JPH0256476A - フラン誘導体の製造法 - Google Patents
フラン誘導体の製造法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はフラン誘導体の製造法に関する。
ラニチジンとして知られ、下記式（１）は、下記式（Ｉ
Ｉ＋） ／＼／＼ Ｒ１Ｒ２ＮＡｌｋＯ（ＣＨ２）。Ｘ（ＣＨ２）１．１Ｎ
Ｈ２のアミンを、下記式（ＩＶ） （Ｌｌ＋） を有するフラン誘導体Ｎ−［２−（（（５−（ジメチル
アミノ）メチル−２−フラニル〕−メチル〕チオ〕エチ
ル〕−Ｎ′−メチル−２−二トロー１゜１−エテンジア
ミンは、有効な選択的Ｈ２−拮抗剤として英国特許第１
５６５９６６号明細書に開示されている。
Ｉ＋） ／＼／＼ Ｒ１Ｒ２ＮＡｌｋＯ（ＣＨ２）。Ｘ（ＣＨ２）１．１Ｎ
Ｈ２のアミンを、下記式（ＩＶ） （Ｌｌ＋） を有するフラン誘導体Ｎ−［２−（（（５−（ジメチル
アミノ）メチル−２−フラニル〕−メチル〕チオ〕エチ
ル〕−Ｎ′−メチル−２−二トロー１゜１−エテンジア
ミンは、有効な選択的Ｈ２−拮抗剤として英国特許第１
５６５９６６号明細書に開示されている。
種々のラニチジン製造法も英国特許第１５６５９６６号
明細書に記載されている。一つの方法によれば、ラニチ
ジンを含む下記一般式（１１）の化合物 の化合物と反応させることによって製造できる。
明細書に記載されている。一つの方法によれば、ラニチ
ジンを含む下記一般式（１１）の化合物 の化合物と反応させることによって製造できる。
上記式（Ｉ＋） 、 （ＩＩ＋）および（ＩＶ）ｉ：：
おイテ、ＲおよびＲ２は同一でも相違していてもよく、
■ 各々、水素低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケ
ニル、アルアルキルまたは酸素原子若しくは基−Ｎ （
−Ｒ４’）−（ここで、Ｒ４は水素または低級アルキル
を表わす）によって介入された低級アルキルを表わすか
、Ｒ，およびＲ２は窒素と結合して、共に０および−Ｎ
（−Ｒ４）−がら選ばれる他のへテロ原子を含む複素
環を形成することもあり、 Ａ １ ｋは炭素数１〜６のアルキレン直鎖または分枝
鎖を表わし、 Ｘは−ＣＨ２−１０またはＳを表わし、ｍは２〜４の整
数であり、ｎは１または２、或いはＸがＳまたは−ＣＨ
２−の場合、ｎは０． １または２であり、 Ｒ３は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはアル
コキシアルキルを表わし、 Ｙは−ＮＲまたは−ＣＨＲを表わし、 Ｒ５は水素、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリール
、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを表わ
し、 Ｒ６はニトロ、アリールスルホニルまたはアルキルスル
ホニルを表わし、 Ｌは脱＃Ｉ基を表わす。
おイテ、ＲおよびＲ２は同一でも相違していてもよく、
■ 各々、水素低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケ
ニル、アルアルキルまたは酸素原子若しくは基−Ｎ （
−Ｒ４’）−（ここで、Ｒ４は水素または低級アルキル
を表わす）によって介入された低級アルキルを表わすか
、Ｒ，およびＲ２は窒素と結合して、共に０および−Ｎ
（−Ｒ４）−がら選ばれる他のへテロ原子を含む複素
環を形成することもあり、 Ａ １ ｋは炭素数１〜６のアルキレン直鎖または分枝
鎖を表わし、 Ｘは−ＣＨ２−１０またはＳを表わし、ｍは２〜４の整
数であり、ｎは１または２、或いはＸがＳまたは−ＣＨ
２−の場合、ｎは０． １または２であり、 Ｒ３は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはアル
コキシアルキルを表わし、 Ｙは−ＮＲまたは−ＣＨＲを表わし、 Ｒ５は水素、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリール
、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを表わ
し、 Ｒ６はニトロ、アリールスルホニルまたはアルキルスル
ホニルを表わし、 Ｌは脱＃Ｉ基を表わす。
脱離基の例として、ハロゲン、３，５−ジメチルピラゾ
リル、アルコキシまたはメチルチオが挙げられ、Ｌがメ
チルチオである式（１■）の化合物を使用することは特
に有利である。
リル、アルコキシまたはメチルチオが挙げられ、Ｌがメ
チルチオである式（１■）の化合物を使用することは特
に有利である。
欧州特許明細書第２３０１２７号には、式（１■）の化
合物（Ｒ３はメチル基、ＹはｃＨＮｏ２、ＬはＣ１−４
アルコキシ基を表わす）と下記式（Ｖ）（ＣＨ３）２Ｎ
ＣＨ２ＮＣＨ２５ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を有する４−（１
”（２−アミノエチル）チオコメチル）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−２−チアゾールメタンアミンとの反応により抗潰
瘍化合物ニザチジンが得られることが開示されている°
。。
合物（Ｒ３はメチル基、ＹはｃＨＮｏ２、ＬはＣ１−４
アルコキシ基を表わす）と下記式（Ｖ）（ＣＨ３）２Ｎ
ＣＨ２ＮＣＨ２５ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を有する４−（１
”（２−アミノエチル）チオコメチル）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−２−チアゾールメタンアミンとの反応により抗潰
瘍化合物ニザチジンが得られることが開示されている°
。。
式（ＩＩ＋）のアミン（ＲおよびＲ２は共にメチル基を
表わし、Ａｌｋはメチレン基、ＸはＳ、 ｎは１、ｍは
２を表わす）と、式（ＩＶ）の化合物（Ｒ３はメチル基
、ＹはＣＨＮＯ２、Ｌはアルコキシ基を表わす）との反
応は新規であり有用なラニチジンの製造法を提供し、特
に、式（ＩＩ＋）のアミンをＬがメチルチオ基を表わす
式（１ｖ）の化合物と反応させると生ずるメタンチオー
ルの発生が回避されるという効果がある。チオールの周
囲への放出を防ぐ必要がある為、これは重要な効果であ
るが、操作が高価な特別の設備を使用しなければならな
い。
表わし、Ａｌｋはメチレン基、ＸはＳ、 ｎは１、ｍは
２を表わす）と、式（ＩＶ）の化合物（Ｒ３はメチル基
、ＹはＣＨＮＯ２、Ｌはアルコキシ基を表わす）との反
応は新規であり有用なラニチジンの製造法を提供し、特
に、式（ＩＩ＋）のアミンをＬがメチルチオ基を表わす
式（１ｖ）の化合物と反応させると生ずるメタンチオー
ルの発生が回避されるという効果がある。チオールの周
囲への放出を防ぐ必要がある為、これは重要な効果であ
るが、操作が高価な特別の設備を使用しなければならな
い。
本発明は、下記式（■１）
％式％
−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミンを、下記式（
Ｖｌｌ） （式中、ＬはＣ１−４アルコキシ基を表わす。）の１−
アルコキシ−Ｎ−メチル−２−二トロエタンアミンと反
応させることを特徴とする、式（１）のラニチジンの製
造法を提供するものである。
Ｖｌｌ） （式中、ＬはＣ１−４アルコキシ基を表わす。）の１−
アルコキシ−Ｎ−メチル−２−二トロエタンアミンと反
応させることを特徴とする、式（１）のラニチジンの製
造法を提供するものである。
アルコキシ基りのアルキル部分は直鎖でも分枝鎖でもよ
く、Ｌは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシま
たはｔ−ブトキシ基であり、エトキシが特に好ましい。
く、Ｌは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシま
たはｔ−ブトキシ基であり、エトキシが特に好ましい。
本発明の反応は水またはアルコール（たとえば、エタノ
ール）またはそれらの混合物のような溶媒中で、好適に
は室温で行う。或いは、アミン（ｙりおよびアルコキシ
化合物ｍｌ）を溶媒不存在下にたとえば８０〜１００℃
で加熱する。
ール）またはそれらの混合物のような溶媒中で、好適に
は室温で行う。或いは、アミン（ｙりおよびアルコキシ
化合物ｍｌ）を溶媒不存在下にたとえば８０〜１００℃
で加熱する。
式（■りのアミンは遊離塩基として、または有機乃至無
機酸との塩の形で、たとえば酢酸塩ままたは塩酸塩とし
て使用できる。
機酸との塩の形で、たとえば酢酸塩ままたは塩酸塩とし
て使用できる。
式ｍｌ）のアルコキシニトロエデンアミンは、Ｌがアル
キルチオ（たとえば、メチルチオ）基を表わす式Ｖｌ＋
の対応二トロエテンアミンを、好適にはアルカリ金属（
たとえば、ナトリウム）を適当なアルコール（たとえば
、エタノール）に溶解させてその場で発生させた適当な
アルコキシドと反応させることによって調製できる。
キルチオ（たとえば、メチルチオ）基を表わす式Ｖｌ＋
の対応二トロエテンアミンを、好適にはアルカリ金属（
たとえば、ナトリウム）を適当なアルコール（たとえば
、エタノール）に溶解させてその場で発生させた適当な
アルコキシドと反応させることによって調製できる。
所望により、−度得られた式（Ｉ）のフラン誘導体は常
法を用いて塩酸塩等の酸付加塩に転化させることもでき
る。たとえば、適量の式（１）の遊離塩基と塩酸等の酸
とを適当な溶媒、たとえば、エタノール、イソプロパツ
ール等のアルコール、または酢酸エチル等のエステル中
で混合すればよい。
法を用いて塩酸塩等の酸付加塩に転化させることもでき
る。たとえば、適量の式（１）の遊離塩基と塩酸等の酸
とを適当な溶媒、たとえば、エタノール、イソプロパツ
ール等のアルコール、または酢酸エチル等のエステル中
で混合すればよい。
本発明は下記の実験例により説明されるが、これらに限
定されるものではない。該実験例中、温度は℃である。
定されるものではない。該実験例中、温度は℃である。
製造例
１−エトキシ−Ｎ−メチル−２−二トロエテンアミンナ
トリウム（１，５ｇ）を攪拌しながら無水エタノール（
１００ｍｌ）に添加した。ナトリウムが完全に溶解した
時、無水エタノール（４００ｍｌ）に懸濁させたＮ−メ
チル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン（１０
０ｇ）の懸濁液を添加し、混合物を還流下で３時間半加
熱した。
トリウム（１，５ｇ）を攪拌しながら無水エタノール（
１００ｍｌ）に添加した。ナトリウムが完全に溶解した
時、無水エタノール（４００ｍｌ）に懸濁させたＮ−メ
チル−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン（１０
０ｇ）の懸濁液を添加し、混合物を還流下で３時間半加
熱した。
溶液を室温迄冷却し、沈殿固体を集めて工業用メチル変
性酒精（ＩＭＳ）（３Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、真空中
６０℃で乾燥すると、標記化合物（７５，２ｇ）が得ら
れた。反応混合物を約１００ｍ１迄濃縮し、再度室温迄
冷却したところ、二度目の固体（１１，２ｇ）が得られ
た。
性酒精（ＩＭＳ）（３Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、真空中
６０℃で乾燥すると、標記化合物（７５，２ｇ）が得ら
れた。反応混合物を約１００ｍ１迄濃縮し、再度室温迄
冷却したところ、二度目の固体（１１，２ｇ）が得られ
た。
これらの固体を合わせて酢酸エチルで再結晶化すると、
融点１２７．５〜１２９．５℃の標記化合物（６２，９
ｇ）が得られた。母液を蒸発させ、融点１２７〜１２９
．５℃の二度目の生成物（１３，１ｇ）が得られた。
融点１２７．５〜１２９．５℃の標記化合物（６２，９
ｇ）が得られた。母液を蒸発させ、融点１２７〜１２９
．５℃の二度目の生成物（１３，１ｇ）が得られた。
例 １
２−（（［５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニ
ル〕メチル〕チオ〕エタンアミン（１０，７ｇ）を水（
２０ｍｌ）に懸濁させた１−エトキシ−Ｎ−メチル−２
−二トロエテンアミン（７，３ｇ）の攪拌懸濁液に室温
で添加した。得られた溶液を一晩放置した後塩化ナトリ
ウム（５，８５ｇ）を添加すると乳濁液が得られ、これ
を５０″でメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（２Ｘ
２５ｍｌ）中に抽出した。抽出液を合わせて蒸発させる
と橙色の油分（１８，２５ｇ）が得られ、徐々に結晶性
の塊になった。
ル〕メチル〕チオ〕エタンアミン（１０，７ｇ）を水（
２０ｍｌ）に懸濁させた１−エトキシ−Ｎ−メチル−２
−二トロエテンアミン（７，３ｇ）の攪拌懸濁液に室温
で添加した。得られた溶液を一晩放置した後塩化ナトリ
ウム（５，８５ｇ）を添加すると乳濁液が得られ、これ
を５０″でメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（２Ｘ
２５ｍｌ）中に抽出した。抽出液を合わせて蒸発させる
と橙色の油分（１８，２５ｇ）が得られ、徐々に結晶性
の塊になった。
この生成物の一部（１４，６ｇ）をイソプロピルアセテ
ート（２５ｍｌ）で粉砕した。得られた沈ｍｌ）で洗浄
し、真空中３５″で乾燥丈ると生成物（４，２４ｇ）が
得られ、これをＭＩＢＫ（１５ｍｌ）（溶液をハイフロ
ー（Ｈｙｌ’ｌｏ ）で濾過）で再結晶化したところ、
融点７２．５〜７４．５’の標記化合物（１，０９ｇ）
が得られた。
ート（２５ｍｌ）で粉砕した。得られた沈ｍｌ）で洗浄
し、真空中３５″で乾燥丈ると生成物（４，２４ｇ）が
得られ、これをＭＩＢＫ（１５ｍｌ）（溶液をハイフロ
ー（Ｈｙｌ’ｌｏ ）で濾過）で再結晶化したところ、
融点７２．５〜７４．５’の標記化合物（１，０９ｇ）
が得られた。
例２
２− （ＣＣ５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン（１０，７ｇ）をＩ
ＭＳ（２０ｍｌ）に懸濁させた１−エトキシ−Ｎ−メチ
ル−２−二トロエテンアミン（７，３ｇ）の攪拌懸濁液
に室温で添加し、混合物を一晩攪拌した。薄層クロマト
グラフィー（シリカゲルを用い、エタノール：イソプロ
パノール：水：０．８８アンモニア２５：１５：２：２
で溶出）により反応混合物中に標記化合物が存在するこ
とが判明した。
ニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン（１０，７ｇ）をＩ
ＭＳ（２０ｍｌ）に懸濁させた１−エトキシ−Ｎ−メチ
ル−２−二トロエテンアミン（７，３ｇ）の攪拌懸濁液
に室温で添加し、混合物を一晩攪拌した。薄層クロマト
グラフィー（シリカゲルを用い、エタノール：イソプロ
パノール：水：０．８８アンモニア２５：１５：２：２
で溶出）により反応混合物中に標記化合物が存在するこ
とが判明した。
例３
２−（〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−１２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン（１０７ａ＋ｇ）と
１−エトキシ−Ｎ−メチル−２−二トロエテンアミン（
８７ｍｇ）とを攪拌しながら窒素雰囲気下１００°で３
０分間加熱した。次いで混合物をシリカ被覆プレート上
でクロマトグラフィーに付し、イソプロパツール２酢酸
エチル：水：０．８８アンモニア（１，５：２５：８：
２）で溶出るすると標記化合物（４０ｍｇ）が得られ、
これを薄層クロマトグラフィー（前記の溶媒系を用い、
シリカゲル上で実施）およびｎ、 ｒｎ、 ｒ。
ニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン（１０７ａ＋ｇ）と
１−エトキシ−Ｎ−メチル−２−二トロエテンアミン（
８７ｍｇ）とを攪拌しながら窒素雰囲気下１００°で３
０分間加熱した。次いで混合物をシリカ被覆プレート上
でクロマトグラフィーに付し、イソプロパツール２酢酸
エチル：水：０．８８アンモニア（１，５：２５：８：
２）で溶出るすると標記化合物（４０ｍｇ）が得られ、
これを薄層クロマトグラフィー（前記の溶媒系を用い、
シリカゲル上で実施）およびｎ、 ｒｎ、 ｒ。
分光分析に付したところ、ラニチジンの基準試料と一致
した。
した。
出願人代理人 佐 藤 −雄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の２−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エタンアミンを、下記式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、ＬはＣ＿１＿−＿４アルコキシ基を表わす。）
の１−アルコキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロエテンアミ
ンと反応させることを特徴とする、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ のラニチジンの製造法。 ２、ラニチジンを次いで酸付加塩に転化させる請求項１
に記載の方法。 ３、ラニチジンを次いで塩酸塩に転化させる請求項１に
記載の方法。 ４、Ｌがエトキシである、請求項１〜３のいずれかに記
載の方法。 ５、反応を溶媒中で行う、請求項１〜４のいずれかに記
載の方法。 ６、溶媒が水、アルコール、またはそれらの混合物であ
る、特許請求の範囲第５項に記載の方法。 ７、反応体を溶媒不存在下に加熱する、特許請求の範囲
第１項〜第４項のいずれかに記載の方法。 ８、式（VI）のアミンを遊離塩基または有機乃至無機酸
との塩の形で使用する、特許請求の範囲第１項〜第７項
のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8809836.3 | 1988-04-26 | ||
| GB888809836A GB8809836D0 (en) | 1988-04-26 | 1988-04-26 | Chemical process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0256476A true JPH0256476A (ja) | 1990-02-26 |
Family
ID=10635860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1105716A Pending JPH0256476A (ja) | 1988-04-26 | 1989-04-25 | フラン誘導体の製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0256476A (ja) |
| KR (1) | KR890016033A (ja) |
| DK (1) | DK200589A (ja) |
| FI (1) | FI891950A (ja) |
| GB (2) | GB8809836D0 (ja) |
| IT (1) | IT1231461B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004058693A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for production of alkanesulfonic acid |
-
1988
- 1988-04-26 GB GB888809836A patent/GB8809836D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-24 IT IT8947880A patent/IT1231461B/it active
- 1989-04-25 DK DK200589A patent/DK200589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-04-25 GB GB8909397A patent/GB2217713B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-25 FI FI891950A patent/FI891950A/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-25 KR KR1019890005430A patent/KR890016033A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-04-25 JP JP1105716A patent/JPH0256476A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK200589A (da) | 1989-10-27 |
| DK200589D0 (da) | 1989-04-25 |
| IT8947880A0 (it) | 1989-04-24 |
| FI891950A0 (fi) | 1989-04-25 |
| GB2217713B (en) | 1991-08-14 |
| GB8909397D0 (en) | 1989-06-14 |
| IT1231461B (it) | 1991-12-07 |
| FI891950A (fi) | 1989-10-27 |
| KR890016033A (ko) | 1989-11-28 |
| GB2217713A (en) | 1989-11-01 |
| GB8809836D0 (en) | 1988-06-02 |
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