Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der Formel
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worin R einei niedere Alkylgruppe bedeutet, und von Säureadditionssalzen hiervon, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 4, 7-Dihydro-1, 3-dioxepin der Formel
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worin R2 und R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Aryl oder die beiden Substituenten R2 und R3 zusammen eine niedere Alkylengruppe bedeuten, mit einem Oxazol deir Formel
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worin R4 eine niedere Alkoxygruppe oder die Cyanogruppe darstellt, kondensiert, und dass man das Kondensationsprodukt der sauren Hydrolyse unterwirft. Eine so erhaltene Base kann in ein Säureadditionssalz über- geführt werden.
Unter niederen Alkylgruppen sind geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen zu verstehen. Unter niederen Alkenylgruppen sind geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwassersto±f- reste,, wie der 2-Propenylrest, zu verstehen. Beispiele für niedere Alikylengruppen sind niedere Polymethylengruppen, insbesondere die Pentamethylengruppe. Der Ausdruck niedere Alkoxygruppe bezieht sich auf gerad kettige oder verzweigte Alkanolreste, beispielsweise die Methoxygruppe, die Äthoxygruppe und dergleichen.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwofelsäure, Oxalsäure, PikrinsäurW, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen erhalten werden.
Die Verbindungen der obigen Formel i sind bekannte Stoffe. Im Falle wo der Substituent R in For- mel i Methyl bedeutet, handelt es sich um Pyridoxin (Vitamin B6).
Die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV führt zuerst zu einem Zwischenprodukt der Formel
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Dieses Zwischenprodukt zersetzt sich bei den herrschenden Reaktionsbedingungen unter Abspaltung von HR4 und unter Bildung einer Verbindung der Formel
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Die Kondensation einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV wird zweckmässig bei erhöhter Temperablr, vorzugsweise bei einer Tempe ratur von über etwa 80 C, jedoch unter etwa 250 C, durchgeführt. Die obere Temperaturgrenze ist hierbei durch die Stabilität der an der Reaktion teilnehmenden und hierbei entstehenden Substanzen bestimmt.
Die Re action darf daher nicht bei einer Temperatur durchgeführt werden, bei welcher Zersetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV oder der Verbindung der Formel V eintreten würde. Besonders bevorzugt ist die Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 150 und etwa 200 C.
Die Kondensationsreaktion kann sowohl unter Verwendung äquimolarer Mengen der beiden Ausgangsmaterialien als auch unter Verwendung eines tuber- schusses einer der beiden AusgangsveTbindungen der Formeln III und IV durchgeführt werden. Die Durch- führung der Kondensationsreaktion unter Verwendung eines überschusses des Ausgangsmaterials der Formel 111 ist zu bevorzugen.
Die Kondensationsereaktion kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens dient die eine der beiden Ausgangsverbindungen, nämlich die Verbindung der Formel III, als Lösungsmittel für das Reaktions- gemisch. Gemäss einer andern Ausführungsform kann die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsv mittels durchgeführt werden, welches sowohl gogenüber den Ausgangsverbindungen deir Formeln III und IV als auch gegenüber dem Kondensationsprodukt der Formel V inert ist.
Es wurde auch festgestellt, dass die Kon densationsreaktion einer Verbindung der Formel 111 mit einer Verbindung der Formel IV durch die Gegenwart von Säure katalytisch beeinflusst wird. So kann diese Reaktion beispielsweise durch die Gegenwart von Essigsaure, Trichlaressigsaure, p-Toluolsulfonsaure oder dergleichen katalytisch beschleunigt werden. Die Verwendung derartiger als Katalysatoren wirkender Säuren sollte jedoch möglichst vermieden werden, da die als Ausgangsverbindungen verwendeten Oxazole der Formel IV bei den angewandten Reaktionstemperaturen gegen Säure e, mpfindlich sind.
Es wurde nun aber fest- gestellt, dass bei der Kondensationsreaktion eine Autokatalyse stattfindet, wobei das Kondensationsprodukt der Formel V die Kondensationsreaktion einer Verbin dung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV katalytisch beeinflusst. Dies kann vielleicht durch den sauren Charakter der Verbindungen der Formel V erklärt werden.
Die Säurehydrolyse der Kondensationsprodukte der Formel V kann sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Sauren durchgefiihrt we, rden. Als Saurez, können beispielsweise Essigsäure, wässrige Salzsäure, alkoholische Salzsäure, wie methanolische Salzsäure oder äthanolische Salzsäure, ferner ein Gemisch von Essigsäure und Perchlorsäure oder dergleichen verwenw det werden. Die Stärke der verwendeten Säure stellt hierbei kein kritisches Moment dar, es wird jedoch die Reaktionsgeschwindigkeit der Hydrolyse, mit steigender Stärke der verwendeten Säure grösser.
Am raschesten reagieren jene Verbindungen der Formel V, in welchen, beide Substitutenten R2 und R3 von Wasserstoff verschieden sind. Jene Verbindungen der Formel V, in welchen einer der beiden Substituenten R2 und R3 Wasserstoff ist, zeigen eine geringere Bereitschaft zur Säurehydrolyse und diejenigen Verbindungen der Formel V, worin sowohl R2 als auch Rs Wasserstoff ist, reagieren am langsamsten. Obwohl die Säurehydrolyse bei jeder beliebigen Temperatur durchgeführt werden kann, ist es vorteilhaft, bei erhöhter Temperatur zu arbeiten, da dadurch die Geschwindigkeit der Hydro- lysereaktion erhöht wird.
Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens können Verbindungen der Formel I direkt aus Verbindungen der Formeln III und IV hergestellt werden, ohé dans hierbei die Zwischenprodukte der Formel V isoliert werden. Dies heisst also, dass das Kondensationsprodukt einer Verbindung der Formel III und einer Verbindung der Formel IV der Saure- hydrolyse in situ und ohn-. vorherige Isolierung hunter- worfen wird. Dies kann in einfacher Weise dadurch geschehen, dans man zum Reaktionsgemisch Säure zusetzt.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des er findungsgemal3en Verfahrens wird eine Verbindung der Formel III, in welcher wenigstens einer der beiden Substituenten R2 und R3 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel IV kondensiert. Bei dieser Reaktion entsteht ein Zwischenprodukt der Formel
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worin R5 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet.
Das Zwischenprodukt der Formel VI wird dann der Säurehydrolyse unterworfen, wodurch man die entsprechende Verbindung der Formel I erhält. Hierbei kann das Zwischenprodukt, wie oben ausgeführt wurde, vor der Säurehydrolyse isoliert werden, oder es kann die Säur, ehydrolyse in situ durchgeführt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von sol- chen Ausgangsmaterialien, welche zur Bildung von Verbindungen der Formel VI führen, in welcher R5 Tasser- stoff oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondlefe die Isopropylgruppe, ist.
Gemäss einer andern Ausführungsforrn des erfin dungsgemässen Verfahrens wird die Reaktion einer Ver- bindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Acylierungsmittels, z. B. in Gegenwart eines niederen Alkanoylanhydrides, durchgeführt. Man erhält hierbei ein Zwischenprodukt der Formel V, worin die 9-Hydroxygruppe verestert ist, das heisst eine Verbindung der Formel
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worin R, 1 eine niedere Alkanoylgruppe ist.
Wenn man diese Verbindung der Säurehydrolyse unter denselben Bedingungen unterwirft, wie sie bei der Hydrolyse einer Verbindung der Formel 11 zu einer Verbindung der Formel I angewandt wurden, so zeigt sich, dass die 9-Alkanoyloxygruppe zu einer 9-Hydroxygruppe hydrolysiert wird. lJiese gleichzeitige Hydrolyse des Dioxepinringes und der 9-Alkanoyloxygruppe kann mit oder ohne Isolierung der Verbindung der Formel VII erfolgen.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des er findungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man als Ausgangsmaterial der Formel 111 4, 7-Dihydro-2isopropyl-1,3-dioxepin und als Ausgangsmaterial der Formel IV 4-Methyl-5-cyano-oxazol verwendet.
Die in den folgenden Beispielen enthaltenen Tempe- raturangaben beziehen sich auf Grad Celsius. Die Beispiele 1-9 beziehen sich nur auf die Kondensation von Verbindungen (ICI) mit Oxazolen (IV).
Beispiel 1
Es wurde ein Gemisch von 300 g cis-2-Buten-1, 4- diol, 3 Liter Ace, ton, 200 g wasserfreiem Natriumsulfat und 13 ml konzentrierter Schwefelsäure 21 Stunden lang gerührt. Hierauf wurde das Gemisch durch Zugabe von 500 g Bleicarbonat unter 20stündigem Rühren neutralisiert. Dann wurden die ausgeschiedenen anorganischen Salze abfiltriert, und das Filtrat wurd, e mit 125 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 11/2 Stunden lang gerührt. Die filtrierte Lösung wurde unter Normaldruck eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde im Llakuum destilliert.
Die bei 45-51, 5 /20, 5-22 mm Hg siedende Fraktion wurde : gesammelt und bei Normaldruck fraktioniert, wobei man 4, 7-Dihydro-2, 2-dimethyl1, 3-dioxepin in Form einer farblosen Flüssigkeit erhielt.
Siedepunkt 144, 5-147 /755 mm Hg, n 24,'= 1, 4465.
2, 16 g 4-Methyl-5-cyan-oxazol, 2, 4 g 4, 7-Dihydro1, 3-dioxepin und 50 mg Trichloressigsäure wurden vermischt, in einem Rohr eingeschlossen und 20 Stunden lang auf 150 : erhitzt. Nach dem Abkühlen des Rohres kurde dieses geoffnet und das Reaktionsgemisch mit 200 ml Methylenchlorid behandelt. Der dabei verbleibende unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und ver worfen. Die erhaltene Lösung wurde mittels eines rotierenden Verdampfers zur Trockene eingedampft, wobei teilweise ein kristalliner Rückstand erhalten wurde.
Kristallisation dieses Rückstandes aus Ather ergab rohes 1, 5-Di3hydro-8-methyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol.
I ? urch Sublimation dieser Substanz im Hochvakuum erhielt man das gereinigte Material mit einem Schmelzpunkt von 175-176 .
Beispiel 2
100 mg 1, 5-Dihydro-8-methyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3]- dioxepin-9-ol wurden in einer geringen Menge heissen absoluten Äthylalkohols gelöst. Nach Zusatz von ethanolischer Salzsäure und Äther und darauf folgender Ab kühlung erhielt man 1, 5-Dihydro-8-methyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol-hydrochlorid. Durch Sublimieren dieser Substanz im Vakuum und Kristallisation aus absolutem Athanol-Ather wurde das gereinigte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 208-208, 5 erhalten.
Beispiel 3
1 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 6 g 4, 7-Dihydro1, 3-dioxepin wurden in ein Rohr eingebracht, welches hierauf geschlossen, und 17 Stunden auf 180 erhitz kurde. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktions- gemisch in einen. 500-ml-Rundkolben geracht, im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft und der Rückstand in heisser äthanolisclier Salzsäure gelöst.
Nach Zusatz von Sither und darauffolgender Abkühlung trat Kristallisaiton ein, und man erhielt rohes 1, 5-Dihydro-8-methylpyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxel ? in-9-ol-hydro- chlorid. Durch wiederholte Kristallisation aus einem Gemisch von absolutem ithanol und Äther wurde das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 208-208, 5 erhalten.
13espiel 4
Es wurden 6 g 4, 7-Dihydro-1, 3-dioxepin und 1 ml SMethyl-5-cyan-oxazol in einem geschlossenen Rohr 34 Stunden lang auf 180 erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in einen 500-ml-Rundkolben eingebracht und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml heissem Essigsäureanhydrid aufgelöst und die Lisung eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem truck wurde der Rückstand wiederholt mit Ather extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden nach Behandlung mit Kohle und Magnesiumsulfat vollständig zur Trockene eingedampft.
Durch Behandlung des Rückstandes mit äthanolischer Salzsäuremnd ther wurde das reine Acetat
1, 5-Dihydro-8-methyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol- hydrochlorid in Form von weiken Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 194-195 erhalten.
Beispiel 5
Es wurde 1 g des Acetats von 1, 5-Dihydro-8-methyl pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol-hydrochlorid in 20 ml Wasser aufgelöst und der pH-Wert der Lösung mit Na triumhydroxyd auf 7 eingestellt.
Die neutralisierte Lösung wurde hierauf wiederholt mit Ather extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden tuber Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rück- stand aus Ather-Petroläther (Siedepunkt 30-60 ) kri stallisiert, wobei das reine Acetat von 1, 5-Dihydro-8- methyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol vom Schmelz- punkt 86, 5-87, 5 erhalten wurde.
Beispiel 6
Es wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 25, 6 g 4, 7-Dihydro-2-isopropyl-1, 3-dioxepin in einem geschlossenen Rohr 48 Stunden lang auf 180 erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde in 800 ml Ather aufgelöst und der unlösliche Teil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesium- sulfat behandelt, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt.
Nach Zusatz von Petrolösther (Siedepunkt 30-60 ) trat Kristallisation ein, und man erhielt rohes
1, 5-Dihydro-3-isopropyle8-methyl-pyrido [3, 4-e][1,3] dioxepin-9-ol. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel erhielt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 164-164, 5 .
Beispiel 7
Es wurden 500 mg 1, 5-Dihydro-3-isopropyl-8-me thyI-pyrido [3, 4-e] [1, 3] diaxepin-9-ol in 300 ml Ather gelöst. Nach Zusatz von alkoholischer Salzsäure zu der zu erhaltenen Lösung trat Ausfällung von 1, 5-Dihydro 3-isopropyl-8-methyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-olhydrochlorid ein. Durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhielt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunl : t van 190-191 (unter Zersetzung).
Beispiel 8
200 mg 1, 5-Dihydro-3-isopropyl-8-methyl-pyrido- [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol wurden 30 Minuten lang mit Essigsäurenanhydrid am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter reduzierteim Druck morde der Itiiclcstand in Äther aufgelöst, das Lösungs- mittel mit wässriger Natiumbicarbonatlösung extrahiert, mit Wasser gewaschen und tuber Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wurde durch die ätherische Lösung Chlorwasserstoffgas geleitet, wobei man ein amorghes Hy- drochlorid erhielt, welches aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Äther auskristallisierte.
Das so erhaltene kristalkne Acetat von 1, 5-Dihydro-3-isoproz pyl-8-methyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol-hydrochlorid hatte einen Schmellzpunkt von 173-173, 5 .
Beispiel 9
Es wurden 1 ml 4WMethyl-5-cyan-oxazol und 10, 6 g 4, 7-Dihydro-2-phenyl-1, 3-dioxepin in einem geschlossenen Rohr 51 Stunden lang auf 18d erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mit 500 ml Ather extrahiert, der unlösliche Teil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und irn Vakuum unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurdel über Silicagel chromatographiert und das Produkt mit Äther eluiert.
Durch Kristallisation aus Äther wurde 1, 5-Dihydro-8-methyl-3-phenyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol erhalten, welches durch zwei malige Umkristallisation aus Ather-Petroläther (Siedepunkt 30-60 ) gereinigt wurde. Der Schmelzpunkt des gereinigten Produktes betrug 160-160,5 .
Beispiel 10 a) Es wurden 3 mI 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 30, 3 g 4', 7'-Dihydro-spiro(cyclohexan-12'[1, 3] dioxepin) in einem geschlossenen Rohr 40 Stunden lang auf 180 erhitzt. Nach dem abkühlen. wurde das Reaktions- gemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert, der unlösliche Teile wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandezIt, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt.
Nach Zusatz von Petrolz äther (Siedepunkt 30-60 ) trat Kristallisation ein, und man erhielt rohes 1', 5'-Dihydro-8'-methyl-spiro-(cyclo- hexan-3'-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxpein)-9'-ol. Durch Umkristallisation aus demselben Lösungsmittel erhiellt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169 (im Vakuum). b) Es wurden 100 mg 1',5'-Dihydro-8'-methyl-spiro (cyclohexan-3'-pyrido[3,4-e][1,3]dioxepin)-9'-ol in 10 ml ln Salzsäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde am Dampfbad 15 Minuten erhitzt und hierauf zur Trockene eingedampft, wobei rohes Pyridoxin-hydrochlorid erhalten wurde.
Dieses wurde durch Kristallisation aus abso lut,-m Äthanol gereinigt.
Beispiel 11
Es wurde eine Lösung von 100 mg 1, 5-Dihydro 8-methyl-3-phenyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol (Bei- spiel 9) in 10 ml ln Salzsäure 15 Minuten lang am Dampfbad erhitzt. Der nach dem Eindampfen der wässri- gen Lösung erhaltene Rückstand wurde aus absolutem ithanol kristallisiert, wobei man kristallines rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202-203 erhielt, welches durch Umkristallisation aus absolutem Athanol gereinigt wurde.
Beispiel 12
Es wurden 200 mg 1, 5-Dihydro-3-isopropyl-8- methyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol (Beispiel 6) in 20 ml ln Salzsäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde am Dampfbad 15 Min.uten erhitzt und zur Trockene eingedampft, wobei man rohes Pyrioxinhydrochlorid erhielt. Dieses wurde durch Kristallisation aus absolutem Athanal gereinigt.
Beispiel 13
Es wurden 50 mg gemaf3 Beispiel 1 erhaltenem 1, 5-Dihydro-8-mrthyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3]dioxpin-9-ol in einem Gemisch von 5 ml Essigsäure, 1 ml Wasser und 0, 1 ml Perchlorsaure (72%) gelost. Die so erhaltene Lösung wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Nach Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum und Kristallisatian des, Rückstandes aus athanolischer Salzsäure wurde rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 (unter Zersetzung) erhalten.
Durch Umkristallisaiton aus Äthanol wurde die reine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 208-209 (unter Zersetzung) erhalten.
Beispiel 14
In einem geschlossenen Rohr wurde 1 ml 4-Methyl 5-cyan-oxazol und 8, 5 g 4, 7-Dihydro-2-isopropyl-1, 3dioxepin 64 Stunden lang auf 180 erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in einen 500-ml Rundkolben eingebracht und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit Kohle behandelt und vollständig zur Trockene eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml heisser ln Salzsäure aufgelöst und die Lösung zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes wurde kristallines rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2 (2-203 (unter Zersetzung) erhalten, welches durch Umkristallisation aus Athanol ge- reinigt wurde.
Beispiel 15
In einem geschlossenen Rohr wurden 2 ml 4-Methyl5-cyan-oxazol und 21, 2 g 4, 7-Dihydro-2-phenyl-1, 3dioxepin 34 Stunden lang auf 180 erhitzt. Nach dem Abküblen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurdel mit 800 ml Ather extrahiert und der unlösliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magneisumsulfat chan- dent, filtriert und im Vakuum unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers zur Trockene eingedampft.
Die Behandlung des Rückstandes mit äthanolischer Salzsaure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197-199 (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus abusa- lutem Athanol gereinigt wurde.
Beispiel 16
Es wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und 30, 3 g 4', 7'-Dihydro-spiro (cyclohexan-1, 2' [1, 3]-dioxepin) in esinem geschlossenen Rohr 40 Stunden lang auf 180 erhitzt. Nach dem bkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert und der unlösliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Die Behandlung des Rock- standes mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 201-203 (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutemÄthanolgereinigtwurde.
Beispiel 17
In einem geschlossenen Rohr wurden 3 ml 4-Methyl 5-cyan-oxazal und 25, 2 g 4, 7-Dihydro-2-propenyl-1, 3dioxepin 17 Stunden lang auf 180 erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft. Der verbleibendo Rückstand wurde mit 800 ml Äther extrahiert und der runlösliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter Verwendung eines rotierende Verdamp fers im VakuumzurTrackene eingedampft. DerRuckstand wurde über Silicagel chromatographiert und das Produkt mit Ather eluiert.
Es wurde nicht versucht, das Zwischenprodukt (1, 5-Dihydro-8-methyl-3-propenylpyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol) zu kristallisieren. Die Behandlung mit äthanolischer Salzsäure ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt van 202-204 (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.
Beispiel 18
In einem geschlossenen Rohr wurden 3 ml 4-Methyl- 5-cyan-oxazol und 23, 1 g 4, 7-Dihydro-2, 2-dimethyl-1, 3dioxepin 34 Stunden lang auf 180 erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reiaktionsgemisch im Hochvakuum vollstäudig zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde mit 800 ml Ather extrahiert und der unlisliche Anteil abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Kohle und Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers iin Vakuum zur Trockene eingedampft.
Es wurde nicht versucht, das Zwischenprodukt (1, 5-Di- hydro-3, 3, 8-trimethyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepti-9-ol) auszukristallisieren. Die Behandlung mit äthanolischer Salzsärue ergab direkt kristallines, rohes Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202-202, 5 (unter Zersetzung), welches durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt wurde.
Beispiel 19
In einem Autoklaven wurde ein Gemisch von 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol (6, 4 g) und 4, 7-dihydro-2-isopr pyl-1, 3-dioxopin (42, 6 g) 30 Stunden lang auf 180 er- hitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Autoklav mit etwa 135 ml Metahnol ausgespült. Man erhielt auf diese Weise eine dunkle Lösung von 1, 5-Dihydro-3-isopropyl 8-methyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3]-dioxepin-9-ol, welche im Vakuum eingeengt wurde. Der verbleibende dunkle viskose Rückstand wurde in 25 ml 2n Salzsäure aufgelöst und die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde in 25 ml Athanol gelöst und die Lösung mit 25 ml äthanolischer Salzsäure (37 %) und 7 ml Wasser versetzt. Es trat sofort Kristallisation von Pyridoxihydrochlorid ein. Hierauf wurde das Gemisch auf 0 abgekuhlt, mehrere Stunden lang bei dieser Temperatur belassen und filtriert. Das so erhaltene Pyridoxinhydrochlorid wies einen Schmelzpunkt von 194, 5-196 (nicht korrigiert) auf.
Beispiel 20 a) Es wurden 3 ml 4-Methyl-5-cyan-oxazol und
18 g 4, 7-Dihydro-1, 3-dioxepin 7 Tage lang auf 100 erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktions- gemisch im Hochvakuum vollständig zur Trockene eingedampft und der verbleibende Rückstand in heisser äthanolischer Salzsäure aufgelöst. Nach Zugabe von Ather und darauffolgendem Abkühlen kristallisierte rohes 1, 5-Dihydro-8-methyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin9-ol-hydrochlorid aus.
Wiederholte Kristallisation aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Ather ergab das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 20. 8, 50. b) Es uurden 400 mg des Acetats von 1, 5-Dihydro8-methyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol-hydrochlorid in 20 ml e ! iner 12n methanolischen Salzsäure aufgelist und die Lösung 16 Stunden llang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisierte Pyridoxinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 207-208 (unter Zersetzung) aus.
Beispiel 21
In einem Autoklaven wurde eine Lösung von 24, 0 g 4-Methyl-5-methoxy-oxazol in 180, 9 g 4, 7-Dihydro-2- isopropyl-1, 3-dioxepin 24 Stunden lang auf 180 er- hitzt. Das sich intermediär bildende 1, 5-Dihydro-3-iso- propyl-8-methyl-pyrido [3, 4-e] [1, 3] dioxepin-9-ol wurde nicht isoliert, sondern es wurde vielmehr das Reaktions- gemisch im Vakuum eingedampft, um das übersch2ssige 2-Isopropyl-1, 3-dioxep-5-en zu entfernen. Der verbleibende dunkle Rückstand wurde mit 150 ml einer 3n Salzsäure versetzt.
Hierauf wurde das Gemisch am Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde in 200 ml alkoholischer Salzsäure (18 %) gelöst und auf 0 abgekühlt. Nach Filtration wurde Pyrdixinhydrochlorid mit einem Schmellzpunkt von 195-196 (nicht korrigiert) erhalten, welches den Schmelzpunkt einer authentischen Probe von Pyridoxinhydrochlorid nicht veränderte.
Das im obigen Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 4-Methyl-5-methoxy-oxazol kann wie folgt erhalten werden :
Es werden 20 g des Methylesters von N-Formylalanin in 200 ml trockenem Chloroform mit 80 g Phosphorpentoxyd versetzt, worauf am Rückfluss 5 Stunden lang gerührt wird. Das erkaltene Gemisch wird hierauf mit Eis und 2n Natriumhydroxydlisung zersetzt, und es wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand destilliert, und man erhält 3, 24 g 4-Methyl-5-methoxy-oxazol mit einehn Siedepunkt von 140-142 /760 mm.