DK153758B - Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmaaden - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK153758B DK153758B DK438485D DK438485D DK153758B DK 153758 B DK153758 B DK 153758B DK 438485 D DK438485 D DK 438485D DK 438485 D DK438485 D DK 438485D DK 153758 B DK153758 B DK 153758B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- ranitidine
- mmol
- preparation
- thio
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 title claims description 23
- SEJFTTVTZJIVSM-UHFFFAOYSA-N [5-(2-aminoethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]methanol Chemical class NCCSCC1=CC=C(CO)O1 SEJFTTVTZJIVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 5
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 title claims 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 8
- -1 triphenylphosphonium halide Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- SPJRYDGGIPREOP-UHFFFAOYSA-N CNC(C[N+](=O)[O-])NCCSCC1=CC=C(O1)CO Chemical group CNC(C[N+](=O)[O-])NCCSCC1=CC=C(O1)CO SPJRYDGGIPREOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OTXQUGSUXRBUTC-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;toluene Chemical compound CCCCO.CC1=CC=CC=C1 OTXQUGSUXRBUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical class C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- KHVAOAQBEIQFBX-UHFFFAOYSA-M dimethylamino(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(N(C)C)C1=CC=CC=C1 KHVAOAQBEIQFBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 3
- JPOGMXPBVKSGSN-UHFFFAOYSA-M [5-(hydroxymethyl)furan-2-yl]methyl-trimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=C(CO)O1 JPOGMXPBVKSGSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IASILKVDEBTERX-UHFFFAOYSA-N [5-[2-[(1-methylsulfanyl-2-nitroethenyl)amino]ethylsulfanylmethyl]furan-2-yl]methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C=C(SC)NCCSCC1=CC=C(CO)O1 IASILKVDEBTERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Natural products OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical compound CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQRQOLQFLNSWNV-UHFFFAOYSA-N [5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methanol Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CO)O1 BQRQOLQFLNSWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BHFRSJBIUDOLDB-UHFFFAOYSA-N dimethylamino(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(N(C)C)C1=CC=CC=C1 BHFRSJBIUDOLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 2
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- LFUDFHQLZYUZDC-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]-n-methyl-2-nitroethenamine Chemical compound [O-][N+](=O)C=C(NC)SCC1=CC=C(CN(C)C)O1 LFUDFHQLZYUZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 2-Furanmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CO1 ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N methyl bromide Substances BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethyl acetate Chemical compound CN(C)C=O.CCOC(C)=O XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFHPXZGXNYYLD-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-methylsulfanyl-2-nitroethenamine Chemical compound CNC(SC)=C[N+]([O-])=O YQFHPXZGXNYYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 153758 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af den kendte forbindelse rani-tidin eller syreadditionssalte deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kende-5 tegnende del angivne. Opfindelsen angår også et kemisk derivat af den i indledningen til krav 2 angivne klasse forbindelser. Derivatet er ifølge opfindelsen ejendommeligt ved at være en forbindelse-V som defineret i krav 2's kendetegnende del.
10 Ranitidin, hvis.systematiske navn er N-[2-[[[5—[(di me-thylamino)methyl3-2-furany1]methyl]thio]ethyl 3-N'-methyl -2-nitro-1,1-ethendiamin, og som har formlen (I) 15 (CH3>2vX3k/SS^\1JA-NCH3 (I)
V HH
er en kendt, kraftigt virkende selektiv histamin H2-antago-20 nist, der navnlig er et vigtigt middel mod mave- og tolv- fingertarmssår. Den oprindelige publikation om forbindelsen er GB patentskrift nr. 1.565.966. Dette skrift svarer til DK patentansøgning nr. 3379/77, der angår en række fremgangsmåder til fremstilling af ranitidin og beslægtede forbindel-25 ser. Her er tale om typiske analogifremgangsmåder, der, ud fra lettilgængelige råmaterialer, kræver en række reaktionstrin og besværlige rensningsmetoder.
Der er derfor senere fremkommet forskellige angiveligt forbedrede fremgangsmåder til fremstilling af ranitidin. De 30 vigtigste af disse skal diskuteres i det følgende.
Således beskriver US patentskrift nr. 4.497.961 en fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin, der består i at man omsætter en thiol med formlen (A) 35 (c h3)2nns/'C0^nn/sh med et alkyleringsmiddel med formlen (B) 2
DK 153758 B
CHN0o H 2 LCH2CH2NH-CNHCH3 (B) hvor L er en fraspaltelig gruppe, fortrinsvis et halogen-5 atom. Da udbytterne, regnet ud fra thiolen (A), er af størrelsesordenen 20-30%, vil totaludbyttet regnet ud fra lettilgængelige furanderivater være meget lavt.
US patentskrift nr. 4.440.938 beskriver fremstilling af ranitidin ved omsætning af en thiol (A) med en azi-10 ridinforbindelse (ethyleniminforbindelse) med formel (C): N0o / 2 . I (c) ^N^^NHCH0 s' 3 15 og GB patentskrift nr. 2.075.980 beskriver fremstilling af ranitidin ved omsætning af (A) med (C); eller af beslægtede forbindelser hvor det nitrogenatom i (A) og (C), hvortil metylgrupperne er bundet, er anderledes substitueret.
2Q GB-patentet angiver høje udbytter af reaktionen, nemlig normalt over 80% i dette sidste reaktionstrin til frem-stiling af ranitidin.
Selv om de to udgangsmaterialer angives at kunne vindes i rimeligt gode udbytter, er denne proces ikke egnet 25 til teknisk anvendelse, idet der anvendes aziridinet (C). Aziridiner er generelt stærkt toxiske, meget reaktive substanser, der selv i lave koncentrationer virker mutagent og carcinogent. Teknisk fremstilling og anvendelse af sådanne forbindelser vil være særdeles betænkelig og nødven-2q diggøre kostbare sikkerheds- og kontrolforanstaltninger.
Fra dansk patentansøgning nr. 5819/81 er det til fremstilling af ranitidin kendt at omsætte en forbindelse med formlen (D) 35 3
DK 153758 B
(D)
H J
5 hvor L er en fraspaltelig gruppe (fx S-alkyl), med nitro-methan i stort overskud. Fordelen angives at være nedsat udvikling af thiol, men ansøgningens eksempler viser, at udbytterne er lave, maksimalt 20%. Desuden er anvendelse af nitromethan under disse forhold lidet egnet til indu-10 striel drift på grund af eksplosionsfare.
Europæisk patentbekrivelse nr 59082 A1 beskriver fremstilling af ranitidin ved omsætning af 1-[[5-[(dimethyl-amino)methyl]-2-furanylmethyl]thio]-N-methyl-2-nitroethena- min med formlen (E) 15 20 med aziridin. Selv om udbyttet på sluttrinet ifølge ansøgningens eksempler er af størrelsesordenen 35-45%, kan processen ikke anses for egnet til industriel udnyttelse på grund af anvendelsen af det overordentlig giftige og 25 kræftfremkaldende aziridin.
Europæisk patentbeskrivelse nr. 64869 A1 beskriver fremstilling af ranitidin ud fra 5-[(dimethylaraino)methyl3 - 2-furanmethanol og et disulfid med formlen (F) 30 C3a^-) .
X Η H / 35 4
DK 153758 B
Fordelen ved denne reaktion angives at være, at der anvendes billige og lettilgængelige udgangsmaterialer, og at disulfidet med formlen (F), der. fremstilles ud fra cystamin, let kan isoleres i ren krystallinsk form. Denne _ fordel elimineres imidlertid ganske af ekstremt lave udbyt-
D
ter. Således opnås i sidste trin i ansøgningens eksempel 1 et udbytte (baseret på furanderivatet) på ca. 3% fast materiale, mens eksempel 2 viser et udbytte på ca. 12% i form af en olie.
1 q Mens der i de i det foregående diskuterede fremgangsmåder anvendes en 2-substitueret 5-[(dimethylamino)methyl]furan som udgangsmateriale, hvorefter den del af molekylet, hvortil nitromethylen-gruppen er knyttet færdiggøres, beskriver dansk patentansøgning nr. 5820/81 indførelse af en formyl-•J5 gruppe i 5-stillingen af 2-[ (2-aminoethyl) thiol]methylfuran med formlen (G) 20 i en kompliceret reaktionsrække, hvorpå sidekæden færdiggøres på en kendt måde, og dimethylaminogruppen indføres ved en reduktiv aminering med dimethylamin og et hydridoborat el-25 ler hydridoaluminat.
Det oplyses ikke, hvori det fordelagtige ved fremgangsmåden skulle bestå, men det kan i hvert fald ikke være udbyttets størrelse, der efter eksemplerne at dømme ved det angivne sluttrin er 1-18%, regnet som krystallinsk materia-3q le, hvortil kommer, at udgangsaldehydet fremstilles i fem trin ud fra (G), hvor aminogruppen er beskyttet med fx en phthalimidogruppe hvilke fem trin under ét giver et udbytte på 3-6%. Fremgangsmåden må således anses for uegnet til fremstilling af ranitidin i kommerciel målestok, da total-35 udbyttet altså må være 0,36-1,08% ud fra (G).
Der er således stærkt behov for en industriel anvendelig fremgangsmåde, der, ud fra lettilgængelige råmaterialer, i teknisk enkle reaktionstrin, i godt udbytte, giver rani- 5
DK 153758 B
tidin med høj renhed uden anvendelse af komplicerede rensningsmetoder.
Dette opnås ved den i krav 1 angivne fremgangsmåde, der illustreres i nedenstående reaktionsskema, som viser 5 en sammenhængende reaktionsfølge der også indbefatter fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser (IV) og (V), af hvilke forbindelsen V som allerede nævnt er genstand for opfindelsen.
(II) 15 CH s \ \ u ·5 J>C = CHNO \ (IV) CH-jNIT \ (III b) \ (ii) CH3NH2 n.X»ch3
(V) H H
/N02 (iii)
25 \ncH3 (C6H5)3^N(CH3)2,X"/(CH3)2NH
Ranitidin (I) (X = Cl eller Br) (VI)
Udgangsforbindelsen 5-[[(2-aminoethyl)thio]methyl]-^ 2-furanmethanol (II) er kendt fra dansk patentansøgning nr. 5812/78, hvor forbindelsen betegnes 2-[[5-(hydroxymethyl)- 2-furanylmethyl]thio]ethanamin. Forbindelsen har ikke tidligere været anvendt til fremstilling af ranitidin, og der er ikke tidligere angivet fysiske data for den. Den frem-^ stilles ifølge et eksempel i ovennævnte ansøgning i fire trin, i ringe udbytte (21%), ud fra furfurylmercaptan. Det har nu vist sig, at forbindelsen kan fremstilles på en an- 6
DK 153758 B
den måde og i højt udbytte (81%), ud fra det kommercielt tilgængelige 5 -[(dimethylamino)methyl]-2-furanmethanol, som vist i følgende reaktionsskema Η<^ζν^«“3,3,χ'- (a) 10 base (II) 15 (X'= Cl, Br, I)
Omsætningen af forbindelse (II) med det kommercielt tilgængelige 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethylen (III a) udføres i organiske opløsningsmidler, fortrinsvis lavere 20 alifatiske alkoholer eller andre laverekogende polære opløsningsmidler som acetonitril, hvorved forbindelsen (IV) kan vindes i 70-80% udbytte. Reaktionen gennemføres fortrinsvis mellem stuetemperatur og det pågældende opløsningsmiddels kogepunkt.
25 Den påfølgende omsætning af forbindelsen (IV). med me- thylamin forløber ved moderat temperatur, fortrinsvis mellem 0°C og 100°C i organiske opløsningsmidler, som fx lavere alkoholer og nitriler, hvor især ethanol, methanol og ace-tonitril har vist sig velegnede. Forbindelsen (V) fås i 30 højt udbytte (>90%), og metoden er særdeles velegnet til industriel produktion.
Det har overraskende vist sig at forbindelsen (V) ved behandling med N,N-dimethylaminotriphenylphosphonium-salte og dimethylamin i henhold til opfindelsen, under for-35 holdsvis moderate betingelser (ca. 90°C), i organiske opløsningsmidler (som fx dimethylformamid), kan omdannes til ra-nitidin (I) i udbytter på 50-70%. Raniditin kan ved frem- 7
DK 153758 B
gangsmåden ifølge opfindelsen udvindes som fri base i høj renhed, eller det kan, om ønsket, med en syre, omdannes til et salt fx hydrochloridet.
Den beskrevne omdannelse af forbindelsen V til rani-5 tidin i godt udbytte under milde reaktionsbetingelser er yderst overraskende, idet det er ukendt at omdanne alkoholer til dimethylaminoforbindelser ved moderat opvarmning med dimethylaminotriphenylphosphoniumsalte og dimethylamin.
Det er også overraskende at forbindelsen V ved omsæt-10 ningen kun reagerer med hydroxylgruppen og ikke, som man kunne forvente, med molekylets anden sidekæde, der indeholder flere reaktive grupper.
Det i reaktionen anvendte reagens (VI), kan fremstilles in situ eller i en stamopløsning ved at man opløser 15 triphenylphosphin i et organisk opløsningsmiddel som fx dimethylformamid, dernæst tilsætter chlor eller fortrinsvis brom og til slut dimethylamin i overskud.
I lighed med de foregående trin er også trin (iii) velegnet til industriel produktion, og den samlede reaktions-20 række tillader da også fremstilling af ranitidin i et totaludbytte på ca. 50% ud fra forbindelse (II).
En ganske særlig fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er, at alle udgangsmaterialer er billige, og i det omfang de ikke indgår i slutproduktet, kan de let re-25 genereres (fx triphenylphosphin).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal belyses nærmere ved de følgende udførelseseksempler, hvoraf eksemplerne A-G belyser fremstilling af udgangsmaterialet, mens eksemplerne 1-3 belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
30
Eksempel A
5-(Hydroxymethyl)-N,N,N-trimethyl-2-furanmethanaminium-bromid (a)_;_ 35 Methylbromid (38 g, 400 mmol) i acetone (100 ml) sættes i løbet af 30 minutter til 5-[(dimethylamino)methyl]-2-furan-methanol (52,2 g, 336 mmol) opløst i acetone (300 ml) ved 20-30°C. Efter yderligere 1 time ved 25°C frafiltreres de 8
DK 1S3758B
dannede krystaller og vaskes med acetone. Tørring ved 60°C giver 81,4 g (97%) (a) som hvide krystaller. Smp. 151-153°C.
Beregnet for CgH^gBrNC^: C 43,21 H 6,45 Br 31,95 N 5,60
Fundet C 43,11 H 6,45 Br 32,00 N 5,46% 5 5-[[(2-Åminoethyl)thio]- methyl]-2-furanmethanol (XI) 5-(Hydroxymethyl)-N,N,N-trimethyl-2-furanmethanaminium-bromid (a) (100,0 g, 400 mmol), cysteamin hydrochlorid 10 (48,0 g,420 mmol) og 85% kaliumhydroxidpulver (52,8 g, 800 mmol) suspenderes i 1-butanol-toluen (1:1) (600 ml), og opvarmes under nitrogen til tilbagesvaling i 18 timer.
Efter køling til 25°C vaskes suspensionen med: 1) vand (160 ml og 2) 25% natriumchloridopløsning (160 ml). Den organiske 15 fase inddampes i vandstrålevacuum, hvorpå remanensen opløses i methanol (150 ml) og sættes til en opløsning af oxalsyre dihydrat (50,4 g, 400 mmol) i methanol (600 ml) ved stuetemperatur. De dannede krystaller filtreres fra, vaskes med methanol og tørres. Udbytte 91,5 g (83%) af (II), oxal-20 syre, som et off-white krystallinsk produkt. Smp. 137-138°C (dekomp.) i en renhed på 95% (HPLC). Ved omkrystallisation fra methanol fås smp. 140-141°C (dekomp.).
Beregnet for C^H^NOgS: C 43,31 H 5,45 N 5,05 S. 11,57 Fundet: C 43,21 H 5,42 N 5,08 S 11,65% 25
Isolering af forbindelsen (II). som fri base:
Til (II), oxalsyre (55,4 g, 200 mmol) i vand (350 ml) og 1-butanol-toluen (1:1) (250 ml) sættes kaliumhydroxidper ler (30 g, 450 mmol). De dannede faser adskilles, og vandig fasen ekstraheres med 1-butanol-toluen (1:1) (250 ml). De organiske faser forenes og inddampes i vandstrålevacuum, hvorved opnås 37,4 g af forbindelsen (II) som en lys citrongul olie.
35
Eksempel B
9
DK 153758 B
N—[2—[[[5—(Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]ethyl] -1 -methylthio-2-nitroethenamin (IV)___ (II) (37,4 g, 200 mmol) opløst i acetonitril (60 ml) dryp-5 pes i løbet af 60 minutter til en opløsning af 1,1-bis- (methylthio)-2-nitroethen (III a) (33,0 g, 200 mmol) i acetonitril (300 ml) under tilbagesvaling. Efter yderligere tilbagesvaling i 4 timer afdestilleres 180 ml. Omrøring natten over ved stuetemperatur og derpå 2 timer på isbad, 10 filtrering, vask med acetonitril og tørring giver 46,2 g (76%) (IV) som et citrongult pulver. Smp. 97-100°C.
Beregnet for C 43,40 H 5,30 N 9,21 S 21,07
Fundet: C 43,66 H 5,41 N 9,39 S 21,03% i 15 H-NMR-spektret af produktet er i overensstemmelse med den givne struktur.
Eksempel C
20 N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]ethyl] -1-methylthio-2-nitroethenamin (IV) (ud fra a, uden op- rensning af (II))_ 5-(Hydroxymethyl)-N,N,N-trimethyl-2-furanmethanaminium-25 bromid (a) (25,0 g, 100 mmol), cysteamin hydrochlorid (12,0 g, 105 mmol), og 85% kaliumhydroxidpulver (13,2 g, 100 mmol) suspenderes i 1-butanol-toluen (1:1) (150 ml), og opvarmes under nitrogen til tilbagesvaling i 18 timer. Efter køling til 25°C vaskes suspensionen med: 1) vand (40 ml) og 2) 25% 30 natriumchloridopløsning (40 ml) . Den organiske fase inddampes i vandstrålevacuum til 18,5 g rå forbindelse (II). Dette opløses i acetonitril (60 ml) og dryppes i løbet af 90 minutter til 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethen (III a)(16,5 g, 100 mmol) i acetonitril (150 ml) under tilbagesvaling. Fort-35 sat tilbagesvaling under nitrogen i 5 timer, omrøring ved stuetemperatur natten over, afkøling i isbad i 4 timer, filtrering, vask med acetonitril og tørring giver 19,6 g (IV) (65% baseret på a) som et citrongult pulver med smp. 97-100°C.
DK 153758 B
Eksempel D
1° N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyi]methyl]thio]ethyl] -1- methylthio-2-nitroethenamin (IV) (ud fra a, uden rensning af (II))_ 5 Natrium (9,20 g, 400 mmol) opløses i ethanol (300 ml).
Der køles og tilsættes cysteamin hydrochlorid (22,8 g, 200 mmol), hvorpå blandingen omrøres under nitrogen 1 time.
Der tilsættes 5-(hydroxymethyl)-N,N,N-trimethyl-2-furan-methanaminiumbromid (a) (50,0 g, 200 mmol). Derpå tilbage-svales under nitrogen i 20 timer. Efter inddampning til 150 ml frafiltreres udfældede salte ved 20°C. Filtratet sættes i løbet af 2 timer til en opløsning af 1,1-bis -(methylthio)-2-nitroethen (III a) (32,2 g, 195 mmol) i ethanol (320 ml) under tilbagesvaling. Efter yderligere 3 ^ 5 timers tilbagesvaling omrøres natten over ved stuetemperatur og derpå ved 0°C i 1 time. Filtrering, vask med ethanol og tørring giver- 27,7 g (IV) (46% baseret på a). Smp. 96-98°C.
20
Eksempel E
N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyi]methyl]thio]ethyl]-N1-methyl-2-nitro-T,T-ethendiamin. (V)_ 25 N—[2—[[[5-Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio)ethyl]- 1-methylthio-2-nitroethenamin (IV) (39,5 g, 130 mmol) opløses i 33% methylamin i ethanol (190 ml) og omrøres ved stuetemperatur i 20 timer. Efter inddampning til ca. 60 ml tilsættes der tetrahydrofuran (400 ml). Omrøring natten 30 over ved stuetemperatur, filtrering, vask med tetrahydrofuran og tørring giver 34,6 g (93%) (V) som et hvidt pulver.
Smp. 105,5-108°C.
Beregnet for C^H^N^S: C 45,98 H 5,97 N 14,62 S 11,16 Fundet: C 45,95 H 6,02 N 14,72 S 11,20% 35 1 13 H-NMR- og C-NMR-spektre af produktet er i overensstemmelse med dén givne struktur.
Eksempel F
11
DK 153758 B
N —[2 — C[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (V) (ud fra (II), uden oprensning af (IV))_ 5 5-[[(2-Aminoethyl)thio]methyl]-2-furanmethanol (II) (9,35 g, 50 mmol) i ethanol (30 ml) sættes under nitrogen til en opløsning af 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethen (III a) (8,25 g, 50 mmol) i ethanol (150 ml) under tilbagesvaling, i løbet af 45 minutter. Efter yderligere tilbagesvaling i 7 timer tilsættes 33% methylamin i ethanol (40 ml), hvorpå der omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter ind-dampning sættes tetrahydrofuran (100 ml) til den resulterende olie. Omrøring i 24 timer ved stuetemperatur, filtre-ring, vask med tetrahydrofuran og tørring giver 9,80 g (V) (68% baseret på (II)). Smp. 98-104°C. HPLC indicerede, at produktet var 95% rent.
2ø Eksempel G
N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N1-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (V)_ 5-[[(2-Aminoethyl)thio]methyl]-2-furanmethanol (II) 25 (2,8 g, 15 mmol) og 1-methylthio-1-methylamino-2-nitro- ethen (III b) (2,2 g, 15 mmol) opvarmes til tilbagesvaling i ethanol (25 ml) under nitrogen i 4 timer. Efter inddamp-ning til 10 ml, og tilsætning af tetrahydrofuran (35 ml), podes og køles til 0°C. Filtrering, vask med tetrahydro-2Q furan og tørring giver 1,7 g (37%) (V) som et hvidt produkt. Smp. 101-105°C.
35 12
DK 153758 B
Fremgangsmåde ifølge opfindelsen Eksempel 1 N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]- ethyl]-N1-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, hydrochlorid 5 (ranitidin/ hydrochlorid), ((I), hvdrochlorid)_
Til triphenylphosphin (23,6 g, 90 mmol) opløst i dimethylformamid (65 ml) sættes, under afkøling i løbet af 50 minutter, brom (13,9 g, 87 mmol). Til den resulterende 10 suspension sættes dimethylamin (13,0 g, 290 mmol) i løbet af 30 minutter ved 20-30°C under køling. Til denne opløsning sættes N-[2-[[[5-(hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (V)(8,61 g, 30 mmol) og blandingen opvarmes i lukket beholder til 90°C i 24 ti-15 mer.
Efter afkøling inddampes reaktionsblandingen i vand-strålevacuum, og der tilsættes 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml), 12% natriumchloridopløsning (100 ml) og kone. saltsyre (ca. 0,2 ml) til pH 3,5. Vandfasen vaskes derpå 20 med 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml), og behandles derpå med aktivt kul ved stuetemperatur. Til den filtrerede opløsning sættes 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml) og der indstilles med 11 N natriumhydroxid (ca. 2,6 ml) til pH 9,0. Vandfasen ekstraheres igen med 1-butanol-toluen (1:1). De 25 organiske faser vaskes med 12% natriumchloridopløsning (100 ml). De forenede organiske ekstrakter inddampes i vandstrålevaeuum og opløses i 2-propanol. Opløsningen filtreres gennem et lag kiselgel (15 g). Filterlaget skylles efter med 2-propanol. Filtratet inddampes til 110 ml, 30 og der tilsættes 8 N saltsyre (ca. 3,0 ml) til pH 4,0.
Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur og derpå 1 time på isbad. De udskilte krystaller frafiltreres og vaskes med 2-propanol. Tørring giver 7,02 g (67%) ranitidin, hydrochlorid som et beigefarvet produkt. Smp. 135-137°C 35 (dekomp.).
13
DK 153758 B
Beregnet for C^H^CIN^O^S: C 44,50 H 6,61 Cl 10,11 N 15,97 S 9,14 Fundet: C 44,26 H 6,67 Cl 10,26 N 16,00 S 9,13%
Efter omkrystallisation fra dimethylformamid-ethylacetat
S O
smeltede produktet ved 137-38 C (dekomp.).
^H-NMR og IR-spektre viste, at produktet var identisk med autentisk ranitidin hydrochlorid.
10 Eksempel 2
Ranitidin, hydrochlorid
Samme fremgangsmåde som i eksempel 1, men med anvendelse af chlor (6,2 g, 87 mmol) i stedet for brom (13,9 g, ^ 87 mmol). Udbytte: 48% ranitidin, hydrochlorid.
Eksempel 3 20 __________
Ranitidin hydrochlorid a) (N,Nrdimethylamino)-triphenylphosphoniumbromid (VI)
Triphenylphosphin (78,6 g, 300 mmol) opløses i dimethyl-25 formamid (300 ml). Brom (47,0 g, 294 mmol) tilsættes i løbet af 40 minutter ved 10-14°C. Til den resulterende suspension tilledes dimethylamin (67 g, 1,5 mol) i løbet af 30 minutter ved 20-30°C. Den resulterende opløsning af (VI) (o,63 mmol/g) bruges direkte i næste trin.
30 b) N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]2-furanyl]methyl]thio]- ethyl]-N,-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamin, hydrochlorid (Ranitidin, hydrochlorid) ((I), hydrochlorid)_ N-[2-[[[5-(hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl3thio]ethyl]-35 NLmethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (V) (8,61 g, 30 mmol) op- 14
DK 153758 B
varmes med ovenstående opløsning af (VI) (98,0 g, 60 mmol) til 90°C i autoklav i 20 timer. Reaktionsblandingen inddampes i vandstrålevacuum, og der tilsættes 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml), 12% natriumchloridopløsning (100 ml) og koncentreret saltsyre (0,5 ml) til pH 4,0. Efter omrøring skilles de dannede faser, og vandfasen vaskes med yderligere 1-butanol-toluen (1:1) (2x100 ml). Til vandfasen sættes 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml) og derpå 9 N natriumhydroxid (4 ml) til pH 9,7. Vandfasen ekstraheres 1Q med 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml). De forenede organiske faser inddampes i vandstrålevacuum, og der tilsættes 2-pro-panol (80 ml). Denne opløsning filtreres gennem et lag kiselgel (15 g). Filterlaget skylles efter med 2-propanol. Filtratet inddampes til 100 ml, og der tilsættes 8 N salt-.J2 syre (3 ml) til pH 4,0. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur, filtreres der og vaskes med 2-propanol.
Tørring giver 6,1 g (58%) (I), hydrochlorid som et beige-farvet produkt. HPLC indicerede en renhed på 96%. Smp. 130-134°C (dekomp.) 20 25 1 35
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin med formlen (I) /ΓΛ fHN°2 (CH3)2NCH2_^ n___CH2SCH2CH2NHCNHCH3 (I) ^ q eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter N-[2-[[[5-(hydroxymethyl)-2-furanyl]-methyl]thio]ethyl3-Ν'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin med formlen (V) 15 /ΓΛ CHN°2 HOCH2 —CH2SCH2CH2NHCNHCH3 (V) i et organisk opløsningsmiddel med dimethylamin og et (N,
20 N-dimetylamino)triphenylphosphoniumhalogenid med formlen (VI) (C6H5)3$N(CH3)2, Hal“ (VI) 25 hvor Hal betegner brom eller chlor, hvorpå det derved dannede ranitidin om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf.
2. Derivat af 5-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-2-furan-methanol til brug som udgangsmateriale for den i krav 1 30 angivne fremgangsmåde, kendetegnet ved, at det er N-[2-[[[5-(hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]-thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin med formlen (V) 1 Γ\ fN02 (V) hoch2-—({)>—ch2sch2ch2nhcnhch3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK438485A DK153758C (da) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmåden |
| DK438485 | 1985-09-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK153758B true DK153758B (da) | 1988-08-29 |
Family
ID=8133057
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK438485D DK153758B (da) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmaaden |
| DK438485A DK153758C (da) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmåden |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK438485A DK153758C (da) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmåden |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0219225B1 (da) |
| JP (2) | JPH0730063B2 (da) |
| KR (1) | KR940003296B1 (da) |
| AR (1) | AR241462A1 (da) |
| AT (1) | ATE40888T1 (da) |
| BR (1) | BR8604449A (da) |
| CA (1) | CA1263400A (da) |
| DE (1) | DE3662145D1 (da) |
| DK (2) | DK153758B (da) |
| ES (1) | ES2001804A6 (da) |
| FI (1) | FI89596C (da) |
| GR (1) | GR862445B (da) |
| IS (1) | IS3148A7 (da) |
| MA (1) | MA20777A1 (da) |
| NO (1) | NO169650C (da) |
| PT (1) | PT83420B (da) |
| SU (1) | SU1531854A3 (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5541335A (en) * | 1994-07-11 | 1996-07-30 | Torcan Chemical Ltd. | Process for preparing nizatidine |
| US5981757A (en) * | 1998-02-02 | 1999-11-09 | Torcan Chemical Ltd. | Nizatidine preparation |
| CN112028862A (zh) * | 2020-08-18 | 2020-12-04 | 北京云鹏鹏程医药科技有限公司 | 一种低ndma含量盐酸雷尼替丁的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR230275A1 (es) * | 1980-12-30 | 1984-03-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de n-(2-((5-dimetilamino)metil-2-furanilmetil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1 1-etenodiamina(ranitidina) |
-
1985
- 1985-09-27 DK DK438485D patent/DK153758B/da not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 DK DK438485A patent/DK153758C/da not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-09 IS IS3148A patent/IS3148A7/is unknown
- 1986-09-10 EP EP86306998A patent/EP0219225B1/en not_active Expired
- 1986-09-10 FI FI863651A patent/FI89596C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 AT AT86306998T patent/ATE40888T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 DE DE8686306998T patent/DE3662145D1/de not_active Expired
- 1986-09-12 AR AR86305230A patent/AR241462A1/es active
- 1986-09-17 BR BR8604449A patent/BR8604449A/pt not_active Application Discontinuation
- 1986-09-18 NO NO86863735A patent/NO169650C/no unknown
- 1986-09-22 JP JP61224067A patent/JPH0730063B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-22 CA CA000518765A patent/CA1263400A/en not_active Expired
- 1986-09-23 PT PT83420A patent/PT83420B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-23 KR KR1019860007929A patent/KR940003296B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-25 GR GR862445A patent/GR862445B/el unknown
- 1986-09-26 MA MA21005A patent/MA20777A1/fr unknown
- 1986-09-26 SU SU864028187A patent/SU1531854A3/ru active
- 1986-09-26 ES ES8602232A patent/ES2001804A6/es not_active Expired
-
1994
- 1994-10-05 JP JP6240952A patent/JP2520376B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI863651A0 (fi) | 1986-09-10 |
| JPH07316146A (ja) | 1995-12-05 |
| FI89596C (fi) | 1993-10-25 |
| PT83420B (pt) | 1989-01-17 |
| GR862445B (en) | 1987-01-27 |
| SU1531854A3 (ru) | 1989-12-23 |
| KR940003296B1 (ko) | 1994-04-20 |
| KR870003083A (ko) | 1987-04-15 |
| ES2001804A6 (es) | 1988-06-16 |
| JP2520376B2 (ja) | 1996-07-31 |
| JPS6272680A (ja) | 1987-04-03 |
| FI863651A7 (fi) | 1987-03-28 |
| DK153758C (da) | 1995-10-02 |
| FI89596B (fi) | 1993-07-15 |
| EP0219225A1 (en) | 1987-04-22 |
| AR241462A1 (es) | 1992-07-31 |
| CA1263400A (en) | 1989-11-28 |
| JPH0730063B2 (ja) | 1995-04-05 |
| NO169650B (no) | 1992-04-13 |
| IS3148A7 (is) | 1987-03-28 |
| NO169650C (no) | 1992-07-22 |
| DK438485D0 (da) | 1985-09-27 |
| PT83420A (en) | 1986-10-01 |
| MA20777A1 (fr) | 1987-04-01 |
| BR8604449A (pt) | 1987-05-12 |
| DE3662145D1 (en) | 1989-03-30 |
| DK438485A (da) | 1987-03-28 |
| NO863735D0 (no) | 1986-09-18 |
| EP0219225B1 (en) | 1989-02-22 |
| NO863735L (no) | 1987-03-30 |
| ATE40888T1 (de) | 1989-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0721218A2 (pt) | processo para a oxidação de determinadas sulfiliminas substituìdas para sulfoximinas inseticidas | |
| DK153758B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmaaden | |
| RU2044737C1 (ru) | Производные 2,3-дигидропирано[2,3-b]пиридина или их соли, способ их получения 2-аминометил-2,3-дигидропирано(2,3-b)пиридина в качестве исходного вещества для получения производных 2,3-дигидропирано[2,3-b]пиридина и способ его получения | |
| SU528032A3 (ru) | Способ получени 1-алкил-4-фенилили-4-(2"-тиенил)-2(1н)-хиназолинонов | |
| KR0147820B1 (ko) | 치환 에텐류의 제조방법 | |
| HU211774B (en) | Improved process for the synthesis of n-[3-(1h-imidazol-1-yl)phenyl]-4-substituted-2-pyrimidinamines | |
| SU1419519A3 (ru) | Способ получени 1- @ 2- @ 5-(диметиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил @ -амино-1-метиламино-2-нитроэтилена или его гидрохлорида | |
| DK153757B (da) | Derivat af 5-((2-aminoethyl)-thiomethyl)-2-furanmethanol | |
| DK169621B1 (da) | Propionamidinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| JPH0665198A (ja) | ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドを工業的に製造するための新規な方法 | |
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| JP2767295B2 (ja) | インドール―３―カルボニトリル化合物の製造方法 | |
| KR100361824B1 (ko) | 2-아미노티아졸카르복사미드유도체의제조방법 | |
| RU2042671C1 (ru) | Производное дикетен-имина в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина и способ его получения | |
| JPH0558985A (ja) | シアノグアニジン誘導体の製造法 | |
| SU232981A1 (ru) | Способ получения 2- | |
| FI102166B (fi) | Menetelmä N,N-dimetyyliaminometyyliaryyliyhdisteiden valmistamiseksi | |
| SU1384197A3 (ru) | Способ получени 1- @ 2-(5-(ди-метиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил) @ амино-1-(метиламино)-2-нитроэтилена или его гидрохлорида и способ получени дигидрохлорида 2-(2-аминоэтил)-тиометил-5-(диметиламинометил)-фурана или его моногидрохлорида | |
| JPH02124868A (ja) | Ｎ―スルファミル―プロピオンアミジン誘導体の製造方法 | |
| SU293808A1 (ru) | Способ получения производных пиперазина | |
| JPS638943B2 (da) | ||
| HU213264B (en) | Method for producing n,n'disubstituted, 2 nitro 1,1-ethene-diamines | |
| JPH0782242A (ja) | Ｎ−置換−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン類の単離方法 | |
| NO120145B (da) | ||
| PL53336B1 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |