PT87719B

PT87719B - Processo para a preparacao de derivados n-substituidos de estaurosporina

Info

Publication number: PT87719B
Application number: PT87719A
Authority: PT
Inventors: Giorgio Caravatti; Andreas Fredenhagen
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1987-06-15
Filing date: 1988-06-14
Publication date: 1992-10-30
Also published as: CA1337763C; PT87719A; JPS6434989A; FI89362B; HUT47587A; NZ225018A; ATE134375T1; DK324888D0; YU115488A; IE881787L; NO882613D0; KR890000494A; DK175507B1; GR3019064T3; DE3855015D1; NO882613L; FI882808A; NO170634B; ES2083956T3; FI89362C

Description

e R representa um radical hidrocarbilo R° ou um radical aci lo Ac, os quais têm preferivelmente um máximo de 50 átomos de carbono, e de sais de compostos de fórmula I possuindo propriedades de formação de sais. Estes compostos são úteis como inibidores selectivos de proteinocinase 0.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir uma estaurosporina da fórmula ^StauJ-NH-CH^ (II), ou um seu sal de adição de ácidos, com um reagente da fórmula R-Y (III) em que Y represen ta um grupo hidroxi activado ou uma ligação simples adicional.

presente invento refere-se a derivados de estaurosporina que são substituídos no átomo de azoto de metilamino, especialmente àqueles de fórmula ζβ ral [stauJ-K'(CHj)“R (I) na qual [stauj representa um resí. duo de fórmula parcial \Â *>.-/

VaX

OCH_a [Stau] e R representa um radical de hidrocarbilo R° ou um radical de acilo Ac, os quais têm preferivelmente um máximo de 50 á tomos de carbono, e a sais de compostos de fórmula I possuindo propriedades de formação de sais.

invento refere-se a processos para a preparação dos compostos atrás definidos, às prepara ções farmacêuticas contendo aqueles compostos e à respectiva manufactura, à utilização medicinal daqueles compostos e de preparações e ao método terapêutico correspondente.

A Estaurosporina de fórmula [stauj -NH-CHj (II) (ver atrás o significado do resíduo[staúj que é o material básico dos compostos do invento, foi isola

-lida em 1977 a partir de culturas de Streptomyces staurosporeus e foi observada relativameute à actividade antimicrobi ana, AWAYA, TAKAHASHI s OMURA, sp. nov. ΑΪ1 2232, cf. Cmura, S.jlwai, Y.; Hirano, A.; Hakagawa, A.; Awaya, j.; Tsuchiya, H.; Takahashi, Y.; e Masuma, R.; J. Antibiot. 50, 275-231 (1977)· Durante esta observação descobriu-se também que 0 composto é activo contra os microorganismos e fungos do tipo levedura (CIM de aproximadamente 5-25 mcg/ml), possuindo uma DL5Q de 6,6 mg/kg (ratos, intraperitonealmente), na for ma do cloridrato. Demonstrou-se recentemente através de exa mes extensos, cf. Tamaoki, T.; Homoto, H.; Takahashi, I.; Kato, Y.; Morimoto, M.; e Tomita, F.; Biochem. e Biophys. Research Commun. 155 (do. 2), 397-402 (1986), que os eompos. tos têm uma acção inibidora forte contra a proteincinase C (de cérebros de ratazanas).

A proteincinase C depende de fo_s folípidos e de cálcio existe dentro da célula em várias for mas e toma parte em vários processos fundamentais, tais como a transmissão de sinal, proliferação e diferenciação, bem como, também, a difusão de hormonas e neurotransnissores. Gomo é sabido, este enzima é activado quer por hidróli se de fosfolípidos da membrana celular provocada por meio de receptores, quer por interacção directa com determinadas substâncias activas de desenvolvimento tumural. A sensibili. dade da célula à transmissão de sinal emitido pelo receptor · pode ser influenciada substancialmente por modificação da actividade da proteincinase C (como transmissor de sinal).

pr

-5Os compostos que são capazes de modificar selectivamente a actividade da proteincinase C podem ser utilizados como substâncias activas de inibição tumural, de inibição da in flamação, imunomoduladoras e antibacterianas e, além disso | têm interesse como preparações para o combate da arteriosclerose e doenças do sistema cardiovascular e do sistema nervoso central.

Embora a estaurosporina tenha uma acção de inibição forte da proteincinase C (ver atrás), ela inibe também fortemente outras proteincinases e por isso não tem a selectividade necessária para uma utilização tera pêutica. Surpreendentemente, demonstrou-se que quando o át£ mo de hidrogénio é removido do grupo de metilamino por subs tituição, os derivados IT-substituidos resultantes retêm selectivamente a actividade de inibição da estaurosporina con tra a proteincinase C, mas são substancialmente menos activas contra outras proteincinases. Com este aumento significativo da selectividade, os compostos do invento apresentam agora também a condição importante para utilização terapêutica nas gamas de indicação atrás mencionadas, especialmente para influenciarem a proliferação celular.

í Para determinação da acção de inibição da proteincinase C, em primeiro lugar a proteincinase 0 foi extraída do cérebro de porcos e depois foi purificada de acordo com o método descrito por T. Uchida e C.2. ' Eilburn in J. Biol. Ghem. 259, 12311-12514 (1934). Para determinar a acção de inibição da proteincinase, aplicou-se o

método de D. Fabro et el. de acordo com Arch. Biochem. Biophys. 259, 102-111 (1935). Cbtevt-se uma inibição significa tiva da proteincinase C com uma concentração de cerca de 0,01 uM/1.

Deste modo, os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregues, por exemplo, como medicamentos, especialmente pa ra utilização na inibição tumural, na inibição da inflamação na imunomodulação e antibacteriana, e também como preparações para combater a arteriosclerose, doenças do sistema car diovascular e do sistema nervoso central. A presente invenção também se refere à utilização dos compostos da invenção para a manufactura de medicamentos, por exemplo para a utilização atrás descrita, para o tratamento terapêutico e pro filático do corpo humano e também do corpo animal. Está tam bém incluída a manufactura industrial dos ingredientes acti vos.

radical de hidrocarbilo 3o (ra dical de hidrocarboneto) é um radical de hidrocarboneto ací clico (alifático), carboxílico ou carbocíclico-acíclico com um número total máximo de átomos de carbono de preferência igual a 30 e, especialmente, 13, o qual pode ser saturado ou insaturado, insubstituido ou substituído. Ele pode também conter em vez de um, dois ou mais átomos de carbono, átomos hetero iguais ou diferentes, tais como, especialmente, oxigénio, enxofre e azoto, na metade acíclica e/ou cíclica; no último caso é designado por um radical heterocíclico (radi-Ίcal de heterociclilo) ou por um radical heterocíclico-acícli co.

Os radicais insaturados são aqueles que contêm uma ou mais ligações múltiplas (ligações duplas e/ou triplas) especialmente conjugadas e/ou isoladas. 0 termo radicais cíclicos também inclui radicais aromáticos, por exemplo aqueles em que pelo menos um anel carbocíclico de 6 membros ou um anel heterocíclico de ; a 3 membros contém o número máximo de ligações duplas não-acumuladas. Os ra dicais carbocíclicos em que pelo menos um anel está na forma de um anel aromático de 5 membros (ou seja um anel de benzeno) são designados por radicais de arilo.

A menos que indicado de outra for ma, os radicais orgânicos referidos aqui como inferiores contêm um máximo de 7, preferivelmente um máximo de 4, átomos de carbono.

Um radical de hidrocarbonetos insubstituido acíclico é especialmente um radical alquilo infe rior linear ou ramificado, alquenilo inferior, alcadienilo inferior ou alquinilo inferior. Alquilo inferior é por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobuti lo, sec-butilo ou terc-butilo, e também n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, e n-heptilo; alquenilo inferior é, por exemplo, alilo, propsnilo, isopropenilo, 2- ou p-metalilo e 2- ou 3-butenilo; alcadienilo inferior é por exemplo, l-penta-2,4-dienilo; alquinilo inferior é, por exemplo, propargilo ou 2-butinilo. Em radicais insaturados correspondeu-8tes, a ligação dupla localiza-se especialmente numa posição superior à posição- relativãmente à valência livre.

Um radical de hidrocarboneto car bocíclico é especialmente um radical de cicloalquilo, ciclo alquenilo ou cicloalcadienilo mono-, bi- ou policíclico, ou um radical de arilo correspondente. Os radicais preferidos são aqueles com um máximo de 14, especialmente 12, átomos de carbono no anel e com aneis de 5 a 8 membras, preferível, mente 5 ^a 7 membras, especialmente 6 membras; eles podem tam bém suportar um ou mais, por exemplo dois, radicais acíclicos, por exemplo aqueles mencionados anteriormente, e especialmente radicais de alquilo inferior, ou outros radicais carbocíclicos. Os radicais carbocíclicos-acíclicos são aque les em que um radical acíclico, especialmente um com um máximo de 7, preferivelmente um máximo de 4, átomos de carbono, tal como, especialmente, metilo, etilo, ou vinilo, suporta um ou mais dos radicais opcionalmente aromáticos carbocíclicos definidos anteriormente. Menção especial é feita aos radicais de cicloalquil-alquilo inferior e aril-alquilo inferior, e também aos seus análogos insaturados no anel e/ou na cadeia, que suporta o anel no átomo de carbono terminal da cadeia.

Cicloalquilo tem especialmente de 5 até 10 átomos de carbono, inclusive, e é por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclo-’ heptilo e ciclooctilo, bem como biciclo 2,2,2 -octilo, 2-bi ciclo 2,2,1 heptilo e adamantilo, que podem também ser substituídos por exemplo, por 1, 2 ou mais, radicais de alquilo inferior, especialmente radicais de metilo; cicloalque nilo é, por exemplo, um dos radicais de cicloalquilo monocí clicos já mencionados que suportam uma ligação dupla na posição-1,-2 ou-5· Cicloalquil-alquilo inferior ou -alquenilo inferior é, por exemplo, um radical de cicloalquil-metilo,

-1- ou -2-etilo, -1- ou -2-vinilo, -1-, -2- ou -3-propilo ou -1, -2- ou -3-alilo substituído por um dos radicais de ciclo alquilo atrás mencionados, em que aqueles que são substitui dos na extremidade da cadeia linear são preferidos.

TJm radical arilo é especialmente um radical fenilo, ou também um radical naftilo, tal como um radical -1- ou -2-naftilo, um radical bifenililo, tal como, especialmente, 4-bifenililo, ou também um radical de antrilo fluorenilo ou azulenilo, e os seus análogos aromáticos com um ou mais aneis saturados. Os radicais aril-alquilo inferior e -alquenilo inferior preferidos são, por exemplo, fenil-a_l quilo inferior ou fenil-alquenilo inferior possuindo um radical fenilo terminal, tal como, por exemplo, benzilo, fene tilo, -1-, 2- ou 3-fenilpropilo, difenilmetilo (benzidrilo) tritilo e cinamilo, e também 1- ou 2-naftilmetilo. Entre os radicais arilo que suportam radicais acíclicos, tais como alquilo inferior, faz-se menção especial aos radicais C-, m^e jo-tolilo e xililo com radicais metilo posicionados de várias maneiras.

Os radicais heterocíclicos, inclu indo os radicais heterocíclicos-acíclicos, são especialmente

-10monocíclicos, mas são também radicais bi- ou poli-cíclicos, aza-, tia-, oxa-, tiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- ou tetraza-cíclicos de carácter aromático, e também radicais do mes mo tipo heterocíclicos parcialmente saturados ou, especial.....

I . mente, totalmente saturados, sendo possivél, facultativamen te, que tais radicais, por exemplo, os radicais carbocílicos ou arilo atrás mencionados, suportem outros radicais acícli cos, carbocíclicos ou heterocíclicos e/ou sejam mono-, diou poli-substituidos por grupos funcionais. A metade acíclica nos radicais heterocíclicos-acíclicos tem, por exemplo, o si. gnificado dado ^ara os radicais carbocíclicos-acíclicos correspondentes. Se um radical heterocíclico na forma de um substituinte directo estiver posicionado no grupo mstilamino da estaurosporina, a sua valência livre deve vir de um dos seus átomos de carbono. Ele é especialments um radical monocíclico insubstituído ou substituído contendo um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, tal como 2-aziridinilo, e especialmente um radical aromático daquele tipo, por exemplo, 2-pirrilo ou p-pirrilo, piridilo, por exemplo, 2-, p- ou 4-piridilo, e também tienilo, por exemplo 2- ou p-tienilo, ou furilo, por exemplo 2-furilo; radicais bicíclicos análogos !'- com um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre são, por exemplo, indolilo, tal como 2- ou p-indolilo, quinolilo, tal como 2ou 4-quinolilo, isoquínolilo, tal como p- ou p-isoquinolilo, benzofuranilo, tal como 2-benzo.furanilo, cromenilo, tal como’ p-cromenilo, ou benzotienilo, tal como 2- ou p-benzotienilo; radicais monocíclicos e bicíclicos preferidos possuindo vá-lírios átomos hetero são , por exemplo, imidazolilo, tal como 2-imidazolilo, pirimidinilo , tal como 2- ou 4-pirimidinilo, oxazolilo, tal como 2-oxazolilo, isoxasolilo, tal como 3-is_o xazolilo, ou tiazolilo, tal como 2-tiazolilo, ou benzimidazolilo, tal como 2-benzimidazolilo, benzoxazolilo, tal como 2-benzoxazolilo, ou quinazolilo, tal como 2-quinazolínilo. Também adequados são os radicais análogos correspondentes parcialmente saturados ou, em especial, totalmente saturados, tais como os radicais 2-tetraidrofurilo, 2- ou J-pirrolidilo,

2- , 5- ou 4-piperidilo, e também 2- ou 5-morfolinilo, 2- ou

3- tiomorfolinilo, 2-piperazinilo e Κ,Ν'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo. Estes radicais podem também suportar um ou mais radicais acíclicos, carbocíclicos ou heterocíclicos, e_s pecialmente aqueles mencionados anteriormente. Os radicais heterocíclicos-acíclicos são derivados especialmente dos radicais acíclicos possuindo um máximo de 7, preferivelmente um máximo de 4-, átomos de carbono, por exemplo aqueles mencionados anteriormente, e podem suportar um, dois, ou mais radicais heterocíclicos, por exemplo aqueles mencionados anteriormente, sendo também possível que o anel seja ligado à cadeia por um dos seus átomos de azoto.

Conforme já foi mencionado, um ra dical hidrocarbilo (incluindo um radical heterocíclico) pode ser substituído por um ,dois ou mais substituintes idênticos ou diferentes (grupos funcionais); os seguintes substituintes são especialmente adequados: grupos hidroxi livres, eterificados e esterificados; grupos mercapto e também alquiltio in ferior e facultativamente grupos feniltio substituídos; át£ mos de halogénio, tais como cloro e flúor, mas também bromo e iodo; grupos oxo presentes na forma de formilo (ou seja aldeído) e grupos ceto, e também na forma de acetais e cetais correspondentes, respectivamente; grupos azido e nitro; grupos amino primários, secundários e, preferivelmente, terciários, ou grupos amino primários ou secundários convencionalmente protegidos, grupos acilamino e diacilamino, e também grupos sulfo funcionalmente modificados em opção, tais como grupos sulfamoilos, ou grupos sulfo na forma salina. Nenhum destes grupos funcionais pode ser posicionado no átomo de carbono donde provém a valência livre e preferivelmente eles estão separados do átomo de carbono por dois ou mesmo mais átomos de carbono. 0 radical de bidrocarbilo pode também suportar grupos carboxi livres e funcionalmente modificados, tais como grupos carboxi na forma salina ou grupos carboxi esterificados, grupos carbanioilo, ureido ou guanidino, suportando cada um opcionalmente um ou dois radicais de bidro carboneto, e grupos ciano.

Um grupo hidroxi eterificado pre sente como um substituinte no radical bidrocarbilo é, por exemplo, um grupo alcoxi inferior, tal como um grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou terc.-butoxi, o çual pode também ser substituido. Um tal grupo alcoxi inferior p£ de ser substituido, por exemplo, pode ser mono-, di- ou poli· -substituído, por átomos de halogénio, especialmente na posição -2, tal como em 2,2,2-tricloroetoxi, 2-cloroetoxi ou

2-iodoetoxi, ou pode ser substituído, em cada caso preferivelmente monosubstituído, especialmente na posição-2, por radicais de, hidroxi ou alcoxi inferior, tais como em 2-rnetoxietoxi. Uma forma especialmente preferida dos grupos hidroxi eterificados consiste em radicais de oxaalquilo em que mim radical de alquilo preferivelmente linear, um ou mais átomos de carbono foram substituídos por átomos de oxigénio que estão separados entre eles preferivelmente por vários átomos de carbono (especialmente 2), de modo a formarem um grupo -(-0-CH2CH2^_)_n- que ® opcionalmente repetido várias ve zes onde n= desde 1 a 14. Estes grupos hidroxi eterificados são também radicais fenoxi opcionalmente substituídos e radicais fenil-alcoxi inferior, tais como, especialmente, ben ziloxi, benzidriloxi e trifenilmetoxi (tritiloxi), e também radicais de heterocicliloxi, tais como, especialmente, 2-te traidropiraniloxi. Os agrupamentos metilenodioxi e etilenodioxi devem ser vistos como grupos hidroxi eterificados especiais, em que o primeiro como regra liga em ponte 2 átomos de carbono adjacentes, especialmente nos radicais arilo, e o segundo está ligado a um e ao mesmo átomo de carbono, sendo considerado com um grupo de protecção para oxo. Neste conten to, devem ser considerados como grupos hidroxi eterificados também os grupos hidroxi sililados, tais como aqueles presen tes, por exemplo, em tri-alquilsililoxi inferior, tal como trimetilsililoxi e dimetil-terc.-butilsililoxi, ou em fenil-di-alquilsililoxi inferior ou alquil inferior-difenilsílilo· xi.

-14Um grupo hidroxi esterificado pre sente como um substituinte no radical hidrocarbilo ou suporta um radical acilo Ac como definido a seguir , especialmente um com um máximo de 12 átomos de carbono, ou é lactonado por um grupo carboxi também presente no radical hidrocarbilo.

Um grupo carboxi esterificado pre sente como um substituinte no radical hidrocarbilo é aquele em que o átomo de hidrogénio foi substituído por um dos radi. cais de hidrocarboneto atrás caracterizados, preferivelmente um radical de alquilo inferior ou de fenil-alquilo inferior; como exemplo de um grupo carboxi esterificado pode-se meneio nar alcoxicarbonilo inferior, ou fenil-alcoxicarbonilo inferior opcionalmente substituído na metade fenilo, especialmen te no grupo metoxi-, etoxi-, terc,-butoxi- ou benziloxi- car bonilo, e também um grupo carboxi lactonado.

Um grupo amino primário -EE_O como substituinte do radical hidrocarbilo pode estar também presente na forma protegida como um grupo acilamino correspondente de fórmula -NH-A°c, em que A°c tem o significado dado a seguir. Um grupo amino secundário suporta, em vez de um de dois átomos de hidrogénio, um radical hidrocarbilo, preferivelmente um radical hidrocarbilo insubstituído, tal como um dos atrás mencionados, especialmente alquilo inferior, e pode também estar presente numa forma protegida como um grupo acilamino derivado dela contendo um radical acilo monovalen— te Ac° definido a seguir.

radical acilo Ac° que actua como

-15um gripe de protecção amino é derivado preferivelmente de um sem: derivado de ácido carbónico e é preferivelmente um radi. cal alcoxicarbonilo inferior ou aril-alcoxi-carboxilo inferior opcionalmente substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro e/ou halogénio, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicar bonilo, 2-iodoetoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, 2-fenil-2-propoxicarbonilo, 2-p-tolil-2-propoxicarbonilo, ou 9-fluore nilmetoxicarbonilo.

Um grupo amino terciário que este ja presente como um substituinte no radical hidrocarbilo suporta 2 radicais hidrocarbilo diferentes ou, preferivelmente, idênticos (incluindo os radicais heterocíclicos) tais como os radicais hidrocarbilo insubstituidos anteriormente caracterizados, especialmente alquilo inferior.

Um grupo amino preferido é um de

acíclico insubstituído (tal como, especialmente, um alquilo “Ορ-Οζρ ^{ou um} alquenilo -3-^-0^) ou arilo, aralquilo, ou aralquenilo monocíclico com um máximo de 10 átomos de carbono, em que cada um é opcionalmente substituído por alquilo alcoxi-C^-C^, halogénio e/ou nitro, sendo possível que os ra dicais que contêm carbono estejam ligados entre eles por uma ligação carbono-carbono ou por um átomo de oxigénio ou de em xofre ou por um átomo de azoto facultativamente substituído por hidrocarbilo. Neste caso, eles formam, conjuntamente com

16o átomo de azoto do grupo amino, um anel heterocíclico contendo azoto. Os seguintes grupos podem ser mencionados como exemplos de grupos amino livres especialmente preferidos:dialquilamino inferior, tal como dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, pippridino, morfolino, tiomorfolino e piperazi. no, ou 4-metilpiperazino, e difenilamino e dibenzilamino, em que cada um é opcionalmente substituído, especialmente na me tade fenilo, por exemplo por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio e/ou nitro; e os seguintes grupos podem ser mencionados como exemplos de grupos amino protegidos especialmente preferidos: alcoxi inferior-carbonilamino, tal como terc.-butoxicarbonilamino, fenil-alcoxi inferior-carbonilami no, tal como 4- metoxibenziloxicarbonilamino, e também 9-fluorenilmetoxicarbonilamino.

A menos que especificado em contrário, os radicais de hidrocarbilo aromáticos heterocíclicos e carbocíclicos, anteriores e seguintes, podem ser monoou poli-substituídos, tais como di- ou tri-substituídos, especialmente por alquilo-O^-C^, alcoxihalogénio, nitro, trifluorometilo, também carboxi, alcoxicarbonilo-G^-C^, metilenodioxi e/ou ciano. Os pormenores reduzidos anteriores e seguintes respeitantes a substituintes devem ser considera dos como preferenciais.

Os compostos preferidos de fórmula I de acordo com o invento são, por exemplo, aqueles em que R representa um radical de hidrocarbilo R°, em que um ra dical de hidrocarbilo acíclico tem os seguintes significados

preferidos: um radical de alquilo-O^-Opc’ radical de hidroxialquilo-C2-C2₀ onde o grupo hidroxi está em qualquer posição diferente da posição -1 e está preferivelmente na posição -2, um radical de ciano-alquilo-C/-':^ onde o grupo ciano está preferivelmente na posição -1 ou -w, ou nm radical carboxi-alquilo-C^-0_?Q ^onáe o grupo carboxi está preferivelmente na posição -1 ou -w e pode opcionalmente estar presente na forma salina ou na forma de um grupo de (alcoxicarbonilo-O^-C/) de éster de alquilo-Cq-O^ ou de (benziloxicarbonilo) de éster benzilico, bem como um radical de alquenilo-0j-C2Q onde a valência livre não está no mesmo átomo de carbono em que está a ligação dupla, em que todos os radicais mencionados, excepto aqueles com uma estrutura básica de alquilo-Cg-C^, têm uma cadeia de alquilo linear (não ramificada); e, também, um radical linear de (mono-,di- a hexa-)oxaalquilo possuindo desde 4 a 2o membros de cadeia, onde um ou mais dos átomos de carbono, a partir de 0-3, de um radical de alquilo-C^ -^C20 foi/foram substituídos por átomos de oxigénio que estão separados entre eles por pelo menos 2 átomos de carbono e estão preferivelmente nas posições 3, 6, 9, 12, 15, e 18.

Oá compostos preferidos de fórmula I de acordo com o invento são também aqueles em que 3 representa um radical de hidrocarbilo 3° , com os seguintes si. gnificados preferidos para um radical de hidrocarbilo carbocíclico ou heterocíclico, e também carbocíclico-acíclico ou heterocíclico-acíclico; um radical de arilo bicíclico ou pre

-13ferivelmente monocíclico, especialmente fenilo, e também naftilo, que pode suportar um ou mais dos seguintes substituintes: átomos de halogênio, especialmente flúor, cloro e bròmo, radicais de alquilo-C^-Q^ , especialmente grumos metilo, alcoxi-Cq-C^ , especialmente grupos metoxi, metilenodioxi, nitro e/ou carboxi, que podem estar livres, na forma salina ou na forma de ésteres de alqui lo-3-^-0^ , especialmente metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo. Preferivelmente, os radicais de arilo não suportam mais do que 2 substituintes, especialmente substituintes do mesmo tino, ou suportam apenas um substituinte; mais especialmente, eles são insubstituí dos. Um radical de hidrocarbilo heterocíclico preferido (radical heterocíclico) é, por exemplo, um que seja análogo aos radicais de arilo que foram especialmente referidos anterior mente e que contenha em vez de um ou dois átomos de carbono em cada caso um átomo hetero, especialmente de azoto, tal co mo um radical piridilo ou quinolilo, ou um radical quinazoli lo, em que a valência livre está localizada num. átomo de car bono, sendo deste modo substituível. Os radicais de hidrocar bilo carbicíclicos-acíclicos e heterocíclicos-acíclicos são aqueles em que dois ou três, mas preferivelmente apenas um, dos radicais cíclicos definidos anteriormente, preferivelmen te dos radicais cíclicos insubstituídos definidos anteriormente, é suportado por u⁷⁷¹ radical alqui lo, estando to dos eles preferivelmente localizados num átomo de carbono, preferivelmente no átomo de carbono terminal; benzilo insubs tituído é o mais preferido de todos.

-19Os compostos especialmente preferidos de fórmula I são aqueles em que Ro representa alquilo-Ci-C? , especialmente alquilo-Cq-C^ , hidroxi-alqui 1o-C₂-C_1Qespecialmente hidroxi-alquilo-C^-Cq^. » ciano-alquilo-C^-Gy, especialmente ciano-alquilo-Cq-C^ , carboxi-alquilo-Oq-C? , especialmente carboxi-alquilo-C, alcoxi-C^-C^-carbonil -alquilo-C^-Cr? , especialmente alcoxicarbonil-Cq-C^-alquilo-Cl-O/j. j benziloxicarbonil-alquilo-C^-C? , especialmente benziloxicarbonil-alquilo-Cq-C^ , alquènilo-C^-C? , fenilo, naf tilo, piridilo, quinolilo, ou quinazolilo, ou fenil-alquilo“Ci-C? , especialmente fonil-alquilo-Cq-C, sendo ainda pos. sível que os radicais aromáticos respectivos sejam também substituídos por alquilo-0q-C7 , especialmente alquilo-C^-C^ alcoxi-0^-07 , especialmente alcoxi-Oq-C^ , halogénio, nitro, trifluorometilo, também carboxi, alcoxi-Oq-C^-carbonilo, metilenodioxi e/ou ciano, estando 0 grupo hidroxi no radical alquilo correspondentemente substituído localizado especialmente na posição-2 e 0 grupo ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou fenilo no radical alquilo corresponden temente substituído localizado especialraente na posição -1 ou —w.

Os compostos especialmente preferidos de fórmula I são aqueles em que R° representa alquilo“θ1”^σ4 ’ ^{tal como} etilo, hidroxi-alquilo-Cp-Oq^ , tal como 2-hidroxi-propilo-hexilo,-decilo ou -tetradecil cia· no-alquilo-Cq-C^ , tal como 2-cianoetilo, carboxi-alquilo”Cq-C^ ’ ^como carboximetilo, alcoxi-carbonil-Cq-C^-alqui lo-Oq-O^ ,tal como metoxicarbonil-metilo ou -etilo, alqueni-20-

lo-Cj-C? , tal como alilo, ou fenilo, cm que o grupo hidroxi no radical alquilo correspondente substituído está localizado preferivelmente na posição-2 e o grupo ciano, carhoxi ou alcoxicarbonilo está localizado especialmente na posição-1 ou —w.

radical acilo Ac é derivado de um ácido carboxílico facultativa e funcionalmente modificado, de um ácido sulfónico orgânico ou de um ácido fosfórico facultativamente esterificado, tal como ácido piro- ou orto-fosfórico, e preferivelmente tem um máximo de 50 átomos de carbono.

Um radical acilo derivado de um ácido carboxílico facultativa e funcionalmente modificado, designado por Ac^ , é especialmente um de fórmula parcial

Z-C(=V)- em que W pode representar oxigénio, enxofre ou ímino e Z pode representar hidrogénio, hidrocarbilo Po, hidrocarbiloxi S°0, um grupo amino, especialmente um de fórmula

R-^-U-S2 ^ou? se W representar oxigénio ou enxofre, também cio ro. Os significados de R° , R¹ e R“ correspondem aos signifi cados genéricos e preferidos atrás mencionados, sendo neste caso também os últimos significados os preferidos.

Um radical de acilo derivado de um o ácido sulfónico orgânico, que é designado por Ac'¹', é especialmente um com a fórmula parcial em que R° representa um radical de hidrocarbilo com os significados genéricos ' e preferidos atrás mencionados, sendo neste caso também os últimos sjgnificados os preferidos.

Um radical acilo derivado de um ácido fosfórico facultativamente esterificado, designado por Ac^, é especialmente um com a fórmula parcial

R*0

Y(»0)r²o^z z

em que 1 e R têm independentemente os significados genéri** , 12 cos e preferidos atras mencionados, preferivelmente, R e ?2 têm os mesmos significados.

Os radicais acilo Ac^ preferidos .· são radicais acilo de um ácido carboxílico que são caracteri zados pela fórmula parcial R°^-CO-, em que R⁰^ ou representa . hidrogénio (e deste modo forma o radical formilo) ou tem um dos significados genéricos e preferidos atrás mencionados do radical de hidrocarbilo R°, e são deste modo derivados de um ácido monocarboxílico acíclico, carbocíclico, carbocíclico-acíclico, heterocíclico ou heterocíclico-acíclico facultati vamente substituídos. Um radical de hidrocarbilo preferido num tal radical de acilo é, por exemplo, um radical ie alqui lo-C^-C^g, especialmente um radical de alquilo-C^-C? ou ^_^l^4 ,especialmente um que com mais do que 5 átomos de car bono tenha uma cadeia linear e que possa também suportar osseguintes substituintes : um grupo carboxi que pode facultativamente também estar na forma salina ou na forma de um grupo ciano ou de um grupo de éster de alquilo-C^-C^ (grupo de alcoxicarbonilo-C^-C^) e qhe está preferivelmente na posição um grupo amino da fórmula atrás definida pJ-K-S², pveferi-

r velmente um em que 2 e H representam cada um hidrogénio, o qual está preferivelmente na posição-1 ; ou um ou mais átomos de halogénio, especialmente fluor ou cloro, os quais estão preferivelmente adjacentes ao grupo de carhonilo. Um outro radical de acilo preferido é um radical de aroilo bicí clico ou, especialmente, monocíclico, especialmente benzilo que pode também suportar um ou mais dos seguintes substituintes: átomos de halogénio, especialmente cloro ou flúor nitro, radicais de alquilo-G^-0^, especialmente metilo, grupos hidroxi e grupos hidroxi eterificados, especialmente alcoxi*^1^4 ’ ^como metoxi, fenoxi e metilenodioxi, e também grupos carboxilo, os quais podem também estar presentes na forma salina ou na forma de um grupo ciano, ou um grupo de éster de alqui lo-G^-C_z, (grupo de alcoxicarbonilo-C^-J_zp . Pre ferivelmente, os radicais de aroilo não suportam mais do que 2, mas especialmente suportam apenâs um, de tais substituinte São também preferidos os radicais de heteroarilo análogos, e£ pecialmente aqueles que são derivados de piridina, furano, tiofeno e imidazole, e de seus análogos com um anel de benzo fundido (tal como quinolina, isoquinolina, benzofurano e ben zimidazole), e que são facultativamente substituídos conforme indicado anteriormente. Os radicais de acilo preferidos deste tipo são derivados também, de aril-alquenilo monocíclico por exemplo aril-C2^-C^-alquenilo correspondente, tal como ben zilo e estirilo (isto é fenacetilo e cinamoilo), e eles podem também ser substituídos da maneira indicada atrás. Tais radicais de acilo formam com a estrutura básica da estauros-23i;

Si„ í

te

S' ii porina as acilamidas correspondentes, em que aquelas com os significados de Ac³ atrás mencionados sao especialmente pre feridas. Podem-se mencionar a titulo de exemplo as amidas de estaurosporina que são derivados dos seguintes ácidos car boxilicos:ácidos monocarboxílicos alifáticos com um máximo de 20 átomos de carbono, tais como ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por exemplo ácido propiónico, butírico, isobutírico, valérico, isovalérico, capróico, trimetilacético, oenân tico e dietilacético e, especialmente, ácido acético, e tam bém ácido láurico, mirístico, palraítico e esteárico, bem como ácido oléico, ácido elaidico, ácido linoleico e ácido linolécico, e também ácidos alcanocarboxílicos inferiores halo genados correspondentes, tais como ácidos cloroacético, ácido trifluoro- ou tricloroacético, ácido bromoacético ou ácido -bromoisovalérico; ácidos monocarboxílicos carbocílicos ou carbocíclicos-acíclicos, por exemplo ácido ciclopropanociclopentano- e ciclo-hexano-carboxílico, ou ácido ciclopen tanoacético, ácido ciclohexanoacético, ácido ciclopentanopro piónico e ácido ciclohexanopropiónico; ácidos carboxílicos carbocíclicos aromáticos, por exemplo ácido benzóico, que po de ser mono- ou poli-substituído da maneira atrás indicada; ácidos aril- ou ariloxi-inferior alcanocarboxílicos e seus análogos insaturados na cadeia, por exemplo ácidos fenilacético e fenoxiacético, ácidos fenilpropiónicos e ácidos cinâmicos, cada um opcionalmente substituído como indicado atrás’ para o ácido benzóico; e ácidos heterocíclicos, por exemplo ácido furan-2-carboxílico, ácido 5-terc.-butil-furan-2-carbo

I

xílico, ácido tiofeno-2-carboxílico, ácido nicotinico ou iso nicotinico, ácido 4-piridino-propiónico, e ácidos pirrole-2ou -3- carboxílicos opcionalmente substituídos por radicais de alquilo inferior; e também ácidos -amino correspondentes, especialmente ácidos -amino naturais das séries L , por exemplo glicina, fenilglicina, alanina, fenilalanina, prolina, leucina, serina, valina, tirosina, arginina, histidina e asparagina, preferivelmente numa forma lí-protegida, ou seja, numa forma em que o grupo amino é substituído por um gru po de protecção-amino convencional, por exemplo um dos mencionados atrás; e ainda, também, ácidos dicarboxílicos, tais como ácido oxálico, ácido malónico, ácidos mono- ou di-alqui lo inferior-malónicos, am ácido ftalo-, quinolino-, isoquino. lino- ou fenil- succínico em que cada um. é opcionalmeute substituído por halogénio, tais como fluor, cloro ou bromo, e/ou por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior e nitro, bem como, também, ácidos glutâmicos e ácido aspártico, em que os dois últimos ácidos têm preferivelmente grupos de amino protegidos. Como foi mencionado, o segundo grupo carboxi pode ser ou livre ou funcionalmente modificado, por exemplo po. de estar na forma de um éster de alquilo-C^-C^ ou de um sal preferivelmente um sal fisiologicamente tolerável, possuindo um componente básico de formação de sal. Especialmente adequadas são os sais metálicos ou de amónio, tais como sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, por exemplo ' sais de sódio, potássio, magnésio ou de cálcio, ou sais de a mónio com amónia ou aminas orgânicas adequadas.

-25~ gBWP⁶¹ -

Um outro radical de acilo preferi· do Α<0 é derivado de monoésteres de ácido carbónico e é carac terizado pela fórmula parcial 2^o-0-C0-. Com a estrutura bás_i ca da estaurosporina, este radical de aculo forma deste modo os uretanas N-dissubstituídos. Entre os radicais de hidrocar bilo preferidos R°, nestes derivados, podem-se mencionar, por exemplo, os seguintes: hidrocarbilo acíclico, especialmente um radical de alquilo-0^-020, preferivelmente um radical de alquilo-C^-C2Q linear que pode ser substituído por um grupo carboxi que está preferivelmente numa forma funcionalmente modificada, tal como na forma de um sal, por um grupo ciano ou por um grupo de éster de alquilo-Q^-C^, e que está preferivelmente na posição-W , ou um radical análogo de (mono- a hexa-) oxalquilo possuindo de 4 a 2C membros de cadeia, especialmente um que tenha sido caracterizado atrás como sendo especialmente preferido.

Para este significado de 2° são também preferidos os radicais de fenilo e de benzilo faculta tivamente substituídos, por exemplo aqueles mencionados atrás como sendo preferidos.

Um outro radical de acilo Ac^ pre ferido é derivado de amidas de ácido carbónico (ou também de ácido tiocarbónico e é caracterizado pela fórmula ^R\

N-C(«W)R^z/

261 2 em que fi e R têm os significados dados anteriormente e W representa enxofre ou especialmente oxigénio. Com a estrutu ra básica da estaurosporina, este radical de acilo forma as ureias ou tioureias correspondentes.

Entre os compostos preferidos do invento que suportam este radical de acilo, dá-se atenção especial aqueles em que :7 representa oxigénio, um dos radi.

2 cais R e R representa hidrogénio e o outro representa um radical de alquilo Cq-C? que pode ser substituído gor hidro xi, mercapto, metiltio, fenilo, je-hidroxifenilo, £-metoxife nilo, 2-indolilo, 2-imidazolilo e, especialmente, per carboxi (numa forma livre ou funcionalmente modificada, tal como alcoxicarbonilo-Qq-C^ , carbomoilo ou amidino), em que um destes substituintes, está localizado preferivelmente na posição -1 e corresponde preferivelmente a um radical cuja valên cia livre está localizada, em \rez de ser no grupo amino, num amino ácido comum, tal como 3-alanina, ácido -aminobutírico ou norvalina, e especialmonte num -amino ácido das sérios L naturais como um bloco de construção de peptido, ou num seu antípoda. Dá-se especial atenção a compostos com acilo do tj_ po referido em último lugar em que W representa enxofre, um dos radicais R e R representa hidrogénio e o outro representa um radical de alquilo-Cq-O? ou especialmente um radical de alquenilo-Gq-Gy , em que a valência livre provém dum átomo de carbono diferente do da ligação dupla, tal como alim lo.

Dá-se também atenção a compostos

-27de fórmula I de acordo com o invento, em que ® representa clorofórmio ou tricloroformilo, os quais se destinguem espe cialmente como intermediários vantajosos para a preparação de ésteres de acilo de ácido carbónico modificado.

radical de acilo Ac^ é derivado de um ácido sulfónico ací.clico, carbocíclico ou hetcrocíclico, ou também carbocíclico-acíclico ou heterocíclico-acíclico e corresponde à fórmula parcial mencionada 2°-3C-- em que R° representa hidrocarbilo com os significados genéricos atrás mencionados e, especialmente com os, preferidos. Entre os compostos do invento que suportam o radical Ac , dá-se atenção, especialmente, aqueles em que R° representa um radi cal de alquilo-Oj-C? , especialmente um radical de arilo linear bicíclico, ou especialmente monocíclico, tal como especialmente fenilo, que pode ser substituído da mesma forma que a descrita para os radicais de aroilo preferidos, pá-se também atenção para os radicais heterocíclicos aromáticos monocíclicos e bicíclicos analogamente construídos, em que um ou dois dos átomos de carbono foram substituídos por hete ro átomos, tais como pirimidilo, por exemplo 2- ou d-pirimidilo, quinolilo, ou isoquinolilo. Cs ra.dicais de beterocícli lo podem também suportar substituintes sobretudo aqueles men cionados especialmente para aroilo (neste caso, por exemplo um derivado de hidroxi é equivalente a um derivado dihidro oxo como resultado do deslocamento tautomérico da ligação du’ pia).

radical de acilo Ac derivado ‘BB

BB s,·.

f b

fb l

de um ácido fosfórico é por exemplo, um radical de acilo d_e rivado de ácido pirofosfórico ou, especialmente, de ácidos ortofosfórico, que pode também estar numa forma funcionalmente modificada, por exemplo na forma de um sal, de um éster de hidrocarbilo ou de uma amida. Entre os compostos de fórmula I de acordp com o invento, em que R representa Ac , preferem-se especialmente aqueles em que Ac corresponde à fórmula parcial

R¹ 0,

R^z0‘ fb p

em que R e R têm os significados genéricos atrás menciona dos e, especialmente, os preferidos, e são preferivelmente iguais e representam hidrogénio ou um radical de alquilo-0ι~0γ, insubstituido, especialmente um radical linear, tal como, especialmente, metilo ou etilo, ou alternativamente um radica,1 de fenilo facultativamente substituído especialmente por alquilo-G^-C^ , alcoxi-G^-G^ , átomos de halogênio e/ou por nitro.

Especialmente preferidos são aque les compostos de fórmula I em que R representa um radical de acilo com a fórmula parcial Z-G(=W)-, em que ,/ é oxigénio, ou também enxofre, e Z representa alquilo-O-^O? , que pode · também ser substituído por halogênio, carboxi ou'por alcoxicarbonilo-G^-C^.

P' s

P

Especialmente preferidos ;~o aque les compostos de formula I em que R representa um radical de acilo com a fórmula parcial Z-G(=W)-, em que d é oxigénio, ou também enxofre, e Z representa fenilo, ou também piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzo, furamilo ou benzimidazolilo, cada um dos quais é insubstituí do ou substituído por alquilo-C^-G^ , alcoxi-G^-C^ , halogénio, nitro, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo-G^-G^, metilenodioxi e/ou por ciano.

Especialmente preferidos são aque les compostos de fórmula I em que R representa um radical de acilo com a fórmula parcial R^-CO-, em que R°^ representa alquilo-C^-Gr^ , especialmente alquilo-C^-G^ , tal como metilo ou terc.-butilo, que pode também ser substituído por halogénio, tal como flúor ou cloro, carboxi ou por alcoxicarbonilo^como raetoxicarbonilo, tal como trifluoro- ou tricloro-metilo e 2-carboxi- ou 2-metoxi- carboniletilo.

Especialmente preferidos são aque les compostos de fórmula I em que R representa um radical de

I

PPÍ acilo com a fórmula parcial R°^-Go-, em que R⁰.. é fenilo, que pode ser insubstituido ou também substituído por alquilo-C^-G^ » alcoxi-G^-G^ , halogénio, tal como flúor ou cloro, nitro, trifluorometilo, carboxi, ou por alcoxicarbonilo-C^-G^.

Especialmente preferidos são aque les compostos de fórmula I em queϋ representa um radical de· acilo com a fórmula parcial R°-3Cp-, em que R° representa al quilo-G^-Cr; , especialmente alquilo-Cj-G^.

Especialnente preferidos

-3ooão aque.

les compostos de fórmula I em que R representa um radical de acilo com a fórmula parcial R⁰-S0_o-, ^en d^ue representa fe nilo, também piridilo, furilo ,tienilo, inidazolilo, quinoli lo', isoquinolilo, benzofuranilo ou benzimidazolilo, cada um dos quais é insubstituído ou é substituído por alquilo alcoxi-Cq-Oq. » halogénio, nitro, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo-C^-C^ , metilenodioxi e/ou por ciano.

Especialmente preferidos são aque les compostos de fórmula I em que R representa um radical de acilo com a fórmula parcial R°-ECp-, em que E° representa fe nilo, ou fenilo ou isoquinolilo, tal como 5-isoquinolilo, ca da um substituído por alquilo-C^-C^ ou por halogénio.

Especialmente preferidos são aque les compostos de fórmula I em que R representa um radical de acilo com a fórmula parcial R°-C-3C , em que R° representa alquilo-C^-Cr?, especialmente alquilo-O-^-G^.

Especialmente preferidos são aque. les compostos de fórmula I em que R representa um radical de acilo com a fórmula parcial R°-C-OC- , em que R° representa fenilo, também piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo, quino lilo, isoquinolilo, benzofuranilo ou eonzimidazolilo, cada um dos quais é insubstituído ou é substituído por alquilo“Gi“0^ ,alcoxi-C^-0^ , halogénio, nitro, trifluorometilo, car boxi, alcoxicarbonilo-C^-C^ , metilenodioxi e/ou por ciano. ·

Especialmente preferido é o composto de fórmula I em que R representa um radical de acilo com a fórmula parcial pYc-CG- cm que R° representa fenilo insubstituído. Especialmente preferidos são aque les compostos de fórmula I em que R representa um radical de acilo com a fórmula parcial

em que V representa enxofre, ou, especialmente, oxigénio, R¹é hidrogénio e R representa alquilo-C^-C^ , especialmente alquilo-C^-0^ , alquenilo-C^-O? ou fenilo, ou também piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo ou benzimidazolilo , cada um dos quais é insubs tituído ou substituído por alquilo-C^-C^ , alcoxi-C^-C^ , ha logénio, nitro, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo-Ol~C^ , metilenodioxi e/ou por ciano.

Especialmente preferidos são aque les compostos de fórmula I em que R é derivado de um «.-amino ácido, especialmente um «.-amino ácido natural das séries L.

Especialmente preferidos são aque les compostos de fórmula I em que R é derivado de um «,-amino ácido seleccionado entre glicina, fenilglicina, alanina, feni alanina, leucina, serina, valina, tirosina, arginina, histidina e asparagina.

Especialmente preferidos são aque les compostos de fórmula I em que 3 é derivado de um y-amino ácido seleccionado entre glicina, alamina, fenilalamina, serina, arginina, e histidina.

Dependendo da suo natureza, os compostos de acordo com o invento, se contiverem grupos de formação de sal, podem também estar na forma de sais, especi. almente farmaceuticamente aceitáveis, ou seja sais fisiologi. camente toleráveis. Para fins de isolamento ou purificação, é também possível utilizarem-se sais farmaceuticamente inadequados. Apenas os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados terapeuticamente e estes são preferidos.

Assim, por exemplo, um composto com um grupo de ácidos livre, tal como, por exemplo, um grupo sulfo, fosforilo ou carboxi livre, especialmente no radical de acilo Ac, pode estar na forma de um sal, preferivelmente um sal fisiologicamente tolerável, com um componente básico de formação de sal. Podem-se considerar especialmente os sais metálicos ou de amónio, tais como sais de metais alcalinos e metais alcalino terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio magnésio ou cálcio, ou sais de amónio com amónia ou com aminas orgânicas adequadas, especialmente bases de monoaminas terciárias e heterocíclicos, por exemplo trietilamina, tri(2-hidroxietil)-amina, 3-etil-piperidina, ou 3,3’-dimetilpiperazina. 3e um tal grupo ácido existir, num radical de hidrocarbilo 3° , ele pode também formar um. sal interno com o ' átomo de azoto de amino da estrutura básica de estaurosporina ou com um outro grupo amino que possa estar presente.

Os compostos de acordo com o invento de carácter básico podem também estar na forma de sais de adição, especialmente de sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos e orgânicos, e também na forma de sais quaternários. Assim, por exemplo, os compostos de fórmula I que suportam como substituinte no radical Ac um grupo básico, tal como um grupo amino, formam sais de adição de ácido com ácidos comuns. Dá-se atenção especialmente a sais de adição com a fórmula

ÇHa [StauJ-N——R° X R° (IA) em que £stau] e 3° têm os significados dados no princípio, 3°q representa hidrogénio ou um radical de alquilo-0^-0^ , preferivelmente linear, insubstituído, tal como, especialmente, etilo ou, mais especialmente, metilo, ou benzilo, e X— representa um anião de um ácido inorgânico ou orgânico ou de um radical carboxi presente no radical 3°, sendo os sais fisiologicamente toleráveis preferidos. Cs sais quaternários de fórmula IA que são preferidos são aqueles em que o primei ro átomo de carbono no radical de hidrocarbilo 3° está presente como metileno.

Inter alia, os seguintes ácidos comuns por, exemplo, são adequados para formação do anião X^-: ácidos hidrohálicos, por exemplo ácidos cloridrico e hromídrico, ácido sulfúrico, ácido fodfórico, ácido nítrico ou ácido perclórico, ou ácidos alifáticos, alieiclicos, aromáticos ou heterocíclicos ou sulfóricos, tais como ácidos,for mico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, hidroninalei. co, oxálico, pirúvico, fenilacético, benzóico, p-aminobenzóico, antranílico, £-hidronibenzóico, salicilico, jD-aminos. salicilico, ácido embónico, ácidos metanossulfónico, etano_s sulfónico, hidronietanossulfónico, etilenodissulfónico, halobenzenossulfónico, toluenossulfónico e naftalenossulfónico, ou ácido sulfanílico, e também metiomina, triptofano, lisina ou arzinina, bem como ácido ascórbico. Nos sais quaternários os significados preferidos para X^- são aniões de ácido inorgânicos fortes, tais como ácidos hidrohálicos, especialnente brometos e iodetos, ou ácidos sulfónicos orgânicos, tais como metanossulfonatos (mesilatos), jo-toluenossulfonatos (tosilatos), £-bromobenzeno-sulfonatos (brosilatos) e o-nitrobenzenosulfonatos.

Compostos especialmente preferidos de fórmula I e IA são aqueles descritos nos Exemplos.

Os compostos de fórmula I de acor do com o invento e os seus sais são preparados por processos gerais da química orgânica que são conhecidos por se, especialmente como se segue: a estaurosporina de fórmula £stauj-ΪΓΗ-CHj (II) em que [stauj tem o significado anterior, ou um seu ácido de adição de ácido, é ou

s.) feita reagir com um reagente com a fórmula R-Y (III) em que R tem os significados dados anteriormente e Y representa um grupo hidroxi activado rea_c tivamente ou mais uma ligação simples, cuja outra extremida. de substitui um átomo de hidrogénio no radical R, ou,

b) para preparar os compostos de fórmula I em que R representa um radical com a fórmula parcial H-R°a-em que R° representa um radical de hidrocarbilo bivalente de carácter alifático corresponde à estrutura geral de R° (isto é, uma om que o átomo de carbono funcionali zado está ligado por ligação simples aos átomos de carbono e/ou hidrogénio adjacentes), é feita reagir com um. reagente de carbonilo com a fórmula. R° =C (IV) em sue R° tem o signifiçado dado anteriormente, e, ao mesmo tempo, ou subsequentemente, é feita reagir com um agente redutor, e, se de sejado, um composto resultante de fórmula I é convertido num composto diferente de fórmula I e/ou um composto de fórmula I obtida na forma livre é convertido num seu sal e/ou um composto de fórmula I obtido na forma de um sal é convertido na sua forma livre ou num sal diferente.

À reacção de acordo com o invento da estaurosporina com um reagente do tipo (a), isto é um rea gente de fórmula III, é realizado sob condições de processo conhecidas que são geralmente comuns em química orgânica na substituição de aminas, normalmente a temperaturas entre o ponto de congelamento e o ponto de ebulição da mistura de reacção, tal como numa gama de temperaturas desde cerca de -10 até cerca de +160°, especialmente desde cerca de + 2c até aproximadamente + 50°, sob pressão atmosférica ou elevada, numa fase heterogénea (tal como uma suspensão), ao me_s mo tempo que se mexe ou agita, ou especialmente numa fase líquida homogénea, tal como num excesso de reagente líquido ou, especialmente, na presença de solventes, especialmente solventes orgânicos, e facultativamente na presença de agen tes inorgânicos ou orgânicos de ligação-ácido. Cs solventes adequados são por exemplo, solventes orgânicos apróticos de baixa polaridade, tais hidrocarbonetos alifáticos e aromáti. cos do tipo compreendendo pentano, hexano , heptano e ciclo, hexano, ou benzeno, tolueno e xilenos, respectivamente, bem como hidrocarbonetos alifáticos halogenados, especial^ente clorados, tais como clorofórmio e diclorometano, e especial, mente solventes apróticos polares, tais como ésteres alifáticos e cíclicos, por exemplo éter dietilico, 1,2-dimetoxie tano e éter diisopropílico, ou dioxano e tetraiJrofurano, respectivamente amidas e ésteres alifáticos inferiores, tais como acetato de etilo e formamida, acetamida, N,ϊϊ-dimetilacetamida e dimetilformamida, respectivamente, e também acetonitrilo, dimetil sulfónido e trianida hexametilfosforosa; sob determinadas condições, também a água ou um solvente or gânico prótico, tal como um alcanol inferior, por exemplo metanol, etanol, álcool isopropílico e álcool terc.-butílico' bem como glicol ou diglicol monoéter, por exemplo 2-metoxietanol, é considerada vantaçosemente como um solvente, peste

caso, é frequentemente vantajoso aumentar a velocidade da reacção por elevação da pressão, por exemplo por realização da reacção em recipientes fechados, a fim de aumentar a temperatura de ebulição e de reacção. Os solventes podem também ser utilizados em combinações vantajosas, por exemplo a fim de aumentar a solubilidade dos componentes.

Os agentes de ligação-ácido adje quadas são em princípio quaisquer compostos básicos, tais como, por um lado , bases orgânicas contendo azoto, por exem pio aminas terciárias do tipo que compreende trietilamina, etildiisopropilamina, N,lT-dimetil-anilina, K-etilpiperidina e Ν,Ν'-dimetilpiperazina, ou bases heterocíclicas aromáticas do tipo que compreende piridina, colidina, quinolina e

4-dimetilaminopiridina, e por outro lado, compostos ieorgânicos com uma reacção básica, especialmente hidróxidos de me tais alcalinos, carbonatos e hidrogeno sais de ácidos carboxilicos, tais como carbonatos, e também acetato de sódio ou de potássio.

Einalmente, esta função pode tam bém ser desempenhada por compostos que contêm azoto possuin do uma reacção neutra, que são também frequentemente ao mes. mo tempo solventes vantajosos, por exemplo emidas de ácido carboxílico, especialmente amidas de ácido carboxílico alifático inferior, tais como aquelas mencionadas atrás, e ami das cíclicas, tais como N-metilpirrolidona, bem como deriva dos de amido de ácido carbónico, tais como uretanos e ureia.

Embora a reacção de permuta seja

sempre baseada no mesmo princípio e seja efectuada de acor do com um esquema básico unitário, para um resultado óptimo é necessário na prática levar em linha de conta o carácter individual dos reagentes, especialmente do reagente de fór mula III.

De acordo com a definição anterior, o radical R pode ser um radical de hidrocarbilo R° com os significados gerais e preferidos atrás mencionados. Neste caso Y representa especialmente um grupo hidroxi este rifiçado reactivo(como uma forma especial do grupo hidroxi reactivamente activado atrás mencionado), isto é um que seja esterificado por um ácido inorgânico forte, tal como um áci do hidrohálico (por exemplo ácido clorídrico, bromídrico ou iodidrico), por um ácido mineral contendo oxigénio, tal como ácido fosfórico e especialmente ácido sulfúrico, ou por um ácido orgânico forte, tal como ácido sulfónico alifático ou aromático (por exemplo ácido metano- e etanossulfónico, ou ácido benzeno- , jo-tolueno- , p-nitrobenzeno- e P-clorobenzenossulfónico, respectivamente). 3e R° é de carácter ali fático, ou seja se a sua valência livre provém de um átomo de carbono que está ligado apenas por ligaçõos simples aos átomos de carbono ou de hidrogénio adjacentes, então há uma escolha livre entre os grupos hidroxi esterifiçados mencionados atrás; se, contudo, R° for de carácter aromático, ou se ja se a sua valência livre provier de um átomo de carbono que é um membro de um anel carbocíclico ou heterocíclico aro mático, os ésteres de ácidos hidrohálicos, especialmente bro metos e iodetos, são preferidos.

Um reagente de fórmula III, em que Y representa uma ligação simples adicional a um radical de hidrocarbilo 3° (substituindo um seu átomo de hidr£ génio), é por exemplo, um alqueno, especialmente um em que a ligação dupla está adicionalmente activada por uma cara_c teristica estrutural especial, tal como em 2-netilpropeno, ou por substituição, tal como especialmente em acrilonitri lo. Incluída na definição de Y está também uma ligação sim pies cuja outra extremidade está ligada não directamente a um átomo de carbono do radical de hidrocarbilo 3°, mas a um hetero átomo existente co o substituinte, tal como oxigénio (isto é, um átomo de oxigénio de um grupo hidroxi) ou azoto (de um grupo amino) substituindo ura. átomo de hidrogénio de um tal grupo · especialmente preferidos são os reagentes de fórmula 3°Y que contêm os agrupamentos €t-epóxido (oxirs.no) ou fl,-imina(aziridina) e funcionam como uma fonte vantajosa de radicais 3° possuindo um agrupamento 2-hidroxi- ou 2-ami no-alquilo. A reacção com estes reagentes é preferivelmente realizada na presença de alcanois inferiores a temperaturas elevadas, por exemplo desde aproximadamente + 100° até apro ximadamente 150°C, e facultativamente (a fim de aumentar a temperatura de ebulição da mistura de reacção) sob pressões elevadas, ou sob condições básicas e especialmente com um excesso do reagente.

Ue acordo com as definições dadas inicialmente o radical 3 pode representar um radical de acilo

1'|

-4Ό,ρ er

i

ΐ <

I

1'

Pl e

fc:

Ac e deste modo formar a base de um agente de acilação com a fórmula AcY em que Ac e Y têm os significados gerais e 12 3 preferidos já mencionados, tais como pana Ac , Ac , e Ac . Preferivelmente, Y representa halogénio, especialmente cio ro, bromo ou iodo.

Nos agentes de acilação gue são derivados do radical de acilo Ac¹ atrás definido de um áci. do carboxílico, Y pode representar, por exemplo, um grupo hidroxi reactivamente activado. Um tal grupo já existe no grupo de carboxi livre de um ácido carboxílico de fórmula R°-COOH se, como resultado das caracteristicas estruturais especiais, tais como em ácido trifluoroacético e especialmente ácido fórmico, tiver suficiente reactividade, e espe cialmente se foi activado por acção de reagentes de activação por exemplo, carbodiimidas, tais como especialmente, diciclo hexilcarbodiimida ou di-(2-imidazolil)-carbodiimida e outros compostos análogos, e facultativamente na presença de auxiliares de formação de éster activos, tais como fenois substituídos e especialmente compostos de N-hidrouiamino do tipo que compreende 1-hidroxibenzotriazole, U-hidroxiftalimida e N-hidroxi-maleinimida e-succinimida.

Um grupo hidroxi vantajosamente activado nos radicais de acilo de qualquer tipo, por exem12 3 pio em Ac , Ac e Ac , e um grupo hidroxi reactivo esterificado por ácidos fortes, tais como aqueles definidos atrás · em ligação com o radical de hidrocarbilo 2° gue forma com o radical de acilo um anidrido ácido misto. Destes, dá-se aten

-41ção especial a anidridos mistos com. ácido hidrohálicos, especialmente, com ácido bromidrico e, mais especialmente, ácido clorídrico, isto é brometos ácidos cu cloretos ácidos por exemplo aqueles de fórmulas

R^l0_x

Z-C(=W)-Hal, R°-SO₂-Hal e ^P(=O)-Hal, em que Hal representa bromo ou preferivelmente cloro e Σ, '}, R°, R¹, e têm os significados dados atrás; como um modelo de realização especial podem-se mencionar fosgénio e tiofosgénio.

Nos radicais de acilo Ac¹ de áci dos carboxílicos (incluindo radicais de acilo de um ácido carbónico funcionalmente modificado), o grupo hidroxi esterificado reactivo pode também ser esterificado quer pelo ra dical de um ácido carboxílico diferente, especialmente um ácido carboxílico mais forte, tal como ácido fórmico, ácido cloroacético ou preferivelmente ácido trifluoroacéticc, e formar a base de um anidrido misto, quer alternativamente ne lo mesmo radical de acilo, e formar um anidrido de ácido car boxílico simétrico de fórmula Acl-O-Acl, especialmente um de fórmula R°-CO-O-0O-R° ou R°-C-OC-O-OO-G-R⁰ (ou um seu nnálogo de enxofre).

As acilações com os agentes de acilação atrás descrito são preferivelmente realizadas na presença de um agente de ligação-ácido, tal como um dos men cionados atrás, que é especialmente utilizado numa quantidade equivalente ou num pequeno excesso (que normalmente não excede 2 equivalentes).

Os agentes de acilação de fórmula AcY em que Y representa uma ligação adicional ao radical Ac são derivados especialmente de redicais de acilo Ac~ de ácidos carboxílicos, especialmente aqueles que suportam um átomo de hidrogénio no átomo adjacente ao grupo carboxilo ( isto é, no átomo de carbono adjacente ou no átomo de azoto); eles pertencem à categoria de cetenos e isocianatos rcspectivamente, e correspondem às fórmulas e 3^-3=0=0 respectivamente, em que R° tem o significado definido atrás de um radical de hidrocarbilo bivalente de carácter alifáti co correspondente ao radical 3° e R^ tem os significados a

gerais e, especialmente, preferidos atrás mencionados, com excepção de hidrogénio. Reve-se também fazer menção de um agente de acilação de isotiocianato análogo contendo enxofre com a fórmula R -M=C=3 em que R tem os significados gerais e preferidos atrás mencionados, excepto hidrogénio. A acilação com tais agentes, -dependendo da sua natureza, pode também ser efectuada sem agentes de ligação-ácido; recomenda-se uma exclusão estrita de humidade e/ou de solventes próticos.

A variante de processo (b) é geralmente conhecida como alquilação redutiva e é frequentefe..„

mente utilizada. Cs reagentes de carbonilo da fórmula atrás definida R° =0 IV incluem especialmente aldeídos, mas tamd· a bém cetonas, incluindo cetonas cíclicas, em que o grupo car boxilo é um membro de um anel alicíclico; estes reagentes

I são preferivelmente derivados de radicais de hidrocarbilo in | substituídos, ou pelo menos suportam substituintes que são resistentes à redução. Agentes de redução adequados são hi/ dretos metálicos complexos, tais como hidrotos de alumínio de metais alcalinos e especialmente boroidretos de ^etais ®d alcalinos, por exemplo hidreto de lítio-alumínio, boroidreto de potássio, boroidreto de lítio e esrecialmente boroidre Ir? , ~ “ to de sódio, e seus derivados, em. que um. ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por radicais alcoxi ou ciano

V por exemplo, boroidreto de metoxisódio, boroidreto de tri(terc.-butoxi)-lítio ou hidreto de lítio de di-(2-metoxietoxi) -disódio ou cianoboroidreto de sódio, bem como, também, diborano. Estes agentes de redução são preferivelmente adici£ nados apenas na segunda fase da alquilação, isto é após a primeira adição do reagente de carbonilo. Um outro agente de redução frequentemente utilizado é hidrogénio elementar, que $/'??

é utilizado sob as condições normais de hidrogenação catalítica, simultaneamente com o componente de carbonilo, a te*¹® peraturas desde aproximamamente· + 20 até aproximadaraente + ® 100° e, se necessário, uma pressão adicional até aproximadaj mente 150 atm. G catalisador normalmente utilizado e níquel · de Raney, ou alternativamente paládio ou platina, preferível mente sobre um veiculo inerte, tal como carbonato de cáloio

-4Αsulfato de bário ou óxido de alumínio. Unia outra variante da alquilação redutiva utiliza ácido fórmico como agente de redução; é especialmente adequado para metilação com fornaldei.

^αϋ * De acordo com o invento, se desejado, pode-se converter um. composto resultante de fórmula I num composto diferente de fórmula I; deste modo, especialmente um grupo funcional presente no radical 3 é convertido num grupo funcional diferente, por exemplo um funcionalmente modificado, especialmente um grupo hidroxi, carboxi ou amino protegido é convertido na sua forma livre, ou um átomo de cloro reactivo (tal como o do radical de cloroformilo) é per mutado pelo radical 3°-C- ou R -U(-3 )-. A libertação de um grupo funcionalmente modificado é , por exemplo, a conversão de um grupo carboxi esterificado num grupo carboxi livre, a qual pode ser geralmente efectuada por hidrólise convencional especialmente sob a acção de bases (tais como especialmente hidróxidos , carbonatos ou hidrogenocarbonatos de metais alcalinos) ou alternativamente, no caso de ésteres adequados, tais como os de álcoois terciários (por exemplo álcool terc.-butílico), por acidólise, por exemplo com fluoreto de hidro génio ou ácido trifluoroacético. Os ésteres com álcoois benzílicos podem também ser removidos por hidrogenólise convencional. Uma vez que a esterificação é um dos métodos mais usuais de protecção de grupos carboxi, a conversão anterior é também um método eficaz de remoção de grupos de protecção de carboxi.

Os grupos a serem utilizados na protecção temporária de grupos hidroxi e os métodos para a sua remoção são também, normalmente conhecidos, por exemplo da síntese de peptidos. Sm particular, os grupos hidroxi são protegidos na forma de ésteres com ácidos carboxílicos, tais como com ácidos alcanóicos inferiores ou com monoésterss de ácido carboxílico (por exemplo formatos ou acetatos por um lado, ou terc.-butoxi- ou benziloxi- carbonatos por outro la do), ou alternativamente na forma de éteres, tais com.o especialmente aqueles álcoois terciários (por exemplo álcool terc. -butilico) ou também na forma de acetais (por exemplo especialmente na forma de éter de 2-tetraidropiranilo). Cs primeiros grupos de protecção são normalmente removidos da mesma forma que os grupos de carbonilo esterifiçados; os últimos’ de ambos os tipos, são removidos especialmente por acidólise.

Os grupos de protecção que podem ser empregues na protecção temporária de grupos amino primários e secundários correspondem àqueles que foram vistos em pormenor na síntese de peptidos e são os mais amplamente uti lizados; preferivelmente, os grupos de protecção de amino mencionados no início são aqueles que se utilizam. A sua remoção, que geralmente depende da sua natureza, é efectuada sob condições geralmente conhecidas de hidrólise (espacialmente hidrólise básica), acidólise ou hidrogenólise.

As condicões gerais da remoção convencional dos grupos funcionalmente modificados são seleccionados tão especialmente que nem a ligação entre o radical H e o grupo metilamino da estaurosporina, nem a sua estrutu46ra básica é enfraquecida; uma vez que estas caracteristicas estruturais se distinguem geralmente por boa estabilidade, podem-se utilizar as condicões de reacção convencionais sem medidas de precaução especiais.

Uma conversão subsequente de um átomo de cloro reactivo de acordo com o invento, que possa ser efectuada se desejado, dá-se especialmente na conversão do grupo de cloroformilo (01-0C-) no grupo de hidrocarboniloxicarbonilo (R°-G-GC-) ou no grupo de aminocarbonil-(carbomail-) {VWnoc-]. Esta conversão é realizada, sob con. dições que são conhecidas por se g>or reacção de U-cloroformilestaurosporina con um álcool com a fórmula R°-CK ou com uma amina (incluindo amónia) de fórmula 2 -2ÍU-R^, preferível, mente na presença de um agente de ligação-ácido, tal como uma base orgânica (por exemplo uma das aminas terciárias men cionadas anteriormente). As condições de reacção gerais são análogos aquelas descritas anteriormente em pormenor para as reacções com reagentes possuindo um grupe hidroxi reactivamente esterificado (especialmente para cloretos ácidos).

A formação de e a libertação das formas básicas dos compostos de fórmula I dos sous sais que são efectuados se desejado, são levadas a cabo de uma maneira convencional geralmente conhecida per se. Por exemplo, os derivados de acilo de fórmula I que suportam carboxi são convertidos nos seus sais correspondentes com bases, especialmente sais de metais alcalinos, por tratamento com uma base correspondente, especialmente um composto com uma reacção alcalina, tal como um hidróxido, carbonato ou hicarhona to; os sais podem ser convertidos nos comnostos de carboxi livres por acidificação, por exemplo com ácidos inorgânicos, tais como, especialmente, ácidos hidrohálicos. Os produtos finais possuindo uma reacção básica, por exemplo aminas terciárias e quaternárias de fórmulas I e IA respectivamonte, podem ser convertidos nos seus sais cora ácidos, por exemplo por tratamento com um ácido que se.ja adequado para a formação de sal, tal como um los mencionados atrás; Reciprocamen te, por tratamento com agentes possuindo uma reacção básica tal como com hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos inorgâni cos, ou bases orgânicas e permutadores iónicos, uma tal for ma principal básica de uma amina terciária de fórmula 1 é libertada.

Cs compostos adequados do presen te invento podem também formar sais internos, por exemplo por titulação corrente ácida-básica até ac ponto neutro ou até ao ponto isoeléctrico, ou sais de amónio quaternários de fórmula IA, por exemplo por tratamento com um agente quaternizante correspondente ao radical R⁰^, tal como um éstor reactivo de um composto de hidroxi correspondente com um áci do forte, tal como um ácido hidrohálico, ácido sulfúrico ou um ácido sulfónico orgânico forte.

Estes ou outros sais dos novos compostos, tais como, por exemplo, os picratos, podem também ser utilizados para purificar os compostos resultantes por conversão dos compostos livres nos sais, isolamento destes últimos e novamente recolha dos compostos livres dos sais. Devido à relação forte entre os compostos na forma livre e na forma dos seus sais, tanto para a descrição anterior, como para a seguinte, os compostos livres devem também incluir, se apropriado, os sais correspondentes (incluindo os sais quaternários).

Determinadas funções carbonilo podem ser convertidas na forna tio correspondente, por exem pio através de reagentes adequados que cause~i a permuta de 0 por S. Por exemplo, por reacção com o reagente de Lavesson [2,4-bis-(4-metoxifenil)- 2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiadifosfetano], o átomo de oxigénio pode ser permutado com um átomo de enxofre nos compostos de fórmula I e nos seus sais que contêm, por exemplo, um agrupamento de carboxamida, cetona ou lactona, como função carbonilo.

invento refere-se também àquelas formas do processo de acordo, em que um composto que po_s sa ser obtido como intermediário em qualquer etapa do proces. so é utilizado como material de partida e as etapas remanes. centes são realizadas, ou em que um material de partida, é utilizado na forma de um derivado, por exemplo um sal, ou é formado sob as condições de reacção.

Os materiais de partida conhecidos, ou os materiais de partida possíveis de obter por méto dos conhecidos, preferivelmente aqueles que resultam, nos com’ postos descritos no início como sendo especialmente valiosos, são utilizados no processo do presente invento.

-49Em face das propriedades farmaco lógicas atrás descritas dos novos compostos, o presente invento também compreende a utilização, quer profilática quer terapeuticamente, dos ingrediente activos do invento isoladamente, facultativamente em conjunto com auxiliares, ou em combinação com outras substâncias activas, por exemplo anti bióticos ou quimicoterapêuticos, como composições para o tratamento de doenças em que, como foi descrito atrás, o crescimento celular é importante, guando utilizados como me dicamentos, os ingredientes activos do invento são administrados em quantidades profilática ou curativamente eficazes preferivelmente na forma de preparações farmacêuticas em con junto com veículos ou auxiliares farmacêuticos convencionais Por exemplo, doses diárias de aproximadamente 1 a lCCC mg, que em casos agudos podem ser excedidos, sao administrados a animais de sangue quente com um peso corporal de aproximadamente 70 kg, dependendo da espécie, do peso corporal, idade e estado individual e do método de administração e especiaJL mente do síndroma particular, deste modo, o invento também inclui o método correspondente de tratamento medicinal.

invento refere-se ainda a preparações farmacêuticas que contêm os compostos do presente invento como ingredientes activos e aos processos para mama factura daquelas preparações.

Às preparações farmacêuticas do invento são, por exemplo, para administração entérica, tal como perorai ou rectal, e para administração parentérica a animais de sangue .quente. As formas de unidade de dosagem correspondentes, especialmente para administração por via oral, por exemplo drageias, comprimidos ou cápsulas, contêm preferivelmente desde aproximadamente 5 a %C mg, especialmente desde cerca de 10 a ICC- mg, do ingrediente activo, em conjunto com veículos ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.

Veículos adequados são especialmente agentes de enchimento, tais como acúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorhitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tri cálcio ou hidrogenofosfato de cálcio, tamhém ligantes, tais como pastas de amido (utilizando-se, por exemplo, milho, tri go, arroz ou amido de batata), gelatina, tragacanto, metilcelulose e/ou, se desejado, desintegrantes, tais como es ami dos atrás mencionados e também amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, ágar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Cs auxiliares são es pecialmente agentes reguladores de fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou po lietileno glicol. Os núcleos das drageias podem ser dotados com revestimentos adequados que são facultativamente resistentes aos sucos gástricos, utilizando-se, inter alia, soluções de açúcar concentradas que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicóis e/ou dióxido de titânio, ou soluções de laca em solvente orgânicos ade

-51quados ou misturas de solventes ou, para a manufactura de revestimentos resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de acs tilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Podem-se adicionar corantes ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou das drageias, por exemplo para fins de identificação, ou para fazer a distinção entre doses diferentes de ingrediente activo.

Outras preparações farmacêuticas oralmente administráveis são cápsulas cheias a seco feitas dte gelatina, e também cápsulas macias fechadas feitas de ge latina e dum plastificante, tal como glicol ou sorbitol. As cápsulas cheias a seco podem conter o ingrediente activo na forma de um granulado, por exemplo em mistura com agentes de enchimento, tais como lactose, ligantes, tais como anilas e/ou agentes deslizantes, tais como talco ou estearato de ma gnésio, e facultativamente estabilizantes. Nas cápsulas macias, o ingrediente activo é preferivelmente dissolvido ou suspenso em líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleos de parafina e polietileno glicois líquidos, sendo também pos sivel adicionarem-se estabilizantes.

As preparações farmacêuticas rectalmente administráveis adequadas são, por exemplo, supositó rios que consistem numa combinação do ingrediente activo com um material de base de supositório. Materiais de base de su-’ positórios adequados são, por exemplo, triglicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietileno gliIr b

r

cóís ou alcanóis superiores, ΐ também possível utilizarem-se cápsulas rectais de gelatina que contenham uma combinação do ingrediente activo com um material de base; materiais adequa, dos são, por exemplo, trigliceridos líquidos, polietileno glicóis ou hidrocarbonetos de parafina.

São especialmente adequados para administração parentérica soluções aquosas de ingredientes activos na forma solúvel em água, por exemplo na forma de sais solúveis em água, ou de suspensões de injecção aquosas que contenham substâncias aumentadoras da viscosidade, por exemplo carboximetilcelulo-se de sódio, sorbitol e/ou dextra no, e facultativamente estabilizantes. 0 ingrediente activo pode também estar'na forma de um liofilizado, facultativamen te em conjunto com auxiliares, e pode ser dissolvido antes da administração parentérica através da adição de solventes adequados.

As preparações farmacêuticos do presente invento podem ser manufacturadas duma maneira conhecida per se, por exemplo através de processos convencionais de misturação, granulação, confecção, dissolução ou liofilização. Por exemplo, podem-se obter preparações farmacêuticas para administração oral por combinação do ingredien te activo com veículos sólidos, e, facultativamente por granulação duma mistura resultante e transformação da mistura ou granulado, se desejado ou necessário após a adição de auxiliares adequados era comprimidos ou núcleos de drageias.

Gs seguintes Exemplos ilustram o

invento atrás descrito mas não limitam o seu âmbito de qual quer forma. As temperaturas são em graus Oelsius.

A nomenclatura dos produtos é d_e rivada da estrutura completa de estaurosporina £StauJ-νή-οξ₅ \ z

A /A

II I \ / ^vV.o.V^A

V / \ • IIMCH3 och₃

5H

5h₃

II) em que o substituinte indicado por R- está posicionado no átomo de azoto do grupo de metilamino.

Exemplo 1; N-metoxicarbonilmetil-estaurosporina 0,053 ml (0,6 mmoles) de éster metálico de ácido bromoacético são adi cionados à temperatura ambiente a uma mistura de 233 mg (0,5 mmoles) de estaurosporina, 0,1 ml (0,59 mmole) de N,P-diisopropil-etilamina e 2 ml de dimetilformamida. A mistura de reacção é agitada num frasOo fechado durante 43 horas à temperatura ambiente; o produto é precipitado pela adição de 1 ml de água e depois é recustalizado a partir de metanol, p.f. 210° (decomposição, cor castanha a partir de 170°).

<\/\ ^A;-Ô-i^A5 ^v'VaV^v . :<ch₃

0CH3

H3CO-C-H2C-:

h₃

Exemplo 2; R-carboximetil-estaurosporina 269 mg (0,5mmoles) de R-metoxicarbonilmetil-estaurosporina (Exemplo 1) são fer vidos sob refluxo durante 18 horas em 15 ml de metanol e 0,3 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2 R. Depois de ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura de reacção é neutralizada com 0,1 ml de ácido acético e c produ to é precipitado pela adição de 15 ml de água. P.f. 23C° (decomposição, cor castanha a partir de aproximadamente de 220°).

Exemplo R-(l-metoxicarboniletil)-estaurosporina C,C35 ml (0,75 mmoles) de éster metálico de ácido -bromopropiórico são adicionados ã temperatura ambiente a uma mistura de 233mg

-55(0,5 mmoles) de estaurosporina, de 0,12 ml (0,71 mmoles) de Ν,Ν-diisopropil-etilamina e de 2 ml de dimetilformamida. A mistura de reacção é agitada durante 20 horas à temperatura

I ambiente num frasco fechado. Depois da adição de mais 0,044 ml (0,033 mmoles) de éster metilico de ácido -bromopropiórico, a mistura de reacção é aquecida durante mais 2C horas a 80° e é arrefecida até à temperatura ambiente; o produto é precipitado pela adição de 2 ml de água. C produto em bru to é purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluente) cloreto de metileno/etanol 9:1). P.f.“15C° (decomposição).

Exemplo 4; 3- benzil-estaurosporina 0,048 ml (0,33 mmoles) de brometo de benzilo são adicionados à temperatura ambiente a uma mistura de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina, 0,06 ml (0,35 mmoles) de 3,3-diisopropil-etilamina e 1 ral de dimetilformamida e a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 6 horas num frasco fechado. C produto é precipitado pela adição de 1 ml de água, é extraído por filtração e é recristalizado a partir de metanol. P.f.~17C° (decomposição).

Exemplo 5: N-alil-estaurosporina 0,032 ml (C,33 mmoles) de brometo de alilo são adicionados à temperatura ambiente a uma mistura de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina,

0,06 ml (0,35 mmoles) de ΙΤ,Ν-diisopropil-etilamina e 1 ml de' dimetilformamida e a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 6 horas num frasco fechado. C produto é precipitado por adição de 1 ml de água e é extraído por filtração. A purificação é efectuada por cromatografia sobre sílica gel com cloreto de metileno/etanol 9:1 como eluente. P.f. 160° (decomposição).

Exemplo 6: iodometóxido de N-metil-estaurosporina de iodeto de NjU-dimetil-estaurosporínio 0,046 ml (0,75 mmoles) de iodeto de metilo são adicionados à temperatura ambiente a uma mistura de 233 mg (0,5 mmoles) de estaurosporina, 0,12ml (0,71 mmoles) de N,Ν-diisopropil-etilamina e 2 ml de dimetil formamida e a mistura da reacção é agitada à temperatura ambiente num frasco fechado. Após aproximadamente 1 hora dá-se a formação de um precipitado. Após a adição de mais 0,023 ml (0,038 mmoles) de iodeto de metilo e 0,06 ml (0,038 mmoles) de Ν,Ν-diisopropil-etilanina, a mistura reacção agitada durante mais 4 horas à temperatura ambiente o, após a adição de 2 ml de água, é filtrada o produto em bruto sólido r·' Ί 1 < Kj 'J. s penso em metanol quente e, depois de ter sido arrefecido, é filtrado novamente e seco. P.f. 260° (decomposição).

Exemplo 7: N-etil-estaurosporina 0,029 ml (0,38 mmoles) de iodeto de etilo são adicionados à temperatura ambiente a uma mistura de 116,5 ^mS (0,20 mmoles) de estaurosporina, C,06 ml (0,35 mmoles) de Ν,Ε-diisopropil-etilamina e 2 ml de dimetil formamida e a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas num frasco fechado. 0 produto é precipitado pela adição de 2 ml de água e é extraído por filtra wr >Ιψ

ção. P.f. 170° (decomposição).

Exemplo 8; iodometóxido de N-etilestaurosporina de iodeto de N,Ν-etil-metil-estaurosporínio C,0l8 ml (0,3 mmoles) de iode.

í to de metilo são adicionados à temperatura ambiente a uma mistura de 115 mg (0,2 mmoles) de N-etil-estaurosporina (Exemplo 7) θ 2 ml de dimetilformamida. Após 16 horas à temperatura ambiente e 16 horas a 50° adicionam-se mais 0,018 ml t (0,3 mmoles) de iodeto de metilo e a mistura de reacção é agitada durante 6 horas a 30°. 0 produto em bruto é obtido por precipitação com 2 ml de água e é recristalizado a partir de dimetilformamida/clorofórmio. P.f. 265° (decomposição)

Exemplo 9: N-(2-hidroxihexil)-estaurosporina. Uma suspensão de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina e 0,054 ml (0,45 mmoles) de óxido de 1-hexano em 3,5 ml de etanol absoluto é aquecida a 110° durante 36 horas num tubo de carius. A mistura de reacção arrefecida é diluída com água e é extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca sobre sulfa to de magnésio, é concentrada por evaporação e é cromatogra fada sobre sílica gel (eluente; cloreto de metile.no/etanol 9:1); a recristalizaçâo a partir de é'ter/e'ter de petróleo produz um produto com um ponto de fusão de 110° (decomposição).

Exemplo 1Q; U-(2-hidroxitetradecil)-estaurosporina. Uma sus pensão de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina e C,O75 ml

-58B?

(0,5θ mmoles) de óxido de 1-tetradeceno em 5,5 ml de etanol absoluto é aquecida a 11C° durante 68 horas num tubo de Oarius. A mistura de reacção arrefecida é diluída com água e é extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, é concentrada por evaporação e é cromatográfada sobre sílica gel (eluente:cloreto de metileno/etanol 9:1). A recristalização a partir de e’ter/e’ter de petróleo produz o produto com um ponto de fusão de 120° (decomposição).

Exemplo 11: N-(2-hidroxidecil)-estaurosporina. Uma suspensão de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina e 0,055 ml (0,50 mmoles) de óxido de 1-deceno em 3,5 ml de metanol absje luto é aquecida a 110° durante 4-5 horas num tubo de Qarius.

A mistura de reacção arrefecida é diluída e é extraí ia com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, é concentrada por evaporação e é cromatográf ada s_o bre sílica gel (eluente; cloreto de metileno/etanol 9:1); a recristalização a partir de e’ter/e'ter de petróleo produz o produto com um ponto de fusão de 140°.

Exemplo 12; N-(2-cianoctil)-estaurosporina. Uma suspensão de 116,5 mg (0j25 mmoles) de estaurosporina em 2,5 ml (33 mmoles) de acrilonitrilo é aquecida a 140° durante 70 horas num tubo de Carius. Depois de ter sido arrefecida, a mistura de reacção é concentrada por evaporação e é cromatográfada sobre sílica gel (eluente:cloreto de metileno/etanol 9:1). A recristalização a partir de clorofórmio/metanol produz o produto com um ponto de fusão de ~21C°.

Exemplo 15: N-acetil-estaurosporina C,G3 ml (0,3 mmoles) de anidrido de ácido acético são adicionados â temperatura ambiente a uma'solução de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina e 0,065 ml (0,53 mmoles) de 17,27-diisopropiletilamina em 2 ml de clorofórmio e o todo é agitado durante 2 horas num frasco fechado. A mistura de reacção é diluída com clorofórmio, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada por evaporação. 0 produto é recristalizado a partir de clorofórmio/metanol; p.f. 240°.

Exemplo 14; lí-(3-carboxipropiorilo)-estaurosporina 4C mg (0,4 mmoles) de anidrido de ácido sucánico são adicionados à temperatura ambiente a uma solução de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina e 0,065 ml (0,38 mmoles) de H,N-diisopropiletilamina em 2 ml de clorofórmio e o todo é agitado durante 28 horas num. frasco fechado. A mistura de reacção é diluída com clorofórmio, é lavada com uma solução de ácido clorídrico 0,lN, é seca sobre sulfato de magnésio e é concen trada por evaporação. 0 produto em bruto é cromatografado so bre sílica gel (eluente: cloreto de metileno/etanol 9:1); p.f. 140°.

Exemplo 15: N-(5-isoquinolinasulfonile)-estaurosporina 105 mg (0,4 mmoles) de cloreto de 5-isoquinolinosulfonilo são adicionados à temperatura ambiente a uma solução de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina e 0,113 ml (C,69 mmoles) de ΙΓ,Ν-diisopropil-etilamina em 2 ml de clorofórmio e 0 todo é agitado durante 29 horas num frasco fechado. A mistura de reacção é diluida com clorofórmio, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada por evaporação. 0 produto é recristalizado a par tir de clorofórmio/metanol. P.f. 240° (decomposição).

Exemplo 16;N-metilsulfonil-estaurosporina 0,023 ml (0,58 mmo les) de metanosulfocloreto são adicionados à temperatura ambiente a uma solução de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina e 0,065 ml (0,38 mmoles) de Ε,Ε-diisopropiletilamina em 2 ml de clorofórmio e 0 todo é agitado durante 24 horas num frasco fechado. A mistura de reacção é diluida com clor£ fórmio, é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico IN e uma solução saturada de cloreto do sódio, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada por evaporação. 0 produto em bruto é cromatográfado sobre sílica gel (eluente: cloreto de metileno/etanol 9:1) e é rocristali zado a partir de clorofórmio/metanol; p.f. 256°.

Exemplo 17: N-(p-tosil)-sstaurosporina 57 mg (C,3 mmoles) de p-toluenosulfocloreto são adicionados à temperatura ambiente a uma solução de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina e 0,065 ml (0,58 mmoles) de N,E-diisopropiletilamina em 2 ml

-61de clorofórmio e o todo é agitado durante 63 horas num fra_s Óo fechado. A mistura de reacção é diluida com clorofórmio, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada por evaporação. 0 produto em bruto é cromatografado sobre sílica gel/eluente: cloreto de metileno/etanol 9:1) e é recristalizado a partir de clorofórmio/metanol; p.f. 245°.

Exemplo 18:N-benzoil-estaurosporina C,C55 ml (0’3 mmoles) de cloreto de benzoilo são adicionados à temperatura ambien te a uma solução de 116,5 mg (0,2p mmoles) de estaurosporina e 0,065 ml (0,58 mmoles) de Ν,Ν-diioopropilamina em 2 ml de clorofórmio e o todo é agitado durante 1.0 minutos. A mis. tura de reacção é diluida com clorofórmio, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada por evaporação. 0 produto em .bruto é cromatografado sobre sílica gel (eluente; cloreto de 'atile no/etanol 50:1); p.f. 255-247° , em que a cor passa a casta nha.

Exemplo 19; N-trifluoroacetil-estaurosporina 0,5 ml (3,57 mmoles) de anidrido de ácido trifluoroacético são adicionados à temperatura ambiente a uma solução de 255 mg (0,5 mmo les) de estaurosporina e 0,15 ml (0,6 mmoles) de 2,2-u.isopropil-etilamina em 2 ml de clorofórmio e o todo é agitado durante 15 minutos. A mistura de reacção é diluida com clorofórmio, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio,

-V

seca sobre sulfato de magnésio e concentrada por evaporação. 0 produto em bruto é cromatografado sobre sílica gel (eluente: cloreto de metileno/etanol 20:1); p.f. 22o°.

Exemplo 20: E-fenoxicarbonil-estaurosporina C,55 ^1 (C,2S mmoles) de éster de fenilo de ácido clorofórmio são adici£ nados à temperatura ambiente a uma solução de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina e 0,065 ml (0,38 mmoles) de d,Pdiisopropiletilamina em 2 ml de clorofórmio e o todo é agitado durante 30 minutos num frasco fechado. A mistura de reacção é diluída com clorofórmio, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e, concentrada por evaporação. 0 resíduo é triturado com metanol quente e, após ter sido arrefecido, é filtrado e seco. P.f. 210° (decomposição).

Exemplo 21; N-metoxicarbonil-estaurosporina C,C25 ml (0,32 mmoles) de éster metílico de ácido clorofórmico são adicionados à temperatura ambiente a uma solução de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina e de C,C55 ml (0,38 mmoles) de Ν,Ν-diisopropil-etilamina em 2 ml de clorofórmio e 0 todo é agitado durante 1 hora num frasco fechado. A mistura de reacção é diluída com clorofórmio, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada por evaporação. 0 produto em bruto é recristalizado' a partir de metanol; p.f. 220° (decomposição).

Exemplo 22; (N-aliltiocarhamoil-estaurosporina) de b-alilaminotiocarbonil-estaurosporina C,O29 (0,3 mmoles) de isotiocianato de alilo são adicionados a uma solução de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina em 2,5 ml de clorofórmio e o todo é agitado à temperatura ambiente durante 12 horas num frasco fechado. A mistura de reacção é concentrada por evaporação e 0 produto em bruto é recristalizado a partir de clorofórmio/metanol; p.f. 220°.

Exemplo 25: (H_metiltiocarbamoil-estaurosporina) de E-xetil aminotiocarbonil-estaurosporina 0,022 ml (C,3 mmoles) de isotiocianato de metilo são adicionados a uma solução de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina em 2,5 ml de cloro fórmio e 0 todo é agitado à temperatura ambiente durante 12 horas num frasco fechado. A mistura de reacção é concentrada por evaporação e 0 produto em. bruto é recristalizado a partir de clorofórmio/metanol; p.f. 235-233°.

Exemplo 24;N-fenilcarbamoil-estaurosporina 0,033 ml (0,3 mmo les) de isocianato de fenilo são adicionados a uma solução de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina em 2,5 ml de cio rofórmio e 0 todo é agitado à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura de reacção é concentrada por evaporação e 0 produto em bruto é recristalizado a partir de clorofórmio/metanol; p.f. 225-229° (cor castanha).

Exemplo 25: N-tricloroacetil-estaurosporina 0,04 ml (C,35

mmoles) de cloreto de tricloroacetilo são adicionados à tem peratura ambiente a uma solução de 116,5 mg (C,25 mmoles) de estaurosporina e de C,1 ml (0,53 mmoles) de 1T,Ν-diisopro pil-etilamina em 1 ml de clorofórmio e e todo é agitado durante 1 hora. A mistura de reacção é diluida com cloreto de metileno, é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada por evaporação.

C produto em bruto é cromatografado sobre sílica gel (eluente:acetato de etilo); 17:1682 (forte); FAB-EM:611.

Exemplo 26; N-(5-clorobenzoil)-estaurosporina. Adiciona-se 0,058 ml (0,58 mmoles) de cloreto de 5-clorobenzoilo à temperatura ambiente a uma solução de 116,5 mg (C,25 mmoles) de estaurosporina e 0,C65 ml (0,53 mmoles) de h,h-diisopropil-etilamina em 2 ml de clorofórmio e o todo é agitado durante 1 hora. A mistura de reacção é diluida com clorofórmio, é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico 1U e uma solução saturada de cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada por evaporação.

C produto em bruto é cromatografado sobre sílica gel (eluente:cloreto de metileno/metanol 95:5); p.f. 240° (decomposição).

Exemplo 27; N-(2-c1o rob en z o i1-e s t auro s po rin a. Ad i c i o r a-se C,058 ml (0,58 mmoles) de cloreto de 2-clorobenzoilo â temperatura ambiente a uma solução de 116,5 mg (0,25 mnol de estaurosporina e 0,055 ml (0,38 mmoles) de P,11-diiscpropil-etilamina em 2 ml de clorofórmio e 0 todo é agitado durante 1 hora. A mistura de reacção é diluida com clorofórmio é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico 1K e uma solução saturada de cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada por evaporação.

produto em bruto é cromatografado sobr-e sílica gel (eluente: cloreto de metilenà/etanol 95:5); p.f. 255° (decomposição).

Exemplo 28: N-(3-ni trob e nzo i1)-e s b aur0 s po rin a. Adi c i on a-s e 55,5 mg (0,30 mmoles) de cloreto de 3-nitobenzoilo à tempera tura ambiente a uma solução de 116,5 m.g (0,25 mmoles) de estaurosporina e 0,065 ml (0,58 mmoles) de Ρ,Ε-diisopropil-eti. lamina em 2 ml de clorofórmio e 0 todo é agitado durante 1 hora. A mistura de reacção é diluida com clorofórmio, é lava da com uma solução de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico 1K e uma solução saturada de cloreto de sólio, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada por evaporação.

produto em bruto é cromatògrafado sobre sílica gel (eluente:cloreto de metileno/etanol 95:5);P.f. 230°.

Exemplo 29; K-(4-metoxibenzoil)-estaurosporina 0,033 ml (0,38 mmoles) de uma solução a 58% de cloreto de 4-metoxiben zoilo em tolueno é adicionado à temperatura ambiente a uma

-56solução de 116,5 mg (C,25 mmoles) de estaurosporina e 0,065 ml (0,38 mmoles) de N,N-diisopropil-etilamina em 2 ’^Ι de clorofórmio e o todo é agitado durante 1 hora. A raistura de reacçao é diluida com clorofórmio, é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico IN e uma solução saturada de cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de magné sio e é concentrada por evaporação. C produto em bruto é cromatografado sobre gel (eluente:cloreto de metileno/etanol 95:5); P.f. 220°.

Exemplo 50: N-(4-fluorobenzoil)-estaurosporina 0,036 ml (0,30 mmoles) de cloreto de 4-fluorobenzoilo é adicionado à temperatura ambiente a uma solução de 116,5 mg (0,25 mmoles) de estaurosporina e 0,065 ml (0,38 mmoles) de IT,N-diisopropil-etilamina em 2 ml de clorofórmio e o todo é agitado durante 1 hora. A mistura de reacção é diluida com clorofórmio é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico lN e uma solução saturada de cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de magnésio e ê concentrada por evaporação.

C produto em bruto é cromatorrafado sobre sílica gel (eluente:cloreto de metileno/etanol 95:5); p.f. 225° (decomposição).

Exemplo 31: N-(4-clorobenzoil)-estaurosporina 0,077 ml (0,6 mmoles) de cloreto de 4-clorobenzoilo é adicionado à temperatura ambiente a uma solução de 233 mg (0,5 mmoles) de estaurosporina e 0,13 ml (0,76 mmles) de h,m-diisopropil-67|Si^!p f

-etilamina em 4 ml de clorofórmio e o todo é agitado durante 1 hora. A mistura de reacção é diluida com clorofórmio, é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, ácido cio. rídrico IN e uma solução saturada de cloreto de sódio, é se. ca sobre sulfato de magnésio e é concentrada mor evaporação.

C produto em bruto é cromatografado sobre sílica gel (eluente: cloreto de metileno/etanol 95:5); p.f. 20° (decomposição).

Exemplo 52:N-(3-fluorobenzoil)-estaurosporina 0,072 ml (0,6 mmoles) de cloreto de 3-fluorobenzoilo é adicionado â temperatura ambiente a uma solução de 235 mg (0,5 mmoles) de estaurosporina e de 0,13 ml (0,76 mmoles) de d,R-diisopropil-etilamina em 4 ml de clorofórmio e o todo é agitado durante 1 hora. A mistura de reacção é diluida com clcrofór mio, é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico IR e uma solução saturada de cloreto de sódio é seca sobre sulfato de magnésio e ó concentrada por evapor aç ão.

C produto em bruto é cromatografado sobre sílica gel (eluente: cloreto de metileno/etanol 95:5); p.f. 240° (decomposição).

Exemplo 53: R-(4-nitrobenzoil)-estaurosporina 0,11 '''l (0,5 mmoles) de cloreto de 4-nitrobenzoilo é adicionado à temperatura ambiente a um.a solução de 233 mg (C,5 mmoles) de estaurosporina e de 0,13 ml (0,76 mmoles) de R,R-diisopropil-63-

-etilamina em 4 ml de clorofórmio e o todo é agitado durante 1 hora. A mistura de reacção é diluida com clorofórmio, ê lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, ácido cio rídrico IN e uma solução saturada de cloreto de sódio, é sjs ca sobre sulfato de magnésio e é concentrada por evaporação.

C produto em bruto é cromatografado sobre sílica gel (eluente; cloreto de metileno/etanol 95:5); p.f. 255°.

Exemplo 34; N-(4-metoxicarbonilbenzoil)-estaurosporina 237 mg (1,2 mmoles) de cloreto de 4-metoxicarbonilbenzoilo são adicionados à temperatura ambiente a uma solução de 466 mg (1 mmoles) de estaurosporina e de 0,26 ml (1,52 mmoles) íe N,Ndiisopropil-etílamina em 8 ml de clorofórmio e o todo é agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reacção é diluida com clorofórmio, é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico IN e uma solução saturada de cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de mamnésio e é concentrado por evaporação.

C produto em bruto é cromatografado sobre sílica gel (eluente:cloreto de metileno/etanol 95:5); p.f. 240° (decomposição).

Exemplo 55: N-tiobenzoil-estaurosporina. Uma mistura de ISO mg (0,31 mmoles) de N-benzoilo-estaurosporina (Exemplo 18) e’ 132 mg (0,326 mmoles) de reagente de Lawerson's (?luka AO) em 2 ml de tolueno é agitada à temperatura ambiente durante

horas. Para tratamento, a mistura de reacção é diluida com cloreto de metileno, é lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada por evaporação. 0 produto em bruto é crouatografado sobre sílica gel (eluente: acetato de etilo); PD-PP: 5-86; P-PdPí (3C0 KHz em CDC13): 2,99 s (5H); 2,62 s (32); 2,56 s (3H).

Exemplo 36: I\^T-terc .-butoxicarbonil-estaurosporina. Ar. solu ção de 65 mg (C,297 mmoles) de dicarbonsbo Ά di-tsrc.-buti lo em 1 ml de tetrahidrofurano é adicionada a tenperetura ambiente a uma solução de 115,5 mg (C,25 mmoles) de estaurosporinq em 2 ml de tetrahidrofurano e o todo é agitado du rante 9 horas. A mistura de reacção é concentrada por evapo. ração e é cromatografada sobre sílica gel (eluente: cloreto de metileno/etanol 95:5); p.f. 160°.

Exemplo 57: Sal de sódio de N-(4-carboxibenzoil)-estaurosp£ rina. Uma mistura de 514 mg (0,5 mmoles) de U-(4-meto;dcarbonilbenzoil)-estaurosporina (Exemplo 54), 10 ml de metanol e 0,3 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2 U é aquecida sob refluxo durante 24 horas. Depois de ter sido arrefecida, a mistura de reacção é filtrada, diluida com 10 ml de água e neutralizada com 0,1 ml de ácido acético, durante o que o composto do título é precipitado na forma de um. ácido ' (p.f. 2?5°)· Para a preparação do sal de sódio, o ácido é suspenso em 10 ml de metanol e adiciona-se o equivalente (5_m]) de uma solução hidróxido de sódio C,1 Ε. Λ solução resultar te é concentrada por evaporação e o resíduo é recristalisado a partir de metano1/éter; ΕΑ3-ΕΜ:δ37 (M+E)+;659 (+Ea)+.

Exemplo 58: E-(3,5-dinitrobenzoil)-estaurosporina. 133 ng (0,6 mmoles) de cloreto de 3,5-dinitrobensoilo são adiciona dos à temperatura ambiente a uma solução de 233 mg (0,5 mmo le) de estaurosporina e de 0,3 ml (0,76 mmole) de Ε,Ε-diiso propil-etilamina em 4 ml de clorofórmio e o todo é agitado durante 1 hora. A mistura de reacção é diluida com clorofór mio e é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico 1E e uma solução saturada de cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrado por evaporação.

produto em bruto é cromatografado sobre sílica gel (eluente: cloreto de metileno/etanol 95:5); p.f.~250° (decomposição).

Exemplo 59: E- terc,-butoxicarbonilamina)-acetil -estouros, porina. 264 mg (1,5 mmoles) de 300-glicina (Eluka AG) e 340 mg (1,65 mmoles) de diciclohexilocarbodiimida são adicionados a 699 mg (1,5 mmoles) de estaurosporina em 40 ml de clorofór mio seco e o todo é agitado à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reacção é então diluida com clorofór mio, é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio e uma solução de cloreto de sódio saturada, é seca sobre sulfato de magnésio e de concentrada por evaporação. C resíduo é sus penso numa quantidade pequena de cloreto de metileno e é fil. trado (remoção da diciclohexilureia). 0 filtrado é concentra do por evaporação e seco; p.f. 19c°.

Exemplo 4Q; U-(2-aminoacetil)-estaurosporina 1 ml de uma solução saturada de ácido cloródrico em acetato de etilo é adi. cionada à temperatura ambiente a uma solução de 18? mg (C,3 mmole) de 3- £ (terc.-butoxicarbonilamino)-acetil^J-estaurosp£ rina (Exemplo 39) em 1 ml de acetato de etilo. 7orma-se imediatamente um precipitado. A suspensão é subsequentemente agitada durante lQ horas e o produto é extraído por filtração e é lavado com acetato de etilo; p.f. 23C° (decomposição

Exemplo 41;3-(2-hidroxi-propi1)-estaurosporina. Uma mistura de 23,3 mg (pC umoles) de estaurosporina em 1 ml de ioxano 0,5 ml (0,05M) de tampão borato (pH 10,C) e ICO ul (1,5 mmoles) de propilenóxido é agitada durante 13 dias. A mistura é extraída duas vezes com diclorometano e seca soore sendo o solvente removido no vácuo. 0 oroduto é purificado adicionalmente por OLA? semi-preparativa (Lichrosorb Li 50, 5 um, 8x250 um), utilizando-se diclorometano saturado em água/2-propanol (98:2, v/v), a um caudal de p ral/min e ntili zando-se detecção a 295 mn. Executam-se vinte injecções. C tempo de retenção do produto é de 15,4 min. a estrutura é verificada por EL-EK e (360 H2).

Exemplo 42; 3-fenil-estaurosporina. Uma solução de 2,4 mg (51 umol) de estaurosporina em C,5 ml de dioxano e 5C nl de

w:

í*e

I, ff ΐ ti,,:

uma solução de cloreto de fenildiazónio lE (Crganikum, 13 ed. Deutscher Verlag der 'Jissenschaften, Berlim 197⁷+, ?· 593) é agitada durante 1 hora e é deitada numa mistura de 1 ml de EaHC0^2E, 50 ml de diclororaetano e 5 ml de metanol. A fase orgânica é seca sobre Ea^SO^, 0 solvente é removido e 0 produto é então purificado por CLAP semi-preparativa sobre as condições do Exemplo 1. C tempo de retenção do produto é de 5,1 min. A estrutura é verificada por EL-EH e ^II-SKE (36C I2)

Exemplo 43: Os compostos seguintes podem ser produzidos duma maneira análoga à descrita no dos Exemplos anteriores:

E -alanil - estaurosporina,

E -arginil - estaurosporina,

E -jenilalanil - estaurosporina,

E -histidil - estaurosporina,

E -seril - estaurosporina.

Exemplo 44; Comprimidos contendo 20 mg de ingrediente activo, por exemplo E-metoxicarbonilmetil-estaurosporina, são preparados da maneira usual com a seguinte composição:

Composição:

Ingrediente activo 20 mg

Amido de trigo 60 mg mg

Lactose

Sílica coloidal

Talco estearato de magnésio mg

14-5 mg

Preparação;

ingrediente activo é misturado com uma porção de amido de trigo, com o, lactose a com o. sílica coloidal e a mistura ê passada através de um crivo. Uma outra porção do amido de trigo é transformada numa pasta com 5 vezes a quantidade de água num banho de água e a 'mistura pulverulenta é misturada com esta pasta até se obter uma mas sa ligeiramente plástica.

A massa plástica é feita passar por compressão através de um crivo com uma largura de malha de cerca de 3 mm, é seca e o granulado seco resultante é pas sado novamente através do crivo. 0 remanescente do amido de trigo, do talco e do estearato de magnésio são então mistura dos e a mistura é comprimida em comprimidos com um entalhe para fractura, em que cada um pesa 14-5 mg·

Exemplo 4-5; Comprimidos contendo 1 mg de ingrediente activo, por exemplo IT-rmetoxicarbonilmetil-estaurosporina, são prepa rados de maneira usual com a seguinte composição:

Composição:

ingrediente activo amido de trigo lactose sílica coloidal talco estearato de magnésio mg m£ 5C mg mv ma mg 126 mg preparação:

ingrediente activo é misturado com uma porção do amido de trigo, com a lactose e com a sílica coloidal e a mistura é passada através de um crivO. uma outra porção do amido de trigo é transformada numa pasta com 5 vezes a quantidade de água num banho de água e a mistura pulverulenta é misturada com esta pasta até se obter uma nas sa ligeiramente plástica.

À massa plástica é feita passar por compressão através de um crivo com. uma largura de malha de cerca de 3 mm, é seca e o granulado seco resultante é pas sado novamente através de um crivo. 0 remanescente do amido de trigo, do talco e do estearato de magnésio são então misturados e a mistura é comprimida em comprimidos com. um. entalhe para fractura, em sue cada um. pesa 126 mg.

Exemplo 46:Cápsula contendo cada uma 10 mg de ingrediente activo, por exemplo U-metoxicarhonilmetil-estaurosporina, são preparadas da maneira usual como se segue:

Composição:

ingrediente activo 2500 mg talco 2C0 mg sílica coloidal 50 mg

Preparação:

A substância activa é misturada completamente com o talco e com a sílica coloidal, e a mis tura é passada através de um crivo com uma largura de malha de cerca de 0,5 mm e é introduzida em porções de 11 mg em cápsulas de gelatina dura de dimensão adequada.

Exemplo 4-7: Ê também possível produzirem-se preparações far macêuticas contendo como ingrediente activo um outro composto dos descritos nos Exemplos 1 a 4-3, em vez dos compostos descritos nos Exemplos 44 a 46.

-75-A

Exemplo 48s N~[(25)-2-í terc.~huti1cvicarboni1amino)-3-f eni1-propioni13-estaurosporina mg (0,25 mmol) de N-BOC-L-fenilalanina e 56,5 mg (0,275 mmol) de diciclo-hexilcarbodiimida sao adicionados a uma solução de 116 mg (0,25 mmol) de estauresporina em 5 ml de triclorometano seco. A mistura reaccional é agitada durante 3 horas, â temperatura ambiente, depois diluída com triclorometano, lavada sucessivamente com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio umasolução de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura. 0 resíduo é cromatografado em sílica gel, usando diclorometano/etanol C95s5) como eluente. 0 composto em epígrafe tem um ponto de fusão de 195-197‘^:'C.

/⁼\ _/ vz 9· —s cHj I I '' __GHz-ÒH-C-A-CHa \=Z <§Π / ÚCH3

OCHj

Exemplo 49 sN-E(25)-2-terc.-buti1oxicarbcxi1amino)propioni13-estrurosporina

47,5 mg (0,25 mmol) de N-BOC-L-alanina e 56,5 mg (0,275 mmol) de diciclo-hexilcarbodiimida são adicionados a uma solução de 116 mg (0,25 mmol) de estaurospirina em 5 ml de triclorometano seca. A mistura reaccional é agitada durante 4 horas, ã temperatura ambiente, depois diluída com triclorometano, lavada sucessivamente com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio s uma

-75-Β solução de cloreto de sódio saturada, seco sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura. 0 resíduo é cromatografado em sílica qel, usando diclorometano/etanol (95s5) como eluente.

composto em epigra· (decomposição).

:em um ponto de fusão próximo de 220*C

Exemplo 50: M~ t (25) -2- C t e rc . - hu t i 1 o x i c a r hon i 1 am i η o) ~- 3- fosn z i 1 o x i prooioni1 lestaurospirina mg (0,25 mmol) de éster de hI-BOC-0--henzil~L~serino~ -N--hidroxisuccín.imida (Sachem) são adicionados a uma sedução de 116 mg (0,25 mmol) de estaurosporina, em 10 ml de í,2-diclorostano. A mistura reaccional é agitada num tubo de bomba, durante 12 horas, a 1Í0*C, depois arrefecida á temperatura ambiente e evaporada até è secura. 0 resíduo é cromatografado sobre sílica gel, usando diclorometano/etanol C95s5) como eluente. 0 composto em epígrafe tem um ponto de fusão de 216-220'^:iC»

Exemplo 51; N-(acetamino-aceti1)estaurosporina mg (0,25 mmol) de N-~acetiI~glicina e 56,5 mg (0,275 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida são adicionadas a uma solução de 116 mg (0,25 mmol) de estaurespirina, em Í0 ml de triclorometano seco. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, e depois aquecida ao refluxo, durante 3,5 horas» Subsequentemente, outras 30 mg (0,25 mmol) de N-acetil-glicina e outros 56,6 mg (0,275 mmol) de diciclo-hexil-carbodi-imida são adicionados a mistura, que é depois agitada durante mais 12 horas, à temperatura ambiente, depois diluida com triclorometano, lavada sucessivamente com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução de cloreto de sódio saturada, seca, sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura» □ resíduo é cromatografado em sílica gel, usando diclorometano/etanol (95s5)

I

-75-C

como luente, 0 composto em epigrafe tem um ponto de fusão de 235-240°C (decomposição ) ,

Exemplo 52;; M-Ctrifluoro-acetilamino-aceti 1)estaurosporina mg <0,25 mmol) de N-<trifluoro-acetil hglicina e 56,5 mg <0,275 mmol) de diciclo-hexiIcarbodi-imida são adicionados a uma solução de 116 mg <0,25 mmol) de estaurospírina, em 1© ml de triclorometano seco. Subsequentemente, outros 3 ml de triclorometano, outros 43 mg <0,25 mmol) ^H·· outros 56,5 mg <0,275 mmol) lavada sucessivamente com uma ae M-< trif luoro--acet.il /-glicina, e de diciclo-hexilcarbodiimida são que ê depois -agitada durante mais 14 horas, à temperatura ambiente, depois diluída om triclorometano, solução de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésioe evaporada até à -secura, 0 resíduo é suspenso num pequeno volume de tíiclorometano e a ureia é retirada por filtração, 0 filtrado è evaporado e o resíduo é cromatoqrafado, usando diclorometano/etanol <98s2) como eluente, 0 composto em epígrafe tem um ponto de fusão tíe 190-2©0°Ο»

Exemplo 53s M-<benziloxicarhoni1amino-aceti1)estaurosporina mq

56,5 mq <0,275 mmol) de diciclo-hexiIcarbodiimida são adicionados a uma solução de 116 mq de tric1orometano seco, <0,25 mmol) de estaurosporina, em 10 ml A mistura reaccional é agitada durante

1,5 horas, à temperatura ambiente, depois diluida com triclorometano, lavada sucessivamente com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução de cloreto de sódio saturada, seca -sobre sulfato de magnésio e evaporada até ã secura, D resíduo é cromatoqrafado era sílica qel, usando diclorometano/etanol <95s5)

-75-D-

codio eluente. D composto em epígrafe tem um ponto de fusão de 185—I93^VC,

Exemplo 54 ;s Hidrocloreto de N-CO-bentil-L-seril)estaurosporina ml de acetato de etilo, que é saturado com cloreto de hidrogeno, são adicionados ã temperatura ambiente, a uma solução de 0,2 g (0,3 mmol) de M-CM' -BOC-O-bentil-L-seril 5esfcaurospirina (exemplo 50), em 2 ml de acetato de etilo, 0 composto em epígrafe precipita lentamente á medida que a reacção procede, Depois de um tempo reaccional de 12 horas o produto é retirado por filtração, lavado com acetato de etilo e seco em alto vácuo (ponto de fusão5 230-235°C),

Exemplo 55: Numa maneira idêntica à descrita, nos exemplos 48 a 54, pode também ser preparado 5 (a 5 N- C C (23) -2- (te rc, -bu t i I o x i c a r bo bn i 1 am i π o) - 4 - ben tilo x i carboniI-butiri 1 Hes-taurosporina Eatravés da reacção da estaurosporina com éster do éster—a—N-butiloxicarbonilamino do ácido N-BOC-L-g1utamico-Y-hentilo (Bachem)3 s (b) M-Cí23>-2-(terc,-butiloxicarbonilamino)-4-carboxi~butiri 1^estaurosporina e o seu sal de sódio Eatravés da hidrólise básica do composto preparado na parte a53,

Cc) M—E(23)-2-(terc „—huiiloxicarhc«nilamino)~3—hentiioxicar— bonil-propionil3estaurosporina Eatravés da reacção da estaurasporina com o éster do éster-a-N-hidroxi-succininimida do N-BOC-L-ácido aspártico-fíbencilo (Bachem)ls e (d) N-C(23)-2-(terc »-butiloxicarbonilamino)~3-faentiIoxicar

-75-Ε

bonil-propionil3estaurosporina e o seu sal de sódio [através hidrólise básica do composto preparado na. parte c)3.

Exemplo 5ó; é também possível produzir preparaçSes farmacêutj contendo, como ingrediente -activo, outro do composto descrito Exemplos 44 a 46« da cas nos

Claims

REIVIiWICAÇÕSS lã. - processo no.ro a mmmeação de derivados N-súbstituidos de estaurosporina de fórmula

,. Ύ πτι > _m

-L (1)

St st !0t na qual Stau represento, um residuo de fórmula parcial \/\ \ / ·ί=· · —· ·=·

Z \ / \ Z \ • · —· ··—·. .* \ \ z \ ^Λ·—' *sss· ^Ύ·—·^Λ

VaV y y», och₃ [Stau] e 3 representa um radical hidrocarbonilo P ou um ra ’ical acilo os quais têm um máximo de pC átomos de carbono, e de sais de compostos de fórmula I possuindo propriedades te for mação de sais, caracterisado por a estaurosporina de fórmula [atauj -NH-CHj (II)» que [-3tau| tem o significado dado na. reivindicação 1, ou um seu sal de adição de ácido > a) ser feita reagir com um reagen :·ΊΪ'· t:

-Ί7- te de fórmula R-Y (III), em que R tem o .-ignifiçado dedo an teriormente e Y representa um grupo hidroxi reactivnmente activado ou uma ligação simples adicional, em que a outra extremidade substitui um átomo de hidrogénio no radical R,ou

b) para a preparação de compostos de fórmula I, em que 3 representa um radical de radical de fórmula uarcial H-R°-, em que R° renresenta um radical hidro carbilo divalente de caracter alifático correspondente à estrutura geral do radical de hidrocarbilo 3° definido anteriormente, ser feita reagir com um reagente carbonilo de fór mula R°= 0 (IV), em que 3° tem o significado anteriormente referido, e ao mesmo tempo ou subsequentemente ser feita ree. gir com um agente redutor, e se desejado um composto resultante de fórmula I, ser convertido num composto diferente de fórmula I e/ou um composto de fórmula I obtido na for^a livre ser convertido num seu sal e/ou um composto de fórmula I obtido na forma de um sal ser convertido na sua forma livre ou num sal diferente.
2^. - Processo de acordo com e reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, em que R representa um radical alquilo (Ο-^-Ο^θ), um radical hidroxialquilo > cujo grupo hidroxi está em qualquer posição diferente da posição 1, um. radical ciano-alquilo (Cq”C2(P’ ^{um ra}^í^caí carboxi-alquilo (3^,- A . ) cu jo grupo carboxi pode estar também na forma salina ou na forma de um éster de alquilo (Cq-C^) ou de um éster benzili

Μ'-ΊΠΡ':

7°'— co, ou um radical alquenilo (C^-Ορθ) cu.ja valência livre não está no mesmo átomo de carbono em que está a ligação ^:sple.

Jâ. - processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que p_u é um radical possuindo uma cadeia, linear.

4^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que P representa um radical arilo biciclico ou monocíclico ou um radical heterociclico análogo com um. ou dois heteroátomos, em que a valência livre está localizada num átomo de carbono, ou P representa um destes radicais com um ou mais dos seguintes substituintes átomos de halogénio, radicais alquilo (3^-3^), grupos alcoxi (3^-0^), metilenodioxi, grupos nitro e/ou grupos carhoxi que possam, estar presentes na forma livre ou salina ou na forma de um éster de alquilo (Cj-C^).

5^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que P representa um. radical carbociclico-acícli. co ou heterociclico-acíclico, em que um, dois ou três dos ra dicais definidos na reivindicação 4 são substituintes de um grupo alquilo (0^-3^).

6ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que 2° representa alquilo (Gq-Cy), especialmen te alquilo (Cq-C^) ’ hidroxi-alquilo (Cy-Gqo), ^esP^ecial”'^entehidroxi-alquilo (G_Q-0_1Zj_), ciano-alquilo (Gq-Gy), esreoialmente ciano-alquilo (Cq-G^), carboxi-alquilo (Gq-Gy), especialmente carboxi-alquilo (Gq-C,₊), alcoxi (Gq-G?)-carbonil-alquilo (Cq-Cy), especialmente alcoxi (Oq-G^) carbonil-alquilo (Oq-C^), benziloxicarbonil-alquilo (Gq-Gy), especialmente benziloxicarbonil-alquilo (Gq-C^), alquenilo (G₇-Cy), fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, ou quinazolilo, ou fe nil-alquilo (Cq-Cy), especialmente fenil-alquilo (G^-Gq), sendo além disso possível para os radicais aromáticos rsspe_c tivos serem também substituídos por alquilo (Gq-Gy), especi almente alquilo (Gq-G^), alcoxi (Gq-Gy), especialmente alco xi (Cq-O/j,)? halogénio, nitro, tri-fluorometilo, também ror carboxi, alcoxi (0_Ί -0^)-carbonilo, metilenodioxi e/ou por ciano, estando o grupo hidroxi no radical de alquilo corre_s pondentemente substituido localizado especialmente na posição 2 e estando o grupo ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, ou fenilo no radical alquilo correspondente substituido localizado especialmente na posição 1 ou w

7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que 2° representa alquilo (Gq-G_z,), tal como metilo ou etilo, hidroxi-alquilo (Cq-Oq^), tal como 2-hiíroxi-propilo, -hexilo, -decilo ou -tetradecilo, ciano-alquilo , tal como 2-cianoetilo, carboxi-alquilo (Gq-lq), tal como carboximetilo, alcoxi ,-carbonil-alquilo (Oq-C^), tal como metoxicarbonil-metilo ou -etilo, alquenilo tal como alilo, ou fenilo, estando o grupo hidroxi no radical alquilo correspondentemente substituído localizado preferivelmente na posição 2 e estando o grupo ciano, carboxi, ou alcoxicarbonilo localizado especialnente na posição 1 ou

w.

8&. - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar de compostos de fórmula I em que 3 é um radical acilo, com um máximo de 30 átomos de carbono, com a fórmula parcial Z-C(='J)-, em que W representa oxigénio, enxofre ou imino e z representa hidrogénio, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, ou um grupo amino ou, se V representar oxigénio ou enxofre, pode também representar cloro.

- Processo de acordo com. a reivindicação 8, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que o radical hidrocarbilo ou hidrocarbiloxi tem um dos significados dados nas reivindicações 2 a 5·

1O§. - Processo de acorde com. a reivindicação 8 caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que R representa um radical acilo com s fórmula parcial Z-C(=W)- em que ,/ é oxigénio, ou também enxofre, e Z representa alquilo o qual pode também ser substitui do por halogénio, por carboxi ou por alcoxi Q-C^-carbonilo,

-81ou fenilo ou também piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo ou benzimidasolilo, cada um dos quais é insubstituído ou substituído por alquilo alcoxi halogénio, nitro, trifluorometilo, carboxi, alcoxi (Gq-C^) carbonilo, metilenodioxi e/ou por c_i ano.

11&. - Processo de acordo com a reivindicação I, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que R representa um radical acilo, derivalo de um ácido sulfónico orgânico, com a fórmula parcial R°-3Cp-, em que R° representa um radical de hidrocarbonilo com um má ximo de 3C átomos de carbono.

12â. - Processo de acordo com. a reivindicação 11, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que R° tem um dos significados dados nas reivin dicações 2 a 5·

13&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que R representa um radical acilo derivado de ácido pirofosfórico ou ácido ortofosfórico e que possui um número total máximo de 3C átomos de carbono, o qual poderá estar na forma de um ácido livre, de um sal de um éster de hidrocarbilo ou de uma amida.

14â. _ processo de acordo com. a reivindicação 13, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que R representa um radical acilo, derivado de um ácido fosfórico facultativamente esterificado, cem a fórmula parcial ^aio a

1 2 em que R e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio, um radical alquilo insuhtituido ou um radical fenilo facultativamente substituído por alquilo alcoxi (Cq-C^), halogênio e/ou por nitro.

15-· “ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que R representa um radical acilo com a fórmula parcial R^-GG-, em que H^-OC-, em. que 3^ representa hidrogénio, um grupo de alquilo (G^-C-^g) que tem uma cadeia linear com mais do que 5 átomos de carbono, ou um grupo de alquilo substituído por amino, átomos de halogênio e/ou por carboxi na forma de um ácido livre, de um sal, de um cr·apo ciano ou de um éster de alquilo (G^-C^).

16ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que R represente ura radical acilo com a formula parcial R^-GC-em que r£, representa alquilo especi-83-

I tf |g i^;’· β

i,r

V 'a:

almente alquilo tal como metilo ou terc.-butilo, o qual pode também ser substituído por halogênio tal como flú or ou cloro, carboxi ou por alcoxi (Cq-CqJ-carbonilo, tal como metoxicarbonilo, tal como trifluoro- ou tricloro-metilo e 2-carboxi- ou 2-metoxi-carboniletilo, ou representa fenilo o qual pode ser insubstituido ou também substituído por alquilo (C^-C^), alcoxi-ÇC^-C^), halogênio, tal como flúor ou cloro, nitro, trif luorometilo, carboxi ou por alcoxi -carbonilo.

17^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que P representa um radical acilo com a fórmula parcial P^-00-, em que Ρ,θ representa um radical aroilo bicíclico ou monocíclico, o qual pode também ter um ou mais dos seguintes substituintes: átomos de halogênio, grupos nitro, radicais alquilo , grupos hidroxi, grupos alcoxi (C1-C4), fenoxi, metilenodioxi e/ou carboxi (0 último também na forma salina ou na forma de grupos ciano ou de grupos éster de alquilo , ou um radical de heteroaroilo análogo derivado de piridina, furano, tiofeno ou imidazole ou de seus análogos com um anel de benzeno condensado.

18^. - Processo de reivindicação 1, caracterizado por se preparar fórmula I em que p representa um radical acilo parcial R^SC^^- θ™ oue P° representa alquilo ( acordo com a compostos de ' com a fórmula especi almente alquilo-(Oq-C₄) ou fenilo, também piridilo, frridilo tienilo, imidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofucanilo ou benzimidazolilo, cada um dos quais é insubstituido ou é substituído por alquilo (Cq-C/j.)» alcoxi(Cq-O^), halogénio, nitro, trifluorometilo, carboxi, alcoxi (Oq-O^-carbonilo, me tilenodioxi e/ou por ciano.

19a. _ processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos com a fórmula I em que 3 representa um radical acilo, derivado de um monoéster de ácido carbónico, com a fórmula parcial S°-G-CC- em que 3° representa um radical alquilo (Gq-C_o^) que pode ser substituído por um grupo carboxi (também na for ma de um sal, de um grupo ciano ou de um grupo éster de alquilo (Cq-C^), ou um radical (raonoa hexa-)-oxoalquilo linear análogo com 4 a 20 membros de cadeia, ou alternativamente um radical fenilo ou benzilo facultativamente substituido.

2C®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que 3 representa um radical acilo com a fórmula parcial E°-O-OC em que a° representa alquilo ’ ^5S?^ecÍ almente alquilo (Cq-O^)» ^ou fenilo, também piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo ou benzimidazolilo, cada um dos quais é insubstituido ou é substituído por alquilo (Oq-O^), alcoxi (Gq-O^), halogénio, nitro, trifluorimetilo, carboxi, alcoxi, (Cq-C^-carbonilo,

-85metilenodioxi e/ou por ciano.

21^. _ processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que R representa uma amida de ácido carbónico de fórmula

H-C(=W) z 1 em que W representa oxigénio, um dos radicais R e R^1- repre senta hidrogénio e o outro representa um. radical alquilo que pode ser substituído por hidroxi, mercapto, metiltio, fenilo, P-hidroxifenilo, £-metoxifenilo, 2-indolilo, 2-imidazolilo e/ou por carboxi (na forma livre ou na forma de um grupo alcoxi (0^-0,, )-carbonilo, carhamoilo ou amidino, um dos quais está na posição 1.

22^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que R representa um radical acilo com a fórmula parcial

R¹ ^C(=W)em que W representa enxofre, ou especialmente, oxigénio, R^ é hidrogénio e R£ representa alquilo , especialmente

BSI :>o- alquilo (Cq-C^), alquenilo (O^-C?) ou fenilo, ou também piri dilo, furilo, tienilo, imidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo ou benzimidazolilo, cada um dos quais é insubs tituído ou é substituído por alquilo (O^-C^), alcoxi (Cq-Cq,)» halogénio, nitro, trifluorometilo, carboxi, alcoxi (Oq-Oq)-carbonilo, metilenodioxi e/ou por ciano.

23§-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que S representa uma amida de ácido tiocarbónico com a fórmula ρΛ

-.-3 (-.Οο

P~ ] ⁰ em que V representa enxofre, um dos radicais P ' e S representa hidrogénio e 0 outro representa um radical alquilo (Cq-Crj) ^{ou um} radical alquenilo (O^-O?), em que valência livre vem dum átomo de carbono diferente de da ligação dupla.

243. - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I em que P é derivado do um. -aminoácido seleccionado entre glicina, f enilglicina, slanina, f enilalanin.a, pro li na, leucina, serina, valina, tirosina, arginina, histiiina e· asparagina.

2/Α. - Processo de acordo com reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I seleccionado dentro do grupo que consiste em

N-(ã-Carboxipropionil)-estaurosporina, li-Benzoil-es t auro spor ina,

N-Trifluo roacetil-est aurospo ri na,

R-Heti1aminotiocarbonil-estaurooporina e

R-Penilcarbamoil-estaurosporina.

26&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a fórmula I seleccionado dentro do grupo que consiste em

R-(3-Nitrobenzoil)-estaurosporina, R-(p-Bluorobenzoil)-estaurosporina,

R-terc-Butoxic arbonil-est aurospori na,

Sal de sódio de R-(4-carboxibenzoil)-estaurosporina R-(3,5-Dinitrobenzoil)-estaurosporina,

Γ

R- (_ (trec.-Butoxicarbonilamino)-acetil '-estaurosporina e

R-(2-Aminoacetil)-estaurosporina.

27^. - processo de acordo com a qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado nor se preparar compostos de fórmula I na forma de um sal farmaceu38 ticamente aceítavel.

28?·. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I sob a forma de um sal de adição de fórmula.

na qual [.Stau] é R° têm (IV) significados dados em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, 3° representa hidrogénio ou um dical benzilo ou alquilo-O-ji-O^ e X representa um anião de um ácido inorgânico ou orgânico ou de um grupo carboxi presenta no radical S°.

29?. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por se prepara compostos de fórmula I sob a forma de um sal fisiologicamente tolerável.
3C?. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo como ingrediente activo pelo menos um dos compostos definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado por estes ingredien te activo ser processado com pelo menos um. veiculo farmacêutico .