JPS62103087A - ５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン又はその塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗炎症活性、海管拡張活性、血小板凝集活性
等を有する薬物として知られる下記式（２）で示される
５−（２−クロロベンジル）−４，５，６゜７−チトラ
ヒドロチエノ［：　３．２−　Ｃ］ピリジン又はその塩
の新規な製造方法に関する。

従来の技術 従来、抗炎症活性、通管拡張活性、崩小板凝集活性等を
有する薬物として知られる下記式（２）で示される５−
（２−クロロベンジル）　−４，５，６゜７−チトラヒ
ドロチエノ（３，２−Ｃ）ピリジン又はその塩の製造方
法として、下記（、）〜（ｃ）に示す方法等が提案され
ている。

（ａ）５−（２−クロロベンジル）−チェノ〔３，２−
Ｃ）−ピリジニウムクロライドを還元する方法（特公昭
５２−　’３１３５７号公報、下記反応式（Ａ）参照）
。

（ｂ）Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２−チェニ
ル）エチルアミンにホルムアルデヒドｔ−加、ｔ、これ
を塩酸水溶液中で加熱して環化させる方法（特開昭５１
−１０１９９６号公報、下記反応式（Ｂ）参照）。

（ｃ）　　４，５，６．７−チトラヒドロチエノ［３，
２−Ｃ］ピリジンに２−クロロベンジルクロライドを反
応させる方法（Ｅｕ　ｒ、　Ｊ、　Ｍ＠ｄ、　Ｃｈｅｍ
−Ｃｈ＠ｍｉ　ａｍ　Ｔｅｒａｐａｕｔｉｃａ９（厘５
）４８３〜４８６．１９７４．下記反応式（Ｑ参照）。

なお、その他特開昭５３−９５９９４　、同５５−３３
４６９　、同５４−１９９９４　、同５１−４８６９２
　。

同５２−３６６９１　、同５２−９１８９１　、同５３
−９７６０゜同５９−２７８９５．同５２−８７９３．
同５４−９２９８゜特公昭５２−３１３５７号公報、　
Ｃ，Ａ、　９１．５６９７７ｖ。

Ｃ，Ａ、　９４．４７３０５ｊ等に記載の方法が知られ
ている。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、（ａ）及び（ｃ）の方法は、目的物の収
率が低く、また（ｂ）の方法は中間体の合成に際しアル
カリ金属或いはグリニャル試薬を使用するため操作が煩
わしく、しかも２−クロロベンジルアミンのような高価
な原料を多量に使用し危ければならないためコストが高
くつくという欠点がある。

従って、上記方法はいずれも工業的に不利であシ、この
ため従来より工業的規模において満足すべき（２）式の
化合物又はその塩の製造方法の開発が要望されてい友。

問題点を解決するための手段及び作用 本発明者らは、上記事情に鑑み、（２）式の化合物又は
その塩を収率良く、かつ安価に製造し得る工業的に有利
な方法につき鋭意研究を行なった結果、下記式（１） ９、（２）式の化合物又はその塩が収率良く得られ、上
記目的が効果的に達成されることを知見し、本発明をな
すに至ったものである。

従って、本発明は、下記式（１） で示される４、５．６．７−チトラヒドロチエノ〔３，
２−Ｃ）ピリジンと２−クロロベンズアルデヒドを沼こ
反応させて、下記式（２） で示される５−（２−クロロベンジル）　−４，５，６
゜７−チトラヒドロチエノ［３，２−Ｃ）ピリジン又は
その塩を得ることを特徴とする５−（２−クロロベンジ
ル）　−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ（３，２
−Ｃ：ｌピリジン又はその塩の製造方法を提供するもの
である（下記反応式０）参照）。

この場合、上記（１）式の化合物は、後述する（４）式
テ示すれる２−（２−チェニル）−エチルアミンとホル
ムアルデヒドとを反応させ念後、反応生成物であるイミ
ンに塩化水素を反応させてこのイミ、ンを環化させるこ
とにより、効率良く得ることができる。従って、このよ
うにして（１）式の化合物又はその塩を得之後、この（
１）式の化合物から（２）式の化合物又はその塩を合成
することＫより、（２）式の化合物又はその塩が効率良
く得られるものである。

即ち、従来は（１）式の化合物を得る方法としては、下
記反応式■）、即ち ＣＬ（１） （Ｅｕｒ、Ｊ、Ｍａｄ、Ｃｈｅｍ−Ｃｈｓｍｉｃａ　Ｔ
ｒａｐ＠ｕｉｃａ　９　（Ａ５　）４８３へ４８６．１
９７４　　） に従りた方法が採用されていた。しかし、この方法はそ
の合成に際して反応段階数が長く操作が煩わしいため、
（１）式の化合物を合成するのにコストが高くつき、ひ
いては（２）式の目的化合物が経済的に製造されないと
いう欠点がある。従りて、上記方法は工業的に不利であ
り、このため従来よ勺工業的規模において満足すべき（
１）式の化合物又はその塩の製造方法の開発が要望され
ていたものであるが、上記し友よう１ｃ２−（２−チェ
ニル）−エチルアミンとホルムアルデヒドとを反応させ
た後、反応生成物であるイミンに塩化水素を反応させて
このイミンを環化させることｋよシ、（１）式の化合物
又はその塩が高い収率で得られること、このようにして
得られた（１）式の化合物を中間体原料物質として経由
し、（２）式の化合物又はその塩を合成することにより
　、　（２）式の化合物又はその塩が安価に得られるも
のである。

以下、本発明につき更に詳しく説明する。

本発明においては、前記（１）式の化合物と２−クロロ
ベンズアルデヒドａに反応させて（２）式の化合物又は
その塩を得るものそある。この場合、反応条件は必ずし
も制限されないが、（１）式の化合物１モルニ対シテ２
−　　クロロベンズアルデヒドを１〜１．５モル、特に
１．１モル程度、及びギ酸を２〜２．５モル、特に２．
２モル程度反応させることが好適である。また、反応は
９０〜１００℃において２〜８時間、特に４時間程度、
二酸化炭素が発生しなくなるまで行なわせることが好ま
しい。

なお、このようにして得られた（２）式の化合物は、常
法により薬学的に受は入れ可能な無機又は有機の酸の塩
に変えることができる。

本発明方法の出発原料である（１）式の化合物又はその
塩は、公知の製造方法を採用して得ることもできるが、
下記方法によって得ることが好適である。

即ち、下記式（４） で示される２−（２−チェニル）−二ｆｌＬ’７　ミ７
とホルムアルデヒドとを反応させた後、反応生成物に塩
化水素を反応させてこの反応生成物を環化させることＫ
より　（１）式の化合物又はその塩を得る方法が有効で
あル、これによシ（１）式の化合物又はその塩が収率良
く得られるものである（下記反応式「）参照）。

この場合、反応式□□□の方法を採用する際は、その反
応条件は種々選択されるが、（４）式の化合物１モルニ
対してホルムアルデヒドヲＩ　Ｓｌ、　５モル、特Ｋ　
１．１モル程度反応させることが好ましい。また、反応
は水性媒体中で行なわせることが好適で。

例えば（４）式の化合物にホルムアルデヒド水溶液を加
えることにより良好に反応させることができる。

更に、生成イミンは完全な無水状態にしｔ後精製するこ
となく塩化水素と反応させることが好ましい。例えば反
応液にエーテルを加えてエーテル層を分離し、これを無
水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、減圧下で濃縮乾固
することにより、良好に完全無水の粗製のイミンを得る
ことができる。

また、イミンに塩化水素を反応させる場合、イミン１モ
ルに対して塩化水素、好ましくは乾燥塩化水素を２〜２
．６モル、特に２．２モル程度反応させることが好適で
ある。更に、反応はジメチルホルムアミド等の中性極性
溶媒中で行なわせることが適当で、例えば乾燥塩化水素
のジメチルホルムアミド溶液にイミンのジメチルホルム
アミド溶液を加えることＫより、良好に閉環反応を行な
わせて（１）式の化合物を塩の形で得ることができるも
のである。

ここで、上記（４）式の化合物は、例えば下記方法によ
って得ることができる。

即ち、ジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランとの
混合溶媒中で２−クロロメチルチオフェンにシアン化ナ
トリウムを反応させ、２−シアンメチルチオフェンを得
た後、これを無水エーテル中において塩化アルミニウム
を触媒として水素化アルミニウムリチウムで還元するか
（Ｊ、Ｃ，Ｓ。

Ｐａｒｋｉｎ　Ｌ　１３８．１９７６；下記反応式口）
参照）、２−チオフェンアルデヒドにニトロメタンを縮
合させ、２−（β−ニトロビニル）チオフェンを得、更
にこれを無水エーテル中で水素化アルミニウムリチウム
で還元する（　Ｊ、Ｏ，Ｃ，１５，８０７（１９５０）
　：薬誌遅、　１３０１　（１９５４）　：下記反応式
（ロ）参照）ことにょシ（４）式の化合物を得る方法で
あり、これにより（４）式の化合物が収率良く得られる
ものである。

以上説明したように１本発明製造方法は、上記（２）式
の５−（２−クロロベンジル）　−４，５，６，７−テ
トラヒドロチェノ［”　３．２−　Ｃ］ピリジン又はそ
の塩を高収率でかつ安価に製造することができ、工業的
に非常に有利なものである。

以下、実施例により本発明を具体的に示す。

〔実施例１〕 上記（４）式の２−（２−チェニル）エチルアミン４、
７０　Ｆに３５チホルムアルデヒド水溶液３．５１を室
温で加えて反応させる。この場合、反応液は発熱し、数
分間でイミンが生成される。反応終了後、反応液にエー
テル５０−を加え、エーテル層を分離し、これを無水硫
酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で濃縮乾固し、反
応中間体である粗製のイミン４．６８＃を得る。

次に、ジメチルホルムアミド１７ａｌに乾燥塩化水素を
イミンに対して２．２倍モル溶解した溶液中に上記イミ
ンのジメチルホルムアミｒ５−溶液を攪拌しながら室温
で滴下する。反応液は発熱し、しばらくして結晶が析出
する。そのま１３時間攪拌を続け、得られた結晶を炉取
してアセトンで洗浄した後、乾燥して（１）式の４．５
，６．７−テトラヒドロチェノ（３，２−Ｃ、ｌピリジ
ンの塩酸塩４．６０．９を得た（ｍｐ２２２へ２２５℃
、収率７０％）。

得られた化合物のＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトル
を別途合成した標準品の４．５，６．７−テトラヒドロ
チェノ［３，２−Ｃ］ピリジン塩酸塩の同スペクトルデ
ータとそれぞれ比較したところ、両者は完全に一致した
。

次に、上記方法に従って得られた（１）式の化合物（フ
リーの塩基）２．９０ＩＩに２−クロロベンズアルデヒ
ド３．２１１　（（ｔ）式の化合物に対して１．１倍モ
ル）及びギ酸２．１１１　ＣＣ１）式の化合物に対して
２．２倍モル）を添加し、攪拌しながら９０〜１００℃
に加熱して４時間反応させる。

次いで、反応液を冷却し、この中に水３〇−及び苛性ソ
ーダ水溶液を加えて塩基性とした後、エーテルで抽出す
る。エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に濃縮して５．５０．９の油状物を得る
。この油状物を無水エーテルに溶解し、この中に乾燥塩
化水素がスを導入して析出した結晶を炉取した後、エタ
ノールよシ再結晶して（２）式の５−（２−クロロベン
ジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチェノ（３，２
−’Ｃ）ピリノンの塩酸塩４．５５ＪＦを得た（ｍｐ　
２０３〜２０５℃。

収率７３チ）。

〔実施例２〕 実施例１の方法に従って得られた（１）式の化合物（フ
リーの塩基）２．５０．９に２−クロロベンズアルデヒ
ド３．７９．９　（（１）式の化合物に対して１．５倍
モル）及びギ酸２．０７１　（（１）式の化合物に対し
て　　□２．５倍モル）を添加し、攪拌しながら９０〜
１００　　′℃に加熱して４時間反応させる。

その後、実施例１と同様に処理して（２）式の化合物の
塩酸塩３．５０１１を得た（　ｍｐ　２，０３〜２０５
℃。

収率６５チ）。

〔実施例３〕 実施例１の方法に従って得られた（１）式の化合物（フ
リーの塩基）２．５０．９に２−クロロベンズアルデヒ
ド２．７８．９　（（１）式の化合物に対して１．１倍
モル）及びギ酸１．８２．９　（（１）式の化合物に対
して２．２倍モル）を添加し、攪拌し々から９０〜１０
０℃に加熱して８時間反応させる。

その後、実施例１と同様に処理して（２）式の化合物の
塩酸塩３．２４ｔ！を得た（ｍｐ　２０３〜２０５℃。

収率６０％）。

なお、実施例１〜３で得られた化合物のＩＲスペクトル
及びＮＭＲスイクトルを別途合成した標準品の５−（２
−クロロベンジル）　−４，５，６，７−チトラヒドロ
チエノ［３，２−Ｃ］ピリジンの同スペクトルデータと
それぞれ比較したところ、両者は完全に一致した。ま之
、実施例１〜３で得られた化合物のマススペクトルは２
６３　（！ｌ＃−Ｈｃｔ）であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１） で示される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，
   ２−Ｃ〕ピリジンと２−クロロベンズアルデヒドをギ酸
   の存在下に反応させて、下記式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（２） で示される５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，
   ７−テトラヒドロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン又はそ
   の塩を得ることを特徴とする５−（２−クロロベンジル
   ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−Ｃ
   ）ピリジン又はその塩の製造方法。 ２、下記式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（３） で示される２−（２−チエニル）−エチルアミンとホル
   ムアルデヒドとを反応させた後、反応生成物に塩化水素
   を反応させることによりこの反応生成物を環化させて、
   下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１） で示される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，
   ２−Ｃ）ピリジン又はその塩を得、次いでこの（１）式
   の化合物と２−クロロベンズアルデヒドとをギ酸の存在
   下に反応させて、下記式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（２） で示される５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，
   ７−テトラヒドロチエノ〔３，２−Ｃ）ピリジン又はそ
   の塩を得ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の製造方法。