FI89362C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande i metylaminkvaeve acylerade staurosporinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande i metylaminkvaeve acylerade staurosporinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89362C FI89362C FI882808A FI882808A FI89362C FI 89362 C FI89362 C FI 89362C FI 882808 A FI882808 A FI 882808A FI 882808 A FI882808 A FI 882808A FI 89362 C FI89362 C FI 89362C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- staurosporine
- mmol
- compound
- Prior art date
Links
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical class C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- -1 phenoxy, phenylaminooxy Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 abstract description 24
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 6
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] dihydroxyphosphoryl hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)O[32P](O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710184538 Calcium-dependent protein kinase C Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000921781 Lentzea albida Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRENHRYHWHSBLM-OCGXLOOESA-N N-[(2S,3R,4R,6R)-3-methoxy-2-methyl-16-oxo-29-oxa-1,7,17-triazaoctacyclo[12.12.2.12,6.07,28.08,13.015,19.020,27.021,26]nonacosa-8,10,12,14,19,21,23,25,27-nonaen-4-yl]-N-methylacetamide Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](C[C@H]2O[C@]1(C)n1c3ccccc3c3c4CNC(=O)c4c4c5ccccc5n2c4c13)N(C)C(C)=O GRENHRYHWHSBLM-OCGXLOOESA-N 0.000 description 1
- VZWJKMLBLJUFCR-UHFFFAOYSA-N N1C(=NC=C1)N=C=N Chemical compound N1C(=NC=C1)N=C=N VZWJKMLBLJUFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000315040 Omura Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002479 acid--base titration Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004670 alkyl amino thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016720 allyl isothiocyanate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZPHWCMFKIPLGT-UHFFFAOYSA-N methylazaniumylideneazanide Chemical compound CN[N] DZPHWCMFKIPLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003375 selectivity assay Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- CSRCBLMBBOJYEX-UHFFFAOYSA-M sodium;2-morpholin-4-ylethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OS(=O)(=O)CCN1CCOCC1 CSRCBLMBBOJYEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZKYGKYPMJELO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,3,4-trihydroxybutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(O)C(O)CO VFZKYGKYPMJELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
89362
Menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien, metyyliaminotypessä asyloitujen staurosporiini-johdannaisten valmistamiseksi
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien staurosporiinin N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
o HN N't)
^V"^ ^ CH3 N
R ^h3 jossa kaavassa R merkitsee kaavan -C(=0)RA mukaista ryhmää, jossa RA on alempialkyyli, trifluorimetyyli, karbok-sialempialkyyli, fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeenilla, nitrolla, alempialkoksilla, alempialkoksikarbonyyIillä tai karboksilla, alempialkok-si, fenoksi, fenyyliamino, alempialkoksikarbonyyliamino-alempialkyyli tai aminoalempialkyyli, tai jossa R merkitsee kaavan -C(=S)RB mukaista ryhmää, jossa RB on alempial-kyyliamino, alempialkenyylillä, jossa vapaa valenssi lähtee eri hiiliatomista kuin kaksoissidos, substituoitu amino tai fenyyli, sekä suolanmuodostavia ominaisuuksia omaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, jossa menetelmässä a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on kaavan -C(=0)RA mukainen ryhmä, jossa RA tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta karboksifenyyliä, aminoalempialkyyliä ja fenyyliaminoa, kaavan II mukainen 2 89362 staurosporiini
HN
qS^ γ°γ.....ch3
N
H CH3
tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan kaavan III
Ra*(C=0)-Y (III) mukaisen reaktiokykyisen karboksyylihappojohdannaisen kanssa, jossa tähteellä RA* on edellä RA:lle esitetyt merkitykset lukuunottamatta karboksifenyyliä, aminoalem-pialkyyliä ja fenyyliaminoa ja Y merkitsee aktivoitua hydroksyyliryhmää, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R merkitsee fenyyliaminokarbonyyliä, alempialkyyliamino-tiokarbonyyliä tai alempialkenyylillä, jossa vapaa va-lenssi lähtee eri hiiliatomista kuin kaksoissidos, subs-tituoitu aminotiokarbonyyli, kaavan II mukainen staurosporiini saatetaan reagoimaan kaavan RA'-N=C=0 mukaisen reagenssin kanssa, jossa RA' tarkoittaa fenyyliä, tai kaavan RD'-N=C=S mukaisen reagenssin kanssa, jossa RB1 tarkoittaa alempialkyyliä tai alempialkenyyliä, joka on sitoutunut hiiliatomista, josta ei lähde kaksoissidosta, li 3 89362 ja haluttaessa 1) saadusta suojatusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R tarkoittaa alempialkoksikarbonyyli-fenyylikar-bonyyliryhmää, lohkaistaan alempialkoksisuojaryhmä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa karboksifenyylikarbonyyliä, tai 2) saadusta suojatusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliamino-alempial-kyylikarbonyyliryhmää, lohkaistaan alempialkoksikarbonyy-lisuojaryhmä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa aminoalempialkyylikarbonyyliryhmää, tai 3) kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R tarkoittaa fenyylikarbonyyliä, karbonyyliryhmä muutetaan tiokar-bonyyliryhmäksi reagenssilla, joka vaihtaa hapen rikiksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa fenyylitiokarbonyyliä, ja/tai 4) muunnetaan vapaassa muodossa saatu kaavan I mukainen yhdiste suolakseen, ja/tai 5) muunnetaan suolana saatu kaavan I mukainen yhdiste sen vapaaseen muotoon tai joksikin toiseksi suolaksi.
Kaavan (II) mukainen staurosporiini, joka on keksinnön mukaisten yhdisteiden perusaine, eristettiin jo vuonna 1977 Streptomvces staurosporeus-vilielmistä AWAYA, TA-KASHI and OMURA. sp. nov. Am. 2282, vrt. Omura, S., Iwai, Y., Hirano, A., Nakagawa, A., Awaya, J., Tsuchiya, H., Takahashi, Y. ja Masuma, R.: J. Antibiot. 30, 275 - 281 (1977), ja tarkastettiin antimikrobisen vaikutuksen suhteen. Tällöin havaittiin myös, että yhdiste vaikuttaa hiivamaisia mikro-organismeja ja sieniä vastaan (MIC n. 3 - 25 mcg/ml) , jolloin sen LDS0-arvo on hydrokloridina 6,6 mg/kg (hiiri, intraperitoneaalisesti). Viime aikoina on laajassa seulonnassa todettu, vrt. Tamaoki, T., Nomoto, H., Takahashi, I, Kato, Y, Morimoto, M. ja Tomita, F.: .**·. Biochem. and Biophys. Research Commun. 135 (No. 2), 397 - 4 S9362 402 (1986), että yhdisteellä on voimakas inhiboiva vaikutus proteiinikinaasi C:hen (rotan aivoista).
Fosfolipideistä ja kalsiumista riippuvainen proteiinikinaasi C esiintyy solussa useissa muodoissa ja osallistuu erilaisiin perustapahtumiin, kuten signaalinsiirtoon, solujen jakautumiseen ja erilaistumiseen sekä myös hormonien ja neurotransmittereiden tuotantoon. Näiden entsyymien aktivointi tapahtuu tunnetulla tavalla joko reseptorien kautta välitetyllä solukalvon fosfolipidien hydro-lyysillä tai määrättyjen tuumoria edistävien vaikuttavien aineiden suoralla vuorovaikutuksella. Solun herkkyyteen reseptorivälitteisen signaalinsiirron suhteen voidaan vaikuttaa olennaisesti muuntamalla proteiinikinaasi C:n aktiivisuutta (signaalinsiirtimenä). Yhdisteitä, jotka pystyvät muuntamaan selektiivisesti proteiinikinaasi C:n aktiivisuutta, voidaan käyttää tuumoria estävinä, tulehdusta estävinä, immunomoduloivina ja antibakteerisina vaikuttavina aineina ja ne voivat olla mielenkiintoisia aineita jopa arterioskleroosin ja kardiovaskulaarisen järjestelmän ja keskushermoston sairauksien hoitamiseksi.
Vaikkakin staurosporiinilla on voimakas estovaikutus proteiinikinaasi C:n suhteen (ks. yllä), se estää yhtä voimakkaasti myös muita proteiinikinaaseja ja sillä ei ole tästä syystä sitä selektiivisyyttä, joka tarvittaisiin terapeuttiseen käyttöön. - Yllättävästi nyt on osoittautunut, että vedyn poistaminen staurosporiinin metyyliami-noryhmässä substituutiolla saa aikaan sen, että näin N-substituoidut johdannaiset säilyttävät tosin selektiivisesti staurosporiinin estoaktiivisuuden proteiinikinaasi C:n suhteen, mutta ovat muiden proteiinikinaasien suhteen olennaisesti vähemmän vaikuttavia. Tämän merkittävästi parantuneen selektiivisyyden johdosta keksinnön mukaiset yhdisteet täyttävät siten myös tärkeän edellytyksen terapeuttista käyttöä varten yllä mainituilla indikaatio- li 5 89362 alueilla, ensisijassa solujen jakautumisen aktivoimiseksi.
Proteiinikinaasi C:n estovaikutuksen määrittämiseksi otettiin ensin proteiinikinaasi C talteen sian aivoista ja puhdistettiin T. Uchidan ja C. R. Filburnin julkaisussa J. Biol. Chem. 259. 12311-4 (1984) esittämän menetelmän mukaisesti. Kaavan I mukaisten yhdisteiden pro-teiinikinaasin estovaikutuksen määrittämiseksi käytettiin perustana metodiikkaa, jonka ovat esittäneet D. Fabro et ai. julkaisussa Arch. Biochem. Biophys. 239. 102 - 111 (1985). Merkittävä proteiinikinaasi C:n esto tapahtui jo n. 0,01 μΜ/1:η konsentraatiosta alkaen. Menetelmä ja saadut tulokset esitetään tarkemmin seuraavassa koeselos-tuksessa, josta käy selkeästi ilmi keksinnön mukaisten asyyli-staurosporiiniyhdisteiden olennaisesti parempi selektiivisyys proteiinikinaasi C:n inhibitiossa verrattuna staurosporiinin aikaansaamaan inhibitioon.
Koeselostus 1. Materiaali
Yhdisteet liuotettiin DMSOrhon (10 mM) ja säilytettiin -20 °C:ssa. Laimennokset tehtiin juuri ennen käyttöä DMSO/vesi-seokseen suhteessa 1:1 ja lopullinen DMSO-kon-sentraatio entsyymimäärityksessä oli < 0,5 %. Kaikki käytetyt reagenssit on kuvattu julkaisussa Meyer et ai.,
Int. J. Cancer, 43, 851-856 (1989).
2. Menetelmät PKC:n puhdistus ja määritys: PKC puhdistettiin sian aivoista käyttäen DEAE-selluloosa-kromatografiaa ja sen jälkeen affiniteettikromatografiaa polyakryyliamidilla immobilisoidulla fosfatidyyliserii- 6 89362 nillä siten kuin Uchida ja Filburn ovat kuvanneet (J.
Biol. chem., 259. 12311-12314, (1984)) Borner et al.:n esittämin muunnoksin (Int. J. Cancer, 40, 344-348, (1987)). Entsyymin spesifinen aktiivisuus oli 5000 U/mg. Yksi yksikkö PKC-aktiivisuutta määritettiin sellaiseksi entsyymimääräksi, joka siirtää yhden nanomoolin 32P:tä y-[32P]-ATP: stä histoniksi Hl yhdessä minuutissa yhtä mg proteiinia kohti.
PKC-aktiivisuus määritettiin olennaisesti siten kuin Fab-bro et ai. ovat kuvanneet (Arch. Biochem. Biophys., 239, 102-111, (1985)) ja suoritettiin reaktioseoksessa, joka sisälsi lopullisessa tilavuudessa 100 μΐ 20 mM TRIS-HC1 pH 7,4, 200 Mg/ml histonia Hl, 300 μΜ CaCl2, 10 mH Mg(N03)2, 10 μg/xαl fosfatidyyliseriiniä, 1 μg/ml dioleii-nia, 24 μΜ ATPrtä (0,25 μΟΐ y- [32P] -ATP) , 2,5 U puhdistettua entsyymiä ja eri konsentraatio inhibiittoreita. 50 μ1:η erät analysoitiin substraatin fosforylaation suhteen siten kuin Witt ja Roskoski ovat kuvanneet (Anal. Biochem., 66, 253-258 (1975)) käyttäen P81-kromatogra-fiapaperia. Entsyymi-inhibitiomääritykset suoritettiin vähintään kahtena itsenäisenä kokeena. Kunkin määrityksen arvo on saatu kolmesta rinnakkaismäärityksestä, joiden standardipoikkeama oli < 10 %.
cAMP:stä riippuvaisen proteiinikinaasin määritys:
Tri B. Hemmings, F. Miescher Institute, Basel, Sveitsi, suoritti cAMP:stä riippuvaisen proteiinikinaasin eristämisen ja puhdistuksen, ja valmiste saatiin laimennoksena 400 U/ml. cAPM:stä riippuvaisen proteiinikinaasin aktiivisuus määritettiin 100 μ1:η reaktioseoksessa siten kuin Reimann ja Beham ovat kuvanneet (Meth. Enzymol., 99, 51-63 (1983)). Se sisälsi lopullisina konsentraatioina 70 mM MES-NaOH pH 6,9, 75 mM NaCl, 0,5 mM EDTA, 2,5 mM Mg-ase-taattia, 1,2 mg/ml naudan seerumialbumiinia, 0,1 mg/ml kemptidiä, 0,01 U puhdistettua entsyymiä ja eri konsent- 7 89362 raatiot yhdisteitä. Seosta esi-inkuboitiin 2 min. ajan 32 °C:ssa ja reaktio aloitettiin lisäämällä esilämmitettyä 1 mM ATP:tä (0,5 μΟχ γ-[32Ρ]-ΑΤΡ) . 50 μ1:η erät analysoitiin substraatin fosforylaation suhteen käyttäen P81-kromato-grafiapaperia keräysmateriaalina.
Epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGF-reseptori) tyros iin i spesifisen fosforylaation määritys: EGF-reseptori eristettiin A431-soluista ja entsymaattinen aktiivisuus määritettiin siten kuin House et ai. ovat kuvanneet (Europ. J. Biochem., 140. 363-367 (1984)) pienin muutoksin käyttäen angiotensiini II:ta substraattina. Reaktioseos (50 μΐ) sisälsi 5 μΐ A431-membraanivalmistet-ta (noin 50 μg proteiinia), 10 mM HEPES pH 7,4, 10 mM MgCl2> 1 mM Na3-ortovanadaattia, 0,1 % Triton X-100, 13,5 μΜ 7~[32P]-ATP, 1 μΜ epidermaalista kasvutekijää, 50 μg angiotensiini II:ta ja eri konsentraatiot yhdisteitä. Membraaneja esi-inkuboitiin EGF:n läsnäollessa tai ilman sitä 10 min. jään päällä. Reaktio aloitettiin lisäämällä 7~[32P]-ATP, ja inkubointia jatkettiin 5 min. 37 °C:ssa. Reaktio lopetettiin lisäämällä 100 μΐ 10%:ista trikloo-rietikkahappoa ja jätettiin 30 minuutiksi jään päälle. 5 minuutin sentrifugoinnin jälkeen 1500 gtssä erät superna-tanttia pantiin täpliksi P81-kromatografiapaperille ja suodatinpaperit pestiin 5 kertaa 6%:isella etikkahapolla. Suodatinpaperit kuivattiin ja radioaktiivisuus mitattiin nestetuikelaskurilla.
3. Tulokset
Tulokset on kerätty Taulukkoon 1. Staurosporiini samoin kuin keksinnön mukaiset yhdisteet saivat aikaan konsent-raatiosta riippuvaisen proteiinikinaasi C:n inhibition. Lineaarisella regressioanalyysillä määritetyt IC50-arvot olivat 6 nM ja vastaavasti 32 - 570 nM. Toisin kuin stau-rosporiini, keksinnön mukaiset yhdisteet osoittivat voi- β 89362 makasta selektiivisyyttä, kun suoritettiin cAMP:stä riippuvaisen proteiinikinaasin määritys ja EGF-reseptorin ty-rosiinikinaasiaktiivisuusmääritys. Kuten Taulukossa 1 on esitetty, keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadut ICJ0-arvot olivat 12 - yli 800 kertaa suuremmat cAMP:stä riippuvaisen proteiinikinaasin tapauksessa [f=PKA:PKC] ja 10-800 kertaa suuremmat EGF-reseptorin tyrosiinikinaasiak-tiivisuuden ollessa kyseessä [f=TPK:PKC].
9 89362
Taulukko 1
Vaikutukset proteiinikinaasiaktiivisuuksiin in vitro Yhdiste esimerkistä in vitro-entsyymi-inhibitio (IC50, μΜ) PKC PKA [f=PKA:PKC] TPK [f=TPK:PKC] 40 0,014 0,4 29 0,5 36 18 0,050 2,4 48 3,0 60 24 0,150 6,6 44 20 133 23 1,041 1,6 39 6,5 159 13 0,075 1,5 20 5,0 67 14 0,032 2,3 72 0,85 27 26 0,57 6,8 12 6,0 10 36 0,35 28 80 46 131 28 0,063 2,5 40 1,4 22 38 0,125 >100 >800 >100 >800 39 0,064 2,3 36 7,5 117 **/ 0,006 0,015 3 0,025 4 **/ Staurosporiini
PKC: Proteiinikinaasi C
PKA: cAMPistä riippuvainen proteiinikinaasi TPK: Epidermaalisen kasvutekijäreseptorin tyrosiinis- pesifinen proteiinikinaasi f: tekijä, joka osoittaa PKC-inhibition selektiivi- syyttä; selektiivisyysmäärityksen ΙΟ50(μΚ) : IC50 PKC(mM) 10 89362
Siten kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää esim. lääkeaineina, etenkin tuumoria estävinä, tulehdusta estävinä, immunomoduloivina, antibakteerisina aineina, edelleen aineina arterioskleroosin, kardiovaskulaarisen järjestelmän ja keskushermoston sairauksien hoitamiseksi. Tämän keksinnön eräänä kohteena on keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö lääkeaineiden valmistamiseksi, esim. edellä mainittuja käyttötarkoituksia varten, ihmisen ja myös eläinten hoitamiseksi terapeuttisesti ja profylakti-sesti. Tällöin mukaan luetaan myös ammattimainen valmistus.
Mikäli toisin ei ole esitetty, tässä julkaisussa käsitteellä "alempi" nimetyt orgaaniset tähteet sisältävät korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia.
Alempialkyyli on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli tai tert-butyyli, edelleen myös n-pentyyli, isopentyyli, n-heksyy-li, isoheksyyli ja n-heptyyli. Alempialkenyyli on esim. allyyli, propenyyli, iso-propenyyli, 2- tai 3-metallyyli ja 2- tai 3-butenyyli. Vastaavissa tyydyttymättömissä tähteissä kaksoissidos sijaitsee korkeammassa kuin α-asemassa vapaan valenssin suhteen.
Esimerkkinä alempialkoksikarbonyylistä mainittakoon etenkin metoksi-, etoksi-, tert-butoksi- ja bentsyyliok-sikarbonyyliryhmä.
Alempialkoksikarbonyyli on esimerkiksi metoksikarbonyy-li, etoksikarbonyyli tai tert-butoksikarbonyyli.
Halogeeniatomeja ovat etenkin kloori tai fluori, alem-pialkoksi on etenkin C,-C4-alkoksi, kuten metoksi.
Alempialkaanikarboksyylihappotähteet on johdettu etenkin li li 8 9 362 propioni-, voi-, isovoi-, valeriaana-, isovaleriaana-, kaproni-, trimetyylietikka-, enantyyli- tai dietyylietik-kahaposta ja ennen kaikkea etikkahaposta, edelleen kysymykseen tulevat trifluori- tai trikloorietikkahapon tähteet.
Erityisesti kysymykseen tulevat myös luonnossa esiintyvien L-ryhmän α-aminohappojen glysiini, alaniini, leusiini tai väliini, tähteet, edelleen myös dikarboksyylihappo-jen, kuten oksaalihapon, malonihapon, meripihkahapon, glutaarihapon, adipiinihapon tai maleiinihapon tähteet. Toinen karboksyyliryhmä ei voi olla ainoastaan vapaa, vaan myös esiintyä esim. suolana, mieluummin fysiologisesti yhteensopivana suolana suolan muodostavan emäksisen komponentin kanssa. Kysymykseen tulevat ensisijassa metalli- tai ammoniumsuolat, kuten alkalimetalli- ja maa-alkalimetalli-, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat, tai vast, ammoniumsuolat, jotka on muodostettu ammoniakin tai sopivien orgaanisten amiinien kanssa .
Luonteensa mukaisesti keksinnön mukaiset yhdisteet, mikäli ne sisältävät suolan muodostavia ryhmiä, voivat esiintyä myös suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten, s.o. fysiologisesti yhteensopivien suolojen muodossa. Eristämiseen ja puhdistamiseen voidaan käyttää myös farmaseuttisesti sopimattomia suoloja. Terapeuttiseen käyttöön tulevat ainoastaan farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat, jotka ovat etusijalla.
Siten esim. vapaita happoryhmiä, kuten esimerkiksi vapaan sulfo-, fosforyyli- tai karboksyyliryhmän, sisältävät yhdisteet voivat esiintyä suolana, etenkin fysiologisesti yhteensopivana suolana suolan muodostavan emäksisen komponentin kanssa. Ensisijassa kysymykseen tulevat metalli- tai ammoniumsuolat, kuten alkalimetalli- ja maa-alkalimetalli-, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai 12 89362 kalsiumsuolat tai vast, anunoniumsuolat, jotka on muodostettu ammoniakin tai sopivien orgaanisten amiinien, etenkin tertiaaristen monoamiinien ja heterosyklisten emästen, esim. trietyyliamiinin, tri-(2-hydroksietyyli)-amiinin, N-etyylipiperidiinin tai N,N'-dimetyylipiperat-siinin kanssa.
Erittäin edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat esimerkeissä esitetyt.
Staurosporiinin keksinnön mukainen reaktio tyypin a), s.o. kaavan III mukaisen reagenssin kanssa tapahtuu tunnetuissa menetelmäolosuhteissa, jotka ovat tavanomaisia orgaanisessa kemiassa yleensä amiinien substituoimi-seksi, tavanomaisesti reaktioseoksen jäätymispisteen ja kiehumispisteen välisissä lämpötiloissa, kuten n. -10° -n. +160°C:ssa, etenkin n. +20° - n. +50°C:ssa, atmosfäärisessä tai korotetussa paineessa, heterogeenisessä faasissa (kuten suspensiona) sekoittaen tai ravistaen, tai edullisesti homogeenisessa nestemäisessä faasissa, kuten nestemäisen reagenssin ylimäärässä tai etenkin liuottimien, etenkin orgaanisten liuottimien läsnäollessa ja mahdollisesti happoa sitovien epäorgaanisten tai orgaanisten aineiden läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi aproottiset orgaaniset alhaisemman polariteetin omaavat liuottimet, kuten alifaattiset ja aromaattiset hiilivedyt, kuten pentaani, heksaani, hep-taani ja sykloheksaani tai vast, bentseeni, tolueeni ja ksyleenit, sekä halogenoidut, etenkin klooratut alifaattiset hiilivedyt, kuten kloroformi ja dikloorimetaani, ja etenkin polaariset aproottiset liuottimet, kuten alifaattiset ja sykliset eetterit, esim. dietyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani ja di-isopropyylieetteri tai vast, diok-saani ja tetrahydrofuraani, alempialifaattiset esterit ja amidit, kuten etyyliasetaatti tai vast, formamidi, aseta-midi, N,N-dimetyyliasetamidi ja dimetyyliformamidi, sekä asetonitriili, dimetyylisulfoksidi ja heksametyylifosfo- 13 89362 ritriamidi. Määrätyissä olosuhteissa liuottimena on edullista käyttää myös vettä tai proottista orgaanista liuotinta, kuten alempialkanolia, esim. metanolia, etanolia, isopropyylialkoholia ja tert-butyylialkoholia. sekä glykoli- tai diglykolimonoeetteriä, esim. 2-metok-sietanolia. Tässä tapauksessa on usein edullista edistää reaktionopeutta korotetulla paineella, esim. työskentelemällä suljetuissa astioissa, kiehumis- ja reaktioläm-pötilan korottamiseksi. Liuottimia voidaan käyttää myös tarkoituksenmukaisina yhdistelminä, esim. komponenttien liukenevuuden parantamiseksi.
Happoa sitovina aineina voidaan käyttää periaatteessa mielivaltaisia emäksisiä yhdisteitä, kuten toisaalta orgaanisia typpipitoisia emäksiä, esim. tertiaarisia amiineja, kuten trietyyliamiinia, etyylidi-isopropyy-liamiinia, Ν,Ν-dimetyylianiliinia, N-etyylipiperidiiniä tai N,N1-dimetyylipiperatsiinia, tai aromaattisia hete-rosyklisiä emäksiä, kuten pyridiiniä, kollidiiniä, kino-liiniä tai 4-dimetyyliaminopyridiiniä, toisaalta emäksi-sesti reagoivia epäorgaanisia yhdisteitä, etenkin alka-limetallihydroksideja, -karbonaatteja ja -vetykarbonaat-teja sekä karboksyylihappojen suoloja, kuten natrium- tai kaliumasetaattia.
Lopuksi tähän tarkoitukseen voidaan käyttää myös neutraalisti reagoivia typpipitoisia yhdisteitä, jotka ovat samalla usein myös edullisia liuottimia, esim. karboksyyli-happoamideja, etenkin alempialifaattisia karboksyylihap-poamideja, kuten yllä mainittuja, ja syklisiä amideja, .. . kuten N-metyylipyrrolidonia, sekä hiilihapon amidojohdan naisia, kuten uretaaneja ja virtsa-ainetta.
Vaikkakin vaihtoreaktion perustana on aina sama periaate ja reaktio tapahtuu yhtenäisen peruskaavion mukaisesti, optimaalista tulosta varten on tarpeen ottaa huomioon käytännön toteutuksessa reaktiokomponenttien, ensisijassa 14 39362 kulloinkin kyseessä olevan kaavan III mukaisen reak-tiokomponentin ominaisuudet.
Kaavan III mukaisissa asylointiaineissa, Y merkitsee reaktiokykyiseksi aktivoitua hydroksyyliryhmää. Tällainen esiintyy jo karboksyylihapon vapaassa karboksyyliryhmäs-sä, kun sillä on riittävä reaktiivisuus rakenteen erikoisuuksien ansiosta, kuten trifluorietikkahapossa ja ennen kaikkea muurahaishapossa, mutta etenkin silloin, kun se on aktivoitu tilapäisesti aktivointireagenssien, esim. karbodi-imidien, kuten etenkin disykloheksyylikarbodi-imidin tai di-(2-imidatsolyyli)-karbodi-imidin ja muiden analogisten yhdisteiden vaikutuksella ja mahdollisesti aktiiviesterin muodostavien apuaineiden, kuten substitu-oitujen fenolien ja etenkin N-hydroksiamino-yhdisteiden, kuten 1-hydroksibentsotriatsolin, N-hydroksiftaali-imidin ja N-hydroksimaleiini-imidin tai -sukkinimidin läsnäollessa .
Edullinen aktivoitu hydroksyyliryhmä on reaktiokykyinen, vahvoilla hapoilla esteröity hydroksyyliryhmä, joka muodostaa asyylitähteen kanssa happoseka-anhydridin. Näistä on korostettava etenkin halogeenivetyhappojen, etenkin bromivetyhapon ja ennen kaikkea kloorivetyhapon kanssa muodostettuja seka-anhydridejä, s.o. happobromide-ja tai vast, happoklorideja.
Reaktiokykyinen esteröity hydroksyyliryhmä voi olla esteröity myös joko jonkin toisen karboksyylihapon, kuten muurahaishapon, kloorietikkahapon ja etenkin trif-luorietikkahapon tähteellä ja se voi olla seka-anhydridin perustana, tai se voi olla esteröity samalla asyylitäh-teellä ja muodostaa symmetrisen karboksyy1ihappo-anhydri-din.
Asyloitaessa yllä esitetyillä asylointiaineilla työskennellään mieluummin happoa sitovan aineen, kuten jonkin is 39362 yllä mainitun aineen läsnäollessa, jota käytetään edullisesti ekvivalenttisena määränä tai pienenä ylimääränä (joka ei ylitä normaalisti 2 ekvivalenttia).
Keksinnön mukaisesti haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuntaa joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Alempialkoksikarbonyylin muunto vapaaksi karboksyyliryhmäksi voidaan suorittaa yleensä tavanomaisella hydrolyysillä, ennen kaikkea emästen (kuten etenkin alkalimetalli-hydroksidien, -karbonaattien tai -vetykarbonaattien) vaikutuksessa, tai sopivien estereiden, kuten tertiaaristen alkoholien (esim. tert-butyylialkoholin) estereiden ollessa kyseessä asidolyy-sillä, esim. fluorivedyn tai trifluorietikkahapon avulla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden perusmuotojen haluttaessa suoritettava suolan muodostus ja vapauttaminen niiden suoloista tapahtuu sinänsä yleisesti tunnetulla, tavanomaisella tavalla. Siten kaavan I mukaiset karboksyy-lin sisältävät yhdisteet muunnetaan vastaaviksi suoloiksi emäksillä, ennen kaikkea alkalimetallisuoloiksi käsittelemällä vastaavalla emäksellä, etenkin alkalisesti reagoivalla yhdisteellä, kuten hydroksidilla, karbonaatilla tai bikarbonaatilla. Suolat voidaan muuntaa vapaiksi karboksyyliyhdisteiksi tekemällä happamaksi esim. epäorgaanisilla hapoilla, kuten etenkin halogeenivetyhapoilla. Kaavan I mukaiset emäksisesti reagoivat lopputuotteet, esim. tertiaariset ja kvaternaariset amiinit voidaan muuntaa suoloiksi hapoilla, esim. käsittelemällä suolan muodostukseen sopivalla hapolla, kuten jollakin yllä mainitulla. Kaavan I mukaisen tertiaarisen amiinin emäksinen perusmuoto vapautetaan puolestaan käsittelemällä emäksisesti reagoivilla aineilla, kuten epäorgaanisilla hydroksideilla, karbonaateilla ja bikarbonaateilla, tai orgaanisilla emäksillä ja ioninvaihtimilla.
Sopivat tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodos- 16 89 362 taa myös sisäisiä suoloja, esim. titraamalla tavanomaisesti hapan-emäksisesti neutraalipisteeseen tai vast, isoelektriseen pisteeseen.
Näitä ja muita uusien yhdisteiden suoloja, kuten esim. pikraatteja voidaan käyttää myös saatujen yhdisteiden puhdistukseen siten, että vapaat yhdisteet muunnetaan suoloiksi, nämä erotetaan ja suoloista otetaan talteen puolestaan vapaat yhdisteet. Johtuen uusien vapaassa muodossa ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja.
Sopiva reagenssi joka saa aikaan O-atomin vaihdon S-atomiksi, on esim. Lawesson-reagenssi.
Tämän keksinnön mukaisissa menetelmissä käytetään tunnettuja tai tunnettujen menetelmien mukaisesti saatavia lähtöaineita .
Mitä tulee uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden yllä esitettyihin farmakologisiin ominaisuuksiin, keksinnön mukaisesti valmistettuja vaikuttavia aineita voidaan käyttää yksinään, mahdollisesti apuaineiden kanssa, tai yhdistettynä muiden vaikuttavien aineiden, esim. antibioottien tai kemoterapeuttisten aineiden kanssa, aineina sairauksien hoitamiseksi, joissa, kuten yllä esitettiin, solukasvulla on merkitystä, nimittäin sekä profylaktises-ti että kuratiivisesti. Käytettäessä lääkeaineena keksinnön mukaisesti valmistetut vaikuttavat aineet annetaan profylaktisesti tai vast, kuratiivisesti tehokkaina määrinä, mieluummin farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka on valmistettu yhdessä tavanomaisten farmaseuttisten kantoaineiden tai apuaineiden kanssa. Tällöin annetaan esim. n. 70 kg painavalle lämminveriselle riippuen lajista, painosta, iästä ja yksilöllisestä tilasta li 17 89362 sekä antotavasta ja etenkin myös kulloinkin kyseessä olevasta taudin kuvasta päivittäisinä annoksina n. 1 -1000 mg, joka voidaan vielä ylittää akuuteissa tapauksissa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllä selitettyä keksintöä, mutta ne eivät kuitenkaan rajoita sen laajuutta millään tavoin. Lämpötilat on esitetty celsiusasteina .
Tuotteiden nimistö johdetaan staurosporiinin täydellisestä runkorakenteesta
H
\/\ .A___^___A.
Vw wv ( '
YjX
S0CH 3
H
LM 3 jolloin symbolilla N- merkitty substituentti on metyyli-aminoryhmän typpiatomissa.
Esimerkki 1: N-asetyyli-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia ja 0,065 ml (0,38 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyli-amiinia 2 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 0,03 ml (0,3 mmoolia) etikkahappoanhydridiä ja - - sekoitetaan suljetussa kolvissa 2 tunnin ajan. Reak- tioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumbi-karbonaattiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Tuote kiteytetään uudelleen kloroformi/metanolista, sp. 240°.
ie 89362
Esimerkki 2; N-(3-karboksipropionyyli)-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia ja 0,065 ml (0,38 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyli-amiinia 2 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 40 mg (0,4 mmoolia) meripihkahappoanhydridiä ja sekoitetaan suljetussa kolvissa 28 tunnin ajan. Reak-tioseos laimennetaan kloroformilla, pestään 0,1N suola-happoliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan piihappogee-lissä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli 9:1), sp. 140°. Esimerkki 3: N-bentsoyyli-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia ja 0,065 ml (0,38 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyli-amiinia 2 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 0,035 ml (0,3 mmoolia) bentsoyylikloridia ja sekoitetaan 10 minuutin ajan. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raaka-tuote kromatografoidaan piihappogeelissä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli 30:1), sp. 235° - 247° värjäytyen ruskeaksi.
Esimerkki 4: N-trifluoriasetyyli-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 233 mg (0,5 mmoolia) staurosporiinia ja 0,13 ml (0,6 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyliamiinia 2 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 0,5 ml (3,57 mmoolia) trifluorietikkahappoanhydridiä ja sekoitetaan 15 minuutin ajan. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan piihappogeelissä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli 20:1), sp. >220°.
α9 89362
Esimerkki 5: N-fenoksikarbonyy1i-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia ja 0,065 ml (0,38 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyli-amiinia 2 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 0,035 ml (0,28 mmoolia) kloorimuurahaishappo-fenyy-liesteriä ja sekoitetaan 30 minuutin ajan suljetussa kolvissa. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumkarbonaattiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännöstä hierotaan kuumalla metanolilla ja jäähtymisen jälkeen se suodatetaan ja kuivatetaan, sp. >210° (haj.).
Esimerkki 6: N-metoksikarbonyyli-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia ja 0,065 ml (0,38 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyli-amiinia 2 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 0,025 ml (0,32 mmoolia) kloorimuurahaishappo-metyy-liesteriä ja sekoitetaan tunnin ajan suljetussa kolvissa. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natrium-bikarbonaattiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kiteytetään uudelleen metanolista, sp. >220° (haj.).
Esimerkki 7: N-allyyliaminotiokarbonyyli-staurosporiini (N-allyylitiokarbamoyyli-staurosporiini)
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia 2,5 ml:ssa kloroformia, lisätään 0,029 ml (0,3 mmoolia) allyyli-isotiosyanaattia ja sekoitetaan 12 tunnin ajan suljetussa kolvissa huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja raakatuote kiteytetään uudelleen kloroformi/metanolista, sp. 220°.
Esimerkki 8; N-metyyliaminotiokarbonyyli-staurosporiini (N-metyy1itiokarbamoyy1i-staurosporiini) 20 89362
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia 2,5 ml:ssa kloroformia, lisätään 0,022 mg (0,3 mmoolia) metyyli-isotiosyanaattia ja sekoitetaan suljetussa kolvissa 12 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja raakatuote kiteytetään uudelleen kloro-formi/metanolista, sp. 235° - 238°.
Esimerkki 9: N-fenyylikarbamoyyli-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia 2,5 mlrssa kloroformia, lisätään 0,033 ml (0,3 mmoolia) fenyyli-isosyanaattia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutetaan ja raakatuote kiteytetään uudelleen kloroformi/metanolista, sp. 225° - 229° (värjäytyy ruskeaksi).
Esimerkki 10: N-triklooriasetyyli-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia ja 0,1 ml (0,58 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyli-amiinia 1 mlrssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 0,04 ml (0,35 mmoolia) triklooriasetyylikloridia ja sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan mety-leenikloridilla ja pestään natriumbikarbonaattiliuoksel-la, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan piihappogeelissä (eluointiaine: etyyliasetaatti), IR: 1682 (vahva), FAB-MS: 611.
Esimerkki 11; N-(3-klooribentsoyyli)-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia ja 0,065 ml (0,38 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyli-amiinia 2 mlrssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 0,038 ml (0,38 mmoolia) 3-klooribentsoyylikloridia ja sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, IN
I: 2i 89362 suolahapolla ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella; kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan piihappogeelissä (eluointi-aine: metyleenikloridi/etanoli 95:5), sp. 240° (haj.).
Esimerkki 12: N-(2-klooribentsoyyli)-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia ja 0,065 ml (0,38 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyli-amiinia 2 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 0,038 ml (0,38 mmoolia) 2-klooribentsoyylikloridia ja sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, 1 normaalisella suolahapolla ja kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan piihappogeelissä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli 95:5), sp. 255° (haj.).
Esimerkki 13: N-(3-nitrobentsoyyli)-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia ja 0,065 ml (0,38 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyli-amiinia 2 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 55,5 mg (0,30 moolia) 3-nitrobentsoyylikloridia ja sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, 1 normaalisella suolahapolla ja kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan piihappogeelissä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli 95:5), sp. 230°.
Esimerkki 14: N-(4-metoksibentsoyyli)-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia ja 0,065 ml (0,38 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyli- 22 89362 amiinia 2 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 0,083 ml (0,38 mmoolia) 58-%:ista 4-metoksibent-soyylikloridiliuosta tolueenissa ja sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, 1 normaalisella suolahapolla ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raaka-tuote kromatografoidaan piihappogeelissä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli 95:5), sp. 220°.
Esimerkki 15: N-(4-fluoribentsoyyli)-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia ja 0,065 ml (0,38 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyli-amiinia 2 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 0,036 ml (0,30 mmoolia) 4-fluoribentsoyylikloridia ja sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, 1 normaalisella suolahapolla ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan piihappogeelissä (eluointiaine: metyleenikloridi-etanoli 95:5), sp. 225° (haj.).
Esimerkki 16: N-(4-klooribentsoyyli)-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 233 mg (0,5 mmoolia) staurosporiinia ja 0,13 ml (0,76 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyliamii-nia 4 mlrssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 0,077 ml (0,6 mmoolia) 4-klooribentsoyylikloridia ja sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, 1 normaalisella suolahapolla ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan piihappogeelissä (eluointiaine: metyleenikloridi-etanoli 95:5), sp. 220° (haj.).
Il 23 89 362
Esimerkki 17: N-(3-fluoribentsoyyli)-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 233 mg (0,5 mmoolia) staurosporiinia ja 0,13 ml (0,76 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyliamii-nia 4 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 0,072 ml (0,6 mmoolia) 3-fluoribentsoyylikloridia ja sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, 1 normaalisella suolahapolla ja kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan piihappogee-lissä (eluointiaine: metyleenikloridi-etanoli 95:5), sp. 240° (haj.).
Esimerkki 18: N-(4-nitrobentsoyyli)-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 233 mg (0,5 mmoolia) staurosporiinia ja 0,13 ml (0,76 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyliamii-nia 4 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 0,11 ml (0,6 mmoolia) 4-nitrobentsoyylikloridia ja sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, 1 normaalisella suolahapolla ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan piihappogeelissä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli 95:5), sp. 255°.
Esimerkki 19: N-(4-metoksikarbonyylibentsoyyli)-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 466 mg (1 mmoolia) staurosporiinia ja 0,26 ml (1,52 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyliamiinia 8 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 237 mg (1,2 mmoolia) 4-metoksikarbonyylibentsoyylikloridia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, 1 normaalisella suolahapolla ja kyllästetyllä 24 89362 natriumkloridiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan pii-happogeelissä (eluointiaine: metyleenikloridi-etanoli 95:5), sp. 240° (haj.).
Esimerkki 20: N-tiobentsoyyli-staurosporiini
Seosta, jossa on 180 mg (0,31 mmoolia) N-bentsoyyli-stau-rosporiinia (esimerkki 3) ja 132 mg (0,326 mmoolia) La-wesson-reagenssia (Fluka AG) 2 ml:ssa tolueenia, sekoitetaan 48 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Loppuvaiheiden suorittamiseksi laimennetaan metyleenikloridilla, pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan piihappogeelissä (eluointiaine: etikkahappo-etyy-liesteri) , FD-MS: 586, H-NMR (300 MHz CDC13:ssa): 2,99 s (3H), 2,62 s (3H), 2,56 s (3H).
Esimerkki 21: N-tert-butoksikarbonyyli-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 116,5 mg (0,25 mmoolia) staurosporii-nia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 65 mg (0,297 mmoolia) di-tert-butyyli-dikarbonaattia 1 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan 9 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan ja kromatografoidaan piihappogeelissä (eluointiaine: mety-leenikloridi/etanoli 95:5), sp. n. 160°.
Esimerkki 22: N-(4-karboksibentsoyyli)-staurosporiini-natriumsuola
Seosta, jossa on 314 mg (0,5 mmoolia) N-(4-metoksikarbo-nyylibentsoyyli)-staurosporiinia (esimerkki 34), 10 ml metanolia ja 0,3 ml 2 normaalista natriumhydroksidia, kuumennetaan 24 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen suodatetaan, laimennetaan 10 ml:11a vettä 25 89362 ja neutraloidaan 0,1 ml:11a etikkahappoa. Tällöin otsik-koyhdiste saostuu suolana (sp. 275°). Natriumsuolan valmistamiseksi happo suspendoidaan 10 ml:aan metanolia ja siihen lisätään 1 ekvivalentti (5 ml) 0,1 normaalista natriumhydroksidia. Saatava liuos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen metanoli/eetteristä. FAB-MS: 637 (M+M)+: 659 (M+Na)+.
Esimerkki 23: N-(3,5-dinitrobentsoyyli)-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 233 mg (0,5 mmoolia) staurosporiinia ja 0,13 ml (0,76 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-etyyliamii-nia 4 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa 138 mg (0,6 mmoolia) 3,5-dinitrobentsoyylikloridia ja sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, 1 normaalisella suolahapolla ja kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan piihappogee-lissä (eluointiaine: metyleenikloridi/etanoli 95:5), sp. n. 250° (haj.).
Esimerkki 24: N-[(tert-butoksikarbonyyliamino)-asetvvlil-staurosporiini 699 mg:aan (1,5 mmoolia) staurosporiinia 40 ml:ssa kuivaa kloroformia lisätään 264 mg (1,5 mmoolia) BOC-glyserolia (Fluka AG) ja 340 mg (1,65 mmoolia) disykloheksyylikarbo-di-imidiä ja sekoitetaan 1,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivatetaan magnesium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös lietetään pieneen määrään metyleenikloridia ja suodatetaan (disy-kloheksyylivirtsa-aineen poistaminen). Suodos haihdutetaan ja kuivatetaan, sp. 190°.
26 39362
Esimerkki 25: N-(2-aminoasetyyli)-staurosporiini
Liuokseen, jossa on 187 mg (0,3 mmoolia) N-Γ(tert-butok-sikarbonyyliamino)-asetyyli]-staurosporiinia (esimerkki 39) 1 ml:ssa etikkahappo-etyyliesteriä, lisätään huoneen lämpötilassa 1 ml suolahapon kyllästettyä liuosta etik-kahappoetyyliesterissä. Tällöin muodostuu heti sakka. Suspensiota sekoitetaan vielä 10 tunnin ajan ja tuote suodatetaan ja pestään etikkahappo-etyyliesterillä, sp. 280° (haj.).
li
Claims (10)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien stauro-sporiinin N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I HN Os / \ q¥p W CH (I) ......*»» ch3 N R CHg jossa kaavassa R merkitsee kaavan -C(=0)RA mukaista ryhmää, jossa Ra on alempialkyyli, trifluorimetyyli, karbok-sialempialkyyli, fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeenilla, nitrolla, alempialkoksilla, alempialkoksikarbonyylillä tai karboksilla, alempialkok-si, fenoksi, fenyyliamino, alempialkoksikarbonyyliamino-alempialkyyli tai aminoalempialkyyli, tai jossa R merkitsee kaavan -C(=S)R„ mukaista ryhmää, jossa RB on alempial-kyyliamino, alempialkenyylillä, jossa vapaa valenssi lähtee eri hiiliatomista kuin kaksoissidos, substituoitu amino tai fenyyli, sekä suolanmuodostavia ominaisuuksia omaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on kaavan -C(=0)RA mukainen ryhmä, jossa RA tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta karboksifenyyliä, aminoalempialkyyliä ja fenyyliaminoa, kaavan II mukainen staurosporiini 2» 39362 o t·. 0¾) Y Y.....CH3 (ID YY^OCHa N ΝΧ0Η3 tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan kaavan III Ra*(C=0)-Y (III) mukaisen reaktiokykyisen karboksyylihappojohdannaisen kanssa, jossa tähteellä RA* on edellä RA:lle esitetyt merkitykset lukuunottamatta karboksifenyyliä, aminoalem-pialkyyliä ja fenyyliaminoa ja Y merkitsee aktivoitua hydroksyyliryhmää, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R merkitsee fenyyliaminokarbonyyliä, alempialkyyliamino-tiokarbonyyliä tai alempialkenyylillä, jossa vapaa va-lenssi lähtee eri hiiliatomista kuin kaksoissidos, subs-tituoitu aminotiokarbonyyli, kaavan II mukainen stauro-sporiini saatetaan reagoimaan kaavan RA'-N=C=0 mukaisen reagenssin kanssa, jossa RA' tarkoittaa fenyyliä, tai kaavan RD'-N=C=S mukaisen reagenssin kanssa, jossa R„' tarkoittaa alempialkyyliä tai alempialkenyyliä, joka on sitoutunut hiiliatomista, josta ei lähde kaksoissidosta, ja haluttaessa 29 89 362 1. saadusta suojatusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R tarkoittaa alempialkoksikarbonyyli-fenyylikar-bonyyliryhmää, lohkaistaan alempialkoksisuojaryhmä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa karboksifenyylikarbonyyliä, tai 2. saadusta suojatusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliamino-alempial-kyylikarbonyyliryhmää, lohkaistaan alempialkoksikarbonyy-lisuojaryhmä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa aminoalempialkyylikarbonyyliryhmää, tai 3. kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R tarkoittaa fenyylikarbonyyliä, karbonyyliryhmä muutetaan tiokar-bonyyliryhmäksi reagenssilla, joka vaihtaa hapen rikiksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa fenyylitiokarbonyyliä, ja/tai 4. muunnetaan vapaassa muodossa saatu kaavan I mukainen yhdiste suolakseen, ja/tai 5. muunnetaan suolana saatu kaavan I mukainen yhdiste sen vapaaseen muotoon tai joksikin toiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-(3-kloori-bentsoyyli)-staurosporiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoi-tuja lähtöaineita.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-bentsoyyli-staurosporiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-[(tert.-butoksikarbonyyliamino)-asetyyli]-staurosporiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-fenyylikar-bamoyyli-staurosporiinin valmistamiseksi, tunnet- 30 89362 t u siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-(3,5-dinit-robentsoyyli)-staurosporiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-(tert.-butoksikarbonyyli)-staurosporiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-(3-karbok-sipropionyyli)-staurosporiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-(metyy-liaminotiokarbonyyli)-staurosporiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-asetyyli-staurosporiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita. 31 09362
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH224487 | 1987-06-15 | ||
| CH224487 | 1987-06-15 | ||
| CH144088 | 1988-04-19 | ||
| CH144088 | 1988-04-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882808A0 FI882808A0 (fi) | 1988-06-13 |
| FI882808A FI882808A (fi) | 1988-12-16 |
| FI89362B FI89362B (fi) | 1993-06-15 |
| FI89362C true FI89362C (fi) | 1993-09-27 |
Family
ID=25687663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882808A FI89362C (fi) | 1987-06-15 | 1988-06-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande i metylaminkvaeve acylerade staurosporinderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0296110B1 (fi) |
| JP (1) | JP2708047B2 (fi) |
| KR (1) | KR970001529B1 (fi) |
| AT (1) | ATE134375T1 (fi) |
| AU (1) | AU617324B2 (fi) |
| CA (1) | CA1337763C (fi) |
| DE (1) | DE3855015D1 (fi) |
| DK (1) | DK175507B1 (fi) |
| ES (1) | ES2083956T3 (fi) |
| FI (1) | FI89362C (fi) |
| GR (1) | GR3019064T3 (fi) |
| HK (1) | HK1003788A1 (fi) |
| HU (1) | HU201329B (fi) |
| IE (1) | IE70523B1 (fi) |
| IL (1) | IL86632A0 (fi) |
| MY (1) | MY104316A (fi) |
| NO (1) | NO170634C (fi) |
| NZ (1) | NZ225018A (fi) |
| PT (1) | PT87719B (fi) |
| YU (1) | YU115488A (fi) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62220196A (ja) * | 1986-03-20 | 1987-09-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規物質ｕｃｎ―０１ |
| WO1989007105A1 (en) * | 1988-02-04 | 1989-08-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Staurosporin derivatives |
| SK278989B6 (sk) * | 1988-02-10 | 1998-05-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituované pyroly, ich použitie na výrobu lieči |
| USRE36736E (en) * | 1989-02-06 | 2000-06-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| DE3924538A1 (de) * | 1989-07-25 | 1991-01-31 | Goedecke Ag | Indolocarbazol und dessen verwendung |
| US5618809A (en) * | 1989-12-14 | 1997-04-08 | Schering Corporation | Indolocarbazoles from saccharothrix aerocolonigenes copiosa subsp. nov SCC 1951 ATCC 53856 |
| US5292747A (en) * | 1990-08-07 | 1994-03-08 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| EP0540185A1 (en) * | 1991-10-10 | 1993-05-05 | Schering Corporation | 4'-(N-substituted-N-oxide)staurosporine derivatives |
| EP0541486A1 (de) * | 1991-11-07 | 1993-05-12 | Ciba-Geigy Ag | Polycyclische Konjugate |
| WO1993018771A1 (fr) * | 1992-03-24 | 1993-09-30 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | INHIBITEUR DE L'AGGLUTINATION PLAQUETTAIRE CONTENANT UN DERIVE DE STAUROSPORINE η-LACTAME |
| US5621101A (en) * | 1992-07-24 | 1997-04-15 | Cephalon, Inc. | Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders |
| US5461146A (en) * | 1992-07-24 | 1995-10-24 | Cephalon, Inc. | Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders |
| US5621100A (en) * | 1992-07-24 | 1997-04-15 | Cephalon, Inc. | K-252a derivatives for treatment of neurological disorders |
| US5756494A (en) * | 1992-07-24 | 1998-05-26 | Cephalon, Inc. | Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders |
| DE69331228D1 (en) * | 1992-09-21 | 2002-01-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Heilmittel für thrombozytopenia |
| DE69435318D1 (de) | 1993-01-28 | 2010-12-09 | Boston Scient Ltd | Therapeutische inhibitoren der zellen der glatten gefässmuskulatur |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| PH30300A (en) * | 1993-05-07 | 1997-01-20 | Ciba Geigy Ag | Polycyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| WO1995002057A1 (en) * | 1993-07-09 | 1995-01-19 | The Institute Of Cancer Research | Protein tyrosine kinase and ligands thereof |
| GB9325395D0 (en) * | 1993-12-11 | 1994-02-16 | Ciba Geigy Ag | Compositions |
| EP0711557A1 (de) * | 1994-11-09 | 1996-05-15 | Ciba-Geigy Ag | Pharmazeutische Formulierungsgrundlage |
| US6875865B1 (en) | 1996-06-03 | 2005-04-05 | Cephalon, Inc. | Selected derivatives of K-252a |
| UA67725C2 (en) | 1996-06-03 | 2004-07-15 | Cephalon Inc | K-252a derivatives and a method for improvement of functioning and cell survival enhancement |
| JP2000514420A (ja) | 1996-06-25 | 2000-10-31 | セファロン・インコーポレイテッド | 末梢または中枢神経障害およびサイトカイン過剰産生の治療のためのｋ―２５２ａ誘導体の使用 |
| ATE278397T1 (de) | 1997-03-31 | 2004-10-15 | Boston Scient Ltd | Verwendung von cytoskelettinhibitoren zur vorbeugung der restenose |
| ATE252387T1 (de) * | 1998-11-23 | 2003-11-15 | Novartis Pharma Gmbh | Verwendung von staurosporine derivaten zur behandlung von okularen neovaskularen erkrankungen |
| PT2269603E (pt) | 2001-02-19 | 2015-09-09 | Novartis Ag | Tratamento de tumores da mama com um derivado de rapamicina em combinação com exemestano |
| JP4477303B2 (ja) | 2001-05-16 | 2010-06-09 | ノバルティス アーゲー | Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび化学療法剤を含んでなる併用剤 |
| KR20090087139A (ko) * | 2001-10-30 | 2009-08-14 | 노파르티스 아게 | Ｆｌｔ３ 수용체 티로신 키나아제 활성의 억제제로서의 스타우로스포린 유도체 |
| US6887864B2 (en) | 2002-03-12 | 2005-05-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azepane derivatives |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1652757B (zh) | 2002-05-16 | 2012-02-08 | 诺瓦提斯公司 | Edg受体结合剂在癌症中的应用 |
| WO2004009056A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Novartis Ag | Ophtalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubiling/dispersing agent |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| PE20050158A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-05-12 | Irm Llc | Compuestos inmunosupresores y composiciones |
| US20040246627A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-09 | Durrum Thomas M. | Disc drive pivot bearing assembly |
| JP2007501774A (ja) | 2003-08-08 | 2007-02-01 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | スタウロスポリンを含む組み合わせ |
| TW200538433A (en) | 2004-02-24 | 2005-12-01 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositiions |
| GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006024494A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Novartis Ag | Use of midostaurin for treating gastrointestinal stromal tumors |
| JO2897B1 (en) * | 2004-11-05 | 2015-09-15 | نوفارتيس ايه جي | Organic compounds |
| SI2275103T1 (sl) | 2005-11-21 | 2014-07-31 | Novartis Ag | mTor inhibitorji pri zdravljenju endokrinih tumorjev |
| PE20120336A1 (es) | 2008-12-18 | 2012-04-30 | Novartis Ag | Sal de hemi-fumarato del acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-triflouro-metil-benciloxi-imino)-etil)-2-etil-bencil]-azetidin-3-carboxilico |
| AU2009335887A1 (en) | 2008-12-18 | 2011-06-30 | Novartis Ag | New salts |
| BRPI0922457A2 (pt) | 2008-12-18 | 2015-12-15 | Novartis Ag | forma polimórfica de ácido 1-(4-{1-[(e)-4-ciclo-hexil-3-trifluormetil-benziloxi-imino]-etil)-2-etil-benzil)-azetidino-3-carboxílico" |
| EP2327706A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-01 | Novartis AG | Polymorphous forms III and IV of N-benzoyl-staurosporine |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| US8846712B2 (en) | 2011-09-12 | 2014-09-30 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013167403A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Sanofi | Substituted 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as kinase inhibitors |
| WO2019215759A1 (en) * | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Alaparthi Lakshmi Prasad | An improved process for preparation of midostaurin |
| US20220395553A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-12-15 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
| IT202000004291A1 (it) * | 2020-03-02 | 2021-09-02 | Indena Spa | Processo per la purificazione di alcaloidi indolo carbazolici |
| CN112812129A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-05-18 | 浙江海正药业股份有限公司 | 米哚妥林的新晶型及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989007105A1 (en) * | 1988-02-04 | 1989-08-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Staurosporin derivatives |
-
1988
- 1988-06-06 IL IL86632A patent/IL86632A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 EP EP88810383A patent/EP0296110B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 ES ES88810383T patent/ES2083956T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 MY MYPI88000629A patent/MY104316A/en unknown
- 1988-06-09 DE DE3855015T patent/DE3855015D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 AT AT88810383T patent/ATE134375T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 AU AU17571/88A patent/AU617324B2/en not_active Expired
- 1988-06-13 FI FI882808A patent/FI89362C/fi active IP Right Grant
- 1988-06-13 CA CA000569303A patent/CA1337763C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-14 YU YU01154/88A patent/YU115488A/xx unknown
- 1988-06-14 PT PT87719A patent/PT87719B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-14 DK DK198803248A patent/DK175507B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-14 HU HU883048A patent/HU201329B/hu unknown
- 1988-06-14 KR KR1019880007102A patent/KR970001529B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-14 NO NO882613A patent/NO170634C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-14 NZ NZ225018A patent/NZ225018A/xx unknown
- 1988-06-14 IE IE178788A patent/IE70523B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-15 JP JP63145937A patent/JP2708047B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-22 GR GR960400221T patent/GR3019064T3/el unknown
-
1998
- 1998-04-04 HK HK98102862A patent/HK1003788A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK175507B1 (da) | 2004-11-15 |
| HUT47587A (en) | 1989-03-28 |
| ATE134375T1 (de) | 1996-03-15 |
| EP0296110B1 (de) | 1996-02-21 |
| KR970001529B1 (ko) | 1997-02-11 |
| KR890000494A (ko) | 1989-03-15 |
| YU115488A (en) | 1989-12-31 |
| NO882613D0 (no) | 1988-06-14 |
| PT87719A (pt) | 1988-07-01 |
| NO170634C (no) | 1992-11-11 |
| IE70523B1 (en) | 1996-12-11 |
| IE881787L (en) | 1988-12-15 |
| GR3019064T3 (en) | 1996-05-31 |
| JPS6434989A (en) | 1989-02-06 |
| AU1757188A (en) | 1988-12-15 |
| ES2083956T3 (es) | 1996-05-01 |
| DK324888A (da) | 1988-12-16 |
| EP0296110A3 (de) | 1991-02-27 |
| PT87719B (pt) | 1992-10-30 |
| IL86632A0 (en) | 1988-11-30 |
| HU201329B (en) | 1990-10-28 |
| AU617324B2 (en) | 1991-11-28 |
| FI882808A0 (fi) | 1988-06-13 |
| DE3855015D1 (de) | 1996-03-28 |
| NZ225018A (en) | 1990-09-26 |
| EP0296110A2 (de) | 1988-12-21 |
| HK1003788A1 (en) | 1998-11-06 |
| MY104316A (en) | 1994-03-31 |
| CA1337763C (en) | 1995-12-19 |
| FI882808A (fi) | 1988-12-16 |
| NO170634B (no) | 1992-08-03 |
| NO882613L (no) | 1988-12-16 |
| JP2708047B2 (ja) | 1998-02-04 |
| DK324888D0 (da) | 1988-06-14 |
| FI89362B (fi) | 1993-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89362C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande i metylaminkvaeve acylerade staurosporinderivat | |
| EP0354583B1 (en) | DC-88A derivatives | |
| US5385918A (en) | Aminomethylene-peptides as immunosuppressants | |
| US5093330A (en) | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen | |
| JP3273515B2 (ja) | 抗血栓剤としてのペプチドアルデヒド類 | |
| ES2336562T3 (es) | Heterociclos sustituidos. | |
| HUT68200A (en) | Process for producing peptides inhibiting il-1-beta release and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| WO1991015487A1 (fr) | Nouveau derive de 4-1-benzoxazine-4h-3,1 | |
| JP2001508404A (ja) | スルホンアミドインターロイキン―１β変換酵素阻害剤 | |
| ITMI951688A1 (it) | Derivati di lattami biciclici come inibitori della trombina | |
| AU2011323658A1 (en) | Novel specific HCV NS3 protease inhibitors | |
| JP2004517060A (ja) | セリンプロテアーゼ抑制剤として有用な酸誘導体 | |
| EP1829864A1 (en) | Isoquinoline derivatives as calpain inhibitors | |
| US5962471A (en) | Substituted 6- and 7-aminotetrahydroisoquinolinecarboxylic acids | |
| IL196427A (en) | N-((1r,2s,5r)-(tert-butylamino)-2-((s)-2-oxo-3-(6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-ylamino)pyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, crystalline forms thereof and pharmaceutical compositions comprising the same and uses thereof | |
| EP2509981A1 (en) | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase | |
| KR20150065718A (ko) | 인돌린 | |
| US4824861A (en) | Pyrrolidone derivatives and memory enhancement use thereof | |
| US5686459A (en) | Dioxopyrrolo pyrrole derivatives | |
| CZ112894A3 (en) | Substituted pyrroles, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US4563306A (en) | Peptides and process for preparing the same | |
| EP1691814B1 (en) | Anti-inflammatory agents | |
| JPS6319506B2 (fi) | ||
| HRP20000136A2 (en) | Pyrrolopyrrolone derivatives as inhibitors of neutrophil elastase | |
| JPH06329678A (ja) | 多環式化合物及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |