JP3055819B2 - ２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法 - Google Patents
２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法Info
- Publication number
- JP3055819B2 JP3055819B2 JP3162859A JP16285991A JP3055819B2 JP 3055819 B2 JP3055819 B2 JP 3055819B2 JP 3162859 A JP3162859 A JP 3162859A JP 16285991 A JP16285991 A JP 16285991A JP 3055819 B2 JP3055819 B2 JP 3055819B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- compound
- temperature
- alkali metal
- isopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は一般に新規２−チエニ
ルグリシド酸誘導体、その製造方法、および合成中間体
としてのその用途に関する。より正確にはこの発明はさ
らに、式（Ｉ）：
ルグリシド酸誘導体、その製造方法、および合成中間体
としてのその用途に関する。より正確にはこの発明はさ
らに、式（Ｉ）：
【化４】 で示される２−チエニルグリシド酸イソプロピルを対象
とする。
とする。
【０００２】この発明の化合物は、中間生成物、特に２
−チエニルアセトアルドキシム製造の中間生成物として
とりわけ有用であることが判明した。２−チエニルアセ
トアルドキシムはそれ自体、多くの生成物の製造の中間
体として広く使用され、特に一般式（Ｉａ）：
−チエニルアセトアルドキシム製造の中間生成物として
とりわけ有用であることが判明した。２−チエニルアセ
トアルドキシムはそれ自体、多くの生成物の製造の中間
体として広く使用され、特に一般式（Ｉａ）：
【化５】 ［式中、Ｒは水素または−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ1残基（ここ
で、Ｒ1はメチルのようなＣ1〜Ｃ4アルキル残基を表わ
す）、Ｘは水素、または塩素のようなハロゲン原子を表
わす］で示されるチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体
および製薬上許容し得るその塩の最終合成のための中間
体として使用できる。
で、Ｒ1はメチルのようなＣ1〜Ｃ4アルキル残基を表わ
す）、Ｘは水素、または塩素のようなハロゲン原子を表
わす］で示されるチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体
および製薬上許容し得るその塩の最終合成のための中間
体として使用できる。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】その
ようなチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体は、ラセミ
混合物または分離された鏡像異性体の形の何れかで、特
にフランス特許第２２１５９４８号、同第２５３０２４
７号、および同第２６１２９２９号に報告されている。
これらの化合物は、特にその治療的な適用上、とりわけ
抗血小板凝集作用および抗血栓作用の点で特に優れてい
ることが判明した。式（Ｉａ）で示される最も優れたチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体としては、５−（２
−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン、即ちチクロピジン（ticl
opidine：ＩＮＮ(国際一般名)）、およびα−（４，
５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］
ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチル、より詳
細にはその右旋性鏡像異性体の形、即ちクロピドグレル
（clopidogrel：ＩＮＮ）を挙げることができる。
ようなチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体は、ラセミ
混合物または分離された鏡像異性体の形の何れかで、特
にフランス特許第２２１５９４８号、同第２５３０２４
７号、および同第２６１２９２９号に報告されている。
これらの化合物は、特にその治療的な適用上、とりわけ
抗血小板凝集作用および抗血栓作用の点で特に優れてい
ることが判明した。式（Ｉａ）で示される最も優れたチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体としては、５−（２
−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン、即ちチクロピジン（ticl
opidine：ＩＮＮ(国際一般名)）、およびα−（４，
５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］
ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチル、より詳
細にはその右旋性鏡像異性体の形、即ちクロピドグレル
（clopidogrel：ＩＮＮ）を挙げることができる。
【０００４】フランス特許出願公開第２５０８４５６号
には （ａ）パラジウムを触媒とする接触水素化によって１−
ニトロ−２−（２−チエニル）エチレンを２−チエニル
アセトアルドキシムへ変換し、反応混合物から２−チエ
ニルアセトアルドキシムを単離して得、（ｂ）触媒の存
在、即ちラネーニッケルの存在で水素化することによ
り、このオキシムを２−（２−チエニル）エチルアミン
へ還元する段階を含む２−（２−チエニル）エチルアミ
ンの製造方法が報告されている。上記の第２段階はイミ
ン類の還元に一般に用いられる条件、即ちアンモニア飽
和アルコール性溶媒で行なう条件と類似の条件下に実施
し得るが、第１段階の適用は一層扱い難いものであるこ
とが判明した。実際には１−ニトロ−２−（２−チエニ
ル）エチレンは、酸性溶媒でも塩基性溶媒でもともに鋭
敏である。この化合物は、塩基性溶媒では２量体または
重合体化合物を生じ、一方、酸性溶媒ではチオフェン核
の開裂によってメルカプタン（触媒毒）を生じ、オキシ
ムの脱水により、対応するニトリルの生成が観察され
る。この特許に報告された適用では、１−ニトロ−２−
（２−チエニル）エチレンの還元は、特に酢酸／エタノ
ール（７５／２５）溶媒中、金属の形の１％パラジウム
の存在で５％の希釈度で実施され、これによって２−チ
エニルアセトアルドキシムを収率６０％で油状物質の形
で得られる。
には （ａ）パラジウムを触媒とする接触水素化によって１−
ニトロ−２−（２−チエニル）エチレンを２−チエニル
アセトアルドキシムへ変換し、反応混合物から２−チエ
ニルアセトアルドキシムを単離して得、（ｂ）触媒の存
在、即ちラネーニッケルの存在で水素化することによ
り、このオキシムを２−（２−チエニル）エチルアミン
へ還元する段階を含む２−（２−チエニル）エチルアミ
ンの製造方法が報告されている。上記の第２段階はイミ
ン類の還元に一般に用いられる条件、即ちアンモニア飽
和アルコール性溶媒で行なう条件と類似の条件下に実施
し得るが、第１段階の適用は一層扱い難いものであるこ
とが判明した。実際には１−ニトロ−２−（２−チエニ
ル）エチレンは、酸性溶媒でも塩基性溶媒でもともに鋭
敏である。この化合物は、塩基性溶媒では２量体または
重合体化合物を生じ、一方、酸性溶媒ではチオフェン核
の開裂によってメルカプタン（触媒毒）を生じ、オキシ
ムの脱水により、対応するニトリルの生成が観察され
る。この特許に報告された適用では、１−ニトロ−２−
（２−チエニル）エチレンの還元は、特に酢酸／エタノ
ール（７５／２５）溶媒中、金属の形の１％パラジウム
の存在で５％の希釈度で実施され、これによって２−チ
エニルアセトアルドキシムを収率６０％で油状物質の形
で得られる。
【０００５】また一般にオキシム官能基は、アルデヒド
官能基とヒドロキシルアミンの反応によって得ることが
でき、したがって上記の場合、２−チエニルアセトアル
ドキシムは２−チエニルアセトアルデヒドから得られた
ものと推測することができよう。このアルデヒドを製造
する方法は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー(J. Org. Chem.)、１７巻、１１８３〜１１８６
頁（１９５２年）、および同誌、１８巻、８７８〜８８
１頁（１９５３年）に報告されており、その報告によれ
ば、エチルエーテル中、ナトリウムメチラートの存在
で、２−チエニルカルボキシアルデヒドをクロロ酢酸メ
チルと反応させ、これによって２−チエニルグリシド酸
メチルを６４％の収率で得る。ついでこのグリシド酸誘
導体を、エタノール中で水酸化ナトリウムで加水分解
し、さらに加熱によって脱炭酸して２−チエニルアセト
アルデヒドが得られる。最高収率は最初に反応混合物を
酸性化したのちに得られる。この２−チエニルアセトア
ルデヒド製造方法の通算収率（即ち２−チエニルカルボ
キシアルデヒドを基準にして１２％）から、２−チエニ
ルアセトアルドキシムは明らかに２−チエニルアセトア
ルデヒドから得ることができ、したがってヒドロキシル
アミンまたは２−チエニルアセトアルデヒドを適用する
どのような方法を採用しても、その製造の最高収率は１
２％に過ぎないことが推測できる。容易に入手でき費用
のかからない合成中間体を使用して、満足すべき収量で
目的生成物を得る２−チエニルアセトアルドキシムの工
業的な製造方法の探索は、依然として疑いもなく重要で
ある。
官能基とヒドロキシルアミンの反応によって得ることが
でき、したがって上記の場合、２−チエニルアセトアル
ドキシムは２−チエニルアセトアルデヒドから得られた
ものと推測することができよう。このアルデヒドを製造
する方法は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー(J. Org. Chem.)、１７巻、１１８３〜１１８６
頁（１９５２年）、および同誌、１８巻、８７８〜８８
１頁（１９５３年）に報告されており、その報告によれ
ば、エチルエーテル中、ナトリウムメチラートの存在
で、２−チエニルカルボキシアルデヒドをクロロ酢酸メ
チルと反応させ、これによって２−チエニルグリシド酸
メチルを６４％の収率で得る。ついでこのグリシド酸誘
導体を、エタノール中で水酸化ナトリウムで加水分解
し、さらに加熱によって脱炭酸して２−チエニルアセト
アルデヒドが得られる。最高収率は最初に反応混合物を
酸性化したのちに得られる。この２−チエニルアセトア
ルデヒド製造方法の通算収率（即ち２−チエニルカルボ
キシアルデヒドを基準にして１２％）から、２−チエニ
ルアセトアルドキシムは明らかに２−チエニルアセトア
ルデヒドから得ることができ、したがってヒドロキシル
アミンまたは２−チエニルアセトアルデヒドを適用する
どのような方法を採用しても、その製造の最高収率は１
２％に過ぎないことが推測できる。容易に入手でき費用
のかからない合成中間体を使用して、満足すべき収量で
目的生成物を得る２−チエニルアセトアルドキシムの工
業的な製造方法の探索は、依然として疑いもなく重要で
ある。
【０００６】
【発明の構成】この発明では、２−チエニルグリシド酸
イソプロピルを使用して、上記の２−チエニルアセトア
ルドキシムを９０％台の収率で、即ち先行技術で得るこ
とができたより遥かに高収率で製造できることが判明し
た。そのうえ２−チエニルグリシド酸イソプロピルは９
５％以上の収率であるから、それ自体著しく有利な方法
で極めて高収率で得られることが分かった。したがって
この発明は、例えば２−チエニルアセトアルドキシムの
製造のため、特に合成中間体として有用な新規工業的生
成物である２−チエニルグリシド酸イソプロピルに関す
るものである。
イソプロピルを使用して、上記の２−チエニルアセトア
ルドキシムを９０％台の収率で、即ち先行技術で得るこ
とができたより遥かに高収率で製造できることが判明し
た。そのうえ２−チエニルグリシド酸イソプロピルは９
５％以上の収率であるから、それ自体著しく有利な方法
で極めて高収率で得られることが分かった。したがって
この発明は、例えば２−チエニルアセトアルドキシムの
製造のため、特に合成中間体として有用な新規工業的生
成物である２−チエニルグリシド酸イソプロピルに関す
るものである。
【０００７】この発明では、アルカリ金属イソプロピラ
ート、好ましくはナトリウムイソプロピラートの存在
で、イソプロパノール中、室温で２−チエニルカルボキ
シアルデヒドをハロ酢酸イソプロピル、例えばクロロ酢
酸イソプロピルと反応することによって、２−チエニル
グリシド酸イソプロピルを製造する。この発明の好まし
い態様では、２−チエニルカルボキシアルデヒドおよび
クロロ酢酸イソプロピルの混合物をイソプロパノールお
よびアルカリ金属イソプロピラート、例えばナトリウム
イソプロピラートの混合物ヘ導入することによって２−
チエニルグリシド酸イソプロピルを得る。
ート、好ましくはナトリウムイソプロピラートの存在
で、イソプロパノール中、室温で２−チエニルカルボキ
シアルデヒドをハロ酢酸イソプロピル、例えばクロロ酢
酸イソプロピルと反応することによって、２−チエニル
グリシド酸イソプロピルを製造する。この発明の好まし
い態様では、２−チエニルカルボキシアルデヒドおよび
クロロ酢酸イソプロピルの混合物をイソプロパノールお
よびアルカリ金属イソプロピラート、例えばナトリウム
イソプロピラートの混合物ヘ導入することによって２−
チエニルグリシド酸イソプロピルを得る。
【０００８】前述のように、２−チエニルグリシド酸イ
ソプロピルから２−チエニルアセトアルドキシムへ到達
することができる。したがってこの発明のもう１つの対
象は、（ａ）２−チエニルグリシド酸イソプロピルをア
ルカリ金属水酸化物で加水分解し、これによって対応す
るグリシド酸のアルルカリ金属塩を得、（ｂ）このグリ
シド酸アルカリ金属塩を、調製した溶媒から単離し、ま
たは単離しないでヒドロキシルアミン塩、例えば塩酸塩
または硫酸塩の水溶液で処理し、反応を室温で行ない、
所望の２−チエニルアセトアルドキシムを得る方法を用
いることによる２−チエニルアセトアルドキシムの製造
方法に関する。加水分解は、一般にＣ1〜Ｃ4アルコール
のような有機溶媒中、室温〜反応混合物の還流温度、好
ましくは４０〜６０℃の温度で起こる。またアルカリ金
属水酸化物は好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムであり、ヒドロキシルアミン塩は好ましくは塩
酸塩の形である。
ソプロピルから２−チエニルアセトアルドキシムへ到達
することができる。したがってこの発明のもう１つの対
象は、（ａ）２−チエニルグリシド酸イソプロピルをア
ルカリ金属水酸化物で加水分解し、これによって対応す
るグリシド酸のアルルカリ金属塩を得、（ｂ）このグリ
シド酸アルカリ金属塩を、調製した溶媒から単離し、ま
たは単離しないでヒドロキシルアミン塩、例えば塩酸塩
または硫酸塩の水溶液で処理し、反応を室温で行ない、
所望の２−チエニルアセトアルドキシムを得る方法を用
いることによる２−チエニルアセトアルドキシムの製造
方法に関する。加水分解は、一般にＣ1〜Ｃ4アルコール
のような有機溶媒中、室温〜反応混合物の還流温度、好
ましくは４０〜６０℃の温度で起こる。またアルカリ金
属水酸化物は好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムであり、ヒドロキシルアミン塩は好ましくは塩
酸塩の形である。
【０００９】好ましい１態様では、一時的に生成する２
−チエニルアセトアルデヒドを単離することなく２−チ
エニルアセトアルドキシムを製造する。この発明の特に
有利な変法では、このエステルを製造する実際の溶媒中
で２−チエニルグリシド酸イソプロピルを経由して２−
チエニルアセトアルドキシムの製造を実施する。したが
ってこの発明の変法では、 （ａ）２−チエニルカルボキシアルデヒドを、イソプロ
パノール中、室温で反応して一時的に２−チエニルグリ
シド酸イソプロピルを得、これを単離することなく （ｂ）得られたエステルを、室温〜混合物の還流温度の
間でアルカリ金属水酸化物で加水分解し、ついで室温で
ヒドロキシルアミン塩の水溶液で処理し、これを脱炭酸
反応したのち、所望のオキシムを得ることからなる 段階を用いる方法によって２−チエニルアセトアルドキ
シムを製造する。
−チエニルアセトアルデヒドを単離することなく２−チ
エニルアセトアルドキシムを製造する。この発明の特に
有利な変法では、このエステルを製造する実際の溶媒中
で２−チエニルグリシド酸イソプロピルを経由して２−
チエニルアセトアルドキシムの製造を実施する。したが
ってこの発明の変法では、 （ａ）２−チエニルカルボキシアルデヒドを、イソプロ
パノール中、室温で反応して一時的に２−チエニルグリ
シド酸イソプロピルを得、これを単離することなく （ｂ）得られたエステルを、室温〜混合物の還流温度の
間でアルカリ金属水酸化物で加水分解し、ついで室温で
ヒドロキシルアミン塩の水溶液で処理し、これを脱炭酸
反応したのち、所望のオキシムを得ることからなる 段階を用いる方法によって２−チエニルアセトアルドキ
シムを製造する。
【００１０】前述のように、２−チエニルグリシド酸イ
ソプロピルは、式（Ｉａ）で示されるチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン誘導体の製造に使用することができる。し
たがってこの発明はまた、式（Ｉａ）のチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン誘導体の最終合成中間体、特にチクロピ
ジンおよびクロピドグレルを合成するための中間体とし
て２−チエニルグリシド酸イソプロピルを提供する。例
えば式（Ｉａ）で示されるこれらの化合物は（ａ）この
オキシムを１〜１００気圧（１０5〜１０7 Ｐａ）の水
素圧、２０〜１００℃の温度で、アンモニアのような塩
基性試薬およびラネーニッケル、パラジウム処理した木
炭、または白金黒のような金属触媒の存在で水素化し
て、２−（２−チエニル）エチルアミンを得、（ｂ）こ
のようにして得た化合物をホルムアルデヒドまたはパラ
ホルムアルデヒド（一般に出発化合物１モル当たり１〜
１.５モル）と反応し、７０〜９０℃の温度に加熱する
ことによって反応を実施して２−（２−チエニル）エチ
ルアミンホルムイミンを得、（ｃ）このようにして生成
した化合物を、４０〜６０℃の温度で塩酸のような酸と
反応させて、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン塩（例えば塩酸塩）を得、所望
によりこの塩をアルカリ金属水酸化物のような塩基性試
薬で処理してチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を塩
基の形で生成し、（ｄ）４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを塩基または塩の形で酸
受容体（例えばアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩）
の存在で、所望により相間移動条件下に、一般式（I
I）：
ソプロピルは、式（Ｉａ）で示されるチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン誘導体の製造に使用することができる。し
たがってこの発明はまた、式（Ｉａ）のチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン誘導体の最終合成中間体、特にチクロピ
ジンおよびクロピドグレルを合成するための中間体とし
て２−チエニルグリシド酸イソプロピルを提供する。例
えば式（Ｉａ）で示されるこれらの化合物は（ａ）この
オキシムを１〜１００気圧（１０5〜１０7 Ｐａ）の水
素圧、２０〜１００℃の温度で、アンモニアのような塩
基性試薬およびラネーニッケル、パラジウム処理した木
炭、または白金黒のような金属触媒の存在で水素化し
て、２−（２−チエニル）エチルアミンを得、（ｂ）こ
のようにして得た化合物をホルムアルデヒドまたはパラ
ホルムアルデヒド（一般に出発化合物１モル当たり１〜
１.５モル）と反応し、７０〜９０℃の温度に加熱する
ことによって反応を実施して２−（２−チエニル）エチ
ルアミンホルムイミンを得、（ｃ）このようにして生成
した化合物を、４０〜６０℃の温度で塩酸のような酸と
反応させて、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン塩（例えば塩酸塩）を得、所望
によりこの塩をアルカリ金属水酸化物のような塩基性試
薬で処理してチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を塩
基の形で生成し、（ｄ）４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを塩基または塩の形で酸
受容体（例えばアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩）
の存在で、所望により相間移動条件下に、一般式（I
I）：
【化６】 ［式中、ＲおよびＸは前記と同意義、Ｙは塩素または臭
素のようなハロゲン原子、またはメタンスルホネートの
ようなＣ1〜Ｃ4アルキルスルホネート、またはベンゼン
スルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートのような
Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホネート基である］で示される
化合物と反応し、好ましくは反応を６０〜９０℃で行な
い、好適な有機酸または無機酸と反応することによって
製薬上許容し得る塩へ変換することができる所望の式
（Ｉａ）の化合物を得ることからなる一連の段階を含む
方法を用いることによって、それ自体この発明によって
２−チエニルグリシド酸イソプロピルから得られる２−
チエニルアセトアルドキシムから製造することができ
る。
素のようなハロゲン原子、またはメタンスルホネートの
ようなＣ1〜Ｃ4アルキルスルホネート、またはベンゼン
スルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートのような
Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホネート基である］で示される
化合物と反応し、好ましくは反応を６０〜９０℃で行な
い、好適な有機酸または無機酸と反応することによって
製薬上許容し得る塩へ変換することができる所望の式
（Ｉａ）の化合物を得ることからなる一連の段階を含む
方法を用いることによって、それ自体この発明によって
２−チエニルグリシド酸イソプロピルから得られる２−
チエニルアセトアルドキシムから製造することができ
る。
【００１１】Ｒが水素以外である場合は、式（Ｉａ）の
化合物は、鏡像異性体の混合物の形で得られる。これら
の鏡像異性体は、例えば光学的に活性な酸との塩の再結
晶、またはクロマトグラフィー的な手法を適用すること
による既知方法によって分離することができる。上記の
（ａ）〜（ｄ）の段階は一般に水溶液、またはＣ1〜Ｃ4
アルコールのような極性有機溶媒中で実施することがで
きる。段階（ａ）は好ましくはアンモニア飽和した溶媒
中で実施するが、段階（ｂ）は水で実施でき、即ちホル
ムアルデヒドの水溶液から出発することができる。段階
（ｄ）については、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのような不活性溶媒、テトラヒドロフ
ランおよびイソプロピルエーテルのようなエーテル、ま
たは酢酸エチルのようなエステル中で実施することがで
きる。また「相間移動条件」とは２相性溶媒系で相間移
動触媒で起こる反応条件を意味する。炭化水素／水系ま
たはエーテル／水系は特に２相性溶媒系として挙げ得
る。相間移動触媒としては、例えば第４級アンモニウム
塩、ホスホニウム塩、またはクラウンエーテルを使用し
得る。上記の段階（ａ）〜（ｄ）は既知の段階であり、
フランス特許第２２１５９４８号、同第２５０８４５６
号、および日本特許出願第６３−１０１３８５号［ケミ
カル・アブストラクツ(Chem. Abstr.)、１０９巻、９２
９８０ｑ］に報告されている。
化合物は、鏡像異性体の混合物の形で得られる。これら
の鏡像異性体は、例えば光学的に活性な酸との塩の再結
晶、またはクロマトグラフィー的な手法を適用すること
による既知方法によって分離することができる。上記の
（ａ）〜（ｄ）の段階は一般に水溶液、またはＣ1〜Ｃ4
アルコールのような極性有機溶媒中で実施することがで
きる。段階（ａ）は好ましくはアンモニア飽和した溶媒
中で実施するが、段階（ｂ）は水で実施でき、即ちホル
ムアルデヒドの水溶液から出発することができる。段階
（ｄ）については、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのような不活性溶媒、テトラヒドロフ
ランおよびイソプロピルエーテルのようなエーテル、ま
たは酢酸エチルのようなエステル中で実施することがで
きる。また「相間移動条件」とは２相性溶媒系で相間移
動触媒で起こる反応条件を意味する。炭化水素／水系ま
たはエーテル／水系は特に２相性溶媒系として挙げ得
る。相間移動触媒としては、例えば第４級アンモニウム
塩、ホスホニウム塩、またはクラウンエーテルを使用し
得る。上記の段階（ａ）〜（ｄ）は既知の段階であり、
フランス特許第２２１５９４８号、同第２５０８４５６
号、および日本特許出願第６３−１０１３８５号［ケミ
カル・アブストラクツ(Chem. Abstr.)、１０９巻、９２
９８０ｑ］に報告されている。
【００１２】
【実施例】以下に実施例をあげてこの発明を説明する。
実施例は単に発明を説明するためのものであって、発明
の範囲を限定する目的をもつものではない。 実施例１ ２−チエニルグリシド酸イソプロピルの製造 容量２５０mlの丸底フラスコ中で、イソプロパノール１
４０mlへナトリウム３.６ｇを添加し、ついで３０分間
で徐々に８０℃に加熱することによってナトリウムイソ
プロピラート溶液を調製する。ナトリウムが完全に消費
されるまで混合物の撹拌を続ける。反応混合物を２０℃
に冷却し、２−チエニルカルボキシアルデヒド１６.８
ｇおよびクロロ酢酸イソプロピル２２.５５ｇの混合物
を１０分間で導入する。この温度で溶液を２５分間撹拌
し、ついで５〜１０℃に冷却する。ついでこの反応混合
物を氷５０ｇ、水１５０ml および酢酸２ml の混合物へ
投入する。最初にジクロロメタン１５０ml、ついでジク
ロロメタン７５mlで２回抽出する。有機層を合わせて硫
酸ナトリウムで乾燥する。これを濾過し、溶媒を蒸発し
て、オレンジ色の油状物質３０.８５ｇを得る。この物
質を減圧下に蒸留し、無色の液体２９.６ｇを得る。 この方法によって２−チエニルグリシド酸イソプロピル
を得る。 収率９３％。 Ｂ.Ｐ.：１０５℃（０.５mm Ｈｇ、即ち６６.５Ｐ
ａ）。 ｎD 20＝１.５１７０ ＩＲスペクトル（フィルム法）：３１００−３０００
（芳香族性−ＣＨ）、１７３５（ＣＯＯ）、１２５０
（Ｃ−Ｏ−Ｃ）cm-1。 （Ｅ）異性体の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (ＣＤＣl3)(３
００MHz)：δ＝ １.２９（６Ｈ、ｄ、ＣＨ3）、３.６４
（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−Ｏ）、４.２８（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−
Ｏ）、５.１２［１Ｈ、ｍ、ＣＨ(ＣＨ3)2］、６.９７
（１Ｈ、ｍ、芳香族性ＣＨ）、７.１７（１Ｈ、ｄ、芳
香族性ＣＨ）、７.２７（１Ｈ、ｄ、芳香族性ＣＨ）pp
m。 （Ｚ）異性体の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (ＣＤＣl3)(３
００MHz)：δ＝ １.１２（６Ｈ、ｄ、ＣＨ3）、３.８２
（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−Ｏ）、４.７８（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−
Ｏ）、４.９７［１Ｈ、ｍ、ＣＨ(ＣＨ3)2］、６.９７
（１Ｈ、ｍ、芳香族性ＣＨ）、７.１７（１Ｈ、ｄ、芳
香族性ＣＨ）、７.２７（１Ｈ、ｄ、芳香族性ＣＨ）pp
m。
実施例は単に発明を説明するためのものであって、発明
の範囲を限定する目的をもつものではない。 実施例１ ２−チエニルグリシド酸イソプロピルの製造 容量２５０mlの丸底フラスコ中で、イソプロパノール１
４０mlへナトリウム３.６ｇを添加し、ついで３０分間
で徐々に８０℃に加熱することによってナトリウムイソ
プロピラート溶液を調製する。ナトリウムが完全に消費
されるまで混合物の撹拌を続ける。反応混合物を２０℃
に冷却し、２−チエニルカルボキシアルデヒド１６.８
ｇおよびクロロ酢酸イソプロピル２２.５５ｇの混合物
を１０分間で導入する。この温度で溶液を２５分間撹拌
し、ついで５〜１０℃に冷却する。ついでこの反応混合
物を氷５０ｇ、水１５０ml および酢酸２ml の混合物へ
投入する。最初にジクロロメタン１５０ml、ついでジク
ロロメタン７５mlで２回抽出する。有機層を合わせて硫
酸ナトリウムで乾燥する。これを濾過し、溶媒を蒸発し
て、オレンジ色の油状物質３０.８５ｇを得る。この物
質を減圧下に蒸留し、無色の液体２９.６ｇを得る。 この方法によって２−チエニルグリシド酸イソプロピル
を得る。 収率９３％。 Ｂ.Ｐ.：１０５℃（０.５mm Ｈｇ、即ち６６.５Ｐ
ａ）。 ｎD 20＝１.５１７０ ＩＲスペクトル（フィルム法）：３１００−３０００
（芳香族性−ＣＨ）、１７３５（ＣＯＯ）、１２５０
（Ｃ−Ｏ−Ｃ）cm-1。 （Ｅ）異性体の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (ＣＤＣl3)(３
００MHz)：δ＝ １.２９（６Ｈ、ｄ、ＣＨ3）、３.６４
（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−Ｏ）、４.２８（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−
Ｏ）、５.１２［１Ｈ、ｍ、ＣＨ(ＣＨ3)2］、６.９７
（１Ｈ、ｍ、芳香族性ＣＨ）、７.１７（１Ｈ、ｄ、芳
香族性ＣＨ）、７.２７（１Ｈ、ｄ、芳香族性ＣＨ）pp
m。 （Ｚ）異性体の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (ＣＤＣl3)(３
００MHz)：δ＝ １.１２（６Ｈ、ｄ、ＣＨ3）、３.８２
（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−Ｏ）、４.７８（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−
Ｏ）、４.９７［１Ｈ、ｍ、ＣＨ(ＣＨ3)2］、６.９７
（１Ｈ、ｍ、芳香族性ＣＨ）、７.１７（１Ｈ、ｄ、芳
香族性ＣＨ）、７.２７（１Ｈ、ｄ、芳香族性ＣＨ）pp
m。
【００１３】実施例２ ２−チエニルアセトアルドキシムの製造 ２−チエニルグリシド酸イソプロピル３０.８５ｇのイ
ソプロパノール溶液（１４０ml）を丸底フラスコへ加え
る。水酸化ナトリウム水溶液（３５％(ｗ／ｖ)濃度）２
５.７ｇを５分間で加え、ついでこの溶液を５０℃で２
時間撹拌する。反応を２５℃に冷却し、水２０mlに溶解
したヒドロキシルアミン塩酸塩１６.１５ｇを１０分間
で注入する。引き続き混合物を３０分間撹拌し、ついで
水１５０mlおよびジクロロメタン１５０mlを加える。こ
れをジクロロメタン１００mlで２回抽出し、有機層を合
わせて硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を蒸発
する。この方法によって結晶性の２−チエニルアセトア
ルドキシム２０.１６ｇを得る。 収率９５％。 Ｍ.Ｐ.：９２℃。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ法）：３４００−３１００（Ｏ
Ｈ）、３１００−３０００（芳香族性＝ＣＨ）、２８５
５（ＣＨ＝Ｎ）、１６５５（Ｃ＝Ｎ）cm-1。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル (ＤＭＳＯ−ｄ6) (３００MH
z)：δ＝ ３.６８［２Ｈ、ｄ、ＣＨ2 (Ｚ)］、３.８４
［２Ｈ、ｄ、ＣＨ2 (Ｅ)］、６.６２−６.９１［６Ｈ、
ｍ、芳香族性プロトン(Ｚ)＋(Ｅ)］、７.３７［１Ｈ、
ｔ、Ｃ(Ｈ)＝Ｎ］、１０.７１［Ｈ、ｓ、ＯＨ(Ｚ)］、
１１.１［１Ｈ、ｓ、ＯＨ(Ｅ)］ppm。
ソプロパノール溶液（１４０ml）を丸底フラスコへ加え
る。水酸化ナトリウム水溶液（３５％(ｗ／ｖ)濃度）２
５.７ｇを５分間で加え、ついでこの溶液を５０℃で２
時間撹拌する。反応を２５℃に冷却し、水２０mlに溶解
したヒドロキシルアミン塩酸塩１６.１５ｇを１０分間
で注入する。引き続き混合物を３０分間撹拌し、ついで
水１５０mlおよびジクロロメタン１５０mlを加える。こ
れをジクロロメタン１００mlで２回抽出し、有機層を合
わせて硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を蒸発
する。この方法によって結晶性の２−チエニルアセトア
ルドキシム２０.１６ｇを得る。 収率９５％。 Ｍ.Ｐ.：９２℃。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ法）：３４００−３１００（Ｏ
Ｈ）、３１００−３０００（芳香族性＝ＣＨ）、２８５
５（ＣＨ＝Ｎ）、１６５５（Ｃ＝Ｎ）cm-1。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル (ＤＭＳＯ−ｄ6) (３００MH
z)：δ＝ ３.６８［２Ｈ、ｄ、ＣＨ2 (Ｚ)］、３.８４
［２Ｈ、ｄ、ＣＨ2 (Ｅ)］、６.６２−６.９１［６Ｈ、
ｍ、芳香族性プロトン(Ｚ)＋(Ｅ)］、７.３７［１Ｈ、
ｔ、Ｃ(Ｈ)＝Ｎ］、１０.７１［Ｈ、ｓ、ＯＨ(Ｚ)］、
１１.１［１Ｈ、ｓ、ＯＨ(Ｅ)］ppm。
【００１４】実施例３ ２−チエニルアセトアルドキシムの製造 容量２.５リットルの反応器中で、イソプロパノール１.
４リットルへナトリウム３６ｇを加え、３０分間で徐々
に８０℃に加熱することによってナトリウムイソプロピ
ラート溶液を調製する。ナトリウムが完全に消費される
まで、混合物の撹拌を続け、ついで２０℃に冷却する。
ついで２−チエニルカルボキシアルデヒド１６８ｇおよ
びクロロ酢酸イソプロピル１２.９ｇの混合物を３０分
間で加える。溶液をこの温度で２５分間撹拌し、水酸化
ナトリウム水溶液（３５％濃度）２５７ｇを３０分間で
加える。混合物を５０℃で２時間撹拌したのち、２５℃
に冷却し、ついで水２００mlに溶解したヒドロキシルア
ミン塩酸塩１６１.５ｇを３０分間で導入する。引き続
き混合物を３０分間撹拌し、ついで水１.５リットルお
よびジクロロメタン１.５リットルをこれに加える。反
応混合物をジクロロメタン１リットルで２回抽出し、有
機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶
媒を蒸発して、結晶性の２−チエニルアセトアルドキシ
ム１９１ｇを得る。 収率９０％。 Ｍ.Ｐ.：９２℃。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル (ＤＭＳＯ−ｄ6) (３００MH
z)、δ＝ ３.６８［２Ｈ、ｄ、ＣＨ2 (Ｚ)］、３.８４
［２Ｈ、ｄ、ＣＨ2 (Ｅ)］、６.６２−６.９１［３Ｈ、
ｍ、芳香族性プロトン］、７.３７［１Ｈ、ｔ、Ｃ(Ｈ)
＝Ｎ］、１０.７１［Ｈ、ｓ、ＯＨ(Ｚ)］、１１.１［１
Ｈ、ｓ、ＯＨ(Ｅ)］ppm。
４リットルへナトリウム３６ｇを加え、３０分間で徐々
に８０℃に加熱することによってナトリウムイソプロピ
ラート溶液を調製する。ナトリウムが完全に消費される
まで、混合物の撹拌を続け、ついで２０℃に冷却する。
ついで２−チエニルカルボキシアルデヒド１６８ｇおよ
びクロロ酢酸イソプロピル１２.９ｇの混合物を３０分
間で加える。溶液をこの温度で２５分間撹拌し、水酸化
ナトリウム水溶液（３５％濃度）２５７ｇを３０分間で
加える。混合物を５０℃で２時間撹拌したのち、２５℃
に冷却し、ついで水２００mlに溶解したヒドロキシルア
ミン塩酸塩１６１.５ｇを３０分間で導入する。引き続
き混合物を３０分間撹拌し、ついで水１.５リットルお
よびジクロロメタン１.５リットルをこれに加える。反
応混合物をジクロロメタン１リットルで２回抽出し、有
機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶
媒を蒸発して、結晶性の２−チエニルアセトアルドキシ
ム１９１ｇを得る。 収率９０％。 Ｍ.Ｐ.：９２℃。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル (ＤＭＳＯ−ｄ6) (３００MH
z)、δ＝ ３.６８［２Ｈ、ｄ、ＣＨ2 (Ｚ)］、３.８４
［２Ｈ、ｄ、ＣＨ2 (Ｅ)］、６.６２−６.９１［３Ｈ、
ｍ、芳香族性プロトン］、７.３７［１Ｈ、ｔ、Ｃ(Ｈ)
＝Ｎ］、１０.７１［Ｈ、ｓ、ＯＨ(Ｚ)］、１１.１［１
Ｈ、ｓ、ＯＨ(Ｅ)］ppm。
【００１５】以下の実施例は、チクロピジンおよびクロ
ピドグレルの製造を示したものである。 実施例Ａ ５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩の製造 （ａ）２−（２−チエニル）エチルアミン 容量３００mlのオートクレーブを窒素で洗浄したのち排
気し、アンモニア（１１.１ｇ）飽和イソプロパノール
溶液１００ml、 実施例３にしたがって調製した２−チ
エニルアセトアルドキシム７.５ｇおよびラネーニッケ
ル触媒０.７ｇ（湿潤重量１ｇ）を加える。反応器を水
素圧２０バール（２×１０6Ｐａ）で加圧下に、反応混
合物の撹拌を続けながら２０分間かけて温度を５０℃に
上昇させる。一定間隔をおいて水素２０バールを充填
し、もはや吸収されなくなるまで消費させる（約６時
間）。ついで触媒を濾去し、イソプロパノールで洗浄
し、内部標準法による気相クロマトグラフィーによって
出発物質の分析を実施する。この方法によって２−（２
−チエニル）エチルアミンを得る。収率９１.５％。
ピドグレルの製造を示したものである。 実施例Ａ ５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩の製造 （ａ）２−（２−チエニル）エチルアミン 容量３００mlのオートクレーブを窒素で洗浄したのち排
気し、アンモニア（１１.１ｇ）飽和イソプロパノール
溶液１００ml、 実施例３にしたがって調製した２−チ
エニルアセトアルドキシム７.５ｇおよびラネーニッケ
ル触媒０.７ｇ（湿潤重量１ｇ）を加える。反応器を水
素圧２０バール（２×１０6Ｐａ）で加圧下に、反応混
合物の撹拌を続けながら２０分間かけて温度を５０℃に
上昇させる。一定間隔をおいて水素２０バールを充填
し、もはや吸収されなくなるまで消費させる（約６時
間）。ついで触媒を濾去し、イソプロパノールで洗浄
し、内部標準法による気相クロマトグラフィーによって
出発物質の分析を実施する。この方法によって２−（２
−チエニル）エチルアミンを得る。収率９１.５％。
【００１６】（ｂ）２−（２−チエニル）エチルアミン
ホルムイミン 温度計、冷却器、機械的撹拌装置、滴下ロートを備えた
容量５００mlの三頚丸底フラスコへ２−（２−チエニ
ル）エチルアミン１８１ｇを加える。濃度３５％のホル
マリン水溶液１３０ｇを１０分間かけて添加する。ホル
マリン添加の直後から反応混合物は乳白色の外観を呈し
始め、温度は絶え間なく上昇して９０℃に達する。３０
分間撹拌したのち、トルエン３００mlおよび塩化ナトリ
ウム水溶液（濃度１０％）１００mlを加える。層を分液
したのち、水層をトルエン１００mlで２回抽出し、トル
エン層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlで
２回洗浄する。トルエンを蒸発し、油状物質１９８ｇを
得る。この物質は０℃で結晶化して、２−（２−チエニ
ル）エチルアミンホルムイミンが１００％の収率で得ら
れる。 Ｍ.Ｐ.＝４９℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル (ＤＭＳＯ−ｄ6) (３００MH
z)：δ＝ ２.７−３.０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2−ＣＨ2）、
３.４６（２Ｈｓ、ｓ、−Ｎ−ＣＨ2−Ｎ）、６.８−７.
２（３Ｈ、ｍ、芳香族性プロトン）ppm。
ホルムイミン 温度計、冷却器、機械的撹拌装置、滴下ロートを備えた
容量５００mlの三頚丸底フラスコへ２−（２−チエニ
ル）エチルアミン１８１ｇを加える。濃度３５％のホル
マリン水溶液１３０ｇを１０分間かけて添加する。ホル
マリン添加の直後から反応混合物は乳白色の外観を呈し
始め、温度は絶え間なく上昇して９０℃に達する。３０
分間撹拌したのち、トルエン３００mlおよび塩化ナトリ
ウム水溶液（濃度１０％）１００mlを加える。層を分液
したのち、水層をトルエン１００mlで２回抽出し、トル
エン層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlで
２回洗浄する。トルエンを蒸発し、油状物質１９８ｇを
得る。この物質は０℃で結晶化して、２−（２−チエニ
ル）エチルアミンホルムイミンが１００％の収率で得ら
れる。 Ｍ.Ｐ.＝４９℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル (ＤＭＳＯ−ｄ6) (３００MH
z)：δ＝ ２.７−３.０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2−ＣＨ2）、
３.４６（２Ｈｓ、ｓ、−Ｎ−ＣＨ2−Ｎ）、６.８−７.
２（３Ｈ、ｍ、芳香族性プロトン）ppm。
【００１７】（ｃ）４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩 ６.４Ｎ塩酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液４３
３mlを機械的撹拌装置、冷却器、温度計を備えた丸底フ
ラスコへ加える。溶液を４０℃に加熱し、反応混合物の
温度を４５〜６０℃に保ちながら、２−（２−チエニ
ル）エチルアミン１９８.７ｇを３０分間かけて添加す
る。反応混合物を６０℃に保って３０分間撹拌を続け、
ついで０℃に冷却する。沈殿を濾去し、トルエン３００
mlで洗浄し、ついで真空下に６０℃で乾燥し、白色の固
体を得る。この方法によって４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩２２７ｇを９
３％の収率で得る。 Ｍ.Ｐ.２２６℃。1 Ｈ ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ−ｄ6) (３００ＭＨ
ｚ)：δ＝３.０４−３.３５（４Ｈ、ｍ）、４.１２（２
Ｈ、ｓ）、６.９２（１Ｈ、ｄ）、７.４６（１Ｈ、
ｄ）、９.４０（２Ｈ、ｓ）ppm。
ノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩 ６.４Ｎ塩酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液４３
３mlを機械的撹拌装置、冷却器、温度計を備えた丸底フ
ラスコへ加える。溶液を４０℃に加熱し、反応混合物の
温度を４５〜６０℃に保ちながら、２−（２−チエニ
ル）エチルアミン１９８.７ｇを３０分間かけて添加す
る。反応混合物を６０℃に保って３０分間撹拌を続け、
ついで０℃に冷却する。沈殿を濾去し、トルエン３００
mlで洗浄し、ついで真空下に６０℃で乾燥し、白色の固
体を得る。この方法によって４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩２２７ｇを９
３％の収率で得る。 Ｍ.Ｐ.２２６℃。1 Ｈ ＮＭＲスペクトル(ＤＭＳＯ−ｄ6) (３００ＭＨ
ｚ)：δ＝３.０４−３.３５（４Ｈ、ｍ）、４.１２（２
Ｈ、ｓ）、６.９２（１Ｈ、ｄ）、７.４６（１Ｈ、
ｄ）、９.４０（２Ｈ、ｓ）ppm。
【００１８】４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジンは、対応する塩酸塩を水酸化ナ
トリウム水溶液６０mlで塩基性にし、ついでジクロロメ
タン７０mlで３回抽出することによって得られる。有機
層を合わせて、水８０mlで洗浄し、ついで濃縮して４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ンを得る。 Ｂ.Ｐ.：７０〜７５℃（０.５mm Ｈｇ、即ち６６.５Ｐ
ａ）。 収率１００％。1 Ｈ ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣl3) (３００ＭＨｚ)：δ
＝２．１０（１Ｈ、ｓ）、２.７−３.２（４Ｈ、ｍ）、
３.９（２Ｈ、ｓ）、６.７２（１Ｈ、ｄ）、７.０６
（１Ｈ、ｄ）ppm。
［３，２−ｃ］ピリジンは、対応する塩酸塩を水酸化ナ
トリウム水溶液６０mlで塩基性にし、ついでジクロロメ
タン７０mlで３回抽出することによって得られる。有機
層を合わせて、水８０mlで洗浄し、ついで濃縮して４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ンを得る。 Ｂ.Ｐ.：７０〜７５℃（０.５mm Ｈｇ、即ち６６.５Ｐ
ａ）。 収率１００％。1 Ｈ ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣl3) (３００ＭＨｚ)：δ
＝２．１０（１Ｈ、ｓ）、２.７−３.２（４Ｈ、ｍ）、
３.９（２Ｈ、ｓ）、６.７２（１Ｈ、ｄ）、７.０６
（１Ｈ、ｄ）ppm。
【００１９】（ｄ）５−（２−クロロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン塩酸塩 温度計、冷却器、機械的撹拌装置を備えた容量２５０ml
の三頚丸底フラスコに４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン２６.１ｇ、エタノール８
０ml、および重炭酸ナトリウム１９ｇを加える。ついで
ｏ−クロロベンジルクロリド３０.２ｇを添加し、混合
物を約７５〜８０℃で１時間加熱する。反応混合物を蒸
発して、残留物をイソプロピルエーテル２００mlで回収
する。ついで得られた５−（２−クロロベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジンをエタノール１００mlへ加える。濃塩酸２０mlを
エタノール溶液へ加え、加熱還流したのち、混合物を冷
却して、結晶化した５−（２−クロロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン塩酸塩４６.６ｇを得る。 Ｍ.Ｐ.：２１０℃。 収率：８３％。1 Ｈ ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣl3) (３００ＭＨｚ) δ＝
３.１−４.９（８Ｈ、ｍ）、６.６（２Ｈ、ｄ）、７.８
（４Ｈ、ｍ）ppm。
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン塩酸塩 温度計、冷却器、機械的撹拌装置を備えた容量２５０ml
の三頚丸底フラスコに４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン２６.１ｇ、エタノール８
０ml、および重炭酸ナトリウム１９ｇを加える。ついで
ｏ−クロロベンジルクロリド３０.２ｇを添加し、混合
物を約７５〜８０℃で１時間加熱する。反応混合物を蒸
発して、残留物をイソプロピルエーテル２００mlで回収
する。ついで得られた５−（２−クロロベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジンをエタノール１００mlへ加える。濃塩酸２０mlを
エタノール溶液へ加え、加熱還流したのち、混合物を冷
却して、結晶化した５−（２−クロロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン塩酸塩４６.６ｇを得る。 Ｍ.Ｐ.：２１０℃。 収率：８３％。1 Ｈ ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣl3) (３００ＭＨｚ) δ＝
３.１−４.９（８Ｈ、ｍ）、６.６（２Ｈ、ｄ）、７.８
（４Ｈ、ｍ）ppm。
【００２０】実施例Ｂ 右旋性α−（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢
酸メチル硫酸水素塩の製造 （ａ）１−クロロ（２−クロロフェニル）酢酸メチル 純粋な２−クロロマンデル酸９３.３ｇ（０.５モル）を
５塩化リン２０８ｇ（１モル）と混合し、徐々に加熱す
る。反応は６０℃で始まり、１００℃に上昇する。１２
０〜１３０℃で加熱を２時間続ける。塩化水素ガスの発
生が止まったら、混合物を室温へ戻し、水流ポンプで蒸
留し、ついで残留物をメタノール２００mlで取り出す。
混合物を２時間還流する。反応混合物を回転式エバポレ
ーターで濃縮し、塩化メチレンおよび水で取り出す。層
を分液し、無水硫酸マグネシウムで一夜乾燥し、塩化メ
チレンを回転式エバポレーターで蒸発させ、粗製エステ
ル１２１ｇを得る。これを０.１５mm Ｈｇ（１９.９５
Ｐａ）の減圧で８０〜９０℃で蒸留する。この方法によ
って１−クロロ（２−クロロフェニル）酢酸メチル５
４.８ｇを得る。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ
ー）により、純度９０％であることを分析する。 収率４５％。
ノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢
酸メチル硫酸水素塩の製造 （ａ）１−クロロ（２−クロロフェニル）酢酸メチル 純粋な２−クロロマンデル酸９３.３ｇ（０.５モル）を
５塩化リン２０８ｇ（１モル）と混合し、徐々に加熱す
る。反応は６０℃で始まり、１００℃に上昇する。１２
０〜１３０℃で加熱を２時間続ける。塩化水素ガスの発
生が止まったら、混合物を室温へ戻し、水流ポンプで蒸
留し、ついで残留物をメタノール２００mlで取り出す。
混合物を２時間還流する。反応混合物を回転式エバポレ
ーターで濃縮し、塩化メチレンおよび水で取り出す。層
を分液し、無水硫酸マグネシウムで一夜乾燥し、塩化メ
チレンを回転式エバポレーターで蒸発させ、粗製エステ
ル１２１ｇを得る。これを０.１５mm Ｈｇ（１９.９５
Ｐａ）の減圧で８０〜９０℃で蒸留する。この方法によ
って１−クロロ（２−クロロフェニル）酢酸メチル５
４.８ｇを得る。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ
ー）により、純度９０％であることを分析する。 収率４５％。
【００２１】（ｂ）ラセミ体α−（４，５，６，７−テ
トラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２
−クロロフェニル）酢酸メチル 炭酸カリウム６ｇ、蒸留した４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン７ｇ（または炭酸カ
リウム１５ｇおよび再結晶した４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩８.８ｇ）
を溶媒８０mlへ加え、ついで１−クロロ（２−クロロフ
ェニル）酢酸メチル１２ｇを添加する。表に示した温度
および時間で混合物を撹拌する。溶媒を減圧下に留去
し、残留物へ水５０〜１００mlおよび酢酸エチル１００
〜１３０mlを注入する。有機層を分液し、水層を酢酸エ
チル３０〜５０mlで再処理する。有機層を合わせて、水
洗し、冷却槽で−１０℃に冷却する。ついで氷２０ｇお
よび濃塩酸１０mlの混合物を混合物へ注入する。目的生
成物が沈殿する。１時間後、結晶を濾取して、乾燥す
る。この方法によってラセミ体α−（４，５，６，７−
テトラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）
（２−クロロフェニル）酢酸メチルを得る。Ｍ.Ｐ.：１
３０〜１４０℃（酢酸エチル／イソプロパノール）。以
下に示す溶媒、温度、および反応時間によって下記の収
率を得た。 溶媒 温度 反応時間 収率 (℃) （時間） (％) テトラヒドロフラン ６５ ２０ ８０ 酢酸エチル ７７ ２０ ８１ イソプロピルエーテル ６５ ２０ ７９ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ７５ ３ ６９
トラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２
−クロロフェニル）酢酸メチル 炭酸カリウム６ｇ、蒸留した４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン７ｇ（または炭酸カ
リウム１５ｇおよび再結晶した４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩８.８ｇ）
を溶媒８０mlへ加え、ついで１−クロロ（２−クロロフ
ェニル）酢酸メチル１２ｇを添加する。表に示した温度
および時間で混合物を撹拌する。溶媒を減圧下に留去
し、残留物へ水５０〜１００mlおよび酢酸エチル１００
〜１３０mlを注入する。有機層を分液し、水層を酢酸エ
チル３０〜５０mlで再処理する。有機層を合わせて、水
洗し、冷却槽で−１０℃に冷却する。ついで氷２０ｇお
よび濃塩酸１０mlの混合物を混合物へ注入する。目的生
成物が沈殿する。１時間後、結晶を濾取して、乾燥す
る。この方法によってラセミ体α−（４，５，６，７−
テトラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）
（２−クロロフェニル）酢酸メチルを得る。Ｍ.Ｐ.：１
３０〜１４０℃（酢酸エチル／イソプロパノール）。以
下に示す溶媒、温度、および反応時間によって下記の収
率を得た。 溶媒 温度 反応時間 収率 (℃) （時間） (％) テトラヒドロフラン ６５ ２０ ８０ 酢酸エチル ７７ ２０ ８１ イソプロピルエーテル ６５ ２０ ７９ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ７５ ３ ６９
【００２２】（ｃ）α−（４，５，６，７−テトラヒド
ロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロ
フェニル）酢酸メチルの１−１０−樟脳スルホン酸塩 ラセミ体α−（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チ
エノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）
酢酸メチル３２ｇ（０.０９９４モル）をアセトン１５
０mlに溶解する。左旋性１０−樟脳スルホン酸・１水和
物９.９５ｇ（０.０３９７モル）をこれに加える。均質
にした混合物を室温で放置する。４８時間後、少量の結
晶が析出する。反応混合物を５０mlに濃縮し、室温で２
４時間放置する。得られた結晶を濾取し、アセトンで洗
浄し、乾燥する（収率：出発ラセミ体を基準にして５５
％）。このようにして得られた結晶を最少量の沸騰アセ
トン（５０ml）に再溶解し、ついで冷却して、濾取し、
アセトンで洗浄して、乾燥する。この方法によってα−
（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ［３，２
−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
１−１０−樟脳スルホン酸塩を得る。 収率：８８％。 Ｍ.Ｐ.：１６５℃。 ［α］D 20＝＋２４.７５°（ｃ＝１.６８ｇ／１００m
l；メタノール）。
ロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロ
フェニル）酢酸メチルの１−１０−樟脳スルホン酸塩 ラセミ体α−（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チ
エノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）
酢酸メチル３２ｇ（０.０９９４モル）をアセトン１５
０mlに溶解する。左旋性１０−樟脳スルホン酸・１水和
物９.９５ｇ（０.０３９７モル）をこれに加える。均質
にした混合物を室温で放置する。４８時間後、少量の結
晶が析出する。反応混合物を５０mlに濃縮し、室温で２
４時間放置する。得られた結晶を濾取し、アセトンで洗
浄し、乾燥する（収率：出発ラセミ体を基準にして５５
％）。このようにして得られた結晶を最少量の沸騰アセ
トン（５０ml）に再溶解し、ついで冷却して、濾取し、
アセトンで洗浄して、乾燥する。この方法によってα−
（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ［３，２
−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
１−１０−樟脳スルホン酸塩を得る。 収率：８８％。 Ｍ.Ｐ.：１６５℃。 ［α］D 20＝＋２４.７５°（ｃ＝１.６８ｇ／１００m
l；メタノール）。
【００２３】（ｄ）右旋性α−（４，５，６，７−テト
ラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−
クロロフェニル）酢酸メチル α−（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ
［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸
メチルの１−１０−樟脳スルホン酸塩２００ｇのジクロ
ロメタン懸濁液８００mlへ、重炭酸ナトリウムの水溶液
８００mlを加える。撹拌後、有機層を分取し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、右旋性α−
（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ［３，２
−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチルを
無色の油状物質の形で得る。
ラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−
クロロフェニル）酢酸メチル α−（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ
［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸
メチルの１−１０−樟脳スルホン酸塩２００ｇのジクロ
ロメタン懸濁液８００mlへ、重炭酸ナトリウムの水溶液
８００mlを加える。撹拌後、有機層を分取し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、右旋性α−
（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ［３，２
−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチルを
無色の油状物質の形で得る。
【００２４】（ｅ）右旋性α−（４，５，６，７−テト
ラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−
クロロフェニル）酢酸メチルの硫酸水素塩 上記のようにして得られた残留物を氷冷したアセトン５
００mlに溶解し、濃硫酸（９３.６４％；ｄ＝１.８３）
２０.７mlをこれに滴下する。析出した沈殿を濾過によ
って単離し、アセトン１０００mlで洗浄し、ついで真空
炉で５０℃で乾燥する。この方法によって右旋性α−
（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ［３，２
−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
硫酸水素塩１３９ｇを白色結晶の形で得る。 Ｍ.Ｐ.：１８４℃。 ［α］D 20＝＋５５.１°（ｃ＝１.８９１ｇ／１００m
l；メタノール）。
ラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−
クロロフェニル）酢酸メチルの硫酸水素塩 上記のようにして得られた残留物を氷冷したアセトン５
００mlに溶解し、濃硫酸（９３.６４％；ｄ＝１.８３）
２０.７mlをこれに滴下する。析出した沈殿を濾過によ
って単離し、アセトン１０００mlで洗浄し、ついで真空
炉で５０℃で乾燥する。この方法によって右旋性α−
（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ［３，２
−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチルの
硫酸水素塩１３９ｇを白色結晶の形で得る。 Ｍ.Ｐ.：１８４℃。 ［α］D 20＝＋５５.１°（ｃ＝１.８９１ｇ／１００m
l；メタノール）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アラン・アイム フランス04200シストロン、リュ・フレ デリック・ミストラル５番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 409/04 C07D 495/04 105 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 で示される２−チエニルグリシド酸イソプロピル。
- 【請求項２】 ２−チエニルカルボキシアルデヒドをア
ルカリ金属イソプピラートの存在で、ハロゲン化酢酸イ
ソプロピルのイソプロパノール溶液と室温で反応させて
所望の化合物を得ることからなる２−チエニルグリシド
酸イソプロピルの製造方法。 - 【請求項３】 ハロゲン化酢酸イソプロピルがクロロ酢
酸イソプロピルであり、アルカリ金属イソプロピラート
がナトリウムイソプロピラートである請求項２記載の方
法。 - 【請求項４】 (ａ)２−チエニルグリシド酸イソプロピ
ルを、室温〜反応混合物の還流温度の間でアルカリ金属
水酸化物で加水分解して対応するグリシド酸のアルカリ
金属塩を得、 (ｂ)このグリシド酸アルカリ金属塩を調製媒体から単離
し、または単離しないでヒドロキシルアミン塩の水溶液
で処理し、反応を室温で行ない、これを脱炭酸反応した
のち、所望の化合物を得ることからなる２−チエニルア
セトアルドキシムの製造方法。 - 【請求項５】 (ａ)２−チエニルカルボキシアルデヒド
を、イソプロパノール中、室温で反応して一時的に２−
チエニルグリシド酸イソプロピルを得、これを単離する
ことなく (ｂ)得られたグリシド酸エステルを、室温〜混合物の還
流温度の間でアルカリ金属水酸化物で加水分解し、つい
で室温でヒドロキシルアミン塩の水溶液で処理し、これ
を脱炭酸反応したのち、所望の化合物を得ることからな
る２−チエニルアセトアルドキシムの製造方法。 - 【請求項６】 (ａ)２−チエニルカルボキシアルデヒド
を、イソプロパノール中、室温で反応して一時的に２−
チエニルグリシド酸イソプロピルを得、これを単離する
ことなく (ｂ)得られたグリシド酸エステルを、室温〜混合物の還
流温度の間でアルカリ金属水酸化物で加水分解し、つい
で室温でヒドロキシルアミン塩の水溶液で処理し、これ
を脱炭酸反応したのち、２−チエニルアセトアルドキシ
ムを得、 (ｃ)このオキシムを１０5〜１０7 Ｐａの水素圧、２０
〜１００℃の温度で、塩基性試薬および金属触媒の存在
で水素化して、２−(２−チエニル)エチルアミンを得、 (ｄ)得られたエチルアミン誘導体をホルムアルデヒドま
たはパラホルムアルデヒドと反応し、反応を７０〜９０
℃の温度に加熱することによって実施して、２−(２−
チエニル)エチルアミンホルムイミンを得、 (ｅ)このようにして生成した化合物を４０〜６０℃の温
度で酸と反応させて、４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン塩を得、所望によりこの塩
を塩基性試薬で処理してチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
誘導体を塩基の形で得、 (ｆ)４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジンを塩基または塩の形で酸受容体の存在で、
所望により相間移動条件下に、一般式(II)： 【化２】 ［式中、Ｒは水素または−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ1残基(ここ
で、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキル残基を表わす)、Ｘは水素ま
たはハロゲン原子、Ｙはハロゲン原子、またはＣ1〜Ｃ4
アルキルスルホネートまたはＣ6〜Ｃ10アリールスルホ
ネート基である］で示される化合物と反応し、反応を６
０〜９０℃の温度で実施して所望のチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン誘導体を塩基の形で得て、必要な場合は、
このようにして得られた塩基誘導体を好適な有機酸また
は無機酸と反応させることによって製薬上許容し得る塩
へ変換する、一般式(Ｉａ)： 【化３】 (式中、ＲおよびＸは前記と同意義である)で示されるチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体または製薬上許容し
得るその塩の製造方法。 - 【請求項７】 Ｒが−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ1残基(ここで、Ｒ
1はＣ1〜Ｃ4アルキル残基を表わす)である場合、得られ
た化合物を塩基の形でその鏡像異性体を分離し、必要な
場合は、このようにして得られた塩基誘導体を好適な有
機酸または無機酸と反応させることによって製薬上許容
し得る塩へ変換し、一般式(Ｉa)： 【化７】 (式中、Ｒは−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ1(ここで、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4
アルキル残基を表わす)、Ｘは水素またはハロゲン原子
を表す)で示される化合物の鏡像異性体を製造するもの
である、請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 Ｘが塩素でＲが水素またはメトキシカル
ボニル残基である、請求項６または７のいずれか１項記
載の方法。 - 【請求項９】 アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムであり、ヒドロキシルアミン塩
が塩酸塩または硫酸塩である、請求項４〜８の何れか１
項記載の方法。 - 【請求項１０】 ５−(２−クロロベンジル)−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを
製造するものである、請求項６、８および９のいずれか
１項記載の方法。 - 【請求項１１】 α−(４，５，６，７−テトラヒドロ
−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル)(２−クロロフェ
ニル)酢酸メチルの右旋性鏡像異性体を製造するもので
ある、請求項７、８および９のいずれか１項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9008482 | 1990-07-04 | ||
| FR9008482A FR2664276B1 (fr) | 1990-07-04 | 1990-07-04 | Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04261174A JPH04261174A (ja) | 1992-09-17 |
| JP3055819B2 true JP3055819B2 (ja) | 2000-06-26 |
Family
ID=9398353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3162859A Expired - Lifetime JP3055819B2 (ja) | 1990-07-04 | 1991-07-03 | ２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5132435A (ja) |
| EP (1) | EP0465358B1 (ja) |
| JP (1) | JP3055819B2 (ja) |
| AT (1) | ATE133950T1 (ja) |
| CA (1) | CA2046126C (ja) |
| DE (1) | DE69116943T2 (ja) |
| DK (1) | DK0465358T3 (ja) |
| ES (1) | ES2083542T3 (ja) |
| FR (1) | FR2664276B1 (ja) |
| GR (1) | GR3018947T3 (ja) |
| HU (1) | HU213397B (ja) |
| IE (1) | IE73223B1 (ja) |
| PT (1) | PT98181B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2168969A2 (en) | 2002-08-02 | 2010-03-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and Enantiomer Separation of Clopidogrel |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3464397A (en) * | 1996-07-02 | 1998-01-21 | Sang Sup Jew | Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method |
| US6043368A (en) * | 1996-09-04 | 2000-03-28 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Method of making thieno-pyridine derivatives |
| FR2760456B1 (fr) * | 1997-03-05 | 2000-05-12 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de 2-thienyl-ethylamine |
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| FR2779726B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| MXPA03006133A (es) * | 2001-01-24 | 2004-05-04 | Cadila Healthcare Ltd | Proceso para preparar clopidogrel. |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| MXPA04006088A (es) * | 2001-12-18 | 2004-09-27 | Teva Pharma | Polimorfo de sulfato de hidrogeno de clopidogrel. |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| WO2004081015A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| WO2004098593A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate composition |
| US8907090B2 (en) | 2003-11-03 | 2014-12-09 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing different forms of (S)-(+)-Clopidogrel bisulfate |
| US7629465B2 (en) * | 2004-03-05 | 2009-12-08 | Ipca Laboratories Ltd. | Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate |
| US20060154957A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-07-13 | Nina Finkelstein | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| EP1851231A2 (en) * | 2005-02-24 | 2007-11-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| WO2007032023A2 (en) * | 2005-07-12 | 2007-03-22 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof |
| US20080311636A1 (en) * | 2005-09-02 | 2008-12-18 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Method for Producing Optically Active Alpha-Hydroxycarboxylic Acid |
| RU2008146758A (ru) * | 2006-04-27 | 2010-06-10 | Инд-Свифт Лэборетриз Лимитед (In) | Способ получения полиморфных форм клопидогрела гидросульфата |
| EP2064217B1 (en) | 2006-09-04 | 2011-01-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| KR100978498B1 (ko) * | 2006-10-17 | 2010-08-30 | 최중헌 | 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법 |
| KR101365689B1 (ko) * | 2006-10-27 | 2014-02-24 | (주)유케이케미팜 | (ｒ)-2-히드록시-2-(클로로페닐)초산 메틸 에스테르황산염의 제조방법 |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| KR20090086903A (ko) * | 2007-04-18 | 2009-08-14 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 개선된 클로피도그렐의 제조 방법 |
| WO2010046476A1 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sandoz Ag | A process for the preparation of s-clopidogrel |
| CN101585842B (zh) * | 2009-07-13 | 2011-07-20 | 北京赛科药业有限责任公司 | 氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法 |
| CN101987854A (zh) * | 2009-08-04 | 2011-03-23 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种氯吡格雷及其盐的制备方法 |
| WO2012123958A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Cadila Healthcare Limited | Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities |
| CN102250114B (zh) * | 2011-04-27 | 2014-02-26 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6047274B2 (ja) * | 1976-07-07 | 1985-10-21 | 株式会社三和化学研究所 | 新規のチエノ〔３，２−ｆ〕モルファン誘導体及びその塩並びにこれ等の製法 |
| FR2508456A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de (thienyl-2)-2 ethylamines et (thienyl-3)-2 ethylamines |
| JPS62103087A (ja) * | 1985-10-28 | 1987-05-13 | Toyo Pharma- Kk | ５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン又はその塩の製造方法 |
-
1990
- 1990-07-04 FR FR9008482A patent/FR2664276B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-02 PT PT98181A patent/PT98181B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-02 US US07/724,988 patent/US5132435A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 AT AT91401833T patent/ATE133950T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-03 EP EP91401833A patent/EP0465358B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 IE IE232891A patent/IE73223B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-03 DE DE69116943T patent/DE69116943T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 HU HU912250A patent/HU213397B/hu unknown
- 1991-07-03 CA CA002046126A patent/CA2046126C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 DK DK91401833.8T patent/DK0465358T3/da active
- 1991-07-03 ES ES91401833T patent/ES2083542T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 JP JP3162859A patent/JP3055819B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-14 GR GR960400346T patent/GR3018947T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2168969A2 (en) | 2002-08-02 | 2010-03-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and Enantiomer Separation of Clopidogrel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0465358B1 (fr) | 1996-02-07 |
| IE912328A1 (en) | 1992-01-15 |
| HU912250D0 (en) | 1991-12-30 |
| HU213397B (en) | 1997-06-30 |
| PT98181B (pt) | 1998-12-31 |
| FR2664276B1 (fr) | 1992-10-23 |
| CA2046126C (en) | 2001-11-20 |
| HUT61754A (en) | 1993-03-01 |
| CA2046126A1 (en) | 1992-01-05 |
| GR3018947T3 (en) | 1996-05-31 |
| EP0465358A1 (fr) | 1992-01-08 |
| DE69116943T2 (de) | 1996-09-19 |
| ES2083542T3 (es) | 1996-04-16 |
| FR2664276A1 (fr) | 1992-01-10 |
| DK0465358T3 (da) | 1996-05-28 |
| IE73223B1 (en) | 1997-05-07 |
| JPH04261174A (ja) | 1992-09-17 |
| ATE133950T1 (de) | 1996-02-15 |
| DE69116943D1 (de) | 1996-03-21 |
| US5132435A (en) | 1992-07-21 |
| PT98181A (pt) | 1993-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3055819B2 (ja) | ２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法 | |
| US6180793B1 (en) | Process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| SU552025A3 (ru) | Способ получени производных фенил-имидазолил-алканов | |
| US5708020A (en) | Arylalkyl(thio)amides | |
| CA1128526A (en) | 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids | |
| US6258961B1 (en) | Intermediates and process for the preparation thereof | |
| JP2005501841A5 (ja) | ||
| JP4279903B2 (ja) | 新規中間体及びこれらの調製方法 | |
| JP2001513806A (ja) | ２−チエニルエチルアミン誘導体の製造方法 | |
| JPS6339587B2 (ja) | ||
| NO178396B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indolonderivater og mellomprodukter i fremstillingen derav | |
| US3969397A (en) | Process for the preparation of l-dopa | |
| JP2002529462A (ja) | ラセミ化方法 | |
| DK3250556T3 (en) | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS, SUCH AS 3-ARYL BUTANALS THAT CAN BE USED FOR THE SYNTHESIS OF MEDETOMIDINE | |
| EP0612716A1 (fr) | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur | |
| WO2006062477A1 (en) | Chemical process | |
| NO142218B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme aminderivater | |
| KR100275978B1 (ko) | (-)-n-메틸-n-(4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법 | |
| NO121896B (ja) | ||
| JPS61233658A (ja) | 新規シクロプロパン誘導体 | |
| US5240947A (en) | 2,3,4,5-substituted furo[2,3-c]pyrazole derivatives | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| JP2549997B2 (ja) | 新規ハロケタール化合物 | |
| SU427514A3 (ru) | Способ получения 3-гуанидиноалкилтиофенов | |
| JPS6197251A (ja) | ３−（２，２−ジメチル−３−アルキル−６−メチレンシクロヘキシル）アクリロニトリルの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20000307 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S202 | Request for registration of non-exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| S202 | Request for registration of non-exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080414 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090414 Year of fee payment: 9 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090414 Year of fee payment: 9 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090414 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100414 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110414 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120414 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120414 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130414 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130414 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140414 Year of fee payment: 14 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |