JPS6272680A - ラニチジン又はその酸付加塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮果上傅剋朋公団 本発明はラニチジン又はその酸付加塩の製造方法に関し
、また、本発明はラニチジンを製造するための中間体及
びかかる中間体を製造するための中間体に関する。

従来■狭止 ラニチジンは、体系的命名法では、Ｎ−（２−〔〔（５
−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フラニル〕メチ
ル〕千オ〕エチル）　−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１
，１−エテンジアミンと呼ばれ、次の構造式（１） を有する既知の化合物である。この化合物は、選択的な
ヒスタミンＨ２拮抗剤として強力な作用を有し、特に、
胃潰瘍及び十二指腸潰瘍に対する重要な薬剤として知ら
れている。

かかるラニチジンに関する最初の文献は英国特許第１．
５６５，９６６号明細書であって、これはまた、ラニチ
ジン及び関連化合物の多数の製造方法について記載して
いる。それらは、容易に人手し得る原料から一連の工程
と煩瑣な精製方法を必要とし、しかも収率が低い。

従って、その後、ラニチジンの製造について、幾つかの
改善された方法が提案されている。これらのなかで特に
重要なものについて、以下に説明する。

米国特許第４，４９７，９６１号明細書は、式（Ａ）で
表わされるチオールを式（Ｂ） （式中、Ｌは脱離基であり、好ましくはハロゲンである
。） で表わされるアルキル化剤と反応させる方法を記載して
いる。この方法において、上記チオールに基づく収率は
２０〜３０％程度とみられ、従って、容易に入手し得る
フラン誘導体に基づ（収率は非常に低いものとみられる
。

米国特許第４．４４０．９３８号明細書は、前記チオー
ル（Ａ）と式（Ｃ） で表わされるアジリジン化合物（エチレンイミン化合物
）との反応によるラニチジンの製造方法を記載しており
、また、英国特許第２．０７５．９８０号明細書も、前
記（Ａ）と（Ｃ）との反応によってラニチジンを製造す
る方法や、或いは（Ａ）と（Ｃ）とにおいてメチル基が
結合している窒素原子が他の異なる基で置換されている
類似の化合物を反応させることによって、関連化合物を
製造する方法を記載している。この英国特許によれば、
上記反応による収率は高く、ラニチジン製造の上記最終
反応工程における収率は、通常、８０％以上であるとさ
れている。

しかし、上記二つの出発物質がかなりによい収率にて得
ることができるとされているとしても、上記方法は、ア
ジリジン化合物（Ｃ）を用いるので、工業的な方法とし
ては不適当である。アジリジン類は、一般に、低濃度で
あっても突然変異的に発癌的に作用する極めて有毒であ
り、且つ、非常に活性な物質である。工業的にかかる物
質を製造し、使用することは、非常に危険であり、費用
のかかる安全対策や管理対策を必要とする。

また、ヨーロッパ特許明細古筆５５，６２６８１号によ
って、化学構造（Ｄ） （式中、Ｒは０１〜Ｃ８のアルキル基である。）を有す
る化合物を高温にて大過剰のニトロメタンと反応させる
ことによるラニチジンの製造が既に知られている。この
方法は、チオールの生成が少ない点で有利であるとされ
ているが、明細書の実施例によれば、収率は低く、精々
２０％である。

更に、ニトロメタンの使用は、かかる条件の下では爆発
のおそれがあるので、上記の方法は、工業的な方法とし
ては適当ではない。

ヨーロッパ特許明細古筆５９．０８２　ＡＩ号には、式
を有する１−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル〕チオ）−Ｎ−メチル−２−二トロ
エタンアミンをアジリジンと反応させることによるラニ
チジンの製造が記載されている。明細書の実施例によれ
ば、この方法による収率は、３５〜４５％の範囲である
が、しかし、極めて有毒で発癌性のアジリジンを使用す
るので、この方法は、工業的に採用するには不適当であ
る。

更に、ヨーロッパ特許明細古筆６４，８６９＾１号には
、５−〔（ジメチルアミノ）メチルツー２−フランメタ
ノールと下記式（Ｆ） を有するジスルフィドとからのラニチジンの製造が記載
されている。この方法による利点は、低廉で且つ容易に
入手し得る出発物質を用゛いる点にあるとされており、
事実、シスタミンから誘導される上記構造式（Ｆ）を有
するジスルフィドは、純度の高い結晶として容易に単離
することができる。

しかしながら、この利点は、上記方法による収率が極め
て低いことによって、完全に消し去られる。

即ち、上記ヨーロッパ特許明細書における実施例１の最
終工程においては、３％（フラン誘導体に基づく。）の
収率にて固体物質を得、実施例２では１２％の収率にて
油状物質を得ている。

以上に述べた方法においては、出発物質として２−置換
−５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フランが用いられ
ており、その後の反応によってニトロメチレン基が結合
されている分子の一部が完成されるものである。しかし
、米国特許第４．３９９，２９４号明細書には、式（Ｇ
）で表わされるアルデヒドをジメチルアミン及びＭｅＪ
ＣＨ２−基を導入するための還元的アルキル化を行ない
得るアルキル化剤によって処理することによるラニチジ
ンの製造が記載されている。しかし、上記アルデヒド（
Ｇ）は、複雑な反応工程を経て、構造式（Ｈ） をもつ２−〔（アミノエチル）チオールコメチルフラン
から誘導されるものである。この方法による利点がいず
れにあるかは上記明細書に説明されていないが、いずれ
にしても、実施例から判断して、最終工程における収率
が非常に低く、しかも、出発物質である上記アルデヒド
は、化合物（Ｈ）からアミノ基をフタルイミド基によっ
て保護しつつ、５工程を経て製造される。従って、上記
方法は、商業的規模でラニチジンを製造するための方法
としては不適当である。

１浬μす【夫しようとする問題点 それ故に、容易に入手し得る出発物質から技術的に簡単
な反応工程にて高い収率で且つ高い純度で、しかも複雑
な精製工程を要せずして、ラニチジンを製造することが
できる工業的に採用し得る方法が強く要請されている。

本発明は、かかる要請に応えるラニチジンの製造方法を
提供することを目的とする。

ｕ■胤光腿失ｔ、ａ亙汝■王役 本発明の方法による前記式（１）で表わされるラニチジ
ン又はその酸付加塩の製造方法は、式（Ｖ） で表わされるＮ−（２−（（（５−（ヒドロキシメチル
）−２−フラニル〕メチル〕千オ〕エチル〕−Ｎ’−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンを有機溶剤
中、例えば、ジメチルホルムアミド中にてジメチルアミ
ンと一般式（Ｖｌ）（式中、Ｈａｌは臭素又は塩素を示
し。）で表わされるＮ、Ｎ−（ジメチルアミノ）トリフ
ェニルホスホニウムハライドと反応させてラニチジンを
得、その後、ラニチジンを必要に応じてその酸付加塩に
変換することを特徴とする。

本発明による方法は、以下の反応スキームＡに示される
。この反応スキームはまた、本発明の方法において必要
とされる中間体であって、従来、知られていない新規化
合物（ＩＶ）及び（Ｖ）の製造をも示す。

出発物質である５−（（（２−アミノエチル）千オ〕メ
チル〕−２−フランメタノール（■）は、米国特許第４
．２３３．３０２号明細書によって既に知られており、
そこでは、この化合物は、２−（（５−（ヒドロキシメ
チル）−２−フラニルメチル〕千オ〕エタンアミンと呼
ばれている。この化合物は、従来、ラニチジンの製造の
ために用いられたことがなく、物理的なデータは知られ
ていない。

上記米国特許明細書中の実施例４Ｄによれば、上記化合
物は、フルフリルメルカプタンから４工程を経て低い収
率（２１％）にて製造される。しかし、下記の反応スキ
ームＢに示すように、今や、その化合物が、異なる方法
によって、商業的に入手し得る５−〔（ジメチルアミノ
）メチル〕−２−フランメタノールから高い収率（８１
％）にて得ることができることが見いだされた。

（ｘ’＝　ｃｌ、　Ｂｒ、　　工） スキームＢ 化合物（ｆｆ）と商業的に入手し得る１、１−ビス（メ
チルチオ）−２−二トロエチレン（Ｉｌｌａ）との反応
は、有機溶剤中、好ましくは、低級脂肪族アルコール若
しくはアセトニトリルのような他の低沸点極性有機溶剤
中にて行なわれ、この反応によって化合物（ＩＶ）が７
０〜８０％の収率にて得られる。この反応は、好ましく
は、室温から用いる有ａ溶剤の沸点の間の温度で行なわ
れる。

この後の化合物（ＩＶ）とンチルアミンとの反応は、例
えば、低級アルコールやニトリル等のような有機溶剤中
にて穏やかな温度条件下、好ましくは０〜１００℃の温
度にて進行する。特に、エタノール、メタノール及びア
セトニトリルが好適であることが見いだされた。化合物
（Ｖ）は高収率（９０％以上）にて得られる。この方法
は、工業的な方法として好適である。

驚くべきことには、化合物（Ｖ）は、本発明に従って、
比較的穏やかな条件（約９０℃）下に有機溶剤（例えば
、ジメチルホルムアミド）中にて、Ｎ、Ｎ−（ジメチル
アミノ）トリフェニルホスホニウム塩とジメチルアミン
とで処理することによって、５０〜７０％の高収率にて
ラニチジン（Ｉ）に変換されることが見いだされた。本
発明の方法によれば、ラニチジンは、高い純度にて遊離
の塩基として得ることができ、また、所望な場合には、
ラニチジンは、酸によって塩酸塩のような塩に変換され
る。

本発明の反応において用いられる試薬又は反応物（ＶＩ
）は、トリフェニルホスフィンを例えばジメチルホルム
アミドのような有機溶剤に溶解した後、これに塩素又は
より好ましくは臭素を加え、最後にジメチルアミンを過
剰量加えることによって、その場で（ｉｎ　５ｉｔｕ）
、又は貯蔵し得る溶液として調製することができる。

先行する反応工程と同様に、反応工程（ｉｉｉ　）も工
業的製造に適し、そして全反応工程は、化合物（ｆｆ）
に基づいて、約５０％の全収率にてラニチジンを製造す
ることを可能とする。

従来、ジメチルアミノトリフェニルホスホニウム塩とジ
メチルアミンとを用いて、穏やかな加熱によってアルコ
ール類をジメチルアミノ化合物に変換することは知られ
ていないので、以上に述べたように、中間体（Ｖ）を穏
やかな反応条件下に高い収率にてラニチジン（＋）に変
換し得ることは、非常に驚くべきことである。

また、反応において、中間体がその水酸基においてのみ
反応し、予期される如くに、多数の活性な基を有する分
子の他の側鎖において反応しないことも、驚くべきこと
である。

本発明の方法における特に有利な点は、用いるすべての
出発物質が低度であり、それらが最終化合物の一部を形
成しない限りは、それらが容易に再生されることである
（例えば、トリフェニルホスフィン）。

本発明は、更に、本発明の方法のための出発物質、即ち
、構造式（Ｖ）で表わされる化合物、Ｎ−（２−（（（
５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニル〕メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｎ゛−メチル−２−二トロー１，１−エ
テンジアミンに関する。

この化合物は、新規な化合物である。

更にまた、本発明は、構造式（ＩＶ） で表わされる新規化合物、Ｎ−（２−（（（５−（ヒド
ロキシメチル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル
〕−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミンに関し、
この化合物は、化合物（Ｖ）のための出発物質をなす。

１里見肱困 本発明の方法によれば、以上のように、前記式（Ｖ）で
表わされるＮ−（２−ＣＣ（５−（ヒドロキシメチル）
−２−フラニル〕メチル〕千オ〕エチル）−Ｎ’−メチ
ル−２−二トロー１．１〜エテンジアミンを例えばジメ
チルホルムアミドのような有機溶剤中にてジメチルアミ
ン及び弐（Ｖｌ）で表わされるＮ、Ｎ−（ジメチルアミ
ン）トリフェニルホスホニウムハライドと反応させるこ
とによって、ラニチジンを製造することができる。

上記出発物質（Ｖ）は、既に知られており、且つ、容易
に入手し得る物質から短い反応工程にて高収率で得るこ
とができる。従って、本発明の方法によれば、容易に入
手し得る原料物質から工業的に簡単な反応工程にてラニ
チジンの全合成を行なうことができ、しかも、複雑な精
製工程の必要なしに、高純度のラニチジンを高収率で製
造することができる。ラニチジンは、必要に応してその
酸付加塩に変換される。

更に、本発明によれば、本発明の方法に従ってラニチジ
ンを製造するための出発物質であって、新規化合物であ
る前記式（Ｖ）で表わされるＮ−Ｃ２−Ｃ（（５−（ヒ
ドロキシメチル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチ
ル〕−Ｎ゛−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジア
ミンと、この化合物（Ｖ）を製造するための出発物質で
あって、新規化合物である前記式（ＩＶ）で表わされる
Ｎ−Ｃ１−（（（５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２−
ニトロエテンアミンが提供される。

実施例 以下に本発明の方法を実施例８〜１０に基づいてより詳
細に説明する。実施例１〜７は、出発物質及び中間体の
製造を説明するものである。

実施例１ 製造 臭化メチル（３８ｇ、４００ｍｍｏｌ）のアセトン（１
００ｍｌ）溶液を５−〔（ジメチルアミノ）メチルツー
２−フランメタノール（５２，２ｇ、３３６ｍｍｏ＋）
のアセトン（３００ｍ１）溶液に３０分を要して２０〜
３０℃の温度で滴下した。その後、２５℃で更に１時間
反応させた後、生成した結晶を濾別し、アセトンにて洗
浄した。６０°Ｃで乾燥して、標記化合物（ａ）８１．
４ｇを白色結晶として得た（収率９７％）。融点１５１
〜．１５３°Ｃ０元素分析（ＣｑＨ＋ＪｒＮＯｚとして
）計算値　Ｃ４３，２１，Ｈ６，４５，Ｂｒ　３１．９
５．　Ｎ　５．６０測定値　Ｃ４３，１１，Ｈ６，４５
，Ｂｒ　３２．００．　Ｎ　５．４６Ｘ５−（ヒドロキ
シメチル）　−Ｎ、Ｎ、Ｎ−１−ツメチル−２−フラン
メタンアミニウムプロミド（ａ）（１００，０ｇ、４０
０ｍｍｏｌ）　、システアミン（ｃｙｓ　ｔｅａｍ　ｉ
　ｎｅ　、β−メルカプトエチルアミン）塩酸塩（４８
，０ｇ　、　４２０ｍｍｏｌ）及び８５％水酸化カリウ
ム粉末（５２，８ｇ、８００ｍｍｏｌ）を１−ブタノー
ル／トルエン（ン昆合上ヒ１　：　１）　　（６００１
１１１）に懸濁させ、窒素下に１８時間還流加熱した。

２５℃に冷却後、慈濁液を（１）水（１６０ｍ１）、（
２）２５％塩化ナトリウム水溶液（１６０ｍ１）にて洗
浄した。有機相を水流ポンプを用いて蒸発させ、その後
、残渣をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解させ、次いで
、シュウ酸二水和物（５０，４ｇ、４００ｍｍｏｌ）の
メタノール（６００ｍｌ）溶液に室温で溶解させた。生
成した結晶を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥して、
化合物（ＩＩ）のシュウ酸塩をやや黄色がかった白色の
結晶性生成物として収量９１．５ｇ（収率８３％）で得
た。純度（ＨＬＰＣ）９５％、融点１３７〜１３８℃（
分解）。

メタノールから再結晶して、融点１４０〜１４１℃の精
製品を得た。

元素分析（Ｃ，。１１．ｓＮＯ，ｓとして）計算値　Ｃ
４３，３１，Ｈ５，４５，Ｎ　５．０５．　Ｓ　１１．
５７測定値　Ｃ４３，２１，Ｈ５，４２，Ｎ　５．０８
．　Ｓ　１１．６５χ標記化合物（■）の遊離塩基とし
ての単離上記（Ｉｆ）のシュウ酸塩（５５，４ｇ、２０
０ｎ＋ｍｏｌ）を水（３５０ｍ１）と１−ブタノール／
トルエン（混合比１／１）（２５０ｍｌ）に加え、これ
に粒状水酸化カリウム（３０ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を加
えた。生成した相を分離させ、水性相を１−ブタノール
／トルエン（混合比１／　１）　　（２５０ｍ１）にて
抽出した。有機相を合体し、水流ポンプにて蒸発させ、
これによって化合物（■）３７．４ｇを薄いレモン色の
油状物として得た。

実施例２ 化合物（ＩＩ）　　（３７，４ｇ、２００ｍｍｏｌ）の
アセトニトリル（６０ｍｌ）溶液を還流下に６０分を要
して、１．１−ビス（メチルＪ・オ）−２−ニトロエテ
ン（Ｉ［Ｉａ）（３３”　　　２００ｍｍｏｌ）のアセ
トニトリル（３０（’　　　溶液に滴下した。４時間還
流した後、１８°’ｍｌを留去した。室温で一晩攪拌し
、その後、水浴上で２時間隔１’ｔ　Ｌ、次いで、濾過
し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、標記化合物（
ＴＶ）　　４６．２ｇ　（収率７６％）をレモン色の粉
末として得た。融点９７〜１００℃。

元素分析（Ｃ，、ＩＩ、　６Ｎ２０４Ｓ２として）計算
値　Ｃ４３，４０，Ｈ５，３０，Ｎ　９．２１．　Ｓ　
２１．０７測定値　Ｃ４３，６６、Ｈ５，４１，Ｎ　９
．３９．　Ｓ　２１．０３χこの生成物の’ｌ（ＮＭＲ
スペクトルは、帰属される構造と合致した。

実施例３ ５−　（ヒドロキシメチル）　　−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）サメ
チル−２−フランメタンアミニウムプロミド（ａ）（２
５，０ｇ、　　１００ｍｍｏｌ）　、システアミン塩酸
塩（１２，０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及び８５％水酸化カ
リウム粉末（１３，２ｇ、　１００ｍｍｏｌ）を１−ブ
タノール／トルエン（混合比１：ｌ）（１５０ｍｌ）に
懸濁させ、窒素下に１８時間還流加熱した。２５°Ｃに
冷却した後、懸濁液を（１）水（４０ｍｌ）、（２）２
５％塩化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）にて洗浄した。

有機相を水流ポンプを用いて蒸発させて、粗製の化合物
（ＩＩ）１８．５ｇを得た。これをアセトニトリル（６
０ｍｌ）に溶解して、１．１−ビス（メチルチオ）−２
−ニトロエテン（ＩＩＩａ）（１６，５ｇ、　　１００
ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）溶液に還流
下に９０分を要して滴下した。

更に、窒素下に５時間還流し、室温で一晩攪拌し、水浴
中で４時間冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、
乾燥して、標記化合物（ＩＶ）１９．６ｇ（化合物（ａ
）に基づく収率６５％）をレモン色の粉末として得た。

融点９７〜１００℃。

実施例４ ナトリウム（９，２０ｇ１４００ｍｍｏｌ）をエタノー
ル（３００ｍ１）に溶解した。冷却した後、これにシス
テアミン塩酸塩（２２，８ｇ、　２００ｍｍｏｌ）を加
えた後、混合物を窒素下に１時間攪拌した。

５−（ヒドロキシメチル）　−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）サメチル
−２−フランメタンアミニウムプロミド（ａ）（５０，
０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えて、窒素下に２０時間還
流した。１５０ｍ１に蒸発濃縮した後、沈殿した塩を２
０℃で濾別した。濾液を１，１−ビス（メチルチオ）−
２−ニトロエテン（Ｉ［［ａ）　　（３２，２ｇ、１９
５ｍｍｏｌ）のエタノール（３２Ｏｎ＋１）溶液に還流
下に２時間を要して滴下した。更に３時間還流した後、
反応混合物を室温で一晩攪拌し、０℃で１時間攪拌した
。濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、標記化合物
（ＩＶ）　２７．７　ｇ　（化合物（ａ）に基づく収率
４６％）を得た。融点９６〜９８℃。

実施例５ 装造 Ｎ−（２−（（（５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ］エチル〕−１〜メチルチオ−２〜
ニトロエテンアミン（ＩＶ）　　（３９゜５　ｇ、　　
１３０＋＋ｍｏｌ）を３３％のメチルアミンのエタノー
ル（１９０ｍｌ）溶液に加え、室温で２０時間攪拌した
。約６０ｍ１に蒸発濃縮後、テトラヒドロフラン（４０
０ｍ１）を加えた。室温で一晩攪拌した後、濾過し、テ
トラヒドロフランで洗浄し、乾燥して、表記化合物（Ｖ
）３４．６ｇ　（収率９３％）を白色粉末として得た。

融点１０５．５〜１０８℃。

元素分析（Ｃ１１１１１７Ｎ：＋０４５として）計算値
　Ｃ４５，９８，Ｈ５，９７，Ｎ　１４．６２．　Ｓ　
１１．１６測定値　Ｃ４５，９５，Ｈ６，０２，Ｎ　１
４．７２．　Ｓ　１１．２０χこの生成物の’ＨＮＭＲ
及び１３ＣＮＭＲスペクトルは、帰属される構造と合致
した。

実施例６ 製造（化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＶ）の精製なしに
て） ５−［（（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−２−フ
ランメタノール（Ｉｔ）　　（９，３５ｇ、　５０ｍｍ
ｏ　Ｉ　）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を１．１−ビ
ス（メチルチオ）−２−ニトロエテン（Ｉ［Ｉａ）　　
（８゜２５　ｇ　、　５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１
５０ｍｌ）溶液に窒素下、還流下に４５分を要して加え
た。更に７時間還流した後、３３％メチルアミンのメタ
ノール（４０ｍｌ）溶液を加え、この後、反応混合物を
室温で一晩攪拌した。蒸発させた後、生成した油状物質
にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加え、室温で２
４時間攪拌し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥して
、標記化合物（Ｖ）９．８０ｇ（化合物（■）に基づく
収率６８％）を得た。

融点９８〜１０４℃。ＨＰＬＣによる生成物の純度は９
５％であった。

実施例７ 製造 ５−（（（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−２−フ
ランメタノール（ＩＩ）　　（２，８ｇ、１５ｍｍｏ　
Ｉ　）と１−メチルチオ−１−メチルアミノ−２−ニト
ロエテン（Ｉｌｌ　ｂ）　　（２，２ｇ、　１５ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（２５ｍｌ）中において、窒素下に４
時間還流加熱した。１０ｍ１に蒸発濃縮し、テトラヒド
ロフラン（３５ｍｌ）を加えた後、種晶を加え、０℃に
冷却した。濾過し、テトラヒド−ロフランで洗浄し、乾
燥して、標記化合物（Ｖ）　１．７ｇ　（収率３７％）
を白色生成物として得た。融点１０１〜１０５℃。

生光里員よ土方迭 実施例８ 製造） 臭素（１３，９ｇ、８７ｍｍｏｌ）をトリフェニルホス
フィン（２３，６ｇ、　９０ｍｍｏｌ）のジメチルホル
ムアミド（６５ｍｌ）溶液に冷却しつつ、５０分を要し
て加えた。得られた懸濁液に冷却下に２０〜３０℃の温
度でジメチルアミン（１３，０ｇ、２９０　ｍｌ）を３
０分を要して加えた。得られた溶液にＮ−（２−（（（
５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニル）メチル〕チ
オ〕エチル）　−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−
エテンジアミン（■）（８，６１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を密閉容器中にて９０℃の温度で２４
時間加熱した。

冷却後、反応混合物を水流ポンプにて蒸発させ、１−ブ
タノール／トルエン（混合比１：１）（１００ｍｌ）、
１２％塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及び濃塩酸
（約０．２ｍ１）を加えてｐＨを３．５とした。この後
、水性相を１−ブタノール／トルエン（混合比１　：　
１）　　（１００ｍ１）で洗浄し、次いで、室温で活性
炭にて処理した。濾液に１−ブタノール／トルエン（混
合比１　：　１）　　（１００ｍ１）を加え、ＩＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液（約２．６ｍ１）にてｐｌ＋を９
．０に調整した。水性相を再び１−ブタノール／トルエ
ン（混合比１：１）で洗浄した。有機相は１２％塩化ナ
トリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機性の抽
出物を合体し、水流ポンプにて蒸発させた後、２−プロ
パツールに溶解させた。得られた溶液をシリカゲルの層
（１５ｇ）を通して濾過し、上記濾過層を２−プロパツ
ールでリンスした。濾液を１１０ｍ１に蒸発濃縮し、８
Ｎ塩酸（約３．０ｍ１）を加えて、ｐＨを４．０にした
。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、水浴中で１時間
攪拌した。生成した結晶を濾別し、２−プロパツールで
洗浄した。これを乾燥して、ラニチジン塩酸塩７．０２
ｇ（収率６７％）をベージュ色の生成物として得た。融
点１３５〜１３９℃（分解）。

元素分析（ＣＩ　３１１２１ＣＩＮ４０３Ｓとして）計
算値　Ｃ４４，５０，ＩＩ　６．６１．　ＣＩ　１０．
１１．　Ｎ　１５．９７゜Ｓ　９．１４ 測定値　Ｃ４４，２６，１１６，６７、ＣＩ　１０．２
６．　Ｎ　１６．００゜Ｓ９．１３χ ジメチルホルムアミド／酢酸エチルから再結晶した生成
物は、１３７〜１３８℃（分解）で融解した。

また、’ＨＮＭＲ及びｒＲスペクトルは、生成物が標品
ラニチジン塩酸塩と同一であることを示した。

実施例９ １三元区／髪敢１ 実施例８において、臭素（１３，９ｇ、８７ｍｍｏｌ）
に代えて、塩素（６，２ｇ　１８７　ｍｍｏｌ）を用い
た以外は、実施例８と同じ方法にてラニチジン塩酸塩を
得た（収率４８％）。

実施例１０ トリフェニルホスフィン（７８，６ｇ、３００ｍｍｏ　
ｌ　）をジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に溶解さ
せ、これに臭素（４７，０ｇ、２９４ｍｍｏ＋）を１０
〜１４℃の温度で４０分を要して加えた。得られた懸濁
液にジメチルアミン（６７ｇ、１．５ｍｏｌ）を２０〜
３０″Ｃの温度で３０分を要して加えた。かくして得ら
れた化合物（Ｖｌ）　　（０，６３ｍｍｏｌ／　ｇ　）
の溶液を次の工程にそのまま用いた。

Ｎ−（２−［（（５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル］メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ゛−メチル−２−二
トローＬｌ−エテンジアミン（Ｖ）（８，６１ｇ、３０
ｍｍｏｌ）を上記化合物（ＶＴ）　　（９８，０ｇ、６
０酩ｏ１）の溶液と共にオートクレーブ中で９０℃の温
度で２０時間加熱した。反応混合物を水流ポンプにて蒸
発させた後、１−ブタノール／トルエン（混合比１　：
　１）　　（１００ｍｌ）　、１２％塩化ナトリウム水
溶液（１００ｍｌ）及び濃塩酸（０，５ｍ１）を加えて
ｐＨを４．０にした。撹拌した後、生成した相を分離さ
せ、水性相を１−ブタノール／トルエン（混合比１　：
　１）（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。水性相にニーブ
タノール／トルエン（混合比１　：　１）　　（１００
ｍ１）を加え、次いで、９Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（
４ｍｌ）を加えてｐＨを９．７に調整した。水性相を１
−ブタノール／トルエン（混合比１　：　１）　　（１
００ｍ１）で抽出した。有機相を合体し、水流ポンプに
て蒸発させた後、２−プロパツール（８０ｍｌ）を加え
た。

このようにして得られた溶液をシリカゲルの層（１５ｇ
）を通して濾過し、この濾過層を２−プロパツールでリ
ンスした。濾液を１００ｍ１に蒸発濃縮し、８Ｎ塩酸（
３ｍｌ）を加えて、ｐＨを４．０にした。室温で一晩攪
拌した後、濾過し、２−プロパツールで洗浄した。これ
を乾燥して、ラニチジン塩酸塩６．１ｇ（収率５８％）
をベージュ色の生成物として得た。ＨＰＬＣによる純度
は９６％であった。融点１３０〜１３４℃（分解）。

特許出願人　チー／ニス　ゲア　ファルマシューテイス
タ　ファブラク

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされるラニチジン又はその酸付加塩の製造方法に
   おいて、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で表わされるＮ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル
   ）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メ
   チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンを有機溶剤
   中にてジメチルアミン及び一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｈａｌは臭素又は塩素を示す。） で表わされるＮ，Ｎ−（ジメチルアミノ）トリフェニル
   ホスホニウムハライドと反応させてラニチジンを得、そ
   の後、ラニチジンを必要に応じてその酸付加塩に変換す
   ることを特徴とするラニチジン又はその酸付加塩の製造
   方法。
2. （２）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で表わされるＮ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル
   ）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メ
   チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンであること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法における
   出発物質である化学化合物。
3. （３）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされるＮ−（２−〔〔〔５−（ヒドロキシルメチ
   ル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メ
   チルチオ−２−ニトロエテンアミンであることを特徴と
   する特許請求の範囲第２項記載の化合物の製造のための
   出発物質である化学化合物。