II und III durchgeführt werden. Die Durchführung der Kondensationsreaktion unter Verwendung eines Überschusses des Ausgangsmaterials der Formel II ist zu bevorzugen.

Die Kondensationsreaktion kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens dient die eine der beiden Ausgangsverbindungen, nämlich die Verbindung der Formel II als Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch. Gemäss einer andern Ausführungsform kann die Reaktion in Gegenwart eines organischen
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und III, als auch gegenüber dem Endprodukt der Formel I inert ist. Es wurde auch festgestellt, dass die Kondensationsreaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel II durch die Gegenwart von Säure katalytisch beeinflusst wird. So kann diese Reaktion beispielsweise durch die Gegenwart von Essigsäure, Trichloressigsäure, p-Toluolsulfonsäure od. dgl. katalytisch beschleunigt werden.

Die Verwendung derartiger als Katalysatoren wirkender Säuren sollte jedoch möglichst vermieden werden, da die als Ausgangsverbindungen verwendeten Oxazole der Formel III bei den angewandten Reaktionstemperaturen gegen Säure empfindlich sind. Es wurde nun aber festgestellt, dass bei der Kondensationsreaktion eine Autokatalyse stattfindet, wobei das Endprodukt der Formel I die Kondensationsreaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III katalytisch beeinflusst. Dies kann vielleicht durch den sauren Charakter der Verbindungen der Formel I erklärt werden.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II, in welcher wenigstens einer der beiden Substituenten R und R ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der Formel III kondensiert. Bei dieser Reaktion entsteht ein Produkt der allgemeinen Formel
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Rs ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von solchen Ausgangsmaterialien, welche zur Bildung von Verbindungen der Formel V führen, in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Isopropylgruppe ist.

Gemäss einer andern Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines niederen Alkanoylierungsmittels, z. B. in Gegenwart eines niederen Alkanoylanhydrides durchgeführt. Man erhält hiebei eine
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die durch Kondensation einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III erhaltenen Zwischenprodukte der Formel IV neue Verbindungen. Auch die Endprodukte dieser Reaktion, d. h. die Verbindungen der Formel I sind neue Substanzen. Die allgemeine Gruppe von Verbindungen der Formel I umfasst auch Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R, Rl und R die oben angegebene Bedeutung haben, und diese Verbindungen stellen eine bevorzugte Untergruppe dar.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Pyridinderivate sind Zwischenprodukte für die Herstellung von Pyridoxin und dessen Homologen, in welche sie durch saure Hydrolyse nach dem in der franz. Patentschrift Nr. 1. 384. 099 beschriebenen Verfahren übergeführt werden können, wobei es nicht erforderlich

ist, die Produkte des gegenständlichen Verfahrens aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch vor Durchführung- der Hydrolyse zu isolieren.

Beispiel 1 : 2, 16 g 4-Methyl-5-cyano-oxazol, 2, 4 g 4, 7-Dihydro-l, 3-dioxepin und 50 mg Tri- chloressigsäure wurden vermischt, in einem Rohr eingeschlossen und 20 h lang auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Rohres wurde dieses geöffnet und das Reaktionsgemisch mit 200 ml Methylenchlorid behandelt. Der dabei verbleibende unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und verworfen. Die erhaltene Lösung wurde mittels eines rotierenden Verdampfers zur Trockene eingedampft, wobei teilweise ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Kristallisation dieses Rückstandes aus Äther ergab rohes 1, 5-Di-
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[3, 4-e] [l, 3] dioxepin-9-ol.- 9-ol-hydrochlorid.

Durch Sublimieren dieser Substanz im Vakuum und Kristallisation aus absolutem Äthanol-Äther wurde das gereinigte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 208, 50C erhalten.

Beispiel 3 : 1 ml 4-Methyl-5-cyano-oxazol und 6 g 4, 7-Dihydro-1, 3-dioxepin wurden in ein Rohr eingebracht, welches hierauf geschlossen und 17 h auf 1800C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in einen 500 ml Rundkolben gebracht, im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft und der Rückstand in heisser äthanolischer Salzsäure gelöst. Nach Zusatz von Äther und darauffolgender Abkühlung trat Kristallisation ein und man erhielt rohes 1, 5 -Dihydro -8 -methyl- pyrido [3, 4-e] [l, 3] dioxepin-9-ol-hydrochlorid. Durch wiederholte Kristallisation aus einem Gemisch
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einem geschlossenen Rohr 34 h lang auf 180 C erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in einen 500ml Rundkolben eingebracht und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml heissem Essigsäureanhydrid aufgelöst und die Lösung 1 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand wiederholt mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden nach Behandlung mit Kohle und Magnesiumsulfat vollständig zur Trockene eingedampft. Durch Behandlung des Rückstandes mit äthanolischer Salzsäure und Äther wurde das reine Acetat von l, 5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e][1,3]dioxepin-9-ol-hydrochlorid in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 1950C erhalten.

Beispiel 5 : Es wurde Ig des Acetats von 1,5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e][1,3]dioxepin- - 9-01-hydrochlorid in 20 ml Wasser aufgelöst und der PH-Wert der Lösung mit Natriumhydroxyd auf 7 eingestellt.

Die neutralisierte Lösung wurde hierauf wiederholt mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äther-Petroläther (Siedepunkt 30-60 C) kristallisiert, wobei das reine Acetat von 1, 5-Dihydro-8-methylpyrido[3,4-e][1,3]dioxepin-9-ol vom Schmelzpunkt 86, 5-87, 5 C erhalten wurde.

Beispiel 6 : Es wurden 3ml 4-Methyl-5-cyano-oxazol und 25, 6g4, 7-Dihydro-2-isopropyl- - 1, 3-dioxepin in einem geschlossenen Rohr 48 h lang auf 1800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde in 800ml Äther aufgelöst und der unlösliche Teil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt.

Nach Zusatz von Petroläther (Siedepunkt 30-600C) trat Kristallisation ein und man erhielt rohes 1, 5-Dihydro- - 3-isopropyl-8-methylpyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-öl. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel erhielt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 164, 5 C.

Beispiel 7: Es wurden 500 mg 1,5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido[3,4-e][1,3] dioxepin -9-ol in 300 ml Äther gelöst. Nach Zusatz von alkoholischer Salzsäure zu der so erhaltenen Lösung trat Ausfällung von 1,5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido[3,4-e][1,3]dioxepin-9-ol-hydrochlorid ein.

Durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhielt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 1910C (unter Zersetzung).

Beispiel8 :200mg1,5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido[3,4-e][1,3]dioxepin-9-olwurden 30 min lang mit Essigsäureanhydrid am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in Äther aufgelöst, das Lösungsmittel mit wässeriger Natriumbi-

carbonatlösung extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wurde durch die ätherische Lösung Chlorwasserstoffgas geleitet, wobei man ein amorphes Hydrochlorid erhielt, welches aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Äther auskristallisierte. Das so erhaltene kristalline Acetat von l, 5-Dihydro-3-isopropyl-8-methylpyrido [3, 4-e] [l, 3]dioxepin-9-ol-hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 173 bis 173, 50C.

Beispiel 9 : Es wurden 1 ml 4-Methyl-5-cyano-oxazol und 10, 6 g 4, 7-Dihydro-2-phenyl- - 1, 3-dioxepin in einem geschlossenen Rohr 51 h lang auf 1800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde mit 500 ml Äther extrahiert, der unlösliche Teil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und im Vakuum unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert und das Produkt mit Äther eluiert.

Durch Kristallisation aus Äther wurde 1, 5-Dihydro-8-methyl-3-phenyl- pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol erhalten, welches durch zweimalige Umkristallisation aus Äther-Petrol- äther (Siedepunkt 30-600C) gereinigt wurde. Der Schmelzpunkt des gereinigten Produktes betrug 160 bis 160, 50C.

Beispiel 10 : Es wurden 3ml 4-Methyl-5-cyano-oxazol und 30, 3g4', 7'-Dihydrospiro (cyclo- hexan -1, 2'[1, 3] -dioxepin) in einem geschlossenen Rohr 40 h lang auf 1800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert, der unlösliche Teil wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt.

Nach Zusatz von Petroläther (Siedepunkt 30-600C) trat Kristallisation ein und man erhielt rohes l', 5'-Dihydro-8'-methylspiro (cyclohexan-3'-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin)-9'-ol. Durch Umkristallisation aus demselben Lösungsmittel erhielt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 1690C (im Vakuum).
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Claims

11 :PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe, R. und Rs ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-oder Arylgruppe oder die beiden Sub- EMI5.3 EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 stellt, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung einer niederen Alkanoylgruppe kondensiert, das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt, und erwünschtenfalls in Verbindungen der Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, die niedere Alkanoylgruppe anschliessend einführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart eines niederen Alkanoylierungsmittels durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Dioxepin der allgemeinen Formel EMI6.4 worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Isopropylgruppe bedeutet, mit einem Oxazol der allgemeinen Formel EMI6.5 worin R eine niedere Alkylgruppe und R eine niedere Alkoxygruppe oder die Cyanogruppe darstellt, kondensiert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb etwa 80 C, jedoch unter etwa 2500C durchgeführt wird. EMI6.6