CH427795A - Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten

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CH427795A
CH427795A CH1375163A CH1375163A CH427795A CH 427795 A CH427795 A CH 427795A CH 1375163 A CH1375163 A CH 1375163A CH 1375163 A CH1375163 A CH 1375163A CH 427795 A CH427795 A CH 427795A
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dioxepin
methyl
compound
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CH1375163A
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Kimel Walter
Leimgruber Willy
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Hoffmann La Roche
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der Formel
EMI1.1     
 worin R einei niedere Alkylgruppe bedeutet, und von Säureadditionssalzen hiervon, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 4,   7-Dihydro-1,    3-dioxepin der Formel
EMI1.2     
 worin   R2    und R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Aryl oder die beiden Substituenten R2 und R3 zusammen eine niedere Alkylengruppe bedeuten, mit einem Oxazol   deir    Formel
EMI1.3     
 worin R4 eine niedere Alkoxygruppe oder die Cyanogruppe darstellt, kondensiert, und dass man das Kondensationsprodukt der sauren Hydrolyse unterwirft. Eine so erhaltene Base kann in ein   Säureadditionssalz über-    geführt werden.



   Unter niederen Alkylgruppen sind geradkettige und   verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste,    wie Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen zu verstehen. Unter niederen Alkenylgruppen sind geradkettige und verzweigte   ungesättigte Kohlenwassersto±f-    reste,, wie der 2-Propenylrest, zu verstehen. Beispiele für niedere   Alikylengruppen    sind niedere Polymethylengruppen, insbesondere die Pentamethylengruppe. Der Ausdruck niedere Alkoxygruppe bezieht sich auf gerad  kettige oder    verzweigte Alkanolreste, beispielsweise die Methoxygruppe, die Äthoxygruppe und dergleichen.



  Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,   Schwofelsäure, Oxalsäure, PikrinsäurW, Bernsteinsäure,      Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure    und dergleichen erhalten werden.



   Die Verbindungen der obigen Formel i sind bekannte Stoffe. Im Falle wo der Substituent R in   For-    mel i Methyl bedeutet, handelt es sich um Pyridoxin (Vitamin   B6).   



   Die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV führt zuerst zu einem Zwischenprodukt der   Formel   
EMI1.4     

Dieses Zwischenprodukt zersetzt sich bei den herrschenden Reaktionsbedingungen unter Abspaltung von   HR4 und    unter Bildung einer Verbindung der Formel 
EMI2.1     

Die Kondensation einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV wird   zweckmässig    bei   erhöhter Temperablr,    vorzugsweise bei einer Tempe  ratur von über    etwa   80     C, jedoch unter etwa   250     C, durchgeführt. Die obere Temperaturgrenze ist hierbei durch die Stabilität der an der Reaktion teilnehmenden und hierbei entstehenden Substanzen bestimmt.

   Die Re  action    darf daher nicht bei einer Temperatur durchgeführt werden, bei welcher Zersetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV oder der Verbindung der Formel V eintreten würde. Besonders bevorzugt ist die Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 150 und etwa   200  C.   



   Die Kondensationsreaktion kann sowohl unter Verwendung   äquimolarer    Mengen der beiden Ausgangsmaterialien als auch unter Verwendung eines   tuber-    schusses einer der beiden AusgangsveTbindungen der Formeln   III    und IV durchgeführt werden. Die   Durch-    führung der Kondensationsreaktion unter Verwendung eines überschusses des Ausgangsmaterials der Formel   111    ist zu   bevorzugen.   



   Die Kondensationsereaktion kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels   durchgeführt werden. Gemäss    einer   Ausführungsform    des   erfindungsgemässen    Verfahrens dient die eine der beiden Ausgangsverbindungen, nämlich die Verbindung der Formel   III,    als   Lösungsmittel für das Reaktions-      gemisch. Gemäss    einer   andern Ausführungsform    kann die Reaktion in Gegenwart eines   organischen Lösungsv    mittels durchgeführt werden, welches   sowohl gogenüber    den Ausgangsverbindungen   deir    Formeln III und IV als auch gegenüber dem Kondensationsprodukt der Formel V inert ist.

   Es wurde auch festgestellt, dass die Kon  densationsreaktion    einer Verbindung der Formel   111    mit einer Verbindung der Formel IV durch die Gegenwart von Säure katalytisch beeinflusst wird. So kann diese Reaktion beispielsweise durch die Gegenwart von   Essigsaure, Trichlaressigsaure, p-Toluolsulfonsaure    oder dergleichen katalytisch beschleunigt werden. Die Verwendung derartiger als Katalysatoren wirkender Säuren sollte jedoch möglichst vermieden werden, da die als Ausgangsverbindungen verwendeten Oxazole der Formel IV bei den angewandten Reaktionstemperaturen gegen   Säure e, mpfindlich    sind.

   Es wurde nun aber   fest-    gestellt, dass bei der Kondensationsreaktion eine Autokatalyse stattfindet, wobei das Kondensationsprodukt der Formel V die Kondensationsreaktion einer Verbin  dung    der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV katalytisch beeinflusst. Dies kann vielleicht durch den sauren Charakter der Verbindungen der Formel V erklärt werden.



   Die   Säurehydrolyse    der Kondensationsprodukte der Formel V kann sowohl mit organischen als auch mit anorganischen   Sauren durchgefiihrt we, rden.    Als   Saurez,    können beispielsweise   Essigsäure, wässrige Salzsäure,      alkoholische Salzsäure,    wie methanolische Salzsäure oder   äthanolische Salzsäure,    ferner ein Gemisch von Essigsäure und Perchlorsäure oder dergleichen   verwenw    det werden. Die Stärke der verwendeten Säure stellt hierbei kein kritisches Moment dar, es wird jedoch die Reaktionsgeschwindigkeit der Hydrolyse, mit steigender Stärke der verwendeten   Säure grösser.

   Am    raschesten reagieren jene Verbindungen der Formel   V, in welchen,    beide Substitutenten R2 und R3 von Wasserstoff verschieden sind. Jene Verbindungen der Formel V, in welchen einer der beiden Substituenten R2 und R3 Wasserstoff ist, zeigen eine geringere Bereitschaft zur Säurehydrolyse und diejenigen Verbindungen der Formel V, worin sowohl   R2    als auch   Rs Wasserstoff    ist, reagieren am langsamsten. Obwohl die Säurehydrolyse bei jeder beliebigen Temperatur durchgeführt werden kann, ist es vorteilhaft, bei erhöhter Temperatur zu arbeiten, da dadurch die Geschwindigkeit der   Hydro-      lysereaktion erhöht    wird.



     Gemäss    einer   Ausführungsform    des   erfindungsgemässen    Verfahrens können Verbindungen der Formel I direkt aus Verbindungen der Formeln III und   IV    hergestellt werden,   ohé dans    hierbei die Zwischenprodukte der Formel V isoliert werden. Dies heisst also, dass das Kondensationsprodukt einer Verbindung der   Formel III    und einer Verbindung der Formel IV der   Saure-      hydrolyse    in situ und   ohn-.    vorherige Isolierung   hunter-      worfen    wird. Dies kann in einfacher Weise dadurch geschehen,   dans man    zum Reaktionsgemisch Säure zusetzt.



     Gemäss    einer bevorzugten Ausführungsform des er  findungsgemal3en    Verfahrens wird eine Verbindung der   Formel III,    in welcher wenigstens einer der beiden Substituenten R2 und R3 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel IV kondensiert. Bei dieser Reaktion entsteht ein Zwischenprodukt der Formel
EMI2.2     
 worin R5 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine   niedere    Alkenylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet.



   Das Zwischenprodukt der Formel VI wird dann der   Säurehydrolyse unterworfen,    wodurch man die entsprechende Verbindung der Formel I erhält. Hierbei kann das Zwischenprodukt, wie oben ausgeführt wurde, vor der   Säurehydrolyse isoliert    werden, oder es kann die   Säur, ehydrolyse    in situ durchgeführt werden.



   Besonders bevorzugt ist die Verwendung von   sol-    chen   Ausgangsmaterialien,    welche zur Bildung von Verbindungen der Formel VI führen, in welcher R5   Tasser-    stoff oder eine niedere   Alkylgruppe, insbesondlefe    die Isopropylgruppe, ist.



     Gemäss    einer andern   Ausführungsforrn    des erfin  dungsgemässen    Verfahrens wird die Reaktion einer   Ver-    bindung der   Formel    III mit einer Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Acylierungsmittels, z. B. in Gegenwart eines niederen Alkanoylanhydrides, durchgeführt. Man erhält hierbei ein Zwischenprodukt der Formel V, worin die   9-Hydroxygruppe    verestert ist, das heisst eine Verbindung der Formel 
EMI3.1     
   worin R, 1 eine    niedere   Alkanoylgruppe    ist.



   Wenn man diese Verbindung der Säurehydrolyse unter denselben Bedingungen unterwirft, wie sie bei der Hydrolyse einer Verbindung der Formel   11    zu einer Verbindung der Formel   I angewandt    wurden, so zeigt sich, dass die 9-Alkanoyloxygruppe zu einer 9-Hydroxygruppe hydrolysiert wird.   lJiese gleichzeitige Hydrolyse    des Dioxepinringes und der 9-Alkanoyloxygruppe kann mit oder ohne Isolierung der Verbindung der Formel VII erfolgen.



   Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des er  findungsgemässen Verfahrens    besteht darin, dass man als Ausgangsmaterial der Formel   111    4, 7-Dihydro-2isopropyl-1,3-dioxepin und als Ausgangsmaterial der Formel IV 4-Methyl-5-cyano-oxazol verwendet.



   Die in den folgenden Beispielen enthaltenen   Tempe-      raturangaben    beziehen sich auf Grad Celsius. Die Beispiele 1-9 beziehen sich nur auf die Kondensation von Verbindungen   (ICI)    mit Oxazolen   (IV).   



   Beispiel 1
Es wurde ein Gemisch von   300    g cis-2-Buten-1,   4-    diol, 3 Liter Ace, ton, 200 g wasserfreiem Natriumsulfat und 13 ml konzentrierter Schwefelsäure 21 Stunden lang gerührt. Hierauf wurde das Gemisch durch Zugabe von 500 g Bleicarbonat unter 20stündigem Rühren neutralisiert. Dann wurden die ausgeschiedenen anorganischen Salze abfiltriert, und das Filtrat   wurd, e mit    125 g wasserfreiem Kaliumcarbonat   11/2    Stunden lang gerührt. Die filtrierte Lösung wurde unter Normaldruck eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde im   Llakuum    destilliert.

   Die bei 45-51, 5  /20, 5-22 mm Hg siedende Fraktion wurde : gesammelt und bei Normaldruck fraktioniert, wobei man 4, 7-Dihydro-2, 2-dimethyl1, 3-dioxepin in Form einer farblosen Flüssigkeit erhielt.



  Siedepunkt 144,   5-147 /755    mm Hg,   n 24,'= 1,    4465.



   2, 16 g 4-Methyl-5-cyan-oxazol, 2, 4 g 4, 7-Dihydro1, 3-dioxepin und 50 mg Trichloressigsäure wurden vermischt, in einem Rohr eingeschlossen und 20 Stunden lang auf   150  : erhitzt.    Nach dem Abkühlen des Rohres   kurde    dieses   geoffnet    und das Reaktionsgemisch mit 200 ml Methylenchlorid behandelt. Der dabei verbleibende unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und ver  worfen.    Die erhaltene Lösung wurde mittels eines rotierenden Verdampfers zur Trockene eingedampft, wobei teilweise ein kristalliner Rückstand erhalten wurde.



  Kristallisation dieses Rückstandes aus   Ather    ergab rohes    1, 5-Di3hydro-8-methyl-pyrido    [3,   4-e]    [1,   3]    dioxepin-9-ol.



     I ? urch    Sublimation dieser Substanz im Hochvakuum erhielt man das gereinigte Material mit einem Schmelzpunkt von 175-176 .



   Beispiel 2
100 mg 1, 5-Dihydro-8-methyl-pyrido [3,   4-e]    [1,   3]-    dioxepin-9-ol wurden in einer geringen Menge   heissen    absoluten Äthylalkohols gelöst. Nach Zusatz von ethanolischer Salzsäure und Äther und darauf folgender Ab  kühlung    erhielt man   1,    5-Dihydro-8-methyl-pyrido [3,   4-e]    [1,   3]      dioxepin-9-ol-hydrochlorid.    Durch Sublimieren dieser Substanz im Vakuum und Kristallisation aus   absolutem Athanol-Ather    wurde das gereinigte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 208-208, 5  erhalten.



   Beispiel 3
1 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 6 g 4, 7-Dihydro1, 3-dioxepin wurden in ein Rohr eingebracht, welches hierauf geschlossen, und 17 Stunden auf   180  erhitz      kurde.    Nach dem Abkühlen wurde das   Reaktions-    gemisch in einen. 500-ml-Rundkolben geracht, im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft und der Rückstand in   heisser äthanolisclier Salzsäure gelöst.   



  Nach Zusatz von   Sither    und darauffolgender Abkühlung trat Kristallisaiton ein, und man erhielt rohes 1, 5-Dihydro-8-methylpyrido [3,   4-e]    [1,   3]      dioxel ? in-9-ol-hydro-    chlorid. Durch wiederholte Kristallisation aus einem Gemisch von absolutem   ithanol    und Äther wurde das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 208-208,   5     erhalten.



     13espiel    4
Es wurden 6 g 4, 7-Dihydro-1, 3-dioxepin und 1   ml      SMethyl-5-cyan-oxazol    in einem geschlossenen Rohr 34 Stunden lang auf   180     erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in einen 500-ml-Rundkolben eingebracht und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml heissem   Essigsäureanhydrid aufgelöst    und die Lisung eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem   truck    wurde der Rückstand wiederholt mit   Ather    extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden nach Behandlung mit Kohle und Magnesiumsulfat vollständig zur Trockene eingedampft.

   Durch Behandlung des Rückstandes mit äthanolischer   Salzsäuremnd ther    wurde das reine Acetat
1,   5-Dihydro-8-methyl-pyrido    [3, 4-e] [1,   3]      dioxepin-9-ol-    hydrochlorid in Form von weiken Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 194-195  erhalten.



   Beispiel 5
Es wurde 1 g des Acetats von 1, 5-Dihydro-8-methyl  pyrido    [3, 4-e] [1,   3]    dioxepin-9-ol-hydrochlorid in 20 ml Wasser aufgelöst und der   pH-Wert    der Lösung mit Na  triumhydroxyd    auf 7 eingestellt.



   Die neutralisierte Lösung wurde hierauf wiederholt mit   Ather extrahiert,    und die vereinigten Extrakte wurden   tuber    Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der   Rück-    stand aus   Ather-Petroläther    (Siedepunkt 30-60 ) kri  stallisiert,    wobei das reine Acetat von 1,   5-Dihydro-8-    methyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol vom   Schmelz-    punkt 86, 5-87,   5     erhalten wurde.



   Beispiel   6   
Es wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 25, 6 g 4,   7-Dihydro-2-isopropyl-1,    3-dioxepin in einem geschlossenen Rohr 48 Stunden lang auf 180  erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde in 800   ml Ather    aufgelöst und der unlösliche Teil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und   Magnesium-    sulfat behandelt, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt.

   Nach Zusatz von Petrolösther (Siedepunkt    30-60 )    trat Kristallisation ein, und man erhielt rohes 
1,   5-Dihydro-3-isopropyle8-methyl-pyrido    [3, 4-e][1,3]  dioxepin-9-ol.    Nach   zweimaligem Umkristallisieren aus    demselben Lösungsmittel erhielt man das reine Produkt mit   einem    Schmelzpunkt von 164-164, 5 .



   Beispiel 7
Es wurden 500 mg 1, 5-Dihydro-3-isopropyl-8-me  thyI-pyrido    [3,   4-e]    [1,   3]      diaxepin-9-ol    in 300 ml   Ather    gelöst. Nach Zusatz von alkoholischer Salzsäure zu der zu erhaltenen Lösung trat Ausfällung von 1, 5-Dihydro  3-isopropyl-8-methyl-pyrido    [3,   4-e]    [1,   3]    dioxepin-9-olhydrochlorid ein. Durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhielt man das reine Produkt mit einem   Schmelzpunl : t van 190-191     (unter Zersetzung).



   Beispiel 8
200 mg 1,   5-Dihydro-3-isopropyl-8-methyl-pyrido-    [3, 4-e] [1,   3]    dioxepin-9-ol wurden 30 Minuten lang mit Essigsäurenanhydrid am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter reduzierteim Druck   morde    der   Itiiclcstand    in Äther aufgelöst, das   Lösungs-    mittel mit wässriger Natiumbicarbonatlösung extrahiert, mit Wasser gewaschen und   tuber    Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wurde durch die ätherische Lösung Chlorwasserstoffgas geleitet, wobei man ein   amorghes Hy-    drochlorid erhielt, welches aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Äther auskristallisierte.

   Das so erhaltene   kristalkne    Acetat von 1,   5-Dihydro-3-isoproz    pyl-8-methyl-pyrido [3,   4-e]    [1,   3]      dioxepin-9-ol-hydrochlorid    hatte einen Schmellzpunkt von 173-173, 5 .



   Beispiel 9
Es wurden 1 ml   4WMethyl-5-cyan-oxazol    und 10, 6 g 4,   7-Dihydro-2-phenyl-1,    3-dioxepin in einem geschlossenen Rohr 51 Stunden lang auf   18d  erhitzt.    Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene   Rückstand wurde    mit 500 ml   Ather    extrahiert, der unlösliche Teil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und   irn Vakuum    unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers zur Trockene eingedampft. Der   Rückstand wurdel über    Silicagel chromatographiert und das Produkt mit Äther eluiert.

   Durch   Kristallisation aus    Äther wurde 1, 5-Dihydro-8-methyl-3-phenyl-pyrido [3,   4-e]    [1,   3]      dioxepin-9-ol erhalten,    welches durch zwei malige Umkristallisation aus   Ather-Petroläther    (Siedepunkt 30-60 ) gereinigt wurde. Der Schmelzpunkt des gereinigten Produktes betrug 160-160,5 .



   Beispiel 10 a) Es wurden 3   mI 4-Methyl-5-cyan-oxazol    und 30, 3 g 4', 7'-Dihydro-spiro(cyclohexan-12'[1,   3]    dioxepin) in einem geschlossenen Rohr 40 Stunden lang auf   180     erhitzt. Nach dem abkühlen. wurde das   Reaktions-    gemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert, der unlösliche Teile wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und   Magnesiumsulfat behandezIt, filtriert    und bei vermindertem Druck eingeengt.

   Nach Zusatz   von Petrolz    äther (Siedepunkt 30-60 ) trat Kristallisation ein, und man erhielt rohes   1', 5'-Dihydro-8'-methyl-spiro-(cyclo-    hexan-3'-pyrido [3,   4-e]    [1,   3]    dioxpein)-9'-ol. Durch Umkristallisation aus demselben   Lösungsmittel erhiellt man    das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 167 bis   169     (im Vakuum). b) Es wurden 100 mg 1',5'-Dihydro-8'-methyl-spiro (cyclohexan-3'-pyrido[3,4-e][1,3]dioxepin)-9'-ol in 10 ml ln   Salzsäure gelöst.    Die so erhaltene Lösung wurde am Dampfbad 15 Minuten erhitzt und hierauf zur Trockene eingedampft, wobei rohes   Pyridoxin-hydrochlorid    erhalten wurde.

   Dieses wurde durch Kristallisation aus abso  lut,-m Äthanol    gereinigt.



   Beispiel 11
Es wurde eine Lösung von 100 mg 1, 5-Dihydro  8-methyl-3-phenyl-pyrido    [3, 4-e] [1,   3]    dioxepin-9-ol   (Bei-    spiel 9) in   10    ml ln Salzsäure 15 Minuten lang am Dampfbad erhitzt. Der nach dem Eindampfen der   wässri-    gen Lösung erhaltene Rückstand wurde aus absolutem   ithanol kristallisiert,    wobei man kristallines rohes   Pyridoxinhydrochlorid    mit einem Schmelzpunkt von   202-203  erhielt,    welches durch Umkristallisation aus   absolutem Athanol    gereinigt wurde.



   Beispiel 12
Es wurden 200 mg 1,   5-Dihydro-3-isopropyl-8-    methyl-pyrido [3,   4-e]    [1,   3]    dioxepin-9-ol (Beispiel 6) in 20 ml ln   Salzsäure gelöst.    Die so erhaltene Lösung wurde am Dampfbad 15   Min.uten    erhitzt und zur Trockene eingedampft, wobei man rohes Pyrioxinhydrochlorid erhielt. Dieses wurde durch Kristallisation aus   absolutem Athanal    gereinigt.



   Beispiel 13
Es wurden 50 mg   gemaf3    Beispiel 1 erhaltenem 1, 5-Dihydro-8-mrthyl-pyrido [3,   4-e]    [1, 3]dioxpin-9-ol in einem Gemisch von 5 ml   Essigsäure,    1 ml Wasser und 0, 1 ml   Perchlorsaure (72%) gelost.    Die so   erhaltene    Lösung wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.



  Nach Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum und   Kristallisatian    des, Rückstandes aus   athanolischer    Salzsäure wurde rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von   197     (unter Zersetzung) erhalten.



  Durch Umkristallisaiton aus Äthanol wurde die reine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 208-209  (unter Zersetzung) erhalten.



   Beispiel 14
In einem geschlossenen Rohr wurde 1 ml 4-Methyl  5-cyan-oxazol    und 8, 5 g 4, 7-Dihydro-2-isopropyl-1, 3dioxepin 64 Stunden lang auf   180  erhitzt.    Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in einen 500-ml Rundkolben eingebracht und zur Trockene eingedampft.



  Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit Kohle behandelt und vollständig zur Trockene eingedampft.



  Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml heisser ln Salzsäure aufgelöst und die Lösung zur Trockene eingedampft. Durch   Kristallisation    des Rückstandes wurde kristallines   rohes Pyridoxinhydrochlorid    mit einem   Schmelzpunkt    von   2 (2-203     (unter Zersetzung) erhalten, welches durch Umkristallisation   aus Athanol      ge-    reinigt wurde.



   Beispiel   15   
In einem geschlossenen Rohr wurden 2 ml 4-Methyl5-cyan-oxazol und 21, 2 g 4, 7-Dihydro-2-phenyl-1, 3dioxepin 34 Stunden lang auf   180     erhitzt. Nach dem   Abküblen wurde    das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der erhaltene   Rückstand wurdel    mit 800 ml   Ather    extrahiert und der unlösliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magneisumsulfat   chan-      dent,    filtriert und im Vakuum unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers zur Trockene eingedampft.



  Die Behandlung des Rückstandes mit   äthanolischer    Salzsaure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von   197-199     (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus   abusa-    lutem   Athanol gereinigt    wurde.



   Beispiel 16
Es wurden 3   ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol    und 30, 3 g 4', 7'-Dihydro-spiro (cyclohexan-1, 2' [1, 3]-dioxepin) in   esinem    geschlossenen Rohr 40 Stunden lang auf 180  erhitzt. Nach dem bkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert und der unlösliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers im Vakuum zur Trockene eingedampft.

   Die Behandlung des   Rock-    standes mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes   Pyridoxinhydrochlorid    mit einem Schmelzpunkt von   201-203     (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus   absolutemÄthanolgereinigtwurde.   



   Beispiel 17
In einem geschlossenen Rohr wurden 3 ml 4-Methyl  5-cyan-oxazal    und 25, 2 g 4, 7-Dihydro-2-propenyl-1, 3dioxepin 17 Stunden lang auf   180  erhitzt.    Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der   verbleibendo    Rückstand wurde   mit 800 ml Äther    extrahiert und der runlösliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das   Filtrat    wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter Verwendung eines rotierende Verdamp  fers im VakuumzurTrackene eingedampft. DerRuckstand    wurde über Silicagel chromatographiert und das Produkt mit   Ather    eluiert.

   Es wurde nicht versucht, das Zwischenprodukt (1, 5-Dihydro-8-methyl-3-propenylpyrido [3,   4-e]    [1,   3]    dioxepin-9-ol) zu kristallisieren. Die Behandlung mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt   van 202-204     (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.



   Beispiel   18   
In einem geschlossenen Rohr wurden 3 ml   4-Methyl-      5-cyan-oxazol    und 23, 1 g 4, 7-Dihydro-2, 2-dimethyl-1, 3dioxepin 34 Stunden lang auf 180  erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das   Reiaktionsgemisch    im Hochvakuum vollstäudig zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde mit 800 ml   Ather    extrahiert und der unlisliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers   iin    Vakuum zur Trockene eingedampft.



  Es wurde nicht versucht, das Zwischenprodukt (1,   5-Di-      hydro-3,    3, 8-trimethyl-pyrido [3,   4-e]    [1,   3]    dioxepti-9-ol) auszukristallisieren. Die Behandlung mit äthanolischer Salzsärue ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202-202,   5     (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.



   Beispiel 19
In einem Autoklaven wurde ein Gemisch von 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol (6, 4 g) und 4, 7-dihydro-2-isopr  pyl-1, 3-dioxopin    (42, 6 g)   30    Stunden lang auf   180  er-    hitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Autoklav mit etwa 135 ml Metahnol ausgespült. Man erhielt auf diese Weise eine dunkle Lösung von 1, 5-Dihydro-3-isopropyl  8-methyl-pyrido    [3,   4-e]    [1, 3]-dioxepin-9-ol, welche im Vakuum eingeengt wurde. Der verbleibende dunkle viskose Rückstand wurde in 25 ml 2n Salzsäure aufgelöst und die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft.



  Der Rückstand wurde in 25 ml   Athanol gelöst    und die Lösung mit 25 ml   äthanolischer Salzsäure (37 %)    und 7 ml Wasser versetzt. Es trat sofort Kristallisation von Pyridoxihydrochlorid ein. Hierauf wurde das Gemisch auf   0  abgekuhlt,    mehrere Stunden lang bei dieser Temperatur belassen und filtriert. Das so erhaltene Pyridoxinhydrochlorid wies einen Schmelzpunkt   von    194,   5-196     (nicht korrigiert) auf.



   Beispiel 20 a) Es wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und
18 g 4,   7-Dihydro-1,    3-dioxepin 7 Tage lang auf   100     erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das   Reaktions-    gemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft und der verbleibende Rückstand in heisser   äthanolischer Salzsäure aufgelöst.    Nach Zugabe von   Ather    und   darauffolgendem Abkühlen kristallisierte    rohes   1,    5-Dihydro-8-methyl-pyrido [3,   4-e]    [1,   3]    dioxepin9-ol-hydrochlorid aus.

   Wiederholte Kristallisation aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und   Ather    ergab das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 208 bis   20. 8, 50.    b) Es   uurden    400 mg des Acetats von 1, 5-Dihydro8-methyl-pyrido [3, 4-e] [1,   3]      dioxepin-9-ol-hydrochlorid    in 20 ml   e ! iner    12n methanolischen Salzsäure aufgelist und die Lösung 16 Stunden   llang    am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisierte Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 207-208  (unter Zersetzung) aus.



   Beispiel 21
In einem Autoklaven wurde eine Lösung von 24, 0 g   4-Methyl-5-methoxy-oxazol    in   180,    9 g 4,   7-Dihydro-2-      isopropyl-1,    3-dioxepin 24 Stunden lang auf   180  er-    hitzt. Das sich intermediär bildende 1,   5-Dihydro-3-iso-      propyl-8-methyl-pyrido    [3,   4-e]    [1,   3]      dioxepin-9-ol    wurde nicht isoliert, sondern es wurde vielmehr das   Reaktions-    gemisch im Vakuum eingedampft, um das übersch2ssige   2-Isopropyl-1, 3-dioxep-5-en    zu entfernen. Der verbleibende dunkle Rückstand wurde mit 150 ml einer 3n Salzsäure versetzt.

   Hierauf wurde das Gemisch am Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde in 200 ml   alkoholischer Salzsäure (18 %) gelöst    und auf   0     abgekühlt. Nach Filtration wurde Pyrdixinhydrochlorid mit einem   Schmellzpunkt von 195-196     (nicht korrigiert) erhalten, welches den Schmelzpunkt einer authentischen Probe von Pyridoxinhydrochlorid nicht veränderte.



   Das im obigen Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 4-Methyl-5-methoxy-oxazol kann wie folgt erhalten werden :
Es werden 20 g des Methylesters von N-Formylalanin in 200 ml trockenem Chloroform mit 80   g    Phosphorpentoxyd versetzt, worauf am Rückfluss 5 Stunden lang gerührt wird. Das erkaltene Gemisch wird hierauf mit Eis und 2n Natriumhydroxydlisung zersetzt, und es wird zweimal mit   Chloroform    extrahiert. Nach dem Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand destilliert, und man erhält 3, 24 g 4-Methyl-5-methoxy-oxazol mit   einehn    Siedepunkt von   140-142 /760      mm.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der Formel EMI6.1 worin R eineb niedere Alkylgruppe bedeutet, und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4, 7-Dihydro-1, 3-dioxepin der Formel EMI6.2 worin R9 und R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Aryl oder die beiden Substituenten R2 und R3 zusammen eine niedere Alkylengruppe bedeuten, mit einem Oxazol der Formel EMI6.3 worin l4 eine niedere Alkoxygruppe oder die Cyanogruppe darstellt, kondensiert, und dass man das Kon densationsprodukt der sauren Hydrolyse unterwirft.
    UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dans man eine erhaltene Base in ein Saure- additionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation unter den Bedingungen einer Hydrolyse durchgef2hrt wird, wobei das Konden- sationsprodukt nicht isoliert wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichet, dass die Kondensation in Gegenwart eines Acylierungsmittels durchgeführt wird.
    4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge- kennzenchnet, dass als Acylierungsmittel ein niederes Alkanoylierungsmittel verwendet wird.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III verwendet wird, in welcher wenigstens einer der Substituenten R2 und R3 Wasserstoff ist.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass als Verbindung der Formel III 4, 7-Dihydro-2-isopropyl-1, 3-dioxepin verwendet wird.
    7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran- spruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel IV 4-Methyl-5-cyan-oxazol verwendet wird.
    8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation bei einer Temperatur oberhalb etwa 80 , jedoch unter etwa 250 , durchgeführt wird.
    9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Dioxepin der Formel III im Überschuss verwendet wird.
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