JPH07316146A

JPH07316146A - 新規な有機化合物

Info

Publication number: JPH07316146A
Application number: JP6240952A
Authority: JP
Inventors: Borge Alhede; アルヘーデベルゲ; Finn Priess Klausen; プリースクラウセンフイン
Original assignee: Gea AS; GEA Farmaceutisk Fabrik AS
Current assignee: Sandoz AS
Priority date: 1985-09-27
Filing date: 1994-10-05
Publication date: 1995-12-05
Anticipated expiration: 2011-07-31
Also published as: ES2001804A6; NO169650C; PT83420A; DK153758B; FI863651A0; PT83420B; EP0219225B1; IS3148A7; DK153758C; MA20777A1; BR8604449A; ATE40888T1; JP2520376B2; FI89596B; NO863735L; AR241462A1; JPH0730063B2; CA1263400A; NO169650B; EP0219225A1

Abstract

(57)【要約】【目的】ラニチジンの製造における出発物質として有用
である新規な有機化合物を提供することにある。【構成】式【化１】で表わされるＮ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチ
ル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−N'−メ
チル−２−ニトロ−1,１−エテンジアミン。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ラニチジン又はその酸
付加塩の製造において、その中間体として有用である新
規な有機化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ラニチジンは、体系的命名法では、Ｎ−
〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−N'−メチル−２−
ニトロ−1,１−エテンジアミンと呼ばれ、次の構造式
（Ｉ）

【０００３】

【化２】

【０００４】を有する既知の化合物である。この化合物
は、選択的なヒスタミンＨ₂拮抗剤として強力な作用を
有し、特に、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍に対する重要な薬
剤として知られている。かかるラニチジンに関する最初
の文献は英国特許第 1,565,966号明細書であつて、これ
はまた、ラニチジン及び関連化合物の多数の製造方法に
ついて記載している。それらは、容易に入手し得る原料
から一連の工程と煩瑣な精製方法を必要とし、しかも収
率が低い。

【０００５】従つて、その後、ラニチジンの製造につい
て、幾つかの改善された方法が提案されている。これら
のなかで特に重要なものについて、以下に説明する。米
国特許第 4,497,961号明細書は、式（Ａ）

【０００６】

【化３】

【０００７】で表わされるチオールを式（Ｂ）

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｌは脱離基であり、好ましくはハ
ロゲンである。）で表わされるアルキル化剤と反応させ
る方法を記載している。この方法において、上記チオー
ルに基づく収率は２０〜３０％程度とみられ、従つて、
容易に入手し得るフラン誘導体に基づく収率は非常に低
いものとみられる。米国特許第 4,440,938号明細書は、
前記チオール（Ａ）と式（Ｃ）

【００１０】

【化５】

【００１１】で表わされるアジリジン化合物（エチレン
イミン化合物）との反応によるラニチジンの製造方法を
記載しており、また、英国特許第 2,075,980号明細書
も、前記（Ａ）と（Ｃ）との反応によつてラニチジンを
製造する方法や、或いは（Ａ）と（Ｃ）とにおいてメチ
ル基が結合している窒素原子が他の異なる基で置換され
ている類似の化合物を反応させることによつて、関連化
合物を製造する方法を記載している。この英国特許によ
れば、上記反応による収率は高く、ラニチジン製造の上
記最終反応工程における収率は、通常、８０％以上であ
るとされている。

【００１２】しかし、上記二つの出発物質がかなりによ
い収率にて得ることができるとされているとしても、上
記方法は、アジリジン化合物（Ｃ）を用いるので、工業
的な方法としては不適当である。アジリジン類は、一般
に、低濃度であつても突然変異的に発癌的に作用する極
めて有毒であり、且つ、非常に活性な物質である。工業
的にかかる物質を製造し、使用することは、非常に危険
であり、費用のかかる安全対策や管理対策を必要とす
る。

【００１３】また、ヨーロツパ特許明細書第 55,626 B1
号によつて、化学構造式（Ｄ）

【００１４】

【化６】

【００１５】（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基であ
る。）を有する化合物を高温にて大過剰のニトロメタン
と反応させることによるラニチジンの製造が既に知られ
ている。この方法は、チオールの生成が少ない点で有利
であるとされているが、明細書の実施例によれば、収率
は低く、精々２０％である。更に、ニトロメタンの使用
は、かかる条件の下では爆発のおそれがあるので、上記
の方法は、工業的な方法としては適当ではない。

【００１６】ヨーロツパ特許明細書第 59,082 A1号に
は、式（Ｅ）

【００１７】

【化７】

【００１８】を有する１−〔〔５−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−２−フラニルメチル〕チオ〕−Ｎ−メチ
ル−２−ニトロエタンアミンをアジリジンと反応させる
ことによるラニチジンの製造が記載されている。明細書
の実施例によれば、この方法による収率は、３５〜４５
％の範囲であるが、しかし、極めて有毒で発癌性のアジ
リジンを使用するので、この方法は、工業的に採用する
には不適当である。

【００１９】更に、ヨーロツパ特許明細書第 64,869 A1
号には、５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラ
ンメタノールと下記式（Ｆ）

【００２０】

【化８】

【００２１】を有するジスルフイドとからのラニチジン
の製造が記載されている。この方法による利点は、低廉
で且つ容易に入手し得る出発物質を用いる点にあるとさ
れており、事実、シスタミンから誘導される上記構造式
（Ｆ）を有するジスルフイドは、純度の高い結晶として
容易に単離することができる。しかしながら、この利点
は、上記方法による収率が極めて低いことによつて、完
全に消し去られる。即ち、上記ヨーロツパ特許明細書に
おける実施例１の最終工程においては、３％（フラン誘
導体に基づく。）の収率にて固体物質を得、実施例２で
は１２％の収率にて油状物質を得ている。

【００２２】以上に述べた方法においては、出発物質と
して２−置換−５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フラ
ンが用いられており、その後の反応によつてニトロメチ
レン基が結合されている分子の一部が完成されるもので
ある。しかし、米国特許第 4,399,294号明細書には、式
（Ｇ）

【００２３】

【化９】

【００２４】で表わされるアルデヒドをジメチルアミン
及び Me₂NCH₂- 基を導入するための還元的アルキル化を
行ない得るアルキル化剤によつて処理することによるラ
ニチジンの製造が記載されている。しかし、上記アルデ
ヒド（Ｇ）は、複雑な反応工程を経て、構造式（Ｈ）

【００２５】

【化１０】

【００２６】をもつ２−〔（アミノエチル）チオール〕
メチルフランから誘導されるものである。この方法によ
る利点がいずれにあるかは上記明細書に説明されていな
いが、いずれにしても、実施例から判断して、最終工程
における収率が非常に低く、しかも、出発物質である上
記アルデヒドは、化合物（Ｈ）からアミノ基をフタルイ
ミド基によつて保護しつつ、５工程を経て製造される。
従つて、上記方法は、商業的規模でラニチジンを製造す
るための方法としては不適当である。

【００２７】

【発明が解決しようとする課題】それ故に、容易に入手
し得る出発物質から技術的に簡単な反応工程にて高い収
率で且つ高い純度で、しかも複雑な精製工程を要せずし
て、ラニチジンを製造することができる工業的に採用し
得る方法が強く要請されている。本発明は、かかる要請
に応えるために、それ自体、容易に入手し得る出発物質
から簡単に製造することができ、しかも、それを出発物
質として用いることによつて、上記したように、ラニチ
ジンを工業的に有利に製造することができる新規な有機
化合物を提供することを目的とする。

【００２８】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
（Ｖ）

【００２９】

【化１１】

【００３０】で表わされる新規な有機化合物Ｎ−〔２−
〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニル〕メチ
ル〕チオ〕エチル〕−N'−メチル−２−ニトロ−1,１−
エテンジアミンが提供される。

【００３１】本発明によるかかる新規な有機化合物を出
発物質として用いて、前記式（Ｉ）で表わされるラニチ
ジン又はその酸付加塩を製造する方法について説明す
る。

【００３２】その方法によれば、前記式（Ｖ）で表わさ
れるＮ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−N'−メチル−２−
ニトロ−1,１−エテンジアミンを有機溶剤中、例えば、
ジメチルホルムアミド中にてジメチルアミンと一般式
（VI）

【００３３】

【化１２】

【００３４】（式中、Hal は臭素又は塩素を示す。）で
表わされる N,N−（ジメチルアミノ）トリフエニルホス
ホニウムハライドと反応させてラニチジンを得ることが
できる。その後、必要に応じて、ラニチジンをその酸付
加塩に変換することができる。

【００３５】上述したラニチジン又はその酸付加塩の製
造は、以下の反応スキームＡに示される。この反応スキ
ームには、上述したラニチジン又はその酸付加塩の製造
に用いられる中間体であつて、従来、知られていない新
規化合物（IV）及び（Ｖ）の製造も併せて示す。

【００３６】

【化１３】

【００３７】出発物質である５−〔〔（２−アミノエチ
ル）チオ〕メチル〕−２−フランメタノール（II）は、
米国特許第 4,233,302号明細書によつて既に知られてお
り、そこでは、この化合物は、２−〔〔５−（ヒドロキ
シメチル）−２−フラニルメチル〕チオ〕エタンアミン
と呼ばれている。この化合物は、従来、ラニチジンの製
造のために用いられたことがなく、物理的なデータは知
られていない。上記米国特許明細書中の実施例４Ｄによ
れば、上記化合物は、フルフリルメルカプタンから４工
程を経て低い収率（２１％）にて製造される。しかし、
下記の反応スキームＢに示すように、今や、その化合物
が、異なる方法によつて、商業的に入手し得る５−
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フランメタノール
から高い収率（８１％）にて得ることができることが見
出された。

【００３８】

【化１４】

【００３９】化合物（II）と商業的に入手し得る1,１−
ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（IIIa）との
反応は、有機溶剤中、好ましくは、低級脂肪族アルコー
ル若しくはアセトニトリルのような他の低沸点極性有機
溶剤中にて行なわれ、この反応によつて化合物（IV）が
７０〜８０％の収率にて得られる。この反応は、好まし
くは、室温から用いる有機溶剤の沸点の間の温度で行な
われる。

【００４０】この後の化合物（IV）とメチルアミンとの
反応は、例えば、低級アルコールやニトリル等のような
有機溶剤中にて穏やかな温度条件下、好ましくは０〜１
００℃の温度にて進行する。特に、エタノール、メタノ
ール及びアセトニトリルが好適であることが見いだされ
た。化合物（Ｖ）は高収率（９０％以上）にて得られ
る。この方法は、工業的な方法として好適である。

【００４１】驚くべきことには、化合物（Ｖ）は、比較
的穏やかな条件（約９０℃）下に有機溶剤（例えば、ジ
メチルホルムアミド）中にて、N,N −（ジメチルアミ
ノ）トリフエニルホスホニウム塩とジメチルアミンとで
処理することによつて、５０〜７０％の高収率にてラニ
チジン（Ｉ）に変換されることが見出された。かかる方
法によれば、ラニチジンは、高い純度にて遊離の塩基と
して得ることができ、また、所望の場合には、ラニチジ
ンは、酸によつて塩酸塩のような塩に変換される。

【００４２】上述した方法において用いられる試薬又は
反応物（VI）は、トリフエニルホスフインを例えばジメ
チルホルムアミドのような有機溶剤に溶解した後、これ
に塩素又はより好ましくは臭素を加え、最後にジメチル
アミンを過剰量加えることによつて、その場で (in sit
u)、又は貯蔵し得る溶液として調製することができる。
先行する反応工程と同様に、反応工程（iii)も工業的製
造に適し、そして全反応工程は、化合物（II）に基づい
て、約５０％の全収率にてラニチジンを製造することを
可能とする。

【００４３】従来、ジメチルアミノトリフエニルホスホ
ニウム塩とジメチルアミンとを用いて、穏やかな加熱に
よつてアルコール類をジメチルアミノ化合物に変換する
ことは知られていないので、以上に述べたように、中間
体（Ｖ）を穏やかな反応条件下に高い収率にてラニチジ
ン（Ｉ）に変換し得ることは、非常に驚くべきことであ
る。

【００４４】また、反応において、中間体がその水酸基
においてのみ反応し、予期される如くに、多数の活性な
基を有する分子の他の側鎖において反応しないことも、
驚くべきことである。上述したようなラニチジンの製造
における特に有利な点は、用いるすべての出発物質が低
廉であり、それらが最終化合物の一部を形成しない限り
は、それらが容易に再生されることである（例えば、ト
リフエニルホスフイン）。

【００４５】本発明によれば、上述したようなラニチジ
ンの製造において、出発物質として有利に用いることが
できる新規な有機化合物、即ち、構造式（Ｖ）で表わさ
れる化合物、Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチ
ル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−N'−メ
チル−２−ニトロ−1,１−エテンジアミンが提供され
る。

【００４６】更にまた、本発明によれば、構造式（IV）

【００４７】

【化１５】

【００４８】で表わされる新規化合物、Ｎ−〔２−
〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニル〕メチ
ル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２−ニトロエテ
ンアミンも提供さる。この化合物は、化合物（Ｖ）のた
めの出発物質をなす。

【００４９】

【発明の効果】本発明によれば、前記式（Ｖ）で表わさ
れる新規な有機化合物が提供される。この化合物（Ｖ）
を出発物質として用いることによつて、ラニチジンを工
業的に有利に製造することができる。即ち、上記化合物
（Ｖ）を例えばジメチルホルムアミドのような有機溶剤
中にてジメチルアミン及び式（VI）で表わされる N,N−
（ジメチルアミノ）トリフエニルホスホニウムハライド
と反応させることによつて、ラニチジンを製造すること
ができる。

【００５０】前記一般式（Ｖ）で表わされる本発明によ
る新規な化合物は、既に知られており、且つ、容易に入
手し得る物質から短い反応工程にて高収率で得ることが
できる。従つて、本発明による新規な化合物を出発物質
として用いることによつて、容易に入手し得る原料物質
から工業的に簡単な反応工程にてラニチジンの全合成を
行なうことができ、しかも、複雑な精製工程の必要なし
に、高純度のラニチジンを高収率で製造することができ
る。ラニチジンは、必要に応じてその酸付加塩に変換さ
れる。

【００５１】

【実施例】以下に本発明による化合物（Ｖ）の製造を実
施例として示すと共に、そのための中間体の製造及び本
発明による化合物（Ｖ）を用いるラニチジン又はその酸
付加塩の製造を参考例として示す。

【００５２】参考例１（５−（ヒドロキシメチル）−N,N,N −トリメチル−２
−フランメタンアミニウムブロミド（ａ）の製造）臭化メチル（３８ｇ、４００mmol）のアセトン（１００
ml）溶液を５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フ
ランメタノール（５2.２ｇ、３３６mmol）のアセトン
（３００ml）溶液に３０分を要して２０〜３０℃の温度
で滴下した。その後、２５℃で更に１時間反応させた
後、生成した結晶を濾別し、アセトンにて洗浄した。６
０℃で乾燥して、標記化合物（ａ）８1.４ｇを白色結晶
として得た（収率９７％）。融点１５１〜１５３℃。元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₆ＢｒＮＯ₂として）計算値 C 43.21, H 6.45, Br 31.95, N 5.60 測定値 C 43.11, H 6.45, Br 32.00, N 5.46%

【００５３】（５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メ
チル〕−２−フランメタノール（II）の製造）５−（ヒドロキシメチル）−N,N,N −トリメチル−２−
フランメタンアミニウムブロミド（ａ）（１０0.０ｇ、
４００mmol）、システアミン（cysteamine、β−メルカ
プトエチルアミン）塩酸塩（４8.０ｇ、４２０mmol）及
び８５％水酸化カリウム粉末（５2.８ｇ、８００mmol）
を１−ブタノール／トルエン（混合比１：１）（６００
ml）に懸濁させ、窒素下に１８時間還流加熱した。２５
℃に冷却後、懸濁液を（１）水（１６０ml）、（２）２
５％塩化ナトリウム水溶液（１６０ml）にて洗浄した。
有機相を水流ポンプを用いて蒸発させ、その後、残渣を
メタノール（１５０ml）に溶解させ、次いで、シユウ酸
二水和物（５0.４ｇ、４００mmol）のメタノール（６０
０ml）溶液に室温で溶解させた。生成した結晶を濾別
し、メタノールで洗浄し、乾燥して、化合物（II）のシ
ユウ酸塩をやや黄色がかつた白色の結晶性生成物として
収量９1.５ｇ（収率８３％）で得た。純度（ＨＬＰＣ）
９５％、融点１３７〜１３８℃（分解）。

【００５４】メタノールから再結晶して、融点１４０〜
１４１℃の精製品を得た。元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₅ＮＯ₆Ｓとして）計算値 C 43.31, H 5.45, N 5.05, S 11.57 測定値 C 43.21, H 5.42, N 5.08, S 11.65%

【００５５】（標記化合物（II）の遊離塩基としての単
離）上記（II）のシユウ酸塩（５5.４ｇ、２００mmol）
を水（３５０ml）と１−ブタノール／トルエン（混合比
１／１）（２５０ml）に加え、これに粒状水酸化カリウ
ム（３０ｇ、４５０mmol）を加えた。生成した相を分離
させ、水性相を１−ブタノール／トルエン（混合比１／
１）（２５０ml）にて抽出した。有機相を合体し、水流
ポンプにて蒸発させ、これによつて化合物（II）３7.４
ｇを薄いレモン色の油状物として得た。

【００５６】参考例２（Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フ
ラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２
−ニトロエテンアミン（IV）の製造）化合物（II）（３7.４ｇ、２００mmol）のアセトニトリ
ル（６０ml）溶液を還流下に６０分を要して、1,１−ビ
ス（メチルチオ）−２−ニトロエテン（IIIa）（３3.０
ｇ、２００mmol）のアセトニトリル（３００ml）溶液に
滴下した。４時間還流した後、１８０mlを留去した。室
温で一晩撹拌し、その後、氷浴上で２時間撹拌し、次い
で、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、標記
化合物（IV）４6.２ｇ（収率７６％）をレモン色の粉末
として得た。融点９７〜１００℃。元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂として）計算値 C 43.40, H 5.30, N 9.21, S 21.07 測定値 C 43.66, H 5.41, N 9.39, S 21.03% この生成物の ¹ＨＮＭＲスペクトルは、帰属される構造
と合致した。

【００５７】参考例３（Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フ
ラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２
−ニトロエテンアミン（IV）の製造）（化合物（ａ）から（II）の精製なしにて）５−（ヒド
ロキシメチル）−N,N,N −トリメチル−２−フランメタ
ンアミニウムブロミド（ａ）（２5.０ｇ、１００mmo
l）、システアミン塩酸塩（１2.０ｇ、１０５mmol）及
び８５％水酸化カリウム粉末（１3.２ｇ、１００mmol）
を１−ブタノール／トルエン（混合比１：１）（１５０
ml）に懸濁させ、窒素下に１８時間還流加熱した。２５
℃に冷却した後、懸濁液を（１）水（４０ml）、（２）
２５％塩化ナトリウム水溶液（４０ml）にて洗浄した。
有機相を水流ポンプを用いて蒸発させて、粗製の化合物
（II）１8.５ｇを得た。これをアセトニトリル（６０m
l）に溶解して、1,１−ビス（メチルチオ）−２−ニト
ロエテン（IIIa）（１6.５ｇ、１００mmol）のアセトニ
トリル（１５０ml）溶液に還流下に９０分を要して滴下
した。更に、窒素下に５時間還流し、室温で一晩撹拌
し、氷浴中で４時間冷却し、濾過し、アセトニトリルで
洗浄し、乾燥して、標記化合物（IV）１9.６ｇ（化合物
（ａ）に基づく収率６５％）をレモン色の粉末として得
た。融点９７〜１００℃。

【００５８】参考例４（Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フ
ラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２
−ニトロエテンアミン（IV）の製造）（化合物（ａ）から（II）の精製なしにて）ナトリウム
（9.２０ｇ、４００mmol）をエタノール（３００ml）に
溶解した。冷却した後、これにシステアミン塩酸塩（２
2.８ｇ、２００mmol）を加えた後、混合物を窒素下に１
時間撹拌した。５−（ヒドロキシメチル）−N,N,N −ト
リメチル−２−フランメタンアミニウムブロミド（ａ）
（５0.０ｇ、２００mmol）を加えて、窒素下に２０時間
還流した。１５０mlに蒸発濃縮した後、沈殿した塩を２
０℃で濾別した。濾液を1,１−ビス（メチルチオ）−２
−ニトロエテン（IIIa）（３2.２ｇ、１９５mmol）のエ
タノール（３２０ml）溶液に還流下に２時間を要して滴
下した。更に３時間還流した後、反応混合物を室温で一
晩撹拌し、０℃で１時間撹拌した。濾過し、エタノール
で洗浄し、乾燥して、標記化合物（IV）２7.７ｇ（化合
物（ａ）に基づく収率４６％）を得た。融点９６〜９８
℃。

【００５９】実施例１（Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フ
ラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−N'−メチル−２−ニ
トロ−1,１−エテンジアミン（Ｖ）の製造）Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２−
ニトロエテンアミン（IV）（３9.５ｇ、１３０mmol）を
３３％のメチルアミンのエタノール（１９０ml）溶液に
加え、室温で２０時間撹拌した。約６０mlに蒸発濃縮
後、テトラヒドロフラン（４００ml）を加えた。室温で
一晩撹拌した後、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄
し、乾燥して、表記化合物（Ｖ）３4.６ｇ（収率９３
％）を白色粉末として得た。融点１０5.５〜１０８℃。元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして）計算値 C 45.98, H 5.97, N 14.62, S 11.16 測定値 C 45.95, H 6.02, N 14.72, S 11.20% この生成物の ¹ＨＮＭＲ及び¹³ＣＮＭＲスペクトルは、
帰属される構造と合致した。

【００６０】実施例２（Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フ
ラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−N'−メチル−２−ニ
トロ−1,１−エテンジアミン（Ｖ）の製造）（化合物（II）から化合物（IV）の精製なしにて）５−
〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−２−フラン
メタノール（II）（9.３５ｇ、５０mmol）のエタノール
（３０ml）溶液を1,１−ビス（メチルチオ）−２−ニト
ロエテン（IIIa）（8.２５ｇ、５０mmol）のエタノール
（１５０ml）溶液に窒素下、還流下に４５分を要して加
えた。更に７時間還流した後、３３％メチルアミンのメ
タノール（４０ml）溶液を加え、この後、反応混合物を
室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、生成した油状物質
にテトラヒドロフラン（１００ml）を加え、室温で２４
時間撹拌し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥して、
標記化合物（Ｖ）9.８０ｇ（化合物（II）に基づく収率
６８％）を得た。融点９８〜１０４℃。ＨＰＬＣによる
生成物の純度は９５％であつた。

【００６１】実施例３（Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フ
ラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−N'−メチル−２−ニ
トロ−1,１−エテンジアミン（Ｖ）の製造）５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−２−フ
ランメタノール（II）（2.８ｇ、１５mmol）と１−メチ
ルチオ−１−メチルアミノ−２−ニトロエテン（IIIb）
（2.２ｇ、１５mmol）をエタノール（２５ml）中におい
て、窒素下に４時間還流加熱した。１０mlに蒸発濃縮
し、テトラヒドロフラン（３５ml）を加えた後、種晶を
加え、０℃に冷却した。濾過し、テトラヒドロフランで
洗浄し、乾燥して、標記化合物（Ｖ）1.７ｇ（収率３７
％）を白色生成物として得た。融点１０１〜１０５℃。

【００６２】（ラニチジン又はその酸付加塩の製造）参考例５（Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−N'−メチル
−２−ニトロ−1,１−エテンジアミン塩酸塩（ラニチジ
ン塩酸塩）（（Ｉ）塩酸塩）の製造）臭素（１3.９ｇ、８７mmol）をトリフエニルホスフイン
（２3.６ｇ、９０mmol）のジメチルホルムアミド（６５
ml）溶液に冷却しつつ、５０分を要して加えた。得られ
た懸濁液に冷却下に２０〜３０℃の温度でジメチルアミ
ン（１3.０ｇ、２９０ml）を３０分を要して加えた。得
られた溶液にＮ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチ
ル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−N'−メ
チル−２−ニトロ−1,１−エテンジアミン（Ｖ）（8.６
１ｇ、３０mmol）を加え、反応混合物を密閉容器中にて
９０℃の温度で２４時間加熱した。

【００６３】冷却後、反応混合物を水流ポンプにて蒸発
させ、１−ブタノール／トルエン（混合比１：１）（１
００ml）、１２％塩化ナトリウム水溶液（１００ml）及
び濃塩酸（約0.２ml）を加えてｐＨを3.５とした。この
後、水性相を１−ブタノール／トルエン（混合比１：
１）（１００ml）で洗浄し、次いで、室温で活性炭にて
処理した。濾液に１−ブタノール／トルエン（混合比
１：１）（１００ml）を加え、１１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（約2.６ml）にてｐＨを9.０に調整した。水性相
を再び１−ブタノール／トルエン（混合比１：１）で洗
浄した。有機相は１２％塩化ナトリウム水溶液（１００
ml）で洗浄した。有機性の抽出物を合体し、水流ポンプ
にて蒸発させた後、２−プロパノールに溶解させた。得
られた溶液をシリカゲルの層（１５ｇ）を通して濾過
し、上記濾過層を２−プロパノールでリンスした。濾液
を１１０mlに蒸発濃縮し、８Ｎ塩酸（約3.０ml）を加え
て、ｐＨを4.０にした。混合物を室温で一晩撹拌し、そ
の後、氷浴中で１時間撹拌した。生成した結晶を濾別
し、２−プロパノールで洗浄した。これを乾燥して、ラ
ニチジン塩酸塩7.０２ｇ（収率６７％）をベージユ色の
生成物として得た。融点１３５〜１３９℃（分解）。

【００６４】元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₃Ｓとして）計算値 C 44.50, H 6.61, Cl 10.11, N 15.97, S 9.14 測定値 C 44.26, H 6.67, Cl 10.26, N 16.00, S 9.13
% ジメチルホルムアミド／酢酸エチルから再結晶した生成
物は、１３７〜１３８℃（分解）で融解した。また、 ¹
ＨＮＭＲ及びＩＲスペクトルは、生成物が標品ラニチジ
ン塩酸塩と同一であることを示した。

【００６５】参考例６（ラニチジン塩酸塩）実施例８において、臭素（１3.９
ｇ、８７mmol）に代えて、塩素（6.２ｇ、８７mmol）を
用いた以外は、実施例８と同じ方法にてラニチジン塩酸
塩を得た（収率４８％）。

【００６６】参考例７（ラニチジン塩酸塩）（（ａ）N,Ｎ−（ジメチルアミノ）トリフエニルホスホ
ニウムブロミド（VI）の製造）トリフエニルホスフイン（７8.６ｇ、３００mmol）をジ
メチルホルムアミド（３００ml）に溶解させ、これに臭
素（４7.０ｇ、２９４mmol）を１０〜１４℃の温度で４
０分を要して加えた。得られた懸濁液にジメチルアミン
（６７ｇ、1.５mol)を２０〜３０℃の温度で３０分を要
して加えた。かくして得られた化合物（VI）（0.６３mm
ol／ｇ）の溶液を次の工程にそのまま用いた。（（ｂ）Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−N'−
メチル−２−ニトロ−1,１−エテンジアミン塩酸塩（ラ
ニチジン塩酸塩）（（Ｉ）塩酸塩）の製造）Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−N'−メチル−２−ニト
ロ−1,１−エテンジアミン（Ｖ）（8.６１ｇ、３０mmo
l）を上記化合物（VI）（９8.０ｇ、６０mmol）の溶液
と共にオートクレーブ中で９０℃の温度で２０時間加熱
した。反応混合物を水流ポンプにて蒸発させた後、１−
ブタノール／トルエン（混合比１：１）（１００ml）、
１２％塩化ナトリウム水溶液（１００ml）及び濃塩酸
（0.５ml）を加えてｐＨを4.０にした。撹拌した後、生
成した相を分離させ、水性相を１−ブタノール／トルエ
ン（混合比１：１）（２×１００ml）で洗浄した。水性
相に１−ブタノール／トルエン（混合比１：１）（１０
０ml）を加え、次いで、９Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（４ml）を加えてｐＨを9.７に調整した。水性相を１−
ブタノール／トルエン（混合比１：１）（１００ml）で
抽出した。有機相を合体し、水流ポンプにて蒸発させた
後、２−プロパノール（８０ml）を加えた。このように
して得られた溶液をシリカゲルの層（１５ｇ）を通して
濾過し、この濾過層を２−プロパノールでリンスした。
濾液を１００mlに蒸発濃縮し、８Ｎ塩酸（３ml）を加え
て、ｐＨを4.０にした。室温で一晩撹拌した後、濾過
し、２−プロパノールで洗浄した。これを乾燥して、ラ
ニチジン塩酸塩6.１ｇ（収率５８％）をベージユ色の生
成物として得た。ＨＰＬＣによる純度は９６％であつ
た。融点１３０〜１３４℃（分解）。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】で表わされるＮ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチ
ル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−N'−メ
チル−２−ニトロ−1,１−エテンジアミン。