NO126483B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO126483B NO126483B NO30369A NO30369A NO126483B NO 126483 B NO126483 B NO 126483B NO 30369 A NO30369 A NO 30369A NO 30369 A NO30369 A NO 30369A NO 126483 B NO126483 B NO 126483B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- tetrahydroisoquinoline
- acid
- mixture
- Prior art date
Links
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 6
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Natural products NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006796 Pomeranz-Fritsch reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWCFOZUNGBECRW-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 GWCFOZUNGBECRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTWHNLKDVOCNW-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2)=C1 ZVTWHNLKDVOCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWQAUIPLDHTNCB-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 FWQAUIPLDHTNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGGSEBXTKMTNBW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound C1=2C=C(O)C(O)=CC=2CCNC1CC1=CC=CC=C1 GGGSEBXTKMTNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MODKMHXGCGKTLE-UHFFFAOYSA-N N-acetylphenylethylamine Chemical class CC(=O)NCCC1=CC=CC=C1 MODKMHXGCGKTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- IZTUINVRJSCOIR-UHFFFAOYSA-N benzylisoquinoline Chemical compound N=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=CC=C1 IZTUINVRJSCOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- PHSQGRIKRCUPMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 PHSQGRIKRCUPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UHSXRTHJCJGEKG-UHFFFAOYSA-N hydron;1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol;chloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2)=C1 UHSXRTHJCJGEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- MBFUSGLXKQWVDW-UHFFFAOYSA-N norsalsolinol Chemical class C1CNCC2=C1C=C(O)C(O)=C2 MBFUSGLXKQWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av
tetrahydroisochinolinforbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte til fremstilling av l-substi.tuerte-6 ,7-dihydroksy-l;,2 ,3,^-tetrahydroisochinolin med formelen:
hvor ring A betyr en fenyl-, metoksyfenyl-, dimetoksyfenyl- eller trimetoksyfenylgruppe.
Relativt nylig har man funnet at de ifølge oppfinnelsen fremstilte tetrahydroisochinolinforbindelser (I) er brukbare som bronchodilatorer eller kardiotoniske midler (se Japanese Journal of Pharmacology Vol. 17, No. 2, juni 1967, sidene 143-164).. Som angitt
i denne artikkel viser 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-1>2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1-(3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin og 1-(3,5-dimetoksybenzyl)-6 ^-dihydroksy-l,^ ,3,4-tetrahydroisochinolin utmerkede beskyttende og depres-sive effekter for astma-paroxysme, og disse forbindelsers kardiotoniske virkninger er kjennetegnet ved meget lang varighet. Det ble også angitt to synteseveier for tetrahydroisochinolinforbindelser (I) i den ovenfor angitte artikkel (se f.eks. tetrahedron, Suppl. 8, del 1, sidene 129 - 134), hvor en består i at 3j4-dihydroksyfenetylamin omsettes ved glycidinforbindelser representert ved formelen:
hvor R<1> betyr et alkylradikal eller et alkalimetallatom, mens ring A har samme betydning som angitt ovenfor, mens den andre går ut på at 3,4-dihydroksyfenetylaminer omsettes med aldehydet med formelen:
hvor ring A har samme betydning som angitt ovenfor.
Kjente metoder som generelt kan benyttes for fremstilling av forbindelser av isochinolintypen kan deles i tre grupper. Den første og andre metoden omfatter en kondenseringsreaksjon av en fen-etylaminforbindelse med glycidinesterforbindelser eller aldehydfor-bindelser. Den andre metoden hvorved det benyttes aldehydforbindel-ser som et av utgangsmaterialene, er kjent som Pictet-Spengler syn-tesen og den har blitt benyttet til fremstilling av forskjellige tetrahydroisochinolinforbindelser (kfr. Organic Reactions vol.. 6, sidene 151-190). Den tredje metoden er Bishler-Napieralski reaksjonen for fenetylacetamidforbindelser fulgt av en hydrogeneringsreaksjon. Denne metode er imidlertid ikke praktisk for fremstilling av 6,7-di-hydroksytetrahydroisochinolinforbindelser på grunn av vanskeligheten med å oppnå de nødvendige mono-N-acylerte fenetylamin utgangsforbindelser fordi en amihogruppe og to hydroksygrupper i molekylet kan bli acylert samtidig.
De ovenfor omtalte kjente metoder kan illustreres gjennom følgende reaksjonsskjerna dersom de anvendes for fremstilling av de i foreliggende oppfinnelse omtalte forbindelser:
hvor R' betyr et alkylradikal og ring A har den ovenfor angitte betydning. Foreliggende fremgangsmåte adskiller seg fra disse kjente metoder spesielt med hensyn til de benyttede utgangsforbindelser.
I Organic Reactions vol. 6, sidene 191-206 angis det at syrekatalysert ringslutning av benzalaminoacetal resulterer i dann-else av isochinolinforbindelser. Dette representerer imidlertid en intramolekylær ringslutningsreaksjon som betegnes Pomeranz-Fritsch-metoden og som er helt forskjellig fra den inter-molekylære ringslutning som bevirkes i foreliggende fremgangsmåte. Fra tabell II på side 204 i ovennevnte referanse fremgår det dessuten at forbindelser av 1-benzylisochinolintypen ikke kan fremstilles ved hjelp av Pome-ranz-Fritsch-metoden og denne kan derfor ikke anvendes som et alterna-tiv til foreliggende fremgangsmåte.
Som et resultat av ytterligere undersøkelser har man så imidlertid funnet en ny fremgangsmåte for fremstilling av ovennevnte tetrahydroisochinolinforbindelser (I).
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles tetrahydroiso-chinolinf orbindelser (I) ved å oppvarme 3>4-dihydroksyfenetylamin med en forbindelse representert ved de følgende formler (II) eller (III), hvor R<1> betyr et hydrogenatom, en lavere alkyl- eller en lavere alifatisk acylgruppe, R 2 betyr en lavere alkylgruppe, R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe, mens ring A har samme betydning som angitt ovenfor, under sure betingelser og i et inert oppløsningsmiddel.
Reaksjonsblandingens pH kan justeres ved hjelp av en vanlig syre som saltsyre, eddiksyre, etc. Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan man anvende vann, vannblandbare organiske oppløsningsmidler som etanol, metanol, propanol eller blandinger av disse. Man kan følge-lig få fremstilt l-benzyl-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin , 1-(4-metoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1- ( 3-,4-dimetoksybenzyl)- 6 ,7-dihydroksy-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin, 1-(3,5-dimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1_(3 j ^ >5-1rimetoksybenzy1)-6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin samt deres syreaddisjonssalter, f.eks, hydrokloridet„
Utgangsforbindelsene (II) og (III), som for det meste også er nye forbindelser, kan henholdsvis fremstilles ved hjelp av følg-ende reaksjonsskjerna:
hvor R 3 betyr en alkylgruppe, R 4 betyr en lavere alifatisk acylgruppe.
2
ring A og R har samme betydning som angitt ovenfor.
(1) Alkyl-oi-f ormyl-fenylacetat-forbindelsen (V) kan nemlig
fremstilles ved å underkaste alkyl-fenylacetat-forbindelsen (IV) formylering. Pormyleringsreaksjonen kan effektivt utføres ved å
behandle forbindelsen (IV) med maursyre eller alkylformiat (f.eks. metylformiat, etylformiat, etc.) i nærvær av et alkalimetallhydrid eller et alkalimetall-alkoksyd, fortrinnsvis ved romtemperatur. Et vanlig oppløsningsmiddel.som f.eks. eter kan brukes som reaksjons-oppløsningsmiddel.
(2) Den alkyl-a-lavere alifatiske acyloksymetylen-fenylacetat-forbindelse (VI) kan fremstilles ved å underkaste forbindelse (V) acylering. Acyleringsreaksjonen kan utføres ved å behandle forbindelsen (V) med et vanlig acyleringsmiddel (f.eks. et lavere alifatisk acylanhydrid eller et lavere alifatisk acylhalogenid). Når et lavere alifatisk acylanhydrid brukes som acyleringsmiddel, bør reaksjonen
fortrinnsvis utføres ved romtemperatur eller under isavkjøling, i nærvær av en mindre mengde svovelsyre som katalysator. Når et lavere alifatisk acylhalogenid brukes som et acyleringsmiddel, kan reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av en syreakseptor som f.eks. pyridin eller natriumkarbonat.
(3) Alkyl-a-(dialkoksymetyl)-fenylacetat-forbindelsen (VII) kan
fremstilles ved å underkaste forbindelsen (V) acetalisering. Denne acetaliseringsreaksjon kan utføres ved å behandle forbindelsen (V) med en lavere alkanol (f.eks. metanol, etanol, propanol, etc.) i nærvær av en mineralsyre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, etc.) under opp-varming.
(4) a-(dialkoksymetyl)-fenyleddiksyre-forbindelsen (VIII) kan
fremstilles ved å underkaste forbindelsen (VII) hydrolyse. Hydro-lysen kan fortrinnsvis utføres ved å la forbindelsen (VII) stå ved romtemperatur i nærvær av et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd). (5) cl- (dialkoksymetyl )-f enyleddiksyre-f orbindelsen (VIII) kan,
hvis det er nødvendig, behandles med et tionylhalogenid for derved å omdanne det til en ot-alkoksymetylen-f enyleddiksyre-f orbindelse (IX). Reaksjonen bør fortrinnsvis utføres ved romtemperatur.
De ovennevnte forbindelser (V) - (IX) kan individuelt anvendes som et av utgangsforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Fremstilling av benyttede utgangsforbindelser:
Eksempel 1
0.58 g natriumhydrid ble tilsatt 25 ml absolutt eter, og
blandingen ble under kraftig omrøring dråpeyis tilsatt en oppløsning inneholdende 5.08 g etyl-3,4,5-trimetqksyfenylacetat og I.63 g etylformiat ved 25° - 30°C. Etter omrøring i ytterligere 2 timer ved samme temperatur ble blandingen ekstrahert med vann under avkjøling med isvann. Det vandige lag ble surgjort med en 10 %'s saltsyre under avkjøling og deretter ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat, deretter med vann og så tørket. Oppløsningen ble så fordampet for å fjerne eteren. Man oppnådde nesten fargeløse krystaller og disse ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og petroleumeter, hvorved man oppnådde 3.3 g etyl-a-formy1-3,4,5-trimetoksyfenylacetat. En ny omkrystallisering fra samme oppløsningsmiddel gir fargeløse nåler som smeltet ved 92.4° 94°C.
Analyse beregnet for C^H-^Og; C 59.56, H 6.43
funnet: C 59.58, H 6.33.
Eksempel 2
11.2 g etyl-a-formyl-3,4,5-trimetoksyfenylacetat ble oppløst i 56 ml av en 5 #'s saltsyreoppløsning i etanol. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3i time. Etter avkjøling til 0°C ble oppløsningen gjort alkalisk med en 30 #'s vandig oppløsning av kali-umhydroksyd, og de utfelte krystaller ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk idet man holdt temperaturen lavere enn 40°C, og deretter ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med vann og deretter tørket. Oppløsningen ble så fordampet for- å fjerne eteren. Det således oppnådde residuum ble destillert under redusert trykk og ga 10.8 g etyl-a-(dietoksymetyl)-3,4,5-trimetoksyfenylacetat som kokte ved 145° - 150°C/0.1 mm Hg. Fargeløs olje. n^5,5 =1.5012.
Eksempel 3- 4
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 2.
(3) Etyl-a-(dietoksymetyl)-4-metoksyfenylacetat:
kp. 155° - l60°C/3 mm Hg.
fargeløs olje
n£<3> = 1.520
(4) Etyl-a-(dietoksymetyl)-3,4-dimetoksyfenylacetat:
kp. 174° - 178°C/2 mm Hg.
n^5'5 =1.4977
Eksempel 5
8.9 g etyl-a-(dimetoksymetyl)-3j4,5-trimetoksyfenylacetat ble oppløst i 50 ml etanol, og denne oppløsning-ble tilsatt-10 ml av en 30 #'s vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Oppløsningen ble så hensatt i 2 dager under omrøring. Den ble så fordampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble oppløst i en liten mengde vann, og oppløsningen ble ekstrahert med eter for å fjerne vannuoppløselige stoffer. pH i det vandige lag ble justert til 3 med 10 %' s saltsyre under avkjøling, hvoretter det hele. ble ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med vann, tørket og fordampet. Det oppnådde krys-tallinske residuum ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og petroleumeter, hvorved man oppnådde 5.0 g a-(dietoksymety1)-3,4,5-trimetoksyfenyleddiksyre. En ny omkrystallisering fra samme oppløs-ningsmiddel gir fargeløse nåler med et smeltepunkt på 106° til 107°C. Analyse: beregnet for Cl6H2407: C 58.52; H 7.37
funnet: C 58.78; H 7.33.
Eksempel 6- 7
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 5.
(6) a-(dietoksymetyl)-4-metoksyfenyleddiksyre:
smeltepunkt 103° - 105°C (omkrystallisert fra en blanding av benzen og petroleumeter).
Fargeløse, fine nåler.
Analyse: Beregnet for C-^H^O : C 62.-67; H 7.51
Funnet: C 62.80; H 7.31.
(7) a-(dietoksymetyl)-3,4-dimetoksyfenyleddiksyre:
smeltepunkt 85.5° - 87°C (omkrystallisert fra en blanding av benzen og petroleumeter).
Fargeløse, fine nåler.
Analyse, beregnet for C15<H>22°6: C 6°'^ >1> H 7.^1
funnet: C 60.31; H 7.50. Eksempel 8
14.9 g a-(dietoksymetyl)-3,4,5-trimetoksyfenyleddiksyre ble oppløst i 75 ml kloroform, og oppløsningen ble så tilsatt 5.43 g tio-nylklorid.. Denne oppløsning ble så hensatt i 19 timer ved romtemperatur. Etter at oppløsningsmidlet var fjernet ble residuet oppløst i en mindre mengde kloroform. Oppløsningen ble ekstrahert med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Vannlaget ble avkjølt til en lavere
temperatur enn 0°C, og pH ble justert til 3 med 10 %' s saltsyre fulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformekstraktet ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Det oppnådde residuum ble utkrystallisert fra en blanding av benzen og petroleumeter, og man oppnådde 3.43 g a-etoksymetylen-3,4,5-trimetoksyfenyleddiksyre. Fargeløse prismer av forbindelsen'smeltet ved 146° - l48°C etter en omkrystallisering fra eter.
Analyse: Beregnet for C14H18°6: c 59.56; H 6.43
Funnet: C 59.74; H 6.25.
Eksempel 9- 10
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 8.
(9) a-etoksymetylen-4-metoksyfenyleddiksyre:
smeltepunkt 111° - 113°C (omkrystallisert fra en blanding av benzen og petroleumeter),
Analyse: Beregnet for c12Hi4°4<:> c 64.85; H 6.35
Funnet: C 64.90; H 6.40.
(10) a-etoksymetylen-3,4-dimetoksyfenyleddiksyre:
smeltepunkt 136° - .137°C (omkrystallisert fra en blanding av benzen og petroleumeter),
fargeløse, fine nåler,
Analyse: Beregnet for C^H^C^: C 61.89; H 6.39
Funnet: C 62.00; H 6.38.
Eksempel 11
5.0 g etyl a-formyl-3,4,5-trimetoksyfenylacetat ble suspen-dert i 50 ml eddiksyreanhydrid. Oppløsningen ble avkjølt med isvann, hvoretter 0.1 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt under omrøring. Etter omrøring i 1 time ved 5° - 13°C ble oppløsningen heilt over i isvann for å dekomponere overskuddet av eddiksyreanhydrid, hvoretter det hele ble ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og fordampet for å fjerne eteren. Det således oppnådde resi-duum ble destillert og ga 2.21 g etyl-a-acetoksymetylen-3j4,5-tri-metoksyfenylacetat som koker ved 195° - 200°C (badtemperatur)/0.05 mm Hg. En blek, gulaktig, viskøs olje.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse skal illustreres under henvisning til de nedenstående eksempler.
Eksempel 12
7.6 g 3,4-dihydroksyfenetylamin-hydroklorid, 12.4 g etyl-a-
formyl-354,5-trimetoksyfenylacetat, 100 ml metanol samt 100 ml 10 jj's saltsyre ble blandet og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 25 timer. Blandingen ble så konsentrert under redusert trykk. Etter tilsetning av en mindre mengde aceton til residuet ble acetonoppløs-ningen gnidd for å utkrystallisere 1-(334,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid. 2.9 g av forbindelsen dekomponerte ved 224.5° - 226°C etter en omkrystallisering fra 2 %'s saltsyre. Forbindelsen ble oppnådd i form av fargeløse, fine prismer.
Analyse: Beregnet for C19H2^N.HC1: C 59 ,76; H 6.34; N 3.67; Cl 9.23
Funnet: C 59.72; H 6.33; N 3.96; Cl 9.20. Eksempel 13
2.09 g 3,4-dihydroksyfenetylamin-hydroklorid, 3.4 g a-etoksy-metylen-3,4 ,5-trimetoksyfenyleddiksyre, 3.4 g metanol, 21 ml vann, 20 ml 10 %' s saltsyre og 3 ml eddiksyreanhydrid ble blandet, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 54 timer. Reaksjonsoppløs-ningen ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man oppnådde 1.23 g 1-(3,4,5-trimetoksybenzy1)-6,7-dihydroksy-1>2j3 >4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid. Når forbindelsen ble blandet med de krystaller som ble fremstilt i eksempel 12, og deretter underkastet en blandet smeltepunktsbestemmelse, kunne man ikke obser-vere noen senkning av smeltepunktet.
Eksempel 14
1.17 g 3,4-dihydroksyfenetylamin-hydroklorid, 2.21 g etyl-a-acetoksymetylen-3,4,5-trimetoksyfenylacetat, 30 ml metanol og 30 ml vann ble blandet. Etter at pH er justert til 2.2 med 10 %' s saltsyre ble oppløsningen oppvarmet under tilbakeløp i 71 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 12, hvorved man oppnådde 0.56 g 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-1>2,3j4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid. Når forbindelsen ble blandet med krystaller fremstilt som beskrevet i eksempel 12, deretter underkastet en blandet smeltepunktsbestemmelse, kunne ingen senkning av smeltepunktet observeres.
Eksempel 15 - 17
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksemplene 12 - 14 eller eksempel 19.
(15) l-benzyl-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid, smeltepunkt 245° - 256°C (dekomponering),(omkrystalli-
sert fra en blanding av metanol og eter).
Fargeløse fine prismer.
Utbytte: 56.7 % (i overensstemmelse med eksempel 19). Analyse: Beregnet for C15H17°2N•HC1: C 65.86; H 6.22; N 4.80; Cl 12.15 Funnet: C 65.90; H 5.98; N 5.06; Cl 12.17. (16) 1-(4-metoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid: smeltepunkt 218.5° - 220°C (dekomp.) (omkrystallisert fra en blanding av metanol, aceton og eter).
Fargeløse, fine nåler.
Utbytte: 62.8 % (i overensstemmelse med eksempel 13).
Analyse: Beregnet for C-^H^O^N.HCl:
C 63.43; H 6.27; N 4.35; Cl 11.02 Funnet: C 63.54; H 6.24; N 4.38; Cl 11.30. (17) 1-(3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid: Smeltepunkt 275°C (dekomp.) (omkrystallisert fra en 1 ?'s saltsyreoppløsning).
Fargeløse, fine prismer.
Utbytte: 76.1 % (i overensstemmelse med eksempel 13). Analyse: Beregnet for C gH^O^N.HCl: C 61.55; H 6.31; N 3.99; Cl 10.09 Funnet: - C 61.91; H 6.15; N 4.08; Cl 10.22. Eksempel 18
3.84 g 3,4-dihydroksyfenetylamin-hydroklorid, 7.48 g etyl-a-(dietoksymetyl)-3j4,5-trimetoksyfenylacetat, 60 ml metanol og 40 ml 10 %' s saltsyre ble blandet, hvoretter blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 91 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 12, hvorved man oppnådde 1.93 g 1-(3,4 ,5-trimetoksybenzy 1")-6 ,7-dihydroksy-l ,2 , 3,4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid. Når forbindelsen ble blandet med krystaller fremstilt slik det er beskrevet i eksempel 12 og underkastet en blandet smeltepunktsbestemmelse, kunne ingen senkning av smeltepunktet observeres. Eksempel 19
6.3^ g 3,4-dihydroksyfenetylamin-hydroklorid, 12.1 g a-(di-etoksymetyl)^ ,4 ,5-trimetoksyfenyleddiksyre , 80 ml metanol og 60 ml 10 55 * s saltsyre ble blandet, hvoretter blandingen ble oppvarmet under
tilbakeløp i 70 timer. Reaksjonsoppløsningen ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 12, hvorved man oppnådde 2.9 g l-(3>4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid. Når forbindelsen ble blandet med krystaller fremstilt slik det er beskrevet i eksempel 12 og underkastet en blandet smeltepunktsbestemmelse, kunne ingen senkning av smeltepunktet observeres.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av tetrahydroisochinolinforbindelser med formelen:hvor ring A betyr en fenyl-, metoksyfenyl-, dimetoksyfenyl- eller trimetoksyfenylgruppe, karakterisert ved at en blanding av 3,4-dihydroksyfenetylamin og en forbindelse med formelen: hvor R betyr et hydrogenatom, en lavere alkyl- eller lavere alifatisk acylgruppe, R 2betyr en lavere alkylgruppe, R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og ring A har den ovenfor angitte betydning, oppvarmes under sure betingelser i et inert oppløsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP588968 | 1968-01-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO126483B true NO126483B (no) | 1973-02-12 |
Family
ID=11623444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO30369A NO126483B (no) | 1968-01-31 | 1969-01-27 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT286987B (no) |
| CH (1) | CH521345A (no) |
| CS (2) | CS159754B2 (no) |
| DK (1) | DK135765B (no) |
| ES (1) | ES363129A1 (no) |
| FI (1) | FI49165C (no) |
| NL (1) | NL6901221A (no) |
| NO (1) | NO126483B (no) |
| SE (1) | SE352889B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8518635D0 (en) * | 1985-07-23 | 1985-08-29 | Smithkline Beckman Corp | Chemical compounds |
| GB8518634D0 (en) * | 1985-07-23 | 1985-08-29 | Smithkline Beckman Corp | Chemical compounds |
-
1969
- 1969-01-22 SE SE85369A patent/SE352889B/xx unknown
- 1969-01-23 FI FI20769A patent/FI49165C/fi active
- 1969-01-24 NL NL6901221A patent/NL6901221A/xx unknown
- 1969-01-27 NO NO30369A patent/NO126483B/no unknown
- 1969-01-28 CS CS53969A patent/CS159754B2/cs unknown
- 1969-01-28 CS CS872372A patent/CS159755B2/cs unknown
- 1969-01-30 DK DK51769A patent/DK135765B/da not_active IP Right Cessation
- 1969-01-30 AT AT94169A patent/AT286987B/de active
- 1969-01-30 ES ES363129A patent/ES363129A1/es not_active Expired
- 1969-01-31 CH CH155569A patent/CH521345A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL6901221A (no) | 1969-08-04 |
| AT286987B (de) | 1971-01-11 |
| CS159754B2 (no) | 1975-01-31 |
| SE352889B (no) | 1973-01-15 |
| ES363129A1 (es) | 1970-11-16 |
| FI49165C (fi) | 1975-04-10 |
| FI49165B (no) | 1974-12-31 |
| CS159755B2 (no) | 1975-01-31 |
| DK135765C (no) | 1977-11-28 |
| DK135765B (da) | 1977-06-20 |
| CH521345A (de) | 1972-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU867298A3 (ru) | Способ получени производных пиперидина или их солей | |
| JP3055819B2 (ja) | ２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法 | |
| US9227900B2 (en) | Method for preparing 1-(4-chlorophenyl)-2-cyclopropyl-1-propanone and intermediate thereof | |
| EP2155684B1 (en) | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates | |
| US4118393A (en) | Phenyl azabicyclohexanones | |
| US3397208A (en) | Method for preparing 4-hydroxy-6, 7-dialkoxy-3-carboalkoxyquinolines and novel 4-chloro-6, 7-dialkoxy-3-carboalkoxyquinolines useful therein | |
| US4384144A (en) | Process for preparing cyclopentenone derivatives | |
| NO126483B (no) | ||
| US4309542A (en) | Process for the O-methylation of hydroxyaporphines | |
| US3761482A (en) | Process and intermediates for the preparation of n-substituted 6,7-methylenedioxy-4-quinolone derivatives | |
| US4469633A (en) | N-oxides of 5-oxo-1-phenyl-2-benzazepines | |
| US7834184B2 (en) | Opiate intermediates and methods of synthesis | |
| US4009187A (en) | 8-(5-Formyl-2-furyl)-octanoic acid | |
| PL75064B1 (no) | ||
| US3976652A (en) | Isoquinoline compounds | |
| US2789111A (en) | Process for the manufacture of octahy- | |
| US4656179A (en) | Isoquinoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| Tsuda et al. | Studies on the Coal Tar Bases. III.: Synthesis of Dimethylpyridines. | |
| US4318854A (en) | Intermediates in the production of 2-benzazepines | |
| Sugasawa et al. | Extension of Bischler-Napieralski reaction—I: Synthesis of isoquinoline derivatives: A synthesis of rac.-apomorphine dimethyl ether | |
| SU665802A3 (ru) | Способ получени арилалкиламинов или их солей | |
| US4501891A (en) | Method of forming a solution of papavrine carbanion | |
| US3917605A (en) | Process for the preparation on N-substituted 6,7-methylenedioxy-4-quinolone derivatives | |
| US4769480A (en) | Benzylamine derivative | |
| SU984404A3 (ru) | Способ получени циклоалифатических кетоаминов или их солей |