Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinverbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die Herstellung von 1 -substituierten 6,7 -Dihidroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin sowie von Säureadditionssalzen davon.
Die Tetrahydroisochinolinverbindungen, von denen die Rede ist, entsprechen der folgenden Formel:
EMI1.1
worin der Ring A einen Phenylrest, einen Methoxyphenylrest, einen Dimethoxyphenylrest oder einen Trimethoxyphenylrest darstellt.
Es wurde vor kurzem festgestellt, dass die obigen Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel (I) wertvoll sind als Bronchodilatatoren und als Herzmittel ( < eJa- panese Journal of Pharmacology , Band 17, Nr. 2, Juni 1967, Seiten 143-164). Diese Literaturstelle erwähnt, dass
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7- dihydroxy- 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin, 1 -(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 1-(3,5-Dimethoxyben- zyl)-6,7- dihydroxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin ausgezeichnete präventive und depressive Wirkungen für Part oxysmus von Asthma zeigen. Die kardiotonischen Wirkungen dieser Verbindungen sind ebenfalls charakteristisch für deren lange Wirkungsdauer.
Für die Synthese von Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel 1 werden in der vorgenannten Literaturstelle zwei Wege angeregt (vergleiche Tetrahedron , Suppl. 8, Teil 1, Seiten 129-134). Gemäss einer Methode wird 3,4-Dihydroxyphenäthylamin mit einer Glycidinverbindung der folgenden Formel:
EMI1.2
worin R' einen Alkylrest oder ein Alkalimetall darstellt und der Ring A die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt. Die andere Methode besteht darin, dass man 3,4 -Dihydroxyphenäthylamin mit einem Aldehyd der folgenden Formel:
EMI1.3
worin der Ring A die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Aufgrund von Versuchen wurde nun eine neue Methode für die Herstellung dieser Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel I entwickelt.
Erfindungsgemäss werden die Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel I dadurch verhalten, dass man 3,4-Dihydroxyphenäthylamin mit einer Verbindung der beiden folgenden Formeln:
EMI1.4
worin R1 ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest oder einen niedrigen aliphatischen Acylrest, R2 eine niedrige Alkylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, während der Ring A die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Die Kondensationsreaktion kann durch Vermischen von 3,4-Dihydroxyphenäthylamin und einer der Verbindungen der Formeln II oder III und durch Erhitzen der Mischung in saurem Milieu erfolgen. Der ph-Wert kann mit einer üblichen Säure, wie z.B. Salzsäure, Essigsäure usw., eingestellt werden. Als Reaktionslösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, oder Mischungen davon.
Auf diese Weise kann man 1 -Benzyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin, 1-(4-Methoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- -1,2,3,4- -tetrahydroisochinolin, 1 -(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7 - di hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1-(3,5-Dimethoxy- benzyl)-6,7- dihydroxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin, 1 -(3,4,S-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy - 1,2,3,4-tetrahy- roisochinolin oder deren Säureadditionssalze, wie z.B.
das Chlorhydrat, herstellen.
Die für das vorliegende Verfahren verwendbaren Ausgangsverbindungen der Formel II und III, welche zum grössten Teil neue Substanzen darstellen, können nach der folgenden Gleichung erhalten werden:
EMI2.1
worin R3 einen Alkylrest und R4 einen niedrigen aliphatischen Acylrest bedeuten, während der Ring A und der Rest R2 die obigen Bedeutungen haben. Somit stehen die beiden folgenden Methoden zur Verfügung:
1) Alkyl-la-ormyl-phenylacetatverbindungen der Formel V können dadurch erhalten werden, dass man eine Alkylphenylacetatverbindung der Formel IV formyliert.
Die Formylierungsreaktion kann dadurch bewirkt werden, dass man die Verbindung der Formel IV mit Ameisensäure oder einem Alkylformiat, z.B. Methylformiat, Äthylformiat, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids oder eines Alkalimetallalkoxyds, vorzugsweise bei Zim mertemperatur, behandelt. Ein geeignetes Lösungsmittel, wie z.B. Äther, kann als Reaktionslösungsmittel verwendet werden.
2) Alkyl- acyloxymethylen - phenylacetatverbindun- gen der Formel VI, worin der Acylrest ein niedriger aliphatischer Rest ist, können dadurch erhalten werden, dass man die Verbindung der Formel V acyliert. Die Acylierungsreaktion kann so bewirkt werden, dass man die Verbindung der Formel V mit an sich üblichen Acylierungsmitteln, wie z.B. einem Acylanhydrid oder einem Acylhalogenid, wobei der Acylrest ein niedriger aliphatischer Rest ist, behandelt. Verwendet man ein Acylanhydrid als Acylierungsmittel, so kann die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter Eiskühlung in Gegenwart einer kleinen Menge von Schwefelsäure als Katalysator durchgeführt werden. Verwendet man ein niedriges aliphatisches Acylhalogenid als Acylierungsmittel, so kann man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B.
Pyridin oder Natriumcarbonat, durchführen.
3) Alkyl-ia- (dialkoxymethyl)- phenylacetatverbindun- gen der Formel VII können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel V einer Acetalisierung unterwirft. Die Acetalisierungsumsetzung kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel V mit einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, in Gegenwart einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, unter Erhitzen behandelt.
4) Jx-(Dialkoxymethyl) -phenylessigsäureverbindungen der Formel VIII können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel VII einer Hydrolyse unterwirft. Die Hydrolyse kann vorzugsweise so durchgeführt werden, dass man die Verbindung der Formel VII bei Zimmerteperatur in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natriumhydroxyd, stehen lässt.
5) x-(Dialkoxymethyl)-phenylessigsäureverbindungen der Formel VIII, wie sie nach dem vorangehenden Absatz erhalten werden, lassen sich nötigenfalls mit Thionylchlorid behandeln, um sie in eine x-Alkoxymethylen- phenylessigsäureverbindung der Formel IX überzuführen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur.
Die Verbindungen der Formeln V bis IX, die man in dieser Weise erhalten kann, lassen sich individuell als Ausgangsverbindungen für die vorliegende Erfindung verwenden.
Beispiel I
0,58 g Natriumhydrid werden zu 25 cm3 absolutem Äther" hinzugegeben, worauf man die Mischung unter kräftigem Rühren tropfenweise bei 25 bis 300C mit einer Lösung versetzt, welche 5,08 g Äthyl-3,4,5-trimethoxyphenylacetat und 1,63 g Äthylformiat enthält. Nach einem weiteren Rühren während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur wird das Gemisch mit Wasser unter Kühlung mit Eiswasser extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit einer 10%igen Salzsäurelösung unter Kühlen angesäuert und hierauf mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und alsdann getrocknet. Die Lösung wird zur Entfernung des Äthers eingedampft. Auf diese Weise erhält man nahezu farblose Kristalle, wenn das Material aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert wird.
Auf diese Weise erhält man 3,3 g Athylnx-formyl- -3,4,5-trimethoxyphenylacetat. Durch eine weitere Um kristallisierung dieser Verbindung aus dem gleichen Lö sungsmittel gelangt man zu farblosen Nadeln vom
Schmelzpunkt 92,4 bis 940C.
Analyse für C1.HIqOfi:
Berechnet: C 59,56 H 6,43
Gefunden: C 59,58 H 6,33
Beispiel 2
11,2 g Äthyl- sc-formyl - 3,4,5-trimethoxyphenylacetat werden in 56 cm3 einer 5%igen Salzsäurelösung in Äthanol gelöst. Die Lösung wird während 3t/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf 0 C wird die Lösung mit einer 3%igen wässrigen Kaliumhydroxyd lösung alkalisch gestellt, worauf die ausgefällten Kristalle abfiltriert werden. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck unter Beibehaltung einer Temperatur von weniger als 400C eingeengt und hierauf mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird hierauf zwecks Entfernung des Äthers eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 10,8 g Äthyl-z-(diäthoxymethyl)-3,4,5 -trimethoxy- phenylacetat erhält; Schmelzpunkt 145 bis l500C/ 0,1 mm Hg., farbloses Öl: ND2fi fi = 1,5012.
Beispiele 3 und 4
Die folgenden Verbindungen werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 erhalten: 3) Äthyl-.-(diäthoxymethyl)-4-methoxyphenylacetat:
Schmelzpunkt 155 bis 1600C/3 mm Hg; farbloses öl; Nu3 = 1,520.
4) Äthyl-z-(diäthoxymethyl)-3 ,4-dimethoxyphenylacetat:
Schmelzpunkt 174 bis 1780C/2 mm Hg: und^55=
1,4977.
Beispiel 5
8,9 g Äthyl-:'.-(dimethoxymethyl) - 3,4,5- trimethoxy- methyl)-3,4.5-trimethoxyphenylacetat werden in 50 cm3 Äthanol gelöst und die Lösung wird mit 10 cm3 einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt.
Dann lässt man die Lösung unter Rühren während 2 Stunden stehen. Die Lösung wird hierauf zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst und die Lösung wird mit Äther extrahiert, um wasserunlösliche Substanzen zu entfernen. Die wässrige Schicht wird auf ein pH-Wert von 3 mittels 1 0%iger Salzsäure unter Kühlen eingestellt und hierauf wird der Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen. getrocknet und zur Entfernung des Äthers eingedampft. Der so erhaltene, kristalline Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert, wobei man 5,0 g ,oC-(Dimethoxymethyl)-3,4,5-trimethoxyphenylessig- säure in Form von farblosen Kristallen erhält.
Durch eine weitere Umkristallisierung dieser Verbindung aus dem gleichen Lösungsmittel gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 106 bis 1070C.
Analyse für ClsH2407:
Berechnet: C 58,52 H 7,37
Gefunden: C 58,78 H 7,33
Beispiele 6 und 7
Die folgenden Verbindungen lassen sich nach den Angaben in Beispiel 5 herstellen: 6) a-(Diäthoxymethyl)-4-methoxyphenylessigsäure:
Schmelzpunkt 103 bis 1050C (umkristallisiert aus einer Mischung von Benzol und Petroläther); farblo se feine Nadeln.
Analyse für C14H2005:
Berechnet: C 62,67 H 7,51
Gefunden: C 62,80 H 7,31 7) a-(Diäthoxymethyl) -3 ,4-dimethoxyphenylessigsäure:
Schmelzpunkt 85,5 bis 870C (umkristallisiert aus einer Mischung von Benzol und Petroläther); farblose feine Nadeln.
Analyse für C55H32O6:
Berechnet: C 60,31 H 7,41
Gefunden: C 60,31 H 7,50
Beispiel 8
14,9 g - (Diäthoxymethyl) -3,4,5- trimethoxyphenylessigsäure werden in 75 cm3 Chloroform gelöst, worauf man die Lösung mit 5,43 g Thionylchlorid versetzt. Die Lösung wird dann bei Zimmertemperatur während 19 Stunden stehen gelassen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in einer kleinen Menge Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wird auf eine weniger als OoC liegende Temperatur gekühlt und der pH-Wert durch Zugabe von 100/,iger Salzsäure auf 3 eingestellt, worauf man mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Chlorofornns eingedampft. Der so erhaltenen Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Petroläther kristallisieren gelassen, wobei man 3,43 g IK-(Äthoxymethylen-3,495-tri methoxyphenylessigsäure in Form von farblosen Prismen, welche bei 146 bis 1480C schmelzen, sofern sie aus Äther umkristallisiert werden, erhält.
Analyse für C14H1806:
Berechnet: C = 59,56 H = 6,43
Gefunden: C = 59,14 H = 6,25
Beispiele 9 und 10
Die folgenden Verbindungen werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 hergestellt: 9) s-Äthoxymethylen-4-methoxyphenylessigsäure:
Schmelzpunkt 111 bis 1130C (umkristallisiert aus
Mischung von Benzol und Petroläther).
Analyse für C52H14O4:
Berechnet: C 64,85 H 6,35
Gefunden: C 64,90 H 6,40 10) Äthoxymethylen-3,4dirnethoxyphenylessigsäure:
Schmelzpunkt 136 bis 1370C (umkristallisiert aus einer Mischung von Benzol und Petroläther). Farb lose, feine Nadeln.
Analyse für ClsHl6Os
Berechnet: C 61,89 H 6,39
Gefunden: C 62,00 H 6,38
Beispiel 11
5,0 g Äthyl-la-formyl- 3,4,5 - trimethoxyphenylacetat werden in 50 cmS Essigsäureanhydrid suspendiert. Die Lösung wird mit Eiswasser gekühlt und unter Rühren mit 0,1 cm3 konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei 5 bis 130C wird die Lösung in Eiswasser gegossen, um überschüssiges Essigsäureanhydrid zu zersetzen. Dann wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Äthers eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird destilliert, wobei man 2,21 g Äthyl- - acetoxymethylen -3,4,5- trimethoxyphenylacetat vom Siedepunkt 195 bis 2000C (Badtemperatur)/0,05 mm Hg, erhält.
Die Verbindung liegt in Form eines blassgelblichen, viskosen Öles vor.
Beispiel 12
7,6 g 3,4- Dihydroxyphenäthylamin - hydrochlorid, 12,4 g Äthyl- oc - formyl-3,4,5 - trimethoxyphenylacetat,
100 cm3 Methanol und 100 cm3 10%ige Salzsäure werden vermischt und die Mischung während 25 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingeengt. Nach der Zugabe einer kleinen Menge Aceton zum Rückstand wird die Acetonlösung gerieben, wobei l-(2,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7- -dihydroxy -1,2,3,4- tetrahydroisochinolin - hydrochlorid auskristallisiert. Auf diese Weise erhält man nach dem Umkristallisieren aus 2%iger Salzsäure 2,9 g der besagten Verbindung, welche sich bei 224,5 bis 2260C zersetzt. Farblose, feine Prismen.
Analyse für C15H55O5N HC1:
Berechnet: C 59,76 H 6,34 N 3,67 Cl 9,23
Gefunden: C 59,72 H 6,33 N 3,96 Cl 9,20
Beispiel 13
2,09 g 3,4 - Dihydroxyphenäthylamin - hydrochlorid, 3,4 g Äthoxymethylen-3 ,4,5-trimethoxyphenylessigsäu- re, 3,4 g Methanol, 21 cm3 Wasser, 20 cm3 10%ige Salzsäure und 3 cm3 Essigsäureanhydrid werden vermischt und die Mischung während 54 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 1,23 g 1-(3,4,5- -Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhält.
Vermischt man diese Verbindung mit Kristallen, wie sie gemäss Beispiel 12 erhalten werden, und unterwirft man sie der Mischschmelzpunktsbestimmung, so wird keine Schmelzpunktserniedrigung festgestellt.
Beispiel 14
1,17 g 3,4- Dihydroxyphenäthylamin - hydrochlorid, 2,21 g Athyltos-acetoxymethylen-3,4,5-trimethoxyphenyl- acetat, 30 cm3 Methanol und 30 cm3 Wasser werden gemischt. Nach dem Einstellen des pH-Wertes auf 2,2 mittels 1040iger Salzsäure wird die Lösung während 71 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 0,56 g 1 -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- - 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhält.
Wird diese Verbindung mit Kristallen vermischt, wie man sie gemäss Beispiel 12 erhält, und werden sie der Misch schmelzpunktsbestimmungunterworfen, so stellt man keine Schmelzpunktserniedrigung fest.
Beispiele 15 bis 17
Die folgenden Verbindungen lassen sich in gleicher Weise wie nach den beispielen 12 bis 14 oder nach dem Beispiel 19 herstellen.
15)1 -Benzyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- hydrochlorid:
Schmelzpunkt 245 bis 2560C (unter Zersetzung) (umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Äther); farblose, feine Prismen; Ausbeute:
56,7% (gemäss Beispiel 19).
Analyse für C14H17Q3N HCI:
Berechnet: C 65,86 H 6,22 N 4,80 C1 12,15
Gefunden: C 65,90 H 5,98 N 5,06 C1 12,17
16) -(4-Methoxybenzyl)-6,7-dihydro. 1,2,3 ,44etrahydro- isochinolin-hydrochlorid:
Schmelzpunkt 218,5 bis 2200C (unter Zersetzung); (umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol,
Aceton und Äther); farblose, feine Nadeln; Ausbeu te: 62,8% (gemäss Beispiel 13).
Analyse für Cl?HlsO3N HCl:
Berechnet: C 63,43 H 6,27 N 4,35 C1 11,02
Gefunden: C 63,54 H 6,24 N 4,38 Cl 11,30
17) 1-(3,4-Dimethoxy)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-hydrochlorid:
Schmelzpunkt 2750C (unter Zersetzung); (umkristal lisiert aus l%iger Salzsäure); farblose, feine Prismen;
Ausbeute: 76,1% (gemäss Beispiel 13).
Analyse für C18H2104N HCl:
Berechnet: C 61,33 H 6,31 N 3,99 Cl 10,09
Gefunden: C 61,91 H 6,15 N 4,08 Cl 10,22
Beispiel 18
3,84 g 3,4- Dihydroxyphenäthylamin - hydrochlorid, 7,48 g Äthyl-oc-(diäthoxymethyl)-3,4,5-trimethoxyphenyl- acetat, 60 cm3 Methanol und 40 cm3 10%ige Salzsäure werden vermischt und die Mischung während 91 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 1,93 g 1-(3,4,5 -Trimethoxybenzyl)-6,7-dihy droxy-1,2,3,4 tetrahydroisochinolin - hydrochlorid erhält.
Wird diese Verbindung mit Kristallen vermischt, wie sie nach dem Beispiel 12 erhalten werden, und wird die Mischschmelzpunktsbestimmung durchgeführt, so stellt man keine Schmelzpunktserniedrigung fest.
Beispiel 19
6,34 g 3,4-Dihydroxyphenäthylamin - hydrochlorid, 12,1 g a,-(Diäthoxymethyl)-3,4,5-trimethoxyphenylessig- säure, 80 cm3 Methanol und 60 cm3 100/,ige Salzsäure werden miteinander vermischt und die Mischung während 70 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 2,9 g 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhält. Wird diese Verbindung mit Kristallen gemischt, wie sie gemäss Beispiel 12 anfallen, und werden sie der Mischschmelzpunktsbestimmung unterworfen, so stellt man keine Schmelzpunktserniedrigung fest.