Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinverbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die Herstellung von 1 -substituierten 6,7 -Dihidroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin sowie von Säureadditionssalzen davon.
Die Tetrahydroisochinolinverbindungen, von denen die Rede ist, entsprechen der folgenden Formel:
EMI1.1
worin der Ring A einen Phenylrest, einen Methoxyphenylrest, einen Dimethoxyphenylrest oder einen Trimethoxyphenylrest darstellt.
Es wurde vor kurzem festgestellt, dass die obigen Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel (I) wertvoll sind als Bronchodilatatoren und als Herzmittel ( < eJa- panese Journal of Pharmacology , Band 17, Nr. 2, Juni 1967, Seiten 143-164). Diese Literaturstelle erwähnt, dass
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7- dihydroxy- 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin, 1 -(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 1-(3,5-Dimethoxyben- zyl)-6,7- dihydroxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin ausgezeichnete präventive und depressive Wirkungen für Part oxysmus von Asthma zeigen. Die kardiotonischen Wirkungen dieser Verbindungen sind ebenfalls charakteristisch für deren lange Wirkungsdauer.
Für die Synthese von Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel 1 werden in der vorgenannten Literaturstelle zwei Wege angeregt (vergleiche Tetrahedron , Suppl. 8, Teil 1, Seiten 129-134). Gemäss einer Methode wird 3,4-Dihydroxyphenäthylamin mit einer Glycidinverbindung der folgenden Formel:
EMI1.2
worin R' einen Alkylrest oder ein Alkalimetall darstellt und der Ring A die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt. Die andere Methode besteht darin, dass man 3,4 -Dihydroxyphenäthylamin mit einem Aldehyd der folgenden Formel:
EMI1.3
worin der Ring A die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Aufgrund von Versuchen wurde nun eine neue Methode für die Herstellung dieser Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel I entwickelt.
Erfindungsgemäss werden die Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel I dadurch verhalten, dass man 3,4-Dihydroxyphenäthylamin mit einer Verbindung der beiden folgenden Formeln:
EMI1.4
worin R1 ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest oder einen niedrigen aliphatischen Acylrest, R2 eine niedrige Alkylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, während der Ring A die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Die Kondensationsreaktion kann durch Vermischen von 3,4-Dihydroxyphenäthylamin und einer der Verbindungen der Formeln II oder III und durch Erhitzen der Mischung in saurem Milieu erfolgen. Der ph-Wert kann mit einer üblichen Säure, wie z.B. Salzsäure, Essigsäure usw., eingestellt werden. Als Reaktionslösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, oder Mischungen davon.
Auf diese Weise kann man 1 -Benzyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin, 1-(4-Methoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- -1,2,3,4- -tetrahydroisochinolin, 1 -(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7 - di hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1-(3,5-Dimethoxy- benzyl)-6,7- dihydroxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin, 1 -(3,4,S-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy - 1,2,3,4-tetrahy- roisochinolin oder deren Säureadditionssalze, wie z.B.
das Chlorhydrat, herstellen.
Die für das vorliegende Verfahren verwendbaren Ausgangsverbindungen der Formel II und III, welche zum grössten Teil neue Substanzen darstellen, können nach der folgenden Gleichung erhalten werden:
EMI2.1
worin R3 einen Alkylrest und R4 einen niedrigen aliphatischen Acylrest bedeuten, während der Ring A und der Rest R2 die obigen Bedeutungen haben. Somit stehen die beiden folgenden Methoden zur Verfügung:
1) Alkyl-la-ormyl-phenylacetatverbindungen der Formel V können dadurch erhalten werden, dass man eine Alkylphenylacetatverbindung der Formel IV formyliert.
Die Formylierungsreaktion kann dadurch bewirkt werden, dass man die Verbindung der Formel IV mit Ameisensäure oder einem Alkylformiat, z.B. Methylformiat, Äthylformiat, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids oder eines Alkalimetallalkoxyds, vorzugsweise bei Zim mertemperatur, behandelt. Ein geeignetes Lösungsmittel, wie z.B. Äther, kann als Reaktionslösungsmittel verwendet werden.
2) Alkyl- acyloxymethylen - phenylacetatverbindun- gen der Formel VI, worin der Acylrest ein niedriger aliphatischer Rest ist, können dadurch erhalten werden, dass man die Verbindung der Formel V acyliert. Die Acylierungsreaktion kann so bewirkt werden, dass man die Verbindung der Formel V mit an sich üblichen Acylierungsmitteln, wie z.B. einem Acylanhydrid oder einem Acylhalogenid, wobei der Acylrest ein niedriger aliphatischer Rest ist, behandelt. Verwendet man ein Acylanhydrid als Acylierungsmittel, so kann die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter Eiskühlung in Gegenwart einer kleinen Menge von Schwefelsäure als Katalysator durchgeführt werden. Verwendet man ein niedriges aliphatisches Acylhalogenid als Acylierungsmittel, so kann man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B.
Pyridin oder Natriumcarbonat, durchführen.
3) Alkyl-ia- (dialkoxymethyl)- phenylacetatverbindun- gen der Formel VII können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel V einer Acetalisierung unterwirft. Die Acetalisierungsumsetzung kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel V mit einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, in Gegenwart einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, unter Erhitzen behandelt.
4) Jx-(Dialkoxymethyl) -phenylessigsäureverbindungen der Formel VIII können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel VII einer Hydrolyse unterwirft. Die Hydrolyse kann vorzugsweise so durchgeführt werden, dass man die Verbindung der Formel VII bei Zimmerteperatur in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natriumhydroxyd, stehen lässt.
5) x-(Dialkoxymethyl)-phenylessigsäureverbindungen der Formel VIII, wie sie nach dem vorangehenden Absatz erhalten werden, lassen sich nötigenfalls mit Thionylchlorid behandeln, um sie in eine x-Alkoxymethylen- phenylessigsäureverbindung der Formel IX überzuführen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur.
Die Verbindungen der Formeln V bis IX, die man in dieser Weise erhalten kann, lassen sich individuell als Ausgangsverbindungen für die vorliegende Erfindung verwenden.
Beispiel I
0,58 g Natriumhydrid werden zu 25 cm3 absolutem Äther" hinzugegeben, worauf man die Mischung unter kräftigem Rühren tropfenweise bei 25 bis 300C mit einer Lösung versetzt, welche 5,08 g Äthyl-3,4,5-trimethoxyphenylacetat und 1,63 g Äthylformiat enthält. Nach einem weiteren Rühren während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur wird das Gemisch mit Wasser unter Kühlung mit Eiswasser extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit einer 10%igen Salzsäurelösung unter Kühlen angesäuert und hierauf mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und alsdann getrocknet. Die Lösung wird zur Entfernung des Äthers eingedampft. Auf diese Weise erhält man nahezu farblose Kristalle, wenn das Material aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert wird.
Auf diese Weise erhält man 3,3 g Athylnx-formyl- -3,4,5-trimethoxyphenylacetat. Durch eine weitere Um kristallisierung dieser Verbindung aus dem gleichen Lö sungsmittel gelangt man zu farblosen Nadeln vom
Schmelzpunkt 92,4 bis 940C.
Analyse für C1.HIqOfi:
Berechnet: C 59,56 H 6,43
Gefunden: C 59,58 H 6,33
Beispiel 2
11,2 g Äthyl- sc-formyl - 3,4,5-trimethoxyphenylacetat werden in 56 cm3 einer 5%igen Salzsäurelösung in Äthanol gelöst. Die Lösung wird während 3t/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf 0 C wird die Lösung mit einer 3%igen wässrigen Kaliumhydroxyd lösung alkalisch gestellt, worauf die ausgefällten Kristalle abfiltriert werden. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck unter Beibehaltung einer Temperatur von weniger als 400C eingeengt und hierauf mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird hierauf zwecks Entfernung des Äthers eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 10,8 g Äthyl-z-(diäthoxymethyl)-3,4,5 -trimethoxy- phenylacetat erhält; Schmelzpunkt 145 bis l500C/ 0,1 mm Hg., farbloses Öl: ND2fi fi = 1,5012.
Beispiele 3 und 4
Die folgenden Verbindungen werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 erhalten: 3) Äthyl-.-(diäthoxymethyl)-4-methoxyphenylacetat:
Schmelzpunkt 155 bis 1600C/3 mm Hg; farbloses öl; Nu3 = 1,520.
4) Äthyl-z-(diäthoxymethyl)-3 ,4-dimethoxyphenylacetat:
Schmelzpunkt 174 bis 1780C/2 mm Hg: und^55=
1,4977.
Beispiel 5
8,9 g Äthyl-:'.-(dimethoxymethyl) - 3,4,5- trimethoxy- methyl)-3,4.5-trimethoxyphenylacetat werden in 50 cm3 Äthanol gelöst und die Lösung wird mit 10 cm3 einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt.
Dann lässt man die Lösung unter Rühren während 2 Stunden stehen. Die Lösung wird hierauf zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst und die Lösung wird mit Äther extrahiert, um wasserunlösliche Substanzen zu entfernen. Die wässrige Schicht wird auf ein pH-Wert von 3 mittels 1 0%iger Salzsäure unter Kühlen eingestellt und hierauf wird der Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen. getrocknet und zur Entfernung des Äthers eingedampft. Der so erhaltene, kristalline Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert, wobei man 5,0 g ,oC-(Dimethoxymethyl)-3,4,5-trimethoxyphenylessig- säure in Form von farblosen Kristallen erhält.
Durch eine weitere Umkristallisierung dieser Verbindung aus dem gleichen Lösungsmittel gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 106 bis 1070C.
Analyse für ClsH2407:
Berechnet: C 58,52 H 7,37
Gefunden: C 58,78 H 7,33
Beispiele 6 und 7
Die folgenden Verbindungen lassen sich nach den Angaben in Beispiel 5 herstellen: 6) a-(Diäthoxymethyl)-4-methoxyphenylessigsäure:
Schmelzpunkt 103 bis 1050C (umkristallisiert aus einer Mischung von Benzol und Petroläther); farblo se feine Nadeln.
Analyse für C14H2005:
Berechnet: C 62,67 H 7,51
Gefunden: C 62,80 H 7,31 7) a-(Diäthoxymethyl) -3 ,4-dimethoxyphenylessigsäure:
Schmelzpunkt 85,5 bis 870C (umkristallisiert aus einer Mischung von Benzol und Petroläther); farblose feine Nadeln.
Analyse für C55H32O6:
Berechnet: C 60,31 H 7,41
Gefunden: C 60,31 H 7,50
Beispiel 8
14,9 g - (Diäthoxymethyl) -3,4,5- trimethoxyphenylessigsäure werden in 75 cm3 Chloroform gelöst, worauf man die Lösung mit 5,43 g Thionylchlorid versetzt. Die Lösung wird dann bei Zimmertemperatur während 19 Stunden stehen gelassen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in einer kleinen Menge Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wird auf eine weniger als OoC liegende Temperatur gekühlt und der pH-Wert durch Zugabe von 100/,iger Salzsäure auf 3 eingestellt, worauf man mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Chlorofornns eingedampft. Der so erhaltenen Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Petroläther kristallisieren gelassen, wobei man 3,43 g IK-(Äthoxymethylen-3,495-tri methoxyphenylessigsäure in Form von farblosen Prismen, welche bei 146 bis 1480C schmelzen, sofern sie aus Äther umkristallisiert werden, erhält.
Analyse für C14H1806:
Berechnet: C = 59,56 H = 6,43
Gefunden: C = 59,14 H = 6,25
Beispiele 9 und 10
Die folgenden Verbindungen werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 hergestellt: 9) s-Äthoxymethylen-4-methoxyphenylessigsäure:
Schmelzpunkt 111 bis 1130C (umkristallisiert aus
Mischung von Benzol und Petroläther).
Analyse für C52H14O4:
Berechnet: C 64,85 H 6,35
Gefunden: C 64,90 H 6,40 10) Äthoxymethylen-3,4dirnethoxyphenylessigsäure:
Schmelzpunkt 136 bis 1370C (umkristallisiert aus einer Mischung von Benzol und Petroläther). Farb lose, feine Nadeln.
Analyse für ClsHl6Os
Berechnet: C 61,89 H 6,39
Gefunden: C 62,00 H 6,38
Beispiel 11
5,0 g Äthyl-la-formyl- 3,4,5 - trimethoxyphenylacetat werden in 50 cmS Essigsäureanhydrid suspendiert. Die Lösung wird mit Eiswasser gekühlt und unter Rühren mit 0,1 cm3 konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei 5 bis 130C wird die Lösung in Eiswasser gegossen, um überschüssiges Essigsäureanhydrid zu zersetzen. Dann wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Äthers eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird destilliert, wobei man 2,21 g Äthyl- - acetoxymethylen -3,4,5- trimethoxyphenylacetat vom Siedepunkt 195 bis 2000C (Badtemperatur)/0,05 mm Hg, erhält.
Die Verbindung liegt in Form eines blassgelblichen, viskosen Öles vor.
Beispiel 12
7,6 g 3,4- Dihydroxyphenäthylamin - hydrochlorid, 12,4 g Äthyl- oc - formyl-3,4,5 - trimethoxyphenylacetat,
100 cm3 Methanol und 100 cm3 10%ige Salzsäure werden vermischt und die Mischung während 25 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingeengt. Nach der Zugabe einer kleinen Menge Aceton zum Rückstand wird die Acetonlösung gerieben, wobei l-(2,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7- -dihydroxy -1,2,3,4- tetrahydroisochinolin - hydrochlorid auskristallisiert. Auf diese Weise erhält man nach dem Umkristallisieren aus 2%iger Salzsäure 2,9 g der besagten Verbindung, welche sich bei 224,5 bis 2260C zersetzt. Farblose, feine Prismen.
Analyse für C15H55O5N HC1:
Berechnet: C 59,76 H 6,34 N 3,67 Cl 9,23
Gefunden: C 59,72 H 6,33 N 3,96 Cl 9,20
Beispiel 13
2,09 g 3,4 - Dihydroxyphenäthylamin - hydrochlorid, 3,4 g Äthoxymethylen-3 ,4,5-trimethoxyphenylessigsäu- re, 3,4 g Methanol, 21 cm3 Wasser, 20 cm3 10%ige Salzsäure und 3 cm3 Essigsäureanhydrid werden vermischt und die Mischung während 54 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 1,23 g 1-(3,4,5- -Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhält.
Vermischt man diese Verbindung mit Kristallen, wie sie gemäss Beispiel 12 erhalten werden, und unterwirft man sie der Mischschmelzpunktsbestimmung, so wird keine Schmelzpunktserniedrigung festgestellt.
Beispiel 14
1,17 g 3,4- Dihydroxyphenäthylamin - hydrochlorid, 2,21 g Athyltos-acetoxymethylen-3,4,5-trimethoxyphenyl- acetat, 30 cm3 Methanol und 30 cm3 Wasser werden gemischt. Nach dem Einstellen des pH-Wertes auf 2,2 mittels 1040iger Salzsäure wird die Lösung während 71 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 0,56 g 1 -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- - 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhält.
Wird diese Verbindung mit Kristallen vermischt, wie man sie gemäss Beispiel 12 erhält, und werden sie der Misch schmelzpunktsbestimmungunterworfen, so stellt man keine Schmelzpunktserniedrigung fest.
Beispiele 15 bis 17
Die folgenden Verbindungen lassen sich in gleicher Weise wie nach den beispielen 12 bis 14 oder nach dem Beispiel 19 herstellen.
15)1 -Benzyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- hydrochlorid:
Schmelzpunkt 245 bis 2560C (unter Zersetzung) (umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Äther); farblose, feine Prismen; Ausbeute:
56,7% (gemäss Beispiel 19).
Analyse für C14H17Q3N HCI:
Berechnet: C 65,86 H 6,22 N 4,80 C1 12,15
Gefunden: C 65,90 H 5,98 N 5,06 C1 12,17
16) -(4-Methoxybenzyl)-6,7-dihydro. 1,2,3 ,44etrahydro- isochinolin-hydrochlorid:
Schmelzpunkt 218,5 bis 2200C (unter Zersetzung); (umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol,
Aceton und Äther); farblose, feine Nadeln; Ausbeu te: 62,8% (gemäss Beispiel 13).
Analyse für Cl?HlsO3N HCl:
Berechnet: C 63,43 H 6,27 N 4,35 C1 11,02
Gefunden: C 63,54 H 6,24 N 4,38 Cl 11,30
17) 1-(3,4-Dimethoxy)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-hydrochlorid:
Schmelzpunkt 2750C (unter Zersetzung); (umkristal lisiert aus l%iger Salzsäure); farblose, feine Prismen;
Ausbeute: 76,1% (gemäss Beispiel 13).
Analyse für C18H2104N HCl:
Berechnet: C 61,33 H 6,31 N 3,99 Cl 10,09
Gefunden: C 61,91 H 6,15 N 4,08 Cl 10,22
Beispiel 18
3,84 g 3,4- Dihydroxyphenäthylamin - hydrochlorid, 7,48 g Äthyl-oc-(diäthoxymethyl)-3,4,5-trimethoxyphenyl- acetat, 60 cm3 Methanol und 40 cm3 10%ige Salzsäure werden vermischt und die Mischung während 91 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 1,93 g 1-(3,4,5 -Trimethoxybenzyl)-6,7-dihy droxy-1,2,3,4 tetrahydroisochinolin - hydrochlorid erhält.
Wird diese Verbindung mit Kristallen vermischt, wie sie nach dem Beispiel 12 erhalten werden, und wird die Mischschmelzpunktsbestimmung durchgeführt, so stellt man keine Schmelzpunktserniedrigung fest.
Beispiel 19
6,34 g 3,4-Dihydroxyphenäthylamin - hydrochlorid, 12,1 g a,-(Diäthoxymethyl)-3,4,5-trimethoxyphenylessig- säure, 80 cm3 Methanol und 60 cm3 100/,ige Salzsäure werden miteinander vermischt und die Mischung während 70 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man 2,9 g 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhält. Wird diese Verbindung mit Kristallen gemischt, wie sie gemäss Beispiel 12 anfallen, und werden sie der Mischschmelzpunktsbestimmung unterworfen, so stellt man keine Schmelzpunktserniedrigung fest.
Process for the preparation of tetrahydroisoquinoline compounds
The present invention relates to a new process for the preparation of 1-substituted 6,7-diidroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and acid addition salts thereof.
The tetrahydroisoquinoline compounds we are talking about correspond to the following formula:
EMI1.1
wherein the ring A represents a phenyl radical, a methoxyphenyl radical, a dimethoxyphenyl radical or a trimethoxyphenyl radical.
It has recently been found that the above tetrahydroisoquinoline compounds of formula (I) are valuable as bronchodilators and cardiac agents (Japanese Journal of Pharmacology, Volume 17, No. 2, June 1967, pages 143-164). This reference mentions that
1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1 - (3,4-dimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy -1,2,3, 4-tetrahydroisoquinoline and 1- (3,5-dimethoxyben- zyl) -6,7-dihydroxy -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline show excellent preventive and depressive effects for partoxysm of asthma. The cardiotonic effects of these compounds are also characteristic of their long duration of action.
For the synthesis of tetrahydroisoquinoline compounds of the formula 1, two routes are suggested in the aforementioned literature reference (cf. Tetrahedron, Suppl. 8, Part 1, pages 129-134). According to one method, 3,4-dihydroxyphenethylamine is combined with a glycidine compound of the following formula:
EMI1.2
wherein R 'represents an alkyl radical or an alkali metal and the ring A has the same meaning as above. The other method is to mix 3,4-dihydroxyphenethylamine with an aldehyde of the following formula:
EMI1.3
wherein the ring A has the above meaning.
A new method for the preparation of these tetrahydroisoquinoline compounds of the formula I has now been developed on the basis of experiments.
According to the invention, the tetrahydroisoquinoline compounds of the formula I are behaved by reacting 3,4-dihydroxyphenethylamine with a compound of the two following formulas:
EMI1.4
wherein R1 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical or a lower aliphatic acyl radical, R2 is a lower alkyl group and R is a hydrogen atom or an alkyl radical, while ring A has the above meaning.
The condensation reaction can be carried out by mixing 3,4-dihydroxyphenethylamine and one of the compounds of the formulas II or III and by heating the mixture in an acidic medium. The pH value can be adjusted with a common acid, e.g. Hydrochloric acid, acetic acid, etc., can be adjusted. Examples of suitable reaction solvents are water, water-miscible organic solvents such as e.g. Methanol, ethanol or propanol, or mixtures thereof.
In this way you can 1 -benzyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1- (4-methoxybenzyl) -6,7-dihydroxy- -1,2,3,4- -tetrahydroisoquinoline, 1- (3,4-dimethoxybenzyl) -6,7 - dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1- (3,5-dimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy - 1, 2,3,4 - tetrahydroisoquinoline, 1 - (3,4, S-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy - 1,2,3,4-tetrahyroisoquinoline or their acid addition salts, such as
the chlorohydrate.
The starting compounds of the formula II and III which can be used for the present process, which for the most part represent new substances, can be obtained according to the following equation:
EMI2.1
where R3 is an alkyl radical and R4 is a lower aliphatic acyl radical, while ring A and the radical R2 have the above meanings. Thus, the following two methods are available:
1) Alkyl-la-ormyl-phenyl acetate compounds of the formula V can be obtained by formylating an alkylphenyl acetate compound of the formula IV.
The formylation reaction can be effected by reacting the compound of formula IV with formic acid or an alkyl formate, e.g. Methyl formate, ethyl formate, treated in the presence of an alkali metal hydride or an alkali metal alkoxide, preferably at room temperature. A suitable solvent, e.g. Ether, can be used as a reaction solvent.
2) Alkyl acyloxymethylene phenyl acetate compounds of the formula VI, in which the acyl radical is a lower aliphatic radical, can be obtained by acylating the compound of the formula V. The acylation reaction can be effected by treating the compound of the formula V with acylating agents which are customary per se, e.g. an acyl anhydride or an acyl halide, the acyl radical being a lower aliphatic radical. If an acyl anhydride is used as the acylating agent, the reaction can preferably be carried out at room temperature or with ice-cooling in the presence of a small amount of sulfuric acid as a catalyst. If a lower aliphatic acyl halide is used as the acylating agent, the reaction can preferably be carried out in the presence of an acid acceptor, e.g.
Pyridine or sodium carbonate.
3) Alkyl-ia- (dialkoxymethyl) phenyl acetate compounds of the formula VII can be obtained by subjecting a compound of the formula V to acetalization. The acetalization reaction can be carried out by mixing a compound of formula V with a lower alkanol, e.g. Methanol, ethanol or propanol, in the presence of a mineral acid, e.g. Hydrochloric acid or sulfuric acid, treated with heating.
4) Jx- (dialkoxymethyl) phenylacetic acid compounds of the formula VIII can be obtained by subjecting a compound of the formula VII to hydrolysis. The hydrolysis can preferably be carried out by treating the compound of formula VII at room temperature in the presence of an alkali metal hydroxide, e.g. Sodium hydroxide.
5) x- (dialkoxymethyl) phenylacetic acid compounds of the formula VIII, as obtained according to the preceding paragraph, can, if necessary, be treated with thionyl chloride in order to convert them into an x-alkoxymethylene phenylacetic acid compound of the formula IX. The reaction is preferably carried out at room temperature.
The compounds of the formulas V to IX which can be obtained in this way can be used individually as starting compounds for the present invention.
Example I.
0.58 g of sodium hydride are added to 25 cm3 of absolute ether, whereupon the mixture is added dropwise with vigorous stirring at 25 ° to 30 ° C. with a solution containing 5.08 g of ethyl 3,4,5-trimethoxyphenyl acetate and 1.63 g After stirring for a further 2 hours at the same temperature, the mixture is extracted with water while cooling with ice water. The aqueous layer is acidified with a 10% hydrochloric acid solution while cooling and then extracted with ether. The ether extract is extracted with a saturated solution aqueous sodium bicarbonate solution and then washed with water and then dried. The solution is evaporated to remove the ether. In this way, almost colorless crystals are obtained when the material is recrystallized from a mixture of benzene and petroleum ether.
In this way, 3.3 g of ethylnx-formyl- -3,4,5-trimethoxyphenyl acetate are obtained. Another order of crystallization of this compound from the same solvent yields colorless needles from
Melting point 92.4 to 940C.
Analysis for C1.HIqOfi:
Calculated: C 59.56 H 6.43
Found: C 59.58 H 6.33
Example 2
11.2 g of ethyl sc-formyl-3,4,5-trimethoxyphenyl acetate are dissolved in 56 cm3 of a 5% hydrochloric acid solution in ethanol. The solution is refluxed for 3 1/2 hours. After cooling to 0 C, the solution is made alkaline with a 3% strength aqueous potassium hydroxide solution, whereupon the precipitated crystals are filtered off. The filtrate is concentrated under reduced pressure while maintaining a temperature of less than 40 ° C. and then extracted with ether. The ethereal layer is washed with water and dried. The solution is then evaporated to remove the ether.
The residue thus obtained is distilled under reduced pressure, 10.8 g of ethyl-z- (diethoxymethyl) -3,4,5-trimethoxyphenyl acetate being obtained; Melting point 145 to 1500C / 0.1 mm Hg., Colorless oil: ND2fi fi = 1.5012.
Examples 3 and 4
The following compounds are obtained in the same way as in Example 2: 3) Ethyl -.- (diethoxymethyl) -4-methoxyphenyl acetate:
Melting point 155 to 1600C / 3 mm Hg; colorless oil; Nu3 = 1.520.
4) Ethyl-z- (diethoxymethyl) -3, 4-dimethoxyphenyl acetate:
Melting point 174 to 1780C / 2 mm Hg: and ^ 55 =
1.4977.
Example 5
8.9 g of ethyl: '.- (dimethoxymethyl) - 3,4,5-trimethoxymethyl) -3,4,5-trimethoxyphenyl acetate are dissolved in 50 cm3 of ethanol and 10 cm3 of a 30% aqueous sodium hydroxide solution are added to the solution .
The solution is then left to stand with stirring for 2 hours. The solution is then evaporated to remove the solvent. The residue is dissolved in a small amount of water and the solution is extracted with ether to remove water-insoluble substances. The aqueous layer is adjusted to pH 3 using 10% hydrochloric acid with cooling, and the ether is then extracted. The ethereal layer is washed with water. dried and evaporated to remove the ether. The crystalline residue obtained in this way is recrystallized from a mixture of benzene and petroleum ether, 5.0 g of oC- (dimethoxymethyl) -3,4,5-trimethoxyphenylacetic acid being obtained in the form of colorless crystals.
A further recrystallization of this compound from the same solvent gives colorless needles with a melting point of 106 to 1070C.
Analysis for ClsH2407:
Calculated: C 58.52 H 7.37
Found: C 58.78 H 7.33
Examples 6 and 7
The following compounds can be prepared according to the information in Example 5: 6) a- (Diethoxymethyl) -4-methoxyphenylacetic acid:
Melting point 103 to 1050C (recrystallized from a mixture of benzene and petroleum ether); colorless fine needles.
Analysis for C14H2005:
Calculated: C 62.67 H 7.51
Found: C 62.80 H 7.31 7) a- (diethoxymethyl) -3, 4-dimethoxyphenylacetic acid:
Melting point 85.5 to 870 ° C. (recrystallized from a mixture of benzene and petroleum ether); colorless fine needles.
Analysis for C55H32O6:
Calculated: C 60.31 H 7.41
Found: C 60.31 H 7.50
Example 8
14.9 g of - (diethoxymethyl) -3,4,5-trimethoxyphenylacetic acid are dissolved in 75 cm3 of chloroform, whereupon 5.43 g of thionyl chloride are added to the solution. The solution is then left to stand at room temperature for 19 hours. After removing the solvent, the residue is dissolved in a small amount of chloroform. The solution is extracted with an aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous layer is cooled to a temperature below 0 ° C. and the pH value is adjusted to 3 by adding 100% hydrochloric acid, followed by extraction with chloroform.
The chloroform extract is washed with water, dried and evaporated to remove the chloroform. The residue obtained in this way is left to crystallize from a mixture of benzene and petroleum ether, 3.43 g of IK- (ethoxymethylene-3,495-tri methoxyphenylacetic acid in the form of colorless prisms which melt at 146 to 1480C if they are recrystallized from ether, receives.
Analysis for C14H1806:
Calculated: C = 59.56 H = 6.43
Found: C = 59.14 H = 6.25
Examples 9 and 10
The following compounds are prepared in the same way as in Example 8: 9) s-Ethoxymethylene-4-methoxyphenylacetic acid:
Melting point 111 to 1130C (recrystallized from
Mixture of benzene and petroleum ether).
Analysis for C52H14O4:
Calculated: C 64.85 H 6.35
Found: C 64.90 H 6.40 10) Ethoxymethylene-3,4 dirnethoxyphenylacetic acid:
Melting point 136 to 1370C (recrystallized from a mixture of benzene and petroleum ether). Colorless, fine needles.
Analysis for ClsHl6Os
Calculated: C 61.89 H 6.39
Found: C 62.00 H 6.38
Example 11
5.0 g of ethyl-la-formyl-3,4,5-trimethoxyphenyl acetate are suspended in 50 cm of acetic anhydride. The solution is cooled with ice water and 0.1 cm3 of concentrated sulfuric acid is added while stirring. After stirring for 1 hour at 5 ° to 130 ° C., the solution is poured into ice water to decompose excess acetic anhydride. Then it is extracted with ether. The extract is washed with water, dried and evaporated to remove the ether. The residue obtained in this way is distilled, 2.21 g of ethyl acetoxymethylene -3,4,5-trimethoxyphenyl acetate having a boiling point of 195 to 2000 ° C. (bath temperature) / 0.05 mm Hg.
The compound is in the form of a pale yellow, viscous oil.
Example 12
7.6 g of 3,4-dihydroxyphenethylamine hydrochloride, 12.4 g of ethyl oc-formyl-3,4,5-trimethoxyphenyl acetate,
100 cm3 of methanol and 100 cm3 of 10% hydrochloric acid are mixed and the mixture is refluxed for 25 hours. The mixture is then concentrated under reduced pressure. After a small amount of acetone has been added to the residue, the acetone solution is rubbed, with 1- (2,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7- dihydroxy -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride crystallizing out. In this way, after recrystallization from 2% hydrochloric acid, 2.9 g of said compound are obtained, which decomposes at 224.5 to 2260.degree. Colorless, fine prisms.
Analysis for C15H55O5N HC1:
Calculated: C 59.76 H 6.34 N 3.67 Cl 9.23
Found: C 59.72 H 6.33 N 3.96 Cl 9.20
Example 13
2.09 g of 3,4-dihydroxyphenethylamine hydrochloride, 3.4 g of ethoxymethylene-3, 4,5-trimethoxyphenylacetic acid, 3.4 g of methanol, 21 cm3 of water, 20 cm3 of 10% hydrochloric acid and 3 cm3 of acetic anhydride are mixed and refluxing the mixture for 54 hours. The reaction solution is treated in the same manner as in Example 1, whereby 1.23 g of 1- (3,4,5- -trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride are obtained .
If this compound is mixed with crystals as obtained according to Example 12 and subjected to the determination of the mixed melting point, no decrease in the melting point is found.
Example 14
1.17 g of 3,4-dihydroxyphenethylamine hydrochloride, 2.21 g of ethyltos-acetoxymethylene-3,4,5-trimethoxyphenyl acetate, 30 cm3 of methanol and 30 cm3 of water are mixed. After adjusting the pH to 2.2 using 1040 hydrochloric acid, the solution is refluxed for 71 hours. The reaction solution is treated in the same manner as in Example 12 to obtain 0.56 g of 1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy- - 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride .
If this compound is mixed with crystals, as is obtained according to Example 12, and if they are subjected to the determination of the mixed melting point, no lowering of the melting point is found.
Examples 15-17
The following compounds can be prepared in the same way as according to Examples 12 to 14 or according to Example 19.
15) 1 -Benzyl-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride:
Melting point 245 to 2560C (with decomposition) (recrystallized from a mixture of methanol and ether); colorless, fine prisms; Yield:
56.7% (according to Example 19).
Analysis for C14H17Q3N HCI:
Calculated: C 65.86 H 6.22 N 4.80 C1 12.15
Found: C 65.90 H 5.98 N 5.06 C1 12.17
16) - (4-Methoxybenzyl) -6,7-dihydro. 1,2,3,44 tetrahydroisoquinoline hydrochloride:
Melting point 218.5 to 2200 ° C. (with decomposition); (recrystallized from a mixture of methanol,
Acetone and ether); colorless, fine needles; Yield: 62.8% (according to Example 13).
Analysis for Cl? HlsO3N HCl:
Calculated: C 63.43 H 6.27 N 4.35 C1 11.02
Found: C 63.54 H 6.24 N 4.38 Cl 11.30
17) 1- (3,4-Dimethoxy) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride:
Melting point 2750C (with decomposition); (recrystallized from 1% hydrochloric acid); colorless, fine prisms;
Yield: 76.1% (according to Example 13).
Analysis for C18H2104N HCl:
Calculated: C 61.33 H 6.31 N 3.99 Cl 10.09
Found: C 61.91 H 6.15 N 4.08 Cl 10.22
Example 18
3.84 g of 3,4-dihydroxyphenethylamine hydrochloride, 7.48 g of ethyl-oc- (diethoxymethyl) -3,4,5-trimethoxyphenyl acetate, 60 cm3 of methanol and 40 cm3 of 10% hydrochloric acid are mixed and the mixture during Heated under reflux for 91 hours. The reaction solution is treated in the same manner as in Example 12 to give 1.93 g of 1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4 tetrahydroisoquinoline hydrochloride.
If this compound is mixed with crystals, as they are obtained according to Example 12, and the mixed melting point determination is carried out, no lowering of the melting point is found.
Example 19
6.34 g of 3,4-dihydroxyphenethylamine hydrochloride, 12.1 ga, - (diethoxymethyl) -3,4,5-trimethoxyphenyl acetic acid, 80 cm3 of methanol and 60 cm3 of 100% hydrochloric acid are mixed together and the mixture during Heated under reflux for 70 hours. The reaction solution is treated in the same manner as in Example 12, whereby 2.9 g of 1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride are obtained. If this compound is mixed with crystals, as obtained according to Example 12, and if they are subjected to the determination of the mixed melting point, no decrease in the melting point is found.