DK153758B - Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmaaden - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK153758B DK153758B DK438485D DK438485D DK153758B DK 153758 B DK153758 B DK 153758B DK 438485 D DK438485 D DK 438485D DK 438485 D DK438485 D DK 438485D DK 153758 B DK153758 B DK 153758B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- ranitidine
- mmol
- preparation
- thio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 153758 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af den kendte forbindelse rani-tidin eller syreadditionssalte deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kende-5 tegnende del angivne. Opfindelsen angår også et kemisk derivat af den i indledningen til krav 2 angivne klasse forbindelser. Derivatet er ifølge opfindelsen ejendommeligt ved at være en forbindelse-V som defineret i krav 2's kendetegnende del.
10 Ranitidin, hvis.systematiske navn er N-[2-[[[5—[(di me-thylamino)methyl3-2-furany1]methyl]thio]ethyl 3-N'-methyl -2-nitro-1,1-ethendiamin, og som har formlen (I) 15 (CH3>2vX3k/SS^\1JA-NCH3 (I)
V HH
er en kendt, kraftigt virkende selektiv histamin H2-antago-20 nist, der navnlig er et vigtigt middel mod mave- og tolv- fingertarmssår. Den oprindelige publikation om forbindelsen er GB patentskrift nr. 1.565.966. Dette skrift svarer til DK patentansøgning nr. 3379/77, der angår en række fremgangsmåder til fremstilling af ranitidin og beslægtede forbindel-25 ser. Her er tale om typiske analogifremgangsmåder, der, ud fra lettilgængelige råmaterialer, kræver en række reaktionstrin og besværlige rensningsmetoder.
Der er derfor senere fremkommet forskellige angiveligt forbedrede fremgangsmåder til fremstilling af ranitidin. De 30 vigtigste af disse skal diskuteres i det følgende.
Således beskriver US patentskrift nr. 4.497.961 en fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin, der består i at man omsætter en thiol med formlen (A) 35 (c h3)2nns/'C0^nn/sh med et alkyleringsmiddel med formlen (B) 2
DK 153758 B
CHN0o H 2 LCH2CH2NH-CNHCH3 (B) hvor L er en fraspaltelig gruppe, fortrinsvis et halogen-5 atom. Da udbytterne, regnet ud fra thiolen (A), er af størrelsesordenen 20-30%, vil totaludbyttet regnet ud fra lettilgængelige furanderivater være meget lavt.
US patentskrift nr. 4.440.938 beskriver fremstilling af ranitidin ved omsætning af en thiol (A) med en azi-10 ridinforbindelse (ethyleniminforbindelse) med formel (C): N0o / 2 . I (c) ^N^^NHCH0 s' 3 15 og GB patentskrift nr. 2.075.980 beskriver fremstilling af ranitidin ved omsætning af (A) med (C); eller af beslægtede forbindelser hvor det nitrogenatom i (A) og (C), hvortil metylgrupperne er bundet, er anderledes substitueret.
2Q GB-patentet angiver høje udbytter af reaktionen, nemlig normalt over 80% i dette sidste reaktionstrin til frem-stiling af ranitidin.
Selv om de to udgangsmaterialer angives at kunne vindes i rimeligt gode udbytter, er denne proces ikke egnet 25 til teknisk anvendelse, idet der anvendes aziridinet (C). Aziridiner er generelt stærkt toxiske, meget reaktive substanser, der selv i lave koncentrationer virker mutagent og carcinogent. Teknisk fremstilling og anvendelse af sådanne forbindelser vil være særdeles betænkelig og nødven-2q diggøre kostbare sikkerheds- og kontrolforanstaltninger.
Fra dansk patentansøgning nr. 5819/81 er det til fremstilling af ranitidin kendt at omsætte en forbindelse med formlen (D) 35 3
DK 153758 B
(D)
H J
5 hvor L er en fraspaltelig gruppe (fx S-alkyl), med nitro-methan i stort overskud. Fordelen angives at være nedsat udvikling af thiol, men ansøgningens eksempler viser, at udbytterne er lave, maksimalt 20%. Desuden er anvendelse af nitromethan under disse forhold lidet egnet til indu-10 striel drift på grund af eksplosionsfare.
Europæisk patentbekrivelse nr 59082 A1 beskriver fremstilling af ranitidin ved omsætning af 1-[[5-[(dimethyl-amino)methyl]-2-furanylmethyl]thio]-N-methyl-2-nitroethena- min med formlen (E) 15 20 med aziridin. Selv om udbyttet på sluttrinet ifølge ansøgningens eksempler er af størrelsesordenen 35-45%, kan processen ikke anses for egnet til industriel udnyttelse på grund af anvendelsen af det overordentlig giftige og 25 kræftfremkaldende aziridin.
Europæisk patentbeskrivelse nr. 64869 A1 beskriver fremstilling af ranitidin ud fra 5-[(dimethylaraino)methyl3 - 2-furanmethanol og et disulfid med formlen (F) 30 C3a^-) .
X Η H / 35 4
DK 153758 B
Fordelen ved denne reaktion angives at være, at der anvendes billige og lettilgængelige udgangsmaterialer, og at disulfidet med formlen (F), der. fremstilles ud fra cystamin, let kan isoleres i ren krystallinsk form. Denne _ fordel elimineres imidlertid ganske af ekstremt lave udbyt-
D
ter. Således opnås i sidste trin i ansøgningens eksempel 1 et udbytte (baseret på furanderivatet) på ca. 3% fast materiale, mens eksempel 2 viser et udbytte på ca. 12% i form af en olie.
1 q Mens der i de i det foregående diskuterede fremgangsmåder anvendes en 2-substitueret 5-[(dimethylamino)methyl]furan som udgangsmateriale, hvorefter den del af molekylet, hvortil nitromethylen-gruppen er knyttet færdiggøres, beskriver dansk patentansøgning nr. 5820/81 indførelse af en formyl-•J5 gruppe i 5-stillingen af 2-[ (2-aminoethyl) thiol]methylfuran med formlen (G) 20 i en kompliceret reaktionsrække, hvorpå sidekæden færdiggøres på en kendt måde, og dimethylaminogruppen indføres ved en reduktiv aminering med dimethylamin og et hydridoborat el-25 ler hydridoaluminat.
Det oplyses ikke, hvori det fordelagtige ved fremgangsmåden skulle bestå, men det kan i hvert fald ikke være udbyttets størrelse, der efter eksemplerne at dømme ved det angivne sluttrin er 1-18%, regnet som krystallinsk materia-3q le, hvortil kommer, at udgangsaldehydet fremstilles i fem trin ud fra (G), hvor aminogruppen er beskyttet med fx en phthalimidogruppe hvilke fem trin under ét giver et udbytte på 3-6%. Fremgangsmåden må således anses for uegnet til fremstilling af ranitidin i kommerciel målestok, da total-35 udbyttet altså må være 0,36-1,08% ud fra (G).
Der er således stærkt behov for en industriel anvendelig fremgangsmåde, der, ud fra lettilgængelige råmaterialer, i teknisk enkle reaktionstrin, i godt udbytte, giver rani- 5
DK 153758 B
tidin med høj renhed uden anvendelse af komplicerede rensningsmetoder.
Dette opnås ved den i krav 1 angivne fremgangsmåde, der illustreres i nedenstående reaktionsskema, som viser 5 en sammenhængende reaktionsfølge der også indbefatter fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser (IV) og (V), af hvilke forbindelsen V som allerede nævnt er genstand for opfindelsen.
(II) 15 CH s \ \ u ·5 J>C = CHNO \ (IV) CH-jNIT \ (III b) \ (ii) CH3NH2 n.X»ch3
(V) H H
/N02 (iii)
25 \ncH3 (C6H5)3^N(CH3)2,X"/(CH3)2NH
Ranitidin (I) (X = Cl eller Br) (VI)
Udgangsforbindelsen 5-[[(2-aminoethyl)thio]methyl]-^ 2-furanmethanol (II) er kendt fra dansk patentansøgning nr. 5812/78, hvor forbindelsen betegnes 2-[[5-(hydroxymethyl)- 2-furanylmethyl]thio]ethanamin. Forbindelsen har ikke tidligere været anvendt til fremstilling af ranitidin, og der er ikke tidligere angivet fysiske data for den. Den frem-^ stilles ifølge et eksempel i ovennævnte ansøgning i fire trin, i ringe udbytte (21%), ud fra furfurylmercaptan. Det har nu vist sig, at forbindelsen kan fremstilles på en an- 6
DK 153758 B
den måde og i højt udbytte (81%), ud fra det kommercielt tilgængelige 5 -[(dimethylamino)methyl]-2-furanmethanol, som vist i følgende reaktionsskema Η<^ζν^«“3,3,χ'- (a) 10 base (II) 15 (X'= Cl, Br, I)
Omsætningen af forbindelse (II) med det kommercielt tilgængelige 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethylen (III a) udføres i organiske opløsningsmidler, fortrinsvis lavere 20 alifatiske alkoholer eller andre laverekogende polære opløsningsmidler som acetonitril, hvorved forbindelsen (IV) kan vindes i 70-80% udbytte. Reaktionen gennemføres fortrinsvis mellem stuetemperatur og det pågældende opløsningsmiddels kogepunkt.
25 Den påfølgende omsætning af forbindelsen (IV). med me- thylamin forløber ved moderat temperatur, fortrinsvis mellem 0°C og 100°C i organiske opløsningsmidler, som fx lavere alkoholer og nitriler, hvor især ethanol, methanol og ace-tonitril har vist sig velegnede. Forbindelsen (V) fås i 30 højt udbytte (>90%), og metoden er særdeles velegnet til industriel produktion.
Det har overraskende vist sig at forbindelsen (V) ved behandling med N,N-dimethylaminotriphenylphosphonium-salte og dimethylamin i henhold til opfindelsen, under for-35 holdsvis moderate betingelser (ca. 90°C), i organiske opløsningsmidler (som fx dimethylformamid), kan omdannes til ra-nitidin (I) i udbytter på 50-70%. Raniditin kan ved frem- 7
DK 153758 B
gangsmåden ifølge opfindelsen udvindes som fri base i høj renhed, eller det kan, om ønsket, med en syre, omdannes til et salt fx hydrochloridet.
Den beskrevne omdannelse af forbindelsen V til rani-5 tidin i godt udbytte under milde reaktionsbetingelser er yderst overraskende, idet det er ukendt at omdanne alkoholer til dimethylaminoforbindelser ved moderat opvarmning med dimethylaminotriphenylphosphoniumsalte og dimethylamin.
Det er også overraskende at forbindelsen V ved omsæt-10 ningen kun reagerer med hydroxylgruppen og ikke, som man kunne forvente, med molekylets anden sidekæde, der indeholder flere reaktive grupper.
Det i reaktionen anvendte reagens (VI), kan fremstilles in situ eller i en stamopløsning ved at man opløser 15 triphenylphosphin i et organisk opløsningsmiddel som fx dimethylformamid, dernæst tilsætter chlor eller fortrinsvis brom og til slut dimethylamin i overskud.
I lighed med de foregående trin er også trin (iii) velegnet til industriel produktion, og den samlede reaktions-20 række tillader da også fremstilling af ranitidin i et totaludbytte på ca. 50% ud fra forbindelse (II).
En ganske særlig fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er, at alle udgangsmaterialer er billige, og i det omfang de ikke indgår i slutproduktet, kan de let re-25 genereres (fx triphenylphosphin).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal belyses nærmere ved de følgende udførelseseksempler, hvoraf eksemplerne A-G belyser fremstilling af udgangsmaterialet, mens eksemplerne 1-3 belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
30
Eksempel A
5-(Hydroxymethyl)-N,N,N-trimethyl-2-furanmethanaminium-bromid (a)_;_ 35 Methylbromid (38 g, 400 mmol) i acetone (100 ml) sættes i løbet af 30 minutter til 5-[(dimethylamino)methyl]-2-furan-methanol (52,2 g, 336 mmol) opløst i acetone (300 ml) ved 20-30°C. Efter yderligere 1 time ved 25°C frafiltreres de 8
DK 1S3758B
dannede krystaller og vaskes med acetone. Tørring ved 60°C giver 81,4 g (97%) (a) som hvide krystaller. Smp. 151-153°C.
Beregnet for CgH^gBrNC^: C 43,21 H 6,45 Br 31,95 N 5,60
Fundet C 43,11 H 6,45 Br 32,00 N 5,46% 5 5-[[(2-Åminoethyl)thio]- methyl]-2-furanmethanol (XI) 5-(Hydroxymethyl)-N,N,N-trimethyl-2-furanmethanaminium-bromid (a) (100,0 g, 400 mmol), cysteamin hydrochlorid 10 (48,0 g,420 mmol) og 85% kaliumhydroxidpulver (52,8 g, 800 mmol) suspenderes i 1-butanol-toluen (1:1) (600 ml), og opvarmes under nitrogen til tilbagesvaling i 18 timer.
Efter køling til 25°C vaskes suspensionen med: 1) vand (160 ml og 2) 25% natriumchloridopløsning (160 ml). Den organiske 15 fase inddampes i vandstrålevacuum, hvorpå remanensen opløses i methanol (150 ml) og sættes til en opløsning af oxalsyre dihydrat (50,4 g, 400 mmol) i methanol (600 ml) ved stuetemperatur. De dannede krystaller filtreres fra, vaskes med methanol og tørres. Udbytte 91,5 g (83%) af (II), oxal-20 syre, som et off-white krystallinsk produkt. Smp. 137-138°C (dekomp.) i en renhed på 95% (HPLC). Ved omkrystallisation fra methanol fås smp. 140-141°C (dekomp.).
Beregnet for C^H^NOgS: C 43,31 H 5,45 N 5,05 S. 11,57 Fundet: C 43,21 H 5,42 N 5,08 S 11,65% 25
Isolering af forbindelsen (II). som fri base:
Til (II), oxalsyre (55,4 g, 200 mmol) i vand (350 ml) og 1-butanol-toluen (1:1) (250 ml) sættes kaliumhydroxidper ler (30 g, 450 mmol). De dannede faser adskilles, og vandig fasen ekstraheres med 1-butanol-toluen (1:1) (250 ml). De organiske faser forenes og inddampes i vandstrålevacuum, hvorved opnås 37,4 g af forbindelsen (II) som en lys citrongul olie.
35
Eksempel B
9
DK 153758 B
N—[2—[[[5—(Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]ethyl] -1 -methylthio-2-nitroethenamin (IV)___ (II) (37,4 g, 200 mmol) opløst i acetonitril (60 ml) dryp-5 pes i løbet af 60 minutter til en opløsning af 1,1-bis- (methylthio)-2-nitroethen (III a) (33,0 g, 200 mmol) i acetonitril (300 ml) under tilbagesvaling. Efter yderligere tilbagesvaling i 4 timer afdestilleres 180 ml. Omrøring natten over ved stuetemperatur og derpå 2 timer på isbad, 10 filtrering, vask med acetonitril og tørring giver 46,2 g (76%) (IV) som et citrongult pulver. Smp. 97-100°C.
Beregnet for C 43,40 H 5,30 N 9,21 S 21,07
Fundet: C 43,66 H 5,41 N 9,39 S 21,03% i 15 H-NMR-spektret af produktet er i overensstemmelse med den givne struktur.
Eksempel C
20 N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]ethyl] -1-methylthio-2-nitroethenamin (IV) (ud fra a, uden op- rensning af (II))_ 5-(Hydroxymethyl)-N,N,N-trimethyl-2-furanmethanaminium-25 bromid (a) (25,0 g, 100 mmol), cysteamin hydrochlorid (12,0 g, 105 mmol), og 85% kaliumhydroxidpulver (13,2 g, 100 mmol) suspenderes i 1-butanol-toluen (1:1) (150 ml), og opvarmes under nitrogen til tilbagesvaling i 18 timer. Efter køling til 25°C vaskes suspensionen med: 1) vand (40 ml) og 2) 25% 30 natriumchloridopløsning (40 ml) . Den organiske fase inddampes i vandstrålevacuum til 18,5 g rå forbindelse (II). Dette opløses i acetonitril (60 ml) og dryppes i løbet af 90 minutter til 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethen (III a)(16,5 g, 100 mmol) i acetonitril (150 ml) under tilbagesvaling. Fort-35 sat tilbagesvaling under nitrogen i 5 timer, omrøring ved stuetemperatur natten over, afkøling i isbad i 4 timer, filtrering, vask med acetonitril og tørring giver 19,6 g (IV) (65% baseret på a) som et citrongult pulver med smp. 97-100°C.
DK 153758 B
Eksempel D
1° N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyi]methyl]thio]ethyl] -1- methylthio-2-nitroethenamin (IV) (ud fra a, uden rensning af (II))_ 5 Natrium (9,20 g, 400 mmol) opløses i ethanol (300 ml).
Der køles og tilsættes cysteamin hydrochlorid (22,8 g, 200 mmol), hvorpå blandingen omrøres under nitrogen 1 time.
Der tilsættes 5-(hydroxymethyl)-N,N,N-trimethyl-2-furan-methanaminiumbromid (a) (50,0 g, 200 mmol). Derpå tilbage-svales under nitrogen i 20 timer. Efter inddampning til 150 ml frafiltreres udfældede salte ved 20°C. Filtratet sættes i løbet af 2 timer til en opløsning af 1,1-bis -(methylthio)-2-nitroethen (III a) (32,2 g, 195 mmol) i ethanol (320 ml) under tilbagesvaling. Efter yderligere 3 ^ 5 timers tilbagesvaling omrøres natten over ved stuetemperatur og derpå ved 0°C i 1 time. Filtrering, vask med ethanol og tørring giver- 27,7 g (IV) (46% baseret på a). Smp. 96-98°C.
20
Eksempel E
N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyi]methyl]thio]ethyl]-N1-methyl-2-nitro-T,T-ethendiamin. (V)_ 25 N—[2—[[[5-Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio)ethyl]- 1-methylthio-2-nitroethenamin (IV) (39,5 g, 130 mmol) opløses i 33% methylamin i ethanol (190 ml) og omrøres ved stuetemperatur i 20 timer. Efter inddampning til ca. 60 ml tilsættes der tetrahydrofuran (400 ml). Omrøring natten 30 over ved stuetemperatur, filtrering, vask med tetrahydrofuran og tørring giver 34,6 g (93%) (V) som et hvidt pulver.
Smp. 105,5-108°C.
Beregnet for C^H^N^S: C 45,98 H 5,97 N 14,62 S 11,16 Fundet: C 45,95 H 6,02 N 14,72 S 11,20% 35 1 13 H-NMR- og C-NMR-spektre af produktet er i overensstemmelse med dén givne struktur.
Eksempel F
11
DK 153758 B
N —[2 — C[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (V) (ud fra (II), uden oprensning af (IV))_ 5 5-[[(2-Aminoethyl)thio]methyl]-2-furanmethanol (II) (9,35 g, 50 mmol) i ethanol (30 ml) sættes under nitrogen til en opløsning af 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethen (III a) (8,25 g, 50 mmol) i ethanol (150 ml) under tilbagesvaling, i løbet af 45 minutter. Efter yderligere tilbagesvaling i 7 timer tilsættes 33% methylamin i ethanol (40 ml), hvorpå der omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter ind-dampning sættes tetrahydrofuran (100 ml) til den resulterende olie. Omrøring i 24 timer ved stuetemperatur, filtre-ring, vask med tetrahydrofuran og tørring giver 9,80 g (V) (68% baseret på (II)). Smp. 98-104°C. HPLC indicerede, at produktet var 95% rent.
2ø Eksempel G
N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N1-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (V)_ 5-[[(2-Aminoethyl)thio]methyl]-2-furanmethanol (II) 25 (2,8 g, 15 mmol) og 1-methylthio-1-methylamino-2-nitro- ethen (III b) (2,2 g, 15 mmol) opvarmes til tilbagesvaling i ethanol (25 ml) under nitrogen i 4 timer. Efter inddamp-ning til 10 ml, og tilsætning af tetrahydrofuran (35 ml), podes og køles til 0°C. Filtrering, vask med tetrahydro-2Q furan og tørring giver 1,7 g (37%) (V) som et hvidt produkt. Smp. 101-105°C.
35 12
DK 153758 B
Fremgangsmåde ifølge opfindelsen Eksempel 1 N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]- ethyl]-N1-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, hydrochlorid 5 (ranitidin/ hydrochlorid), ((I), hvdrochlorid)_
Til triphenylphosphin (23,6 g, 90 mmol) opløst i dimethylformamid (65 ml) sættes, under afkøling i løbet af 50 minutter, brom (13,9 g, 87 mmol). Til den resulterende 10 suspension sættes dimethylamin (13,0 g, 290 mmol) i løbet af 30 minutter ved 20-30°C under køling. Til denne opløsning sættes N-[2-[[[5-(hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (V)(8,61 g, 30 mmol) og blandingen opvarmes i lukket beholder til 90°C i 24 ti-15 mer.
Efter afkøling inddampes reaktionsblandingen i vand-strålevacuum, og der tilsættes 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml), 12% natriumchloridopløsning (100 ml) og kone. saltsyre (ca. 0,2 ml) til pH 3,5. Vandfasen vaskes derpå 20 med 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml), og behandles derpå med aktivt kul ved stuetemperatur. Til den filtrerede opløsning sættes 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml) og der indstilles med 11 N natriumhydroxid (ca. 2,6 ml) til pH 9,0. Vandfasen ekstraheres igen med 1-butanol-toluen (1:1). De 25 organiske faser vaskes med 12% natriumchloridopløsning (100 ml). De forenede organiske ekstrakter inddampes i vandstrålevaeuum og opløses i 2-propanol. Opløsningen filtreres gennem et lag kiselgel (15 g). Filterlaget skylles efter med 2-propanol. Filtratet inddampes til 110 ml, 30 og der tilsættes 8 N saltsyre (ca. 3,0 ml) til pH 4,0.
Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur og derpå 1 time på isbad. De udskilte krystaller frafiltreres og vaskes med 2-propanol. Tørring giver 7,02 g (67%) ranitidin, hydrochlorid som et beigefarvet produkt. Smp. 135-137°C 35 (dekomp.).
13
DK 153758 B
Beregnet for C^H^CIN^O^S: C 44,50 H 6,61 Cl 10,11 N 15,97 S 9,14 Fundet: C 44,26 H 6,67 Cl 10,26 N 16,00 S 9,13%
Efter omkrystallisation fra dimethylformamid-ethylacetat
S O
smeltede produktet ved 137-38 C (dekomp.).
^H-NMR og IR-spektre viste, at produktet var identisk med autentisk ranitidin hydrochlorid.
10 Eksempel 2
Ranitidin, hydrochlorid
Samme fremgangsmåde som i eksempel 1, men med anvendelse af chlor (6,2 g, 87 mmol) i stedet for brom (13,9 g, ^ 87 mmol). Udbytte: 48% ranitidin, hydrochlorid.
Eksempel 3 20 __________
Ranitidin hydrochlorid a) (N,Nrdimethylamino)-triphenylphosphoniumbromid (VI)
Triphenylphosphin (78,6 g, 300 mmol) opløses i dimethyl-25 formamid (300 ml). Brom (47,0 g, 294 mmol) tilsættes i løbet af 40 minutter ved 10-14°C. Til den resulterende suspension tilledes dimethylamin (67 g, 1,5 mol) i løbet af 30 minutter ved 20-30°C. Den resulterende opløsning af (VI) (o,63 mmol/g) bruges direkte i næste trin.
30 b) N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]2-furanyl]methyl]thio]- ethyl]-N,-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamin, hydrochlorid (Ranitidin, hydrochlorid) ((I), hydrochlorid)_ N-[2-[[[5-(hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl3thio]ethyl]-35 NLmethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (V) (8,61 g, 30 mmol) op- 14
DK 153758 B
varmes med ovenstående opløsning af (VI) (98,0 g, 60 mmol) til 90°C i autoklav i 20 timer. Reaktionsblandingen inddampes i vandstrålevacuum, og der tilsættes 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml), 12% natriumchloridopløsning (100 ml) og koncentreret saltsyre (0,5 ml) til pH 4,0. Efter omrøring skilles de dannede faser, og vandfasen vaskes med yderligere 1-butanol-toluen (1:1) (2x100 ml). Til vandfasen sættes 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml) og derpå 9 N natriumhydroxid (4 ml) til pH 9,7. Vandfasen ekstraheres 1Q med 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml). De forenede organiske faser inddampes i vandstrålevacuum, og der tilsættes 2-pro-panol (80 ml). Denne opløsning filtreres gennem et lag kiselgel (15 g). Filterlaget skylles efter med 2-propanol. Filtratet inddampes til 100 ml, og der tilsættes 8 N salt-.J2 syre (3 ml) til pH 4,0. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur, filtreres der og vaskes med 2-propanol.
Tørring giver 6,1 g (58%) (I), hydrochlorid som et beige-farvet produkt. HPLC indicerede en renhed på 96%. Smp. 130-134°C (dekomp.) 20 25 1 35
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin med formlen (I) /ΓΛ fHN°2 (CH3)2NCH2_^ n___CH2SCH2CH2NHCNHCH3 (I) ^ q eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter N-[2-[[[5-(hydroxymethyl)-2-furanyl]-methyl]thio]ethyl3-Ν'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin med formlen (V) 15 /ΓΛ CHN°2 HOCH2 —CH2SCH2CH2NHCNHCH3 (V) i et organisk opløsningsmiddel med dimethylamin og et (N,
20 N-dimetylamino)triphenylphosphoniumhalogenid med formlen (VI) (C6H5)3$N(CH3)2, Hal“ (VI) 25 hvor Hal betegner brom eller chlor, hvorpå det derved dannede ranitidin om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf.
2. Derivat af 5-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-2-furan-methanol til brug som udgangsmateriale for den i krav 1 30 angivne fremgangsmåde, kendetegnet ved, at det er N-[2-[[[5-(hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]-thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin med formlen (V) 1 Γ\ fN02 (V) hoch2-—({)>—ch2sch2ch2nhcnhch3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK438485A DK153758C (da) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmåden |
| DK438485 | 1985-09-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK153758B true DK153758B (da) | 1988-08-29 |
Family
ID=8133057
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK438485A DK153758C (da) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmåden |
| DK438485D DK153758B (da) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmaaden |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK438485A DK153758C (da) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmåden |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0219225B1 (da) |
| JP (2) | JPH0730063B2 (da) |
| KR (1) | KR940003296B1 (da) |
| AR (1) | AR241462A1 (da) |
| AT (1) | ATE40888T1 (da) |
| BR (1) | BR8604449A (da) |
| CA (1) | CA1263400A (da) |
| DE (1) | DE3662145D1 (da) |
| DK (2) | DK153758C (da) |
| ES (1) | ES2001804A6 (da) |
| FI (1) | FI89596C (da) |
| GR (1) | GR862445B (da) |
| IS (1) | IS3148A7 (da) |
| MA (1) | MA20777A1 (da) |
| NO (1) | NO169650C (da) |
| PT (1) | PT83420B (da) |
| SU (1) | SU1531854A3 (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5541335A (en) * | 1994-07-11 | 1996-07-30 | Torcan Chemical Ltd. | Process for preparing nizatidine |
| US5981757A (en) * | 1998-02-02 | 1999-11-09 | Torcan Chemical Ltd. | Nizatidine preparation |
| CN112028862A (zh) * | 2020-08-18 | 2020-12-04 | 北京云鹏鹏程医药科技有限公司 | 一种低ndma含量盐酸雷尼替丁的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR230275A1 (es) * | 1980-12-30 | 1984-03-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de n-(2-((5-dimetilamino)metil-2-furanilmetil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1 1-etenodiamina(ranitidina) |
-
1985
- 1985-09-27 DK DK438485A patent/DK153758C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 DK DK438485D patent/DK153758B/da not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-09 IS IS3148A patent/IS3148A7/is unknown
- 1986-09-10 FI FI863651A patent/FI89596C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 AT AT86306998T patent/ATE40888T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 EP EP86306998A patent/EP0219225B1/en not_active Expired
- 1986-09-10 DE DE8686306998T patent/DE3662145D1/de not_active Expired
- 1986-09-12 AR AR86305230A patent/AR241462A1/es active
- 1986-09-17 BR BR8604449A patent/BR8604449A/pt not_active Application Discontinuation
- 1986-09-18 NO NO86863735A patent/NO169650C/no unknown
- 1986-09-22 CA CA000518765A patent/CA1263400A/en not_active Expired
- 1986-09-22 JP JP61224067A patent/JPH0730063B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-23 PT PT83420A patent/PT83420B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-23 KR KR1019860007929A patent/KR940003296B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 GR GR862445A patent/GR862445B/el unknown
- 1986-09-26 SU SU864028187A patent/SU1531854A3/ru active
- 1986-09-26 MA MA21005A patent/MA20777A1/fr unknown
- 1986-09-26 ES ES8602232A patent/ES2001804A6/es not_active Expired
-
1994
- 1994-10-05 JP JP6240952A patent/JP2520376B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2001804A6 (es) | 1988-06-16 |
| SU1531854A3 (ru) | 1989-12-23 |
| CA1263400A (en) | 1989-11-28 |
| DE3662145D1 (en) | 1989-03-30 |
| KR870003083A (ko) | 1987-04-15 |
| KR940003296B1 (ko) | 1994-04-20 |
| EP0219225A1 (en) | 1987-04-22 |
| FI863651A (fi) | 1987-03-28 |
| MA20777A1 (fr) | 1987-04-01 |
| PT83420B (pt) | 1989-01-17 |
| AR241462A1 (es) | 1992-07-31 |
| DK438485D0 (da) | 1985-09-27 |
| NO863735L (no) | 1987-03-30 |
| ATE40888T1 (de) | 1989-03-15 |
| JP2520376B2 (ja) | 1996-07-31 |
| GR862445B (en) | 1987-01-27 |
| PT83420A (en) | 1986-10-01 |
| FI89596B (fi) | 1993-07-15 |
| JPH0730063B2 (ja) | 1995-04-05 |
| NO863735D0 (no) | 1986-09-18 |
| DK153758C (da) | 1995-10-02 |
| JPH07316146A (ja) | 1995-12-05 |
| IS3148A7 (is) | 1987-03-28 |
| EP0219225B1 (en) | 1989-02-22 |
| JPS6272680A (ja) | 1987-04-03 |
| NO169650B (no) | 1992-04-13 |
| FI863651A0 (fi) | 1986-09-10 |
| FI89596C (fi) | 1993-10-25 |
| DK438485A (da) | 1987-03-28 |
| NO169650C (no) | 1992-07-22 |
| BR8604449A (pt) | 1987-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0721218A2 (pt) | processo para a oxidação de determinadas sulfiliminas substituìdas para sulfoximinas inseticidas | |
| CN108440345B (zh) | 一种磺酰胺类化合物的制备方法 | |
| KR20120014005A (ko) | ［４－（２－클로로－４－메톡시－５－메틸페닐）－５－메틸－티아졸로－２－일］－［２－사이클로프로필－１－（３－플루오로－４－메틸페닐）－에틸］－아민의 제조방법 | |
| DK153758B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmaaden | |
| SU528032A3 (ru) | Способ получени 1-алкил-4-фенилили-4-(2"-тиенил)-2(1н)-хиназолинонов | |
| US5064963A (en) | Process for the synthesis of n-(3-(1h-imidazol-1-yl)phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines | |
| RU2044737C1 (ru) | Производные 2,3-дигидропирано[2,3-b]пиридина или их соли, способ их получения 2-аминометил-2,3-дигидропирано(2,3-b)пиридина в качестве исходного вещества для получения производных 2,3-дигидропирано[2,3-b]пиридина и способ его получения | |
| KR0147820B1 (ko) | 치환 에텐류의 제조방법 | |
| SU1419519A3 (ru) | Способ получени 1- @ 2- @ 5-(диметиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил @ -амино-1-метиламино-2-нитроэтилена или его гидрохлорида | |
| DK153757B (da) | Derivat af 5-((2-aminoethyl)-thiomethyl)-2-furanmethanol | |
| DK169621B1 (da) | Propionamidinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| JP2767295B2 (ja) | インドール―３―カルボニトリル化合物の製造方法 | |
| KR870000165B1 (ko) | N-[2-[[[5-(디메틸아미노)-메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-n'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민의 제조방법 | |
| RU2042671C1 (ru) | Производное дикетен-имина в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина и способ его получения | |
| JPH0665198A (ja) | ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドを工業的に製造するための新規な方法 | |
| SU232981A1 (ru) | Способ получения 2- | |
| FI102166B (fi) | Menetelmä N,N-dimetyyliaminometyyliaryyliyhdisteiden valmistamiseksi | |
| SU1384197A3 (ru) | Способ получени 1- @ 2-(5-(ди-метиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил) @ амино-1-(метиламино)-2-нитроэтилена или его гидрохлорида и способ получени дигидрохлорида 2-(2-аминоэтил)-тиометил-5-(диметиламинометил)-фурана или его моногидрохлорида | |
| JPH02124868A (ja) | Ｎ―スルファミル―プロピオンアミジン誘導体の製造方法 | |
| SU293808A1 (ru) | Способ получения производных пиперазина | |
| SU795473A3 (ru) | Способ получени -замещенных -2-/2-фуРилэТил/-АМиНОВ илииХ СОлЕй | |
| JPH0782242A (ja) | Ｎ−置換−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン類の単離方法 | |
| HU213264B (en) | Method for producing n,n'disubstituted, 2 nitro 1,1-ethene-diamines | |
| JPH0256476A (ja) | フラン誘導体の製造法 | |
| NO120145B (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |