SU1641191A3 - Способ получени 1,3,4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени 1,3,4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1641191A3 SU1641191A3 SU884355945A SU4355945A SU1641191A3 SU 1641191 A3 SU1641191 A3 SU 1641191A3 SU 884355945 A SU884355945 A SU 884355945A SU 4355945 A SU4355945 A SU 4355945A SU 1641191 A3 SU1641191 A3 SU 1641191A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- thiadiazole
- compound
- compounds
- formula
- cyanamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
- A01N47/36—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< directly attached to at least one heterocyclic ring; Thio analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
- A01N47/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —N=CX2 groups, e.g. isothiourea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
- A01N47/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —N=CX2 groups, e.g. isothiourea
- A01N47/44—Guanidine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
- A61L2/0088—Liquid substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/16—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
- A61L2/18—Liquid substances or solutions comprising solids or dissolved gases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению 1,3,4-тиадиазол 2 циан- амида ф-лы (I); CH-S-C(NR,12.)N, где RJ - Н, R,, CN, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противовирусной активностью. Цель - разработка способа получени более активных соединений. Получение ведут реакцией соединени N CH-S-C((NlTu)(, где R ( - алкил , с аммиаком. Дл получени целевого соединени (I), где R 5 - Н, а Кд. - CN, и соединени (I), где R и R образуют «СОШ), раздел ют эти соединени с последующим вьщелением целевого продукта и при необходимости переводом его в фармацевтически приемлемую соль путем обработки соответствующим органическим или неорганическим основанием. Предпочтительно реакции с аммиаком подвергают соединение, где Rf - меI СП тил. 1 а.п. ф-лы, 4 табл.
Description
С Јъ
Изобретение касаетс способа получени нового производного 2 амино 1,3,4- тиадиазола, а именно 1,3,4- тиадиазол 2-цианамида или его ф г-ма- цевтически приемлемых солей формулы
.S Mi-CN
If П N-N
обладающих противовирусными свойствами .
Цель изобретени - получение HQ- вого производного 2-амино-1,3,4-тиадиазола или его фармацевтически приемлемых солей, обладающего Фармакологическими преимуществами перед 2- амино-1,3,4-тиадиазолоМо
Пример получени . Этиловый сложный эфир (1,3, диазол 2 иламино)тиоксометшт карбаминовой кислоты.
В перемешиваемый раствор 19,2 г
(190 мл) 2-амино-1,3,4-тиадиазола в 200 мл ацетонитрица добавл ют одной порцией 25 г (190 мм) этоксикарбонил изотиоцианата Реакционную смесь пе
CD
Ы
ремешивают при 24°С в течение шестнадцати часов. Осадок собирают фильтрацией , промывают три раза этилацета- том и сушат, в результате чего полу- чают 35 г (выход 80%) этилового сложного эфира Х1,3,4-тиадиазол-2-иламино )тиоксометид карбаминовой кислоты
Вычислено; %: С 31,02; Н 3,47; N 24,12.
C6H6N40ZSZ
Найдено, %: С 31,32; Н 3,27; N 24,40.
Пример получени 2. 1,3,4 Тиадиазол-2 илтиомочевина.
Раствор 10 г этилового сложного эфира Ј( 1,3,4-тиадиазол-2 иламино) тиоксометил -карбаминовой кислоты (из примера 1) в 150 мл 1 н„ раствора гидрата окиси натри кип т т с обрат- ным холодильником в течение 90 мин. Раствор охлаждают и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и раствор ют в 20 мл воды Водный раствор подкисл ют добавлением 200 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Продукт собирают фильтрацией и подвергают рекристаллизации из И,М-диметилформамида, в результате чего получают 5 г 1,3,4- тиадиазол-2-илтиомочевины. Температура точки плавлени 253 С.
Вычислено, %: С 22,49; Н 2,52; N 34,975 S 40,02.
C3H4N4S2
Найдено, %: С 22,73; Н 2,33; N 34,74; S 40,26.
Пример 1. Метиловый сложный эфир н -1,3,4-тиадиазол-2-илкарбами- мидотионовой кислоты.
Смесь 4,8 г 1,3,4 тиадиазол 2-ил тиомочевины (из примера получени 2) в 45 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри , 15 мл этанола и 4 мл метил иодида нагревают до 40°С и поддерживают при этой температуре в течение дес ти минуто Смесь подкисл ют добавлением 50 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и сушат, в результате чего получают 3,02 г метилового сложного эфира N - 1,3,4 тиадиазол 2-илкарбамимидотио новой кислоты. Температура точки плавлени 116-117°
0 5 Q
0
с
5
0
Вычислено, %: С 27,57; Н 3,47; N 32,15; S 36,80.
C4H6W4S4
Найдено, %: С 27,78; Н 3,55; N 31,93; S 36,54.
Н-ЯМР (300 МГц) J (D6 Si) U: 2,2; (ЗН S, СН3); 8,90, шир. с. (2Н, NH2); 9,08, с, (1Н, кольцевой Н),
Масс-спектр магнитной индукции (МИ): исходный ион 174.
П р и м е р 2. Сложный этиловый эфир N -1,3,4 тиадиазол 2-илкарбами- мидотионовой кислоты
S N.NH2
fT,c
N-N S-CH2CH3
Раствор 3,2 г (20 мл) 1,3,4-тиади- илтиомочевины в 100 мл N,N- диметилформамида, содержащий 1,6 мл (20 мм) этил иодида и 2,12 г (20 мл) карбонат натри , перемешивают при 24°С в течение двадцати четырех часов . Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до масла при помощи выпаривани растворител при пониженном давлении. Масло подвергают хроматографической обработке на колонне, содержащей композицию Уотер- за, с использованием дл элюировани смеси 75% этил ацетата/гексан (объем/объем ) . Соответствующие фракции собирают, концентрируют до сухого состо ни , в результате чего получают твердое вещество, которое после кристаллизации из диэтилового просто- го эфира и гексана идентифицируют, как 2,08 г N -1,3,4 тиадиазол-2 ил карбамимидотионовой кислоты.
Вычислено, %: С 31,90; Н 4,28; N 29,76; S 34,06.
С N482
Найдено, %: С 32,18; Н 4,18; N 29,59; S 34,08.
ИК (КВг), см : 3259,9; 3089,2; 1624,2; 1510,4; 1416,8; 1377,3; 1347,1; 1247,1; 1209,5; 718,5.
Масс-спектр МИ: 188.
Примеры . Следующие сложные эфиры тиадиазолилкарбамимидоти- оновой кислоты получают в результате взаимодействи 1,3,4-тиадиазол-2- илтиомочевины с алкилгалогенидом в соответствии с методиками, которые использовали в примерах 1 и 2.
Н-бутиловый сложный эфир N -1,3,4- тиадиазол-2-илкарбамидотионовой кислоты , выход 1,68 г, температура точки плавлени 40вС.
Масс-спектр МИ: 216.
Хлоргидрат сложного 2-пиридинил- метилового эфира N -1,3,4-тиадиазол 2-илкарбамимидотионовой кислоты, выход 3,72 г„
Н-ЯМР (300 МГц) (Dg ДМСО/Ме4 Si) Ј: 4,64 (с., 2Н, СН2); 7,82 (т., 1Н, Н пиридина), 7,98 (д., 1Н, Н пиридина ), 8,40 (т., Н, Н пиридина), 8,79 (д., 1Н, Н пиридина), 9,11 (с., 1Н, кольцевой Н)„
Масс-спектр МИ: 251.
Цианометиловый сложный эфир N - 1,3,4-тиадиазол-2 ил карбамимидоти оновой кислоты, выход 1,04 г„
1Н-ЯМР (300 МГц) (d6 ДМСО/Ме4 Si) Ј: 4,14 (с., 2Н, СН2), 9,09 (ш. с., 24, Н2); 9,15 (с., 1Н, кольцевой Н).
Масс-спектр МИ: 199С
Пример получени Зо Фениловый сложный эфир jjC 1,3,4-тиадиа зол 2-иламино)тиоксометил л-карбами- новой кислоты.
Раствор 3,8 г (50 мл) тиодианата аммони в 100 мл ацетонитрила, содержащий 7,8 г (50 мм) фенил хлорформи- ата, перемешивают при 24°С в течение одного часа. Реакционную смесь фильтруют в суспензию 6,88 т (50 мм) хлор гидрата 2-амино-1,3,4-гиадиазола в 75 мл ацетонитрила и 25 мл окиси про
пилена. Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов при 24 С, а затем фильтруют, в результате чего получают твердый осадок, идентифицированный как 6,42 г фенилового сложного эфира Ј(1,3,4-т адиазол-2 илами но)тиоксаметкп -карбаминовой кислоты
Масс-спектр МИ: 280.
i
Примеры получени 4-6 „ В соответствии с общей методико из примера получени 3 получают следующие продукты:
Н-гексиловый сложный эфир Ј(1,3,4 тиадиазол-2 иламино)-тиоксометил |- карбаминовой кислоты
Вычислено, %: С 41,65; Н 5,59; N 19,43; S 22,24
C40F e T4°2si
Найдено, %: С 41,64; Н 5,31;
N 19,28; S 11,,
Метиловый сложный эфир Г( 1,3,4- тиадиазол 2-иламино)тиоксометил - карбаминовой кислоты.
Масс-спектр МИ: 218.
Виниловый сложный эфир (1,3,4- тиадиазол-4-иламино)тиоксометил)-кар- баминовой кислоты.
Масс-спектр МИ: 230.,
Пример получени 7. Этиловый сложный эфир (метилтио)- (1,3,4 тиадиазол 2-иламино)метил - карбаминовой кислоты:
Смесь 6,96 г (30 мл) этилового сложного эфира Ј( 1,3,4-тиадиазол-1-2- иламино)тиоксометилЛ-карбаминовой ки
примером получени 1, в 45 мл 1 н.
раствора гидрата окиси натри , содержащую 9,0 г (4 мл) метил иодида и 15 мл метанола, нагревают до 40°С и поддерживают в течение дес ти минут. Реакционную смесь охлаждают до 5е С
и фильтруют. Фильтрованную лепешку промывают водой и сушат на воздухе, в результате чего получают 4,72 г этилового сложного эфира Ј(метилтио) (1,3,4-тиадиазол-2-иламино)метшГ|- карбаминовой кислоты„
Вычислено, %: С 34,13; Н 4,09; N 22.75: S 26,04.
Cf HwN4°2sa
Найдено, %t С 34,41; Н 4,84;
N 22,91; S 25,94.
Пример получени 8„ Этиловый сложный эфир (этилтио)-О, 3,4 тиадиаз ол-2 иламино-метил j-карбаминовой кислоты.
Ј(1,3,4 Тиадиазол-2-иламино) тиок- сометил -карбаминова кислота (6,96 г) взаимодействует с 4 мл этил иодида в соответствии с методикой из примера получени 7, в результате чего получают 1,83 г этилового сложного эфира Ј(этилтио)(1,3,4-тиадиа- зол 2-иламино)метшт -карбаминовой кислоты .
Масс-спектр МИ: 260.
Пример 6. 1,3,4-Тиадиазол 2- цианамид и 1,3,4-тиадиазол-гуанидин.
Смесь 5,0 г метилового эфира N-1, 3,4-тиадиазол-2 илкарбамидотиокислоты (из примера 1) в 50 мл аммиака и 100 мл этанола нагревают в автоклаве при 140°С в течение 14 ч. ТСХ на си- ликагельных пластинках (66% CHJC13, 26% МеОН, 8% НОАс) показала два новых п тна, одно из которых идентично 1 -тиадиазол -цианамид,, Растворитель удал ют выпариванием и неочищенное вещество перемешивают с 200 мл 1 норм. НС1 и фильтруют дл
удалени нерастворимого 1,3,4 тиади- азол-2 цианамида.
Выделенное соединение имело следующие характеристики:
FD масс-спектр: 126.
Вычислено, %: С 28,57; Н 1,60; N 44,42; S 2,5,42.
C.
Найдено, %: С 28,95; Н 1,80; N 43,60; S 24,87.
Подкисленный фильтрат выпаривают досуха, остаток очищают с помощью жидкостной хроматографии (HP LC), элюируют 90% МеОН/Н20 и получают 1,5 г 1,3,4 тиадиазол 2-гуанидина„
Это соединение имеет следующие характеристики.
И ЯМР (300 МГц) (D6 ДМСО (Ме Si) Si 8,37 (пир. с. 4Н, NF2), 9,27 (с, 1Н, кольцо);
FD масс-спектр: 144.
Пример. К раствору 1,38 г 1,3,4 тиадиазол 2-цианамида в 10,5 мл 1 норм, едкого натра добав- л ют 100 мл этанола. Смесь фильтруют растворитель удал ют из фильтрата, получа масло„ Масло кристаллизуют из 20 мл метанола и 100 мл изопро- лилового спирта, медленно удал ме- танол при помощи выпаривани при П9 ниженном давлении и получают 980 мг натриевой соли 1,3,4 тиадиазол-2 ци анамида.
4НЯМР (300 МГц) (D6 ДМСО ( Si) о: 8,68 (с, 1Н, кольцо Н);
FD масс-спектр: 126
Вычислено, %: С 24,33; Н 0,68; N 37,83; S 21,65.
C3HN4SNa
Найдено, %: С 24,59; Н 0,87; N 38,06; S 21,90.
Как было установлено, тиадиазол или его соли обладают противовирусной активностью в стандартных испы- тани х и, таким образом, могут быть использованы дл лечени или профилактики заболеваний, которые вызываютс разнообразными вирусами и широко распространены. К общим вирусам, против которых, как было установлено тиадиазолы вл ютс активными, относ тс все испытанные штампы А и В гриппа,включа такие штаммы гриппа, как А-Энн-Эрбор, А-Гонг-Конг, В-Ве- ликие Озера, В-Тайвань, В-Сингапур, А-Бразили , А-Техас, А-Фукушина, В-Мэри-Лэнд и т.п. К другим вирусам, против которых можно использовать
предложенный способ, относ тс Пара- Грипп. Респираторные Синциальные Вирусы, различные штаммы Лиша I и И, вирусы ЕСпО и Vaccinia, кори, Seralini Forest, а также те вирусы, которые привод т к синдрому приобретенного иммунного дефицита.
Тиадиазоловые противовирусные агенты про вл ли свою активность против упом нутых вирусов как в лабораторных услови х, так и при испытании на живом организме. Особенно детально исследована их активность в живом организме против гриппа А-Энн- Эрбор.
Соединени , вл ющиес предметом изобретени , были испытаны на живом организме против самых разнообразных штаммов гриппа, при этом использовали процедуру анализа гриппа у мышей и были получены хорошие результаты . В табл. 1 указана активность соединени из примера получени 2 в широком диапазоне доз при применении его стоматическим способом вместе с кормом к мышам, зараженным различными штаммами гриппа А и В, причем указано количество животных , оставшихс в живых через 10 дн. в каждой испытываемой группе.
Исследование по уменьшению п тен обеспечивает количественную оценку ингибиторов размножени вирусов в культуре клеток ткани в лабораторной системе.
В этом испытании восприимчивые МДСК-клетки выращивали в 25 см2 колбах Фалькон при 37°С в среде 199 вместе с 5% инактивированной сыворотки плода теленка (СПТ) пенициллином (300 ед./мл) и стрептомицином (300 мкг/мл). После образовани слившихс монослоев среду дл выращивани извлекали и в каждую колбу добавл ли 0,3 мл разбавленного соответствующим образом вируса. После адсорбции в течение одного часа при комнатной температуре на поверхности с зараженными клетками наносили равные части 1% Агара и 2% Среда 199, 2,5% СПТ, пенициллин и стрептомицин , варьиру при этом концентрации испытываемого соединени , содержащегос в агаровом накрывающем слое. Эти соединени раствор ли в диметил сульфоокиси (ДМСО) в концентрации 10000 мкг/мл, а затем порцию
разбавл ли до необходимой концентрации при помощи смеси агаровой сре- ды. Колбы инкубировали до тех пор, пока контрольные колбы не указывали на оптимальный размер п тна (2- 10 мм). Раствор, содержащий 10% формалина и 2% ацетата натри , добавл ли в каждую колбу с тем, чтобы инактивировать вирус и зафиксировать лист с клетками на пластиковой поверхности . П тна считали после окрашивани окружающих клетки областей кристаллическим фиолетовым красителем . Результаты, полученные дл колб дублетов дл каждой концентрации, усредн ли и сравнивали с контрольными колбами. Ингибирование образовани пластинок на 50% (1уо) оценивали при помощи нанесени на график всех результатов с ингибированием в процентах в области от 10 до 90. Результаты , полученные дл трех штаммов гриппа (активность ин витро отженные в виде Р и RA (индекс относительной активности: 5 - наиболее ак тивное, 1 - наименее активное).
В табл. 4 описана активность ин виво двух из трех соединений относительно гриппа Гонконг-В. Информаци в столбцах таблицы та же, что в табл. 3.
10 Соединени изобретени характеризуютс низкой степенью токсичности к живым организмам.
15
20
Claims (2)
- Формула изобретени. Способ получени 1,3,4-тиа- диазол-2-цианамида формулыrrNRlRN-Nносительно вирусов гриппа представлены в табл. 2.50Дл использовани в лабораторных услови х эти соединени могут быть добавлены в культуру ткани с целью подавлени роста вируса в ней.Данные in vivo, сравнивающие активность ин виво 2 амино-1,3,4-тиа- диазола, 1,3,4-тиадиазол-2-цианамида и натриевой соли 1,3,4-тиадиазол-2- цианамида против вирусов гриппа Энн- Арбора и Гонконг-В, получены и проанализированы с использованием описанной методики.В табл. 3 описаны активность ин виво указанных трех соединений по отношению к гриппу Энн-Эрбор-А. Стол бец 1 этой таблицы раскрывает провер емое соединение. Столбцы 2 и 3 описывают способ, используемый дл введени провер емого соединени , и вводимую дозу соответственно. Столбцы 5 и 6 описывают результаты, вырагде . R - Н,,мкг/мп) - CNили его фармацевтически приемлемыхсолей, отличающийс тем, что соединение формулы30(NH2l(SRON-Nалкил ,где R 35 подвергают реакции с аммиаком дл получени целевого соединени (I), где R ( - Н, а Кл - CN, и соединени (I), где R 4 и RЈ образуют -C(NH2)2, и раздел ют эти соединени с после-40 дующим выделением целевого продукта или переводом в его в фармацевтически приемлемую соль путем взаимодействи с соответствующим органическим или неорганическим основанием.45 2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что реакции с аммиаком подвергают соединение формулы (II), где R - метил.4119110женные в виде Р и RA (индекс относительной активности: 5 - наиболее ак тивное, 1 - наименее активное).В табл. 4 описана активность ин виво двух из трех соединений относительно гриппа Гонконг-В. Информаци в столбцах таблицы та же, что в табл. 3.10 Соединени изобретени характеризуютс низкой степенью токсичности к живым организмам.15Формула изобретени. Способ получени 1,3,4-тиа- диазол-2-цианамида формулы20rrNRlRN-N30(NH2l(SRON-Nалкил ,где R подвергают реакции с аммиаком дл получени целевого соединени (I), где R ( - Н, а Кл - CN, и соединени (I), где R 4 и RЈ образуют -C(NH2)2, и раздел ют эти соединени с после-дующим выделением целевого продукта или переводом в его в фармацевтически приемлемую соль путем взаимодействи с соответствующим органическим или неорганическим основанием.
- 2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что реакции с аммиаком подвергают соединение формулы (II), где R - метил.Примечание: (-) означает, что уровень дозы не был подвергнут испытаниюiСоединение A (NWS) I B-GreatОральныйВнутрибрюшинныйОральныйТаблица 324,0220,0195,0542,23Таблица 4
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80966985A | 1985-12-16 | 1985-12-16 | |
CA000525305A CA1307222C (en) | 1985-12-16 | 1986-12-15 | Thiadiazole antiviral agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1641191A3 true SU1641191A3 (ru) | 1991-04-07 |
Family
ID=25671180
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU864028736A SU1678206A3 (ru) | 1985-12-16 | 1986-12-15 | Способ получени 1, 3, 4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлемых солей |
SU884355945A SU1641191A3 (ru) | 1985-12-16 | 1988-06-29 | Способ получени 1,3,4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлемых солей |
SU884356010A SU1616519A3 (ru) | 1985-12-16 | 1988-06-30 | Способ получени 1,3,4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU864028736A SU1678206A3 (ru) | 1985-12-16 | 1986-12-15 | Способ получени 1, 3, 4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU884356010A SU1616519A3 (ru) | 1985-12-16 | 1988-06-30 | Способ получени 1,3,4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0229501B1 (ru) |
JP (1) | JPS62148476A (ru) |
AU (1) | AU596819B2 (ru) |
CA (1) | CA1307222C (ru) |
CY (1) | CY1620A (ru) |
ES (1) | ES2019294B3 (ru) |
SU (3) | SU1678206A3 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4835168A (en) * | 1985-12-16 | 1989-05-30 | Eli Lilly And Company | Thiadiazole antiviral agents |
US5093324A (en) * | 1989-04-14 | 1992-03-03 | Eli Lilly And Company | Thiadiazole antiviral agents |
US5453433A (en) * | 1994-05-13 | 1995-09-26 | Sterling Winthrop Inc. | Thiadiazoles and antipicornaviral compositions |
WO1999047507A2 (en) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Pharmacia & Upjohn Company | 1,3,4-thiadiazoles useful for the treatment of cmv infections |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1923939A1 (de) * | 1968-05-13 | 1969-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fungicide |
US4152442A (en) * | 1975-06-05 | 1979-05-01 | Lilly Industries Limited | Certain acylamino-oxa (or thia) diazoles in treatment of hypersensitivity conditions |
FR2479644A1 (fr) * | 1980-04-04 | 1981-10-09 | Nodet Gougis | Semoir a ejecteur pneumatique de graines, notamment pour cultures legumieres |
EP0088484A1 (en) * | 1982-02-04 | 1983-09-14 | Fbc Limited | Herbicidal thiadiazolyl N-aminoureas |
-
1986
- 1986-12-15 ES ES86309740T patent/ES2019294B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 SU SU864028736A patent/SU1678206A3/ru active
- 1986-12-15 AU AU66521/86A patent/AU596819B2/en not_active Ceased
- 1986-12-15 JP JP61298607A patent/JPS62148476A/ja active Pending
- 1986-12-15 CA CA000525305A patent/CA1307222C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 EP EP86309740A patent/EP0229501B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-29 SU SU884355945A patent/SU1641191A3/ru active
- 1988-06-30 SU SU884356010A patent/SU1616519A3/ru active
-
1992
- 1992-07-10 CY CY1620A patent/CY1620A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент GB У 1531221, кл. С 2 С 1978. I. Med. Chem. 1972, v. 15, 10, p. 1082-1084. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0229501A1 (en) | 1987-07-22 |
CY1620A (en) | 1992-07-10 |
EP0229501B1 (en) | 1990-12-27 |
AU6652186A (en) | 1987-06-18 |
JPS62148476A (ja) | 1987-07-02 |
AU596819B2 (en) | 1990-05-17 |
SU1678206A3 (ru) | 1991-09-15 |
CA1307222C (en) | 1992-09-08 |
SU1616519A3 (ru) | 1990-12-23 |
ES2019294B3 (es) | 1991-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU603012B2 (en) | N-substituted derivatives of 1-desoxynojirimycin 1- desoxymannojirimycin, processes for their preparation and their use in medicaments | |
El-Barbary et al. | S-Glucosylated hydantoins as new antiviral agents | |
EP0973735B1 (en) | Polyaromatic antiviral compositions | |
PT87719B (pt) | Processo para a preparacao de derivados n-substituidos de estaurosporina | |
EP0304493A1 (en) | Hydroxystyrene derivatives | |
NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
JP2009521461A (ja) | カルシウムチャネルアンタゴニスト | |
US4835168A (en) | Thiadiazole antiviral agents | |
CA1237129A (en) | Aminoguanidine derivatives and a process for the preparation thereof | |
EP3544965A1 (en) | Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenase | |
SU1641191A3 (ru) | Способ получени 1,3,4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлемых солей | |
PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
EP0580753B1 (en) | Pyrimidine derivatives for enhancing antitumor activity | |
CS199568B2 (en) | Method of producing substituted derivatives of alpha aminooxycarboxylic acids hydrazides and addition salts thereof with acids | |
EP0038161A1 (en) | 2,6-Diaminonebularines, their production and use | |
AU601464B2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
CA1279647C (en) | 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives having antivirus activity | |
CN109369623B (zh) | 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 | |
US3822262A (en) | Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines | |
CN109836477B (zh) | 含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 | |
US3029239A (en) | Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof | |
PT87605B (pt) | Processo para a preparacao do isomero s de um derivado de purina | |
CA1086316A (en) | Purine acyclic nucleosides | |
US3461131A (en) | Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives | |
CA1152074A (en) | Pyrimidyl thioureas |