KR970001529B1 - 메틸아미노 질소에서 치환된 스타우로스포린 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Description

메틸아미노 질소에서 치환된 스타우로스포린 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

본 발명은 메틸아미노 질소원자상에서 치환된 스타우로스포린(staurosporine) 유도체, 특히 하기 일반식 (I)의 스타우로스포린 유도체 및 염 형성 특성을 갖는 일반식(I)의 화합물의 염에 관한 것이다.

〔Stau〕-N(CH₃)-R (I)

상기 식에서, 〔Stau〕는 부분 일반식

의 잔기이고, R은 하이드로카빌 라디칼 R⁰또는 아실 라디칼 Ac(여기서, 라디칼들은 바람직하게는 30개 이하의 탄소원자를 갖는다)이다.

또한 본 발명은 위에서 정의한 화합물의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법, 이들 화합물 및 제제의 의약적 용도 및 상응하는 치료방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물의 기본물질인 구조식

〔Stau〕-NH-CH₃(II)

의 스타우로스포린(여기서, 잔기〔Stau〕의 정의는 상기를 참조함)은 스트렙토마이세스 스타우로스포레우스(Streptomyces Staurosporeus)배양균으로부터 1977년에 이미 분리되었으며, 향미생물 활성에 대해 시험되었다〔참조; AwAYA, TAKAHAHSHI and OMURA. sp. nov. AM 2282, cf. Omura, S.; Iwai, Y. Hrano, A.; Nakagawa, A.; J.; Tsuchiya, H.; Takahashi, Y.; and Msuma, R.; J. Antibiot. 30, 275∼281 (1977)〕. 이 실험의 과정에서 화합물이 염산염 형태로 LD₅₀가 6.6㎎/㎏(마우스, 복강내)인 효모류 미생물 및 균류(약 3 내지 25mcg/㎖의 MIC)에 대해 활성이라는 것이 또한 발견되었다. 최근에, 이 화합물이 프로테인키나제 C(랫트의 뇌로부터)에 대해 강한 억제작용을 갖는다는 것이 확장된 스크리닝으로 입증되었다〔참조; Tamaoki, T.; Nomoto, H.; Takahashi, I.; Kato, Y.; Morimoto, M.; and Tomita, F.: Biochem. and Biophys. Research Commun. 135(NO. 2), 397∼402 (1986)〕.

인지질- 및 칼슘-의존 프로테인키나제 C는 다양한 형태로 세포내에 존재하며 신호전달, 증식 및 분화작용 및 호르몬 및 신경전달물질의 확산과 같은 다양한 기초 과정들로 나누어진다. 공지된 바와 같이, 이 효소는 수용체 대신 사용된 세포막 인지질 의 가수분해에 의하거나, 특정 종양 촉진 활성 물질의 직접 상호작용에 의해 활성화된다. 수용체에 의해 수행된 신호 전달을 위한 세포의 감응성은 프로테인키나제 C(신호 전달 물질)의 활성 변화에 의해 실질적으로 영향을 받을 수 있다. 프로테인키나제 C 활성을 선택적으로 변화시킬 수 있는 화합물은 종양 억제, 염증 억제, 면역변조 및 항균 활성물질로서 사용될 것이며, 더욱이, 동맥경화 및 심장혈관계 및 중추 신경계의 질환을 퇴치하기 위한 제제로서 흥미롭다.

비록 스타우로스포린이 프로테인키나제 C (상기) 상에서 강한 억제 작용을 가질지라도, 이는 또한 다른 프로테인키나제들은 강하게 억제하므로 치료에 필요한 선택성을 갖지 못한다. 놀랍게도, 이것은 수소원자가 치환에 의해 스타우로스포린의 메틸아미노 그룹으로부터 제거될 경우, 생성된 N-치환된 유도체들은 선택적으로 프로테인키나제 C에 대한 스타우로스포린의 억제 활성을 보유하지만, 실질적으로 다른 프로테인키나제에 대해 적은 활성을 보유하는 것으로 본 발명에 의해 밝혀졌다. 선택성에 있어서의 상당한 증가로, 이제, 본 발명의 화합물은 또한 위에서 언급한 지시범위중 치료용도에 대해, 특히 세포증식 영향에 대해 중요한 요구조건이다.

프로테인키나제 C에 대한 억제 활성을 측정하기 위해, 우선, 프로테인키나제 C를 돼지 뇌로부터 추출한 후 문헌에 기술된 방법에 따라 정제한다〔참조: T. Uchida nd C.R. Filburn in J. Biol. Chem. 259, 12311∼12314 (1984)〕. 프로테인키나제의 억제 활성을 측정하기 위해 문헌〔참조; D. Fabro et al. according to Arch. Biochem. Biophys, 239, 102∼111 (1985)〕의 방법을 이용한다. 프로테인키나제 C의 유의 억제도는 약 0.01μM/ℓ의 농도에서 측정되었다.

따라서, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 특히 종양억제, 염증억제, 면역변조 및 항균 용도용 약제로서 사용될 수 있으며, 또한 동맥경화, 심장혈관계 및 중추신경계의 질환퇴치용 제제로서 사용될 수 있다. 또한 본 발명은 약제를 제조하기 위한 본 발명 화합물의 용도(예; 전술한 용도, 인체치료 및 예방 처리, 동물체의 치료 및 예방처리)에 관한 것이다. 활성 성분의 공업적 제조도 또한 포함될 것이다.

하이드로카빌 라디칼(탄화수소 라디칼) Ro는 총 탄소수가 바람직하게는 30 이하, 특히 바람직하게는 18 이하인 포화되거나 불포화된, 치환되지 않거나 치환된 비환식(지방족), 카보사이클릭 또는 카보사이클릭-비환식 탄화수소 라디칼이다. 또한 이것은 비환식 및/또는 사이클릭 잔기에서 1개, 2개 또는 그 이상의 탄소원자 대신에 특히 산소, 황 및 질소와 같은 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 후자의 경우에, 헤테로사이클릭 라디칼(헤테로사이클릴 라디칼) 또는 헤테로사이클릭 비환식 라디카로 명명한다.

불포화 라디칼은 하나 이상, 특히 공액 및/또는 분리된 다중결합(이중 및/또는 삼중결합)을 함유하는 라디칼들이다. 또한 용어 사이클릭 라디칼은, 예를 들면, 하나 이상의 6-원 카보사이클릭 환 또는 하나의 5-내지 8-원 헤테로사이클릭 환이 비누적인 이중 결합의 최대수를 함유하는 방향족 라디칼을 포함한다. 하나 이상의 환이 6-원 방향족 환(즉, 벤젠 환)인 카보사이클릭 라디칼을 아릴 라디칼로 명명한다. 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자가 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하인 유기 라디칼을 본 명세서에서 저급으로 명명한다.

비환식 비치환된 탄화수소 라디칼은 특히 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알카디에닐 또는 저급 알키닐 라디칼이다. 저급 알킬은 예를 들면, 메틸 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸 및 n-펜틸, 이소-팬틸, n-헥실, 이소헥실 및 n-헵틸이고; 저급 알케닐은 예를 들면, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-또는 3-메탈릴 및 2-또는 3-부테닐이고; 저급 알카디에닐은 예를 들면, 1-펜타-2,4-디에닐이며; 저급 알키닐은 예를 들면, 프로파르길 또는 2-부티닐이다. 상응하는 불포화 라디칼에 있어서, 2중결합은 특히 자유원자가에 대한 α-위치보다 더 높은 위치에 위치한다.

카보사이클릭 탄화수소 라디칼은 특히 모노-, 비- 또는 폴리-사이클릭 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알카디에닐 라디칼 또는 상응하는 아릴 라디칼이다. 탄소원자가 14개 이하, 특히 12개 이하인 환율가지며 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 내지 7-원, 특히 6-원 환을 갖는 라디칼이 바람직하다. 또한, 이들은 하나 이상(예; 2)의 비환식 라디칼(예; 상기 언급한 라디칼들), 특히, 저급 알킬 라디칼 또는 다른 카보사이클릭 라디칼을 가질 수 있다. 카보사이클릭-비환식 라디칼은, 특히, 메틸, 에틸 또는 비닐과 같은 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하인 비환식 라디칼 하나, 카보사이클릭 하나 이상, 임의로 상기 정의한 방향족 라디칼을 갖는다. 이는 특히 사이클로알킬-저급 알킬 및 아릴-저급 알킬 라디칼로 언급되며 또한 환 및/또는 쇄에 있어서 쇄의 말단 탄소원자에 환을 갖는 불포화된 이의 동족체이다.

사이클로알킬은 특히 탄소원자가 3 내지 10개이고, 예를들면, 사이클로로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 뿐만 아니라 예를 들면, 저급 알킬 라디칼, 특히 메틸 라디칼에 의해 1,2 또는 그 이상이 치환될 수 있는 비사이클로〔2,2,2〕옥틸, 2-비사이클로〔2,2,1〕-헵틸 및 아다만틸이며; 사이클로알케닐은 예를 들면, 1-, 2-또는 3-위치에 이중결합을 갖는 이미 언급한 모노사이클릭 사이클로알킬 라디칼 중의 하나이다. 사이클로알킬-저급알킬 또는 -저급 알케닐은, 예를 들면, 상기 언급한 사이클로알킬 라디칼 중의 하나에 의해 치환된 사이클로알킬-메틸, -1- 또는 -2-에틸, -1- 또는 -2-비닐, -1-, -2- 또는 -3-프로필 또는 -1-, -2- 또는 -3-알릴 라디칼이며, 직쇄 말단에서 치환된 라디칼이 바람직하다.

아릴 라디칼은 특히 페닐 라디칼 또는 1- 또는 2-나프틸 라디칼과 같은 나프틸 라디칼, 특히 4-비페닐릴과 같은 비페닐릴 라디칼 또는 안트릴, 플루오닐 또는 아줄레닐 라디칼 및 하나 이상의 포화 환을 갖는 이의 방향족 동체이다. 바람직한 아릴-저급 알킬 및 -저급 알케닐 라디칼은 예를 들면, 벤질, 펜에틸, 1-, 2-또는 3-페닐프로필, 디페닐메틸(벤즈하이드릴), 트리틸 및 신나밀 및 1-또는 2-나프틸메틸과 같은 말단 페닐 라디칼을 갖는 페닐-저급 알킬 또는 페닐-저급 알케닐이다. 저급 알킬과 같은 비환식 라디칼을 갖는 아릴 라디칼중에서 특히 다양하게 위치하는 메틸 라디칼을 갖는

및

톨릴 및 크실릴 라디칼이 있다.

헤테로사이클릭-비환식 라디칼을 포함하는 헤테로사이클릭 라디칼은 특히 방향족 특성을 갖는 모노사이클릭 뿐만 아니라 비- 또는 폴리-사이클릭, 아자-, 티아-, 옥사-, 티아자-, 옥사자-, 디아자-, 트리아자-또는 테트라아자- 사이클릭 라디칼이며 또한 상응하는 부분적으로 포화되거나 특히 전체적으로 포화된 이러한 종류의 헤테로 사이클릭 라디칼이고, 이것은 상기- 언급한 예와 같은 카보사이클릭 또는 아릴 라디칼에 있어서, 또한 비환식, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 임의로 함유하고/하거나 작용성 그룹에 의해 일-, 이- 또는 다치환될 수도 있다. 헤테로사이클릭-비환식 라디칼중의 비환식 잔기는 예를 들면, 상응하는 카보사이클릭-비환식 라디칼에 대해 주어진 의미를 갖는다. 직접 치환제 R0로서 헤테로사이클릭 라디칼이 스타우로스포린의 메틸아미노 그룹에 위치하는 경우, 이의 자유원자가는 이의 탄소원자 중의 하나로부터 발생해야만 한다. 이것은 특히 2-아지리디닐과 같은 질소, 산소 또는 황원자를 함유하는 비치환되거나 치환된 모노사이클릭 라디칼, 특히 피릴(예; 2-피릴 또는 3-피릴), 피리딜(예; 2-, 3-또는 4-피리딜) 및 티에닐(예; 2- 또는 3-티에닐) 또는 푸릴(예; 2-푸릴)과 같은 종류의 방향족 라디칼; 질소, 산소 또는 4-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(예; 3- 또는 5-이소퀴놀릴), 벤조푸라닐(예; 2-벤조푸라닐), 크로메닐(예; 3-크로메틸) 또는 벤조티에닐(예; 2- 또는 3-벤조티에닐); 다수의 헤테로 원자를 갖는 바람직한 모노사이클릭 및 비사이클릭 라디칼, 예를 들면, 이미다졸릴(예; 2-이미다졸릴), 피리디미닐(예; 2- 또는 4-피리미디닐), 옥사졸릴(예; 2-옥사졸릴), 이속사졸릴(예; 3-이속사졸릴) 또는 티아졸릴(예; 2-티아졸릴) 또는 벤즈이미다졸릴(예; 2-벤즈이미다졸릴), 벤족사졸릴(예; 2-벤족사졸릴) 또는 퀴나졸릴(예; 2-퀴나졸리닐)이다. 2-테트라하이드로푸릴, 2-또는 3-피롤리딜, 2-, 3- 또는 4-피페리딜 및 2-또는 3-모르폴리닐, 2-또는 3-티오모르폴리닐, 2-피페라지닐 및 N,N'-비스-저급알킬-2-피페라지닐 라디칼과 같은 상응하는 부분적으로 또는 특히, 전체적으로 포화된 유사 라디칼이 또한 적절하다. 또한 이들 라디칼은 또한 하나 이상의 비환식, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼, 특히 상기 언급한 라디칼을 함유할 수 있다. 헤테로사이클릭-비환식 라디칼들은 특히 탄소원자가 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하인, 예를 들면, 상기 언급한 라디칼을 갖는 비환식 라디칼로부터 유도되며, 1, 2 또는 그 이상의 헤테로사이클릭 라디칼, 예를 들면 상기 언급한 라디칼을 함유하고 또한 환에 있어서 이의 질소원자 중의 하나에 의해 쇄에 결합될 수 있다.

이미 언급한 바와 같이, 하이드로카빌 라디칼(헤테로사이클릴 라디칼을 포함함)은 1, 2 또는 그 이상의 동일 하거나 상이한 치환체(작성용 그룹)에 의해 치환될 수 있으며; 다음 치환제들이 특히 적절하다; 유리, 에테르화된 및 에스테르하된 하이드록시 그룹; 머캅토 및 저급 알킬티오 그룹 및 임의로 치환된 페닐티오 그룹; 염소 및 불소 또한 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자; 포밀의 형태(즉, 알데하이도) 및 케토 그룹의 형태로 존재하며 또한 상응하는 아세탈 및 케탈의 형태로 각각 존재하는 옥소 그룹; 아지도 및 니트로 그룹; 1급, 2급 및 바람직하게는, 3급 아미노 그룹 또는 통상적으로 보호된 1급 또는 2급 아미노 그룹, 아실아미노 그룹 및 디아실 아미노 그룹 및 설파모일 그룹들과 같은 임의로 작용적으로 변형된 설포 그룹 또는 염형태의 설포 그룹들. 이들 작용성 그룹들 중의 어떤것도 자유원자가를 발생시키는 탄소원자에 위치할 수 없으며 바람직하게는 2개 또는 그 이상의 몇몇 탄소원자에 의해 작용성 그룹의 탄소원자로부터 분리된다. 또한 하이드로카빌 라디칼은 염형태의 카복시 스룹 또는 에스테르화된 카복시 그룹과 같은 자유롭고 작용된 개질된 카복시 그룹, 카바 모일, 각각 임의로 1 또는 2개의 탄화수소 라디칼들을 함유하는 우레이도 또는 구아니디노 그룹 및 시아노 그룹을 함유할 수 있다.

하이드로카빌 라디칼의 치환제로서 존재하는 에테르화된 하이드록시 그룹은 예를 들면, 치환 가능한 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3급-부톡시 그룹과 같은 저급 알콕시 그룹이다. 이러한 저급 알콕시 그룹은 예를 들면, 특히 2-위치에서 할로겐 원자들에 의해 일-, 이-, 또는 다-치환될 수 있거나, (예: 2,2,2-트리클로로에톡시, 2-클로로에톡시 또는 2-요오도에톡시), 바람직하게는 2-메톡시에톡시에서와 같은 하이드록시 또는 저급 알콕시 라디칼에 의해 특히 2-위치에서 치환될 수 있다. 에테르화된 하이드록시 그룹의 특히 바람직한 형태는 옥사알킬라디칼(바람직하게는 선형 알킬 라디칼)로 이루어져 있고, 하나 이상의 탄소원자는 바람직하게 다수의 (특히 2개의) 탄소원자에 의해 또 다른 라디칼로부터 분리된 산소원자에 의해 대체되었으므로, 이들은 임의로 수회 반복되는 일반식 -(-O-CH₂CH₂-)_n-의 그룹(여기에서 n은 1내지 14이다)을 형성한다. 또한 이들 에테르화된 하이드록시 그룹은 특히, 벤질옥시, 벤즈하이드릴옥시 및 트리페닐메톡시(트리틸옥시)와 같은 임의로 치환된 페녹시 라디칼 및 페닐-저급 알콕시 라디칼이며 또한 특히, 2-테트라하이드로피라닐옥시와 같은 헤테로사이클릴옥시 라디칼이다. 메틸렌옥시 및 에틸렌디옥시 그룹은 특히 에테르화된 하이드록시 그룹으로 여겨지고, 메틸렌디옥시 그룹은 특히 아릴 라디칼에 2개의 인접한 탄소원자를 연결하고 있으며, 에틸렌디옥시 그룹은 하나 및 동일한 탄소원자에 결합되어 있고 옥소에 대한 보호그룹으로 여겨지고 있다. 또한, 이와 관련하여, 예를 들면, 트리메틸실릴옥시 및 디메틸-3급-부틸실릴옥시와 같은 트리-저급 알킬실릴옥시 또는 페닐-디-저급 알킬실릴옥시 또는 저급 알킬-디페닐실릴옥시에 존재하는 바와 같은 실릴화된 하이드록시 그룹을 에테르화된 하이드록시 그룹으로 이해하고 있다.

하이드로카빌 라디칼의 치환체로서 존재하는 에스테르화된 하이드록시 그룹은 특히 탄소수가 12 이하인 아래에서 정의되는 아실 라디칼 AC를 함유하거나, 또는 하이드로카빌 라디칼에 존재하는 카복시 그룹에 의해 락톤화된다.

하이드로카빌 라디칼의 치환체로서 존재하는 에스테르화된 카복시 그룹은 수소원자 위에서 특정화된 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 저급 알킬 또는 페닐- 저급 알킬 라디칼 중의 하나에 의해 대체된 그룹이고, 에스테르화된 카복시 그룹, 저급 알콕시카보닐 또는 페닐 잔기에서 임으로 치환된 페닐-저급 알콕시-카보닐, 특히 메톡시-, 에톡시-, 3급-부톡시-또는 벤질옥시-카보닐 그룹 및 락톤화된 카복시 그룹의 예로서 언급될 수 있다.

또한 하이드로카빌 라디칼의 치환체로서 1급 아미노 그룹 -NH₂는 일반식 -NH-Ac°의 상응하는 아실아미노그룹(여기서, Ac°는 아래에서 정의되는 바와 같다)으로서 보호된 형태로 존재할 수 있다. 2급 아미노 그룹은 2개의 수소원자 중의 하나 대신에 하이드로카빌 라디칼, 바람직하게는 상기 언급한 라디칼 중의 하나와 같은 비치환된 하이드로카빌 라디칼, 특히 저급 알킬을 함유하며, 또한 아래에서 정의되는 1가 아실 라디칼 A_CO을 함유하는 이들로부터 유도된 아실아미노 그룹과 같은 보호 형태로 존재할 수 있다.

아미노-보호 그룹으로서 작용하는 아실 라디칼 Ac°은 바람직하게는 카본산 반유도체로부터 유도되고 바람직하게는 특히 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 2,2,2-트리-클로로에톡시카보닐, 2-요오도에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2-페닐-2-프로폭시카보닐, 2-p-톨릴-2-프로폭시카보닐, 2-(p-비페닐릴)-2-프로폭시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐과 같은, 특히 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로 및/또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시 카보닐 또는 아릴-저급 알콕시카보닐 라디칼이다.

하이드로카빌 라디칼(헤테로사이클릭 라디칼을 포함하는), 예를 들면 상기에서 특징화된 비치환된 하이드로카빌 라디칼, 특히 저급 알킬을 포함한다.

바람직한 아미노 그룹은 일반식

의 그룹〔여기서, R¹및 R²는 각각 독립적으로, 수소, 비치환된 비환식 C₁-C₇-하이드로카빌(특히, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알케닐) 또는, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 할로겐 및/또는 니트로에 의해 각각 임의로 치환된 탄소수 10 이하인 모노사이클릭 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐을 나타내며, 이는 탄소-함유 라디칼에 있어서 탄소-탄소 결합 또는 산소 또는 황원자 또는 임의로 하이드로카빌-치환된 질소원자에 의해 또 다른 것에 결합될 수 있다〕중의 하나이다. 이러한 경우에 있어서, 이들은 아미노 그룹의 질소원자와 함께, 질소-함유 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 하기는 특히 바람직한 유리 아미노 그룹의 예로서 언급될 것이다; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 피페라지노 또는 4-메틸-피페라지노와 같은 디-저급 알킬아미노 및, 예를 들면, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하로겐 및/또는 니트로에 의해특히 페닐 잔기중에서 각각 임의로 치환된 디페닐아미노 및 디벤질아미노. 하기 그룹을 특히 바람직한 보호된 아미노 그룹의 예로써 언급할 수 있는 것이다 : 3급-부톡시 카보닐아미노와 같은 저급 알콕시카보닐아미노, 4-메톡시 벤질옥시카보닐아미노와 같은 페닐-저급 알콕시카보닐아미노 및 9-플루오레닐메톡시카보닐아미노.

달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 방향족 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 하이드로카빌 라디칼은 특히 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 또한 카복시, C₁-C₄-알콕시카보닐, 메틸렌디옥시 및/또는 시아노에 의해 디-또는 트리-치환된 것과 같이 일-또는 다-치환될 수 있다. 치환체와 관련된 본 명세서의 간략한 설명은 바람직한 것으로 간주될 것이다.

본 발명에 따르는 일반식(I)의 바람직한 화합물은, 예를 들면, R이 비환식 하이드로카빌 라디칼의 후술되는 바와 같은 바람직한 의미를 갖는 하이드로카빌 라디칼 R⁰을 나타내는 화합물이다 : C₁-C₂₀-알킬 라디칼, 하이드록시 그룹이 1 위치가 아닌위치, 바람직하게는 2-위치에 존재하는 C₁-C₂₀하이드록시알킬 라디칼 시아노 그룹이 바람직하게는 1-또는 ω-위치에 존재하는 시아노-〔C₁-C₂₀〕-알킬

라디칼 또는 카복시 그룹이 바람직하게는 1-또는 ω-위치에 존재하며 임의로는 염형태 또는 C₁-C₄-알킬 에스테르(C₁-C₄-알콕시 카보닐) 또는 벤질 에스테르(벤질옥시카보닐) 그룹의 형태로 존재할 수 있는 카복시-〔C₁-C₂₀〕-알킬 라디칼 뿐만 아니라 자유원자가 이중결합에서와 동일한 탄소원자에 존재하지 않는 C₃-C₂₀-알케닐 라디칼〔C₃-C₅-알킬 기본 구조를 갖는 화합물을 제외학, 상기한 모든 라디칼은 선형(직쇄) 알킬 쇄를 갖는다〕; 또한, 선형 C₄-C₂₀-알킬 라디칼의 C-3상으로부터의 하나 이상의 탄소원자가 2개 이상의 탄소 원자에 의해 서로 분리되고 바람직하게는 3, 6, 9, 12, 15 및 18위치에 존재하는 산소 원자로 대체된 4 내지 20의 쇄 원을 갖는 선형(모노-, 디- 내지 헥사)-옥사알킬 라디칼.

또한, 본 발명에 따르는 일반식(I)의 바람직한 화합물은 R이 다음과 같은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 후술되는 바와 같은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭-비환식 또는 헤테로사이클릭-비환식, 하이드로카빌 라디칼의 바람직한 의미를 갖는 하이드로카빌 라디칼 R⁰를 나타내는 화합물이다 : 할로겐 원자, 특히 불소, 염소 및 브롬, C₁-C₄-알킬 라디칼, 특히 메틸, C₁-C₄-알콕시 그룹, 특히 메톡시, 메틸렌디옥시, 니트로 그룹 및/또는 유리, 염 형태 또는 C₁-C₄-알킬 에스테르 형태로 존재할 수 있는 카복시 그룹, 특히 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐을 가질 수 있는 모노사이클릭 아릴 라디칼, 특히 페닐 및 나프틸. 바람직하게는, 아릴 라디칼은 2개 이하의 치환체, 특히 동일한 종류의 치환체를 갖거나, 단지 하나의 치환체만을 갖거나, 더욱 특히, 이들은 비치환된다. 바람직한 헤테로사이클릭 하이드로카빌 라디칼(헤테로사이클릴 라디칼)은, 예를 들면, 앞에서 특별히 언급한 아릴 라디칼과 동족 라디칼이며, 1 또는 2개의 탄소원자 대신 각각의 경우에 있어서 헤테로 원자, 특히 질소를 함유하는, 피리딜 또는 퀴놀릴 라디칼 또는 퀴나졸릴 라디칼과 같은 라디칼이며, 자유원자가는 탄소원자에 위치하고 있으며 또한 치환 가능하다. 바람직한 카보사이클릭-비환식 및 헤테로사이클릭-비환식 하이드로카빌 라디칼은 상기 정의 한 사이클릭 라디칼, 바람직하게는 상기 정의한 비치환된 사이클릭 라디칼 중의 2 또는 3개, 그러나, 바람직하게는, 하나의 사이클릭 라디칼이 C₁-C₃-알킬 라디칼에 의해 운반된 라디칼이며, 이들 모두가 하나의 탄소원자, 바람직하게는 말단 탄소원자에 위치하는 라디칼이, 비치환된 벤질이 가장 바람직하다.

일반식(I)의 특히 바람직한 화합물은 R⁰가 C₁-C₇-알킬, 특히 C₁-C₄-알킬, 하이드록시-C₂-C₁₈-알킬, 특히 하이드록시-C₂-C₁₄-알킬, 시아노-C₁-C₇-알킬, 특히 시아노C₁-C₄-알킬, 카복시 C₁-C₇-알킬, 특히 카복시-C₁-C₄-알킬, C₁-C₇-알콕시-카보닐-C₁-C₇-알킬, 특히 C₁-C₄-알콕시카보닐-C₁-C₄-알킬, 벤질옥시카보닐-C₁-C₇-알킬, 특히 벤질옥시카보닐-C₁-C₄-알킬, C₃-C₇-알케닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴 또는 퀴나졸릴 또는 페닐-C₁-C₇-알킬, 특히 페닐-C₁-C₃-알킬을 나타내는 화합물이며, 더욱이 각각의 방향족 라디칼은 C₁-C₇-알킬, 특히C₁-C₄-알킬, C₁-C₇-알콕시, 특히 C₁-C₄-알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 또한 카복시, C₁-C₄-알콕시-카보닐, 메틸렌디옥시 및/또는 시아노에 의해 치환될 수 있으며, 상응하게 치환된 알킬 라디칼 중의 하이드록시 그룹은 특히 2-위치에 위치하며, 상응하게 치환된 알킬 라디칼 중의 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 페닐 그룹은 특히1-또는 ω-위치에 위치한다.

일반식(I)의 특히 바람직한 화합물은 R⁰가 메틸 또는 에틸과 같은 C₁-C₄-알킬, 2-하이드록시-프로필, -헥실, -데실 또는 -테트라데실과 같은 하이드록시-C₂-C₁4-알킬, 2-시아노에틸과 같은 시아노-C₁-C₄-알킬, 카복시메틸과 같은 카복시-C₁-C₄-알킬, 메톡시카보닐-메틸 또는 -에틸과 같은 C₁-C₄-알콕시카보닐-C₁-C₄-알킬, 알릴과 같은 C₃-C₇-알케닐 또는 페닐을 나타내는 화합물이며, 상응하게 치환된 알킬 라디칼 중의 하이드록시 그룹은 바람직하게는 2-위치에 위치하며 시아노, 카복시 또는 알콕시 카보닐 그룹은 특히 1- 또는 ω-위치에 위치한다.

아실 라디칼 Ac는 임의로 작용적으로 개질된 카복실산, 유기 설폰산 또는 피로-또는 오르토-인산과 같은 임의로 에스테르화된 인산으로부터 유도되며, 바람직하게는 탄소원자가 30개 이하이다.

임의로 작용적으로 개질된 카복실산으로부터 유도된 아실라디칼은 Ac¹로 표기되고, 특히 부분 일반식 Z-C(=W)-(여기서, W는 산소, 황 또는 이미노일 수 있으며, Z는 수소, 하이드로카빌 R₀, 하이드로카빌옥시 R^OO, 아미노 그룹, 특히 일반식 R₁-N-R₂중의 하나이거나, W가 산소 또는 황일 경우, 또한 염소이다)중의 하나이다. R⁰, R₁및 R₂의 의미는 상기 언급한 일반적이고 바람직한 의미에 상응하고, 바람직한 의미 또한 이 경우에서도 역시 통상 바람직하다.

유기 설폰산으로부터 유도된 아실 라디칼은 Ac²로 표기되고 특히 부분 일반식 R⁰-SO₂-(여기서, R⁰는 상기 언급한 일반적이고 바람직한 의미를 갖는 하이드로카빌 라디칼을 나타내고, 바람직한 의미는 이 경우에서도 역시 통상 바람직하다)중의 하나이다.

임의로 에스테르화된 인산으로부터 유도된 아실 라디칼은 AC3로 표기되고, 특히 부분 일반식

-(여기서, R¹및 R²는 독립적으로 상기 언급한 일반적이고 바람직한 의미를 갖으며 바람직하게 R¹및 R²는 동일하다)중의 하나이다.

바람직한 아실 라디칼 Ac¹은 부분일반식 R_b ⁰-CO-〔여기서, R_b ⁰는 수소를 나타내거나 (따라서, 포르밀 라디칼을 형성함), 상기 언급한 하이드로카빌 라디칼 R⁰의 일반적이고 바람직한 의미 중의 하나이다〕인 점이 특징인 카복실산의 아실 라디칼이며, 따라서 임의로 치환된 비환식, 카보사이클릭, 카보사이클릭-비환식, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭-비환식 모노카복실산으로부터 유도된다. 이러한 아실 라디칼중에서 바람직한 하이드로카빌 라디칼은 예를 들면, C₁-C₁₉-알킬 라디칼, 특히 C₁-C₇- 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼, 더욱 특히 탄소수 5이상의 선형 쇄를 가지며 또한 하기 치환체를 가질 수 있는 것이다 : 임의로 염형태 또는 시아노그룹 또는

C₁-C₄-알킬 에스테르 그룹(C₁-C₄-알콕시카보닐 그룹)의 형태일 수 있으며 1-위치에 위치하는 것이 바람직한 카복시 그룹, 바람직하게는 각각의 R¹및 R²중의 하나가 수소를 나타내고, 이 경우에 있어서 1-위치에 위치하는 것이 바람직한 상기 언급한 일반식

의 아미노 그룹; 또는 바람직하게는 카보닐그룹에 인접한 하나 이상의 할로겐 원자(특히 불소 또는 염소). 또 다른 바람직한 아실 라디칼은 하나 이상의 하기 치환체를 가질 수 있는 비사이클릭, 특히 모노사이클릭 또는 아로일 라디칼, 특히 벤조일이다 : 할로겐 원자(특히, 염소 또는 불소), 니트로그룹, C₁-C₄-알킬 라디칼(특히, 메틸), 하이드록시 그룹 및 에테르화된 하이드록시 그룹(특히, 메톡시와 같은 C₁-C₄-알콕시), 페녹시 및 메틸렌디옥시 및 염형태 또는 시아노 그룹 또는 C₁-C₄-알킬 에스테르 그룹(C₁-C₄-알콕시카보닐 그룹) 형태로 존재할 수 있는 카복실 그룹. 바람직하게는, 아로일 라디칼은 이러한 치환제(들)를 2개 이하, 특히 하나만을 갖고 있다. 또한 바람직한 라디칼은 동족 헤테로 아로일 라디칼, 특히 피리딘, 푸란, 티오펜 및 이미다졸 및 융합된 벤조 환(예 : 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란 및 벤즈이미다졸)과 이의 동족체로부터 유도된 라디칼이며, 또한 상기 지시된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 종류의 바람직한 아실 라디칼은 또한 모노사이클릭 아릴-알케닐, 예를 들면, 벤질 및 스티릴(즉, 펜아세틸 및 신나모일)과 같은 상응하는 아릴-C₂-C₅-알케닐로부터 유도되며, 이들은 또한 상기 지시된 방법으로 치환될 수 있다. 이러한 아실 라디칼들은 스타우로스포린의 기본구조와 부합하는 아실-아미드를 형성하며, Ac¹의 상기 언급한 의미를 갖는 것들이 특히 바람직하다. 스타우로스포린아미드의 예로 언급될 수 있는 것은 하기 카복실산으로부터 유도된다 : 저급 알칸카복실산(예; 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 카프로산, 트리메틸아세트산, 오에난트산 및 디에틸아세트산, 특히 아세트산 및 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아를산 뿐만아니라 올레산, 엘라이드산, 리놀레산 및 리놀렌산) 및 클로로아세트산, 트리플루오로-또는 트리클로로-아세트산, 브로모아세트산 또는 α-브로모 이소발레르산과 같은 상응하는 할로겐화된 저급 알칸-카복실산과 같은 탄소수 20 이하의 지방족 모노카복실산; 카보사이클릭 또는 카보사이클릭-비환식 모노카복실산, 예를 들면, 사이클로프로판-, 사이클로펜탈- 및 사이클로헥산-카복실산 또는 사이클로펜탄아세트산, 사이클로헥산아세트산, 사이클로펜탄프로피온산 및 사이클로헥산-카복실산 또는 사이클로펜탄아세트산, 사이클로헥산아세트산, 사이클로펜탄프로피온산 및 사이클로헥산프로피온산; 상기 지시된 방법으로 일- 또는 다-치환될 수 있는 방향족 카보사이클릭 카복실산(예; 변조산); 아릴-또는 아릴옥시-저급 알칸 카복실산 및 쇄에서 불포화된 이의 동족체, 예를 들면, 페닐 아세트산 및 페녹시아세트산, 벤조산에 대해 상기 지시된 바와 같이 각각 임의로 치환된 페닐프로피온산 및 신남산; 및 헤테로사이클산, 예를 들면, 푸란-2-카복실산, 5-3급-부틸-푸란-2-카복실산, 티오펜-2-카복실산, 니코틴산 또는 이소니코틴산, 4-피리딘프로피온산 및 저급 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환된 피롤-2-또는-3-카복실산; 및 상응하는 α-아미노산, 바람직하게는 N-보호된 형태, 즉 다시 말하면 아미노 그룹이 통상의 아미노-보호 그룹, 예를 들면, 상기 언급된 것들중의 하나에 의해 치환된 형태, 특히, 천연의 L 계열의 α-아미노산, 예를 들면, 글리신, 페닐글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 프롤린, 로이신, 세린, 발린, 티로신, 알기닌, 히스티딘 및 아스파라긴; 또한, 옥살산, 말론산, 모노-또는 디-저급 알킬말론산, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 에루크산, 말레산과 같은 디카복실산, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 및/또는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 및 니트로에 의해 각각 임의로 치환된 프탈로-, 퀴놀린-, 이소퀴놀-또는 페닐-석신산 뿐만 아니라 글루탐산 및 아스파르트산(여기서, 글루탐산과 아스파르트산은 바람직하게는 보호된 아미노 그룹을 갖는다). 상기한 바와 같이, 두 번째 카복시 그룹은 유리 또는 작용적으로 변형될 수 있다. 예를 들면, C1-C4-알킬 에스테르 또는 염의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 염 형성 기본 성분을 함유하는 생리학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 특히 적절한 형태는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염과 같은 금속 또는 암모늄 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염 또는 암모니아를 포함하는 암모늄 염 또는 적절한 유기 아민이다.

또 다른 바람직한 아실 라디칼 Ac¹은 카본산의 모노 에스테르로부터 유도되며 부분 일반식 R⁰-O-CO-에 의해 특징화된다. 따라서, 스타우로스포린의 기본구조를 갖는 본 아실 라디칼은 상응하는 N-이치환된 우레탄을 형성한다. 이들 유도체중에서 특히 바람직한 하이드로카빌 라디칼 R⁰의 예로는 다음과 같은 것들이 언급될 수 있다: 바람직하게는 염형태와 같은 작용적으로 개질된 형태의 카복시 그룹, 시아노 그룹 또는 C₁-C₄-알킬 에스테르 그룹에 의해 바람직하게는 ω-위치에서 치환될 수 있는 비환식 하이드로카빌, 특히 C₁-C₂₀-알킬 라디칼, 바람직하게는 선형 C₁-C₂₀-알킬 라디칼 또는 4 내지 20개의 쇄원을 갖는 동족 선형(모노-내지 헥사-) 옥사알킬 라디칼(특히, 상기에서 특징화된 것이 특히 바람직하다).

이러한 의미의 바람직한 R⁰는 또한 임의로 치환된 페닐 및 벤질 라디칼, 예를 들면, 바람직한 것으로 상기에서 언급된 라디칼이다.

그러나 또 다른 바람직한 아실 라디칼 Ac¹은 카본산(또는 티오카본산)의 아미드로부터 유도되고자 하기 일반식으로 특징화된다.

상기 식에서, R¹및 R²는 위에서 정의된 바와 같고, W는 황 및 특히, 산소를 나타낸다. 스타우로스포린의 기본구조를 갖는, 이러한 아실 라디칼은 상응하는 우레아 또는 티오우레아를 형성한다.

이러한 아실 라디칼을 가지고 있는 본 발명의 바람직한 화합물중에는 특히 W가 산소를 나타내고, 라디칼 R¹및 R²중의 하나가 수소를 나타내고 다른 하나가 하이드록시, 머캅토, 메틸티오, 페닐, p-하이드록시페닐, p-메톡시페닐, 2-인돌릴, 2-이미다졸릴 및 특히, 카복시(유리형태 또는 C₁-C₄-알콕시카보닐, 카바모일 또는 아미디노와 같은 작용적으로 개질된 형태로)에 의해 치환될 수 있는 C₁-C₇-알킬 라디칼을 나타내는 화합물이 특히 바람직하며, 치환체 중의 하나는 바람직하게는 1-위치에 위치하며, 자유 원자자가 아미노 그룹 대신에 β-알라닌, γ-아미노-부티르산 또는 노르발린과 같은 통상의 아미노산에 및 특히 펩티드 형성 블록으로서의 천연 L 계열의 α-아미노산에 또는 이의 안티포드에 위치하는 라디칼에 상응하는 것이 바람직하다.

또한 W가 황을 나타내고, 라디칼 R¹및 R²중의 하나가 수소를 나타내고 다른 하나가 C₁-C₇-알킬을 나타내거나 특히 자유 원자가가 2중결합 이외의 탄소원자로부터 발생하는 C₁-C₇-알케닐 라디칼(예 : 알릴)을 나타내는 마지막-언급된 종류의 아실을 함유하는 화합물이 특히 바람직하다.

또한 R이 클로로포르밀 또는 티오클로로포르밀을 나타내는 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물이 바람직하며, 이 화합물은 특히 변형된 카본산 아실 에스테르의 제조시 유익한 중간 생성물로서 분류된다.

아실 라디칼 Ac²는 비환식, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭-비환식 또는 헤테로사이클릭-비환식의 설폰산으로부터 유도된 것이고, 상기 부분 일반식 R⁰-SO²-(여기에서, R0는 상기 언급한 일반적이고, 특히 바람직한 의미를 갖는 하이드로카빌을 나타낸다)에 상응한다. 라디칼 Ac²을 가지고 있는 본 발명의 화합물중에서 특히 R⁰가 C₁-C₇-알킬 라디칼, 특히 선형, 특히 페닐과 같은 비사이클릭 또는 특히 모노사이클릭 아릴 라디칼이며, 바람직한 아로일 라디칼에 대해 기술된 것과 유사하게 치환될 수 있는 화합물이 바람직하다. 또한 1 또는 2개의 탄소원자가 헤테로 원자에 의해 대체된 유사하게 구성된 비사이클릭 및 모노 사이클릭 방향족 헤테로사이클릴 라디칼(예 : 피리미딜, 예를 들면, 2- 또는 4-피리미딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴)이 바람직하다. 또한, 헤테로사이클릴 라디칼은 치환체, 특히 아로일에 대해 특별히 언급된 치환체를 가질 수 있다〔이 경우, 예를 들면, 하이드록시 유도체는 이중결합의 토오토머싱 치환의 결과로서 디하이드로 옥소 유도체에 대해 동몰량이다〕.

인산으로부터 유도된 아실 라디칼 Ac³은 예를 들면, 피로인산 또는, 특히, 오르토인산으로부터 유도된 아실라디칼이며 또한 작용적으로 개질된 형태, 즉 염, 하이드로카빌 에스테르 또는 아미드의 형태일 수 있다. R이 Ac³을 나타내는 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 중에서 특히 Ac³가 부분 일반식

에 상응하는 화합물(여기서, R¹및 R²는 상기 언급한 일반적이고, 특히, 바람직한 의미를 가지며, 바람직하게는 동일하고 수소 또는 비치환된 C₁-C₇-알킬 라디칼, 특히 메틸 또는 에틸과 같은 선형 라디칼 또는 특히 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 할로겐 원자 및/또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다)이 바람직하다.

특히 바람직한 화합물은 R이 부분 일반식 Z-C(=W)-의 아실 라디칼(여기에서, W는 산소 또는 황을 나타내며 Z는 할로겐, 카복시 또는 C₁-C₄-알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 C₁-C₇-알킬을 나타낸다)을 나타내는 일반식(I)의 화합물이다.

특히 바람직한 화합물은 R이 부분 일반식 -Z-C(=W)-의 아실 라디칼(여기서, W는 산소 또는 황을 나타내며 Z는 -C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 카복시, C₁-C₄-알콕시카보닐, 메틸렌 디옥시 및/또는 시아노에 의해 각각 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸라닐 또는 벤즈이미다졸릴을 나타낸다)을 나타내는 일반식(I)의 화합물이다.

R이 부분 일반식 R_b ⁰-CO-의 아실 라디칼〔여기에서, R_b ⁰는 할로겐(예: 불소 또는 염소), 카복시 또는 C₁-C₄-알콕시카보닐(예; 메톡시카보닐)에 치환될 수 있는 트리플루오르-또는 트리클로로-메틸 및2-카복시-또는 2-메톡시-카보닐에틸과 같은 C₁-C₇-알킬, 특히 C₁-C₄-알킬(예; 메틸 또는 3급-부틸)을 나타낸다〕을 나타내는 일반식(I)의 화합물들이 특히 바람직하다.

R이 부분 일반식 R_b ⁰-CO-의 아실 라디칼〔여기에서, R_b ⁰는 비치환되거나 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 할로겐(예 : 불소 도는 염소), 니트로, 트리플루오로메틸, 카복시 또는 C₁-C₄-알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 페닐이다〕을 나타내는 일반식(I)의 화합물들이 바람직하다.

R이 부분 일반식 R⁰-SO₂-의 아실 라디칼 (여기에서, R⁰는 C₁-C₇-알킬, 특히 C₁-C₄-알킬을 나타낸다)을 나타내는 일반식(I)의 화합물들이 바람직하다.

R이 부분 일반식 R⁰-SO₂-의 아실 라디칼 (여기에서, R⁰는 페닐 또는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸라닐 또는 벤즈이미다졸릴(이들 각각은 비치환되거나 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 카복시, C₁-C₄-알콕시 카보닐, 메틸렌디옥시 및/또는 시아노에 의해 치환된다.)을 나타낸다〕을 나타내는 일반식(I)의 화합물들이 특히 바람직하다.

R이 부분 일반식 R⁰-SO₂의 아실 라디칼 〔여기에서, R⁰는 페닐이거나, 각각 C₁-C₄-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐 또는 이소퀴놀릴(예 : 5-이소퀴놀릴)을 나타낸다〕을 나타내는 일반식(I)의 화합물들이 특히 바람직하다.

R이 부분 일반식 R⁰-O-CO의 아실 라디칼(여기에서, R⁰는 C₁-C₇-알킬, 특히 C₁-C₄-알킬을 나타낸다)을 나타내는 일반식(I)의 화합물들이 특히 바람직하다.

R이 부분 일반식 R⁰-O-CO의 아실 라디칼〔여기에서, R⁰는 페닐 또는 피리딜, 푸딜, 티에닐, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸라닐 또는 벤즈이미다졸릴(이들 각각은 비치환되거나 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 카복시, C₁-C₄-알콕시 카보닐, 메틸렌디옥시 및/또는 시아노에 의해 치환된다.)을 나타낸다〕을 나타내는 일반식(I)의 화합물들이 특히 바람직하다.

R이 부분 일반식 R⁰-O-CO의 아실 라디칼(여기에서, R⁰는 비치환된 페닐을 나타낸다)을 나타내는 일반식(I)의 화합물이 특히 바람직하다.

R이 부분 일반식

아실 라디칼〔여기서, W는 황 또는, 특히, 산소를 나타내고, R¹은 수소이며, R²는 C₁-C₇-알킬, C₃-C₇-알케닐 또는 페닐 또는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸라닐 또는 벤즈 이미다졸릴(이들 각각은 비치환되거나 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 카복시, C₁-C₄-알콕시카보닐, 메틸렌디옥시 및/또는 시아노에 의해 치환된다)을 나타낸다〕을 나타내는 일반식(I)의 화합물들이 특히 바람직하다.

R이 α-아미노산, 특히 천연 L계열의 α-아미노산으로부터 유도되는 일반식(I)의 화합물들이 특히 바람직하다.

R이 글리신, 페닐글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 프롤린, 로이신, 세린, 발린, 티로신, 알기닌, 히스티딘 및 아스파라긴으로부터 선택된 α-아미노산으로부터 유도되는 일반식(I)의 화합물들이 특히 바람직하다.

R이 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 세린, 알기닌 및 히스티딘으로부터 선택된 α-아미노산으로부터 유도되는 일반식(I)의 화합물들이 특히 바람직하다.

이들의 특성에 따라, 본 발명에 따르는 화합물은 염 형성 그룹을 함유하는 경우, 또한 염 형태, 특히 약제학적으로 허용되는 염 형태, 즉 다시 말하면 생리학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. 분리 또는 정제의 목적으로 약제학적으로 부적절한 염을 사용할 수도 있다. 약제학적으로 허용되는 염만이 치료학적으로 사용될 수 있으며 이들이 바랍직하다.

따라서, 예를 들면, 특히, 아실 라디칼 Ac 중에서 유리 설포, 포스포릴 또는 카복시 그룹과 같은 유리산 그룹을 갖는 화합물은 염 형성 기본 성분을 갖는 염 형태, 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. 특히 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염 또는 암모니아를 포함하는 암모늄 염과 같은 금속 또는 암모늄 염 또는 암모니아 또는 적절한 유기 아민, 특히 3급 모노아민 및 헤테로사이클릭 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리-(2-하이드록시에틸)-아민, N-에틸페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진을 포함하는 암모늄염을 고려할 수 있다. 이러한 산 그룹이 하이드로카빌 라디칼 R0에서 발생한다면, 또한 스타우로스포린 기본 구조의 아미노 질소원자 또는 존재할 수 있는 또다른 아미노 그룹과 함께 내부염을 형성할 수도 있다.

본 발명에 따른 화합물의 기본 특성은 또한 부가 염 형태, 특히 무기산 및 유기산의 산 부가 염 형태일 수 있으며, 또한 4급 염 형태일 수도 있다. 따라서, 예를 들면, Ac 라디칼 중에서 아미노 그룹과 같은 염기성 그룹을 치환제로서 함유하는 일반식(I)의 화합물은 통상의 산과 함께 산 부가 염을 형성한다. 하기 일반식(IA)의 부가 염이 특히 바람직하며, 생리학적으로 허용되는 염이 더욱 바람직하다.

상기 식에서, 〔Stau〕 및 R⁰는 정의한 바와 같고, R_q ⁰는 수소 또는 바람직하게는 선형의 비치환된 C₁-C₄-알킬 라디칼(예 : 특히 에틸 또는, 더욱 특히 메틸) 또는 벤질을 나타내며, X-는 무기산 또는 유기산의 음이온 또는 라디칼 R⁰에 존재하는 카복시 라디칼의 음이온을 나타낸다.

바람직한 일반식(IA)의 4급 염은 하이드로카빌 라디칼 R⁰중의 제1탄소원자가 메틸렌으로서 존재하는 4급염이다.

그 중에서도 특히 하기와 같은 통상의 산이 음이온 X-의 형성에 적절하다. 할로겐화수소산(예; 염산 및 브롬화수소산), 황산, 인산, 질산 또는 과염소산 또는 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카복실산 또는 설폰산(예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시말레산, 옥살산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, P-아미노벤조산, 안트라닐산, p-하이드록시벤조산, 살리실산, p-아미노살리실산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌디설폰산, 할로벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산) 또는 설파닐산 및 메티오닌, 트립토판, 리신 또는 알기닌 뿐만 아니라 아스코르브산, 4급 염들에 있어 바람직한 의미의 X-는 할로겐화수소산, 특히 브로마이드 및 요오다이드와 같은 강한 무기산 또는 메탄설포네이트(메실레이트), p-톨루엔-설포네이트(토실레이트), p-브로모벤젠-설포네이트(브로실레이트) 및 p-니트로벤젠설포네이트의 음이온이다.

일반식(I) 및 (IA)의 특히 바람직한 화합물은 실시예에 기술되어 있는 화합물이다.

본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 그 자체가 공지된 유기 화학의 일반적 방법에 의해 특히 하기와 같이 제조된다 : 일반식〔Stau〕-NH-CH₃(II) 의 스타우로스포린(여기에서, 〔Stau〕는 상기에서 정의 한 바와 같다) 또는 이의 산 부가염은, a)일반식 R-Y(III)의 시약〔여기에서, R은 위에서 정의한 바와 같고 Y는 반응적으로 활성화된 하이드록시 그룹 또는 추가의 단일 결합(이의 다른 쪽 단말은 라디칼 R중의 수소원자로 치환된다)을 나타낸다〕와 반응시키거나, b) R이 부분 일반식 H-R_a ⁰-의 라디칼〔여기에서, R_a ⁰는 일반식 R⁰에 상응하는 지방족 특성의 2가 하이드로카빌 라디칼(즉, 작용화된 탄소원자가 인접한 탄소 및/또는 수소원자에 단일결합으로 결합된 라디칼이다)을 나타낸다〕을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해서는 일반식 R_a ⁰=O(IV)의 카보닐 시약(여기에서, R_a ⁰는 상기에서 저으의한 바와 같다)과 반응시키고, 이와 동시에 또는 계속해서 환원제와 반응시킨 후, 필요한 경우, 생성된 일반식(I)의 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나 유리 형태로 수득된 일반식(I)의 화합물을 이의 염으로 전환시키고/시키거나 염의 형태로 수득된 일반식(I)의 화합물을 이의 유리 형태 또는 상이한 염의 형태로 전환 시킨다.

본 발명에 따른 스타우로스포린과 유형 a)의 시약, 즉 다시말하면 일반식(III)의 시약과 반응은 아민의 치환에 대해 유기 화학 분야에서 통상적으로 공지된 방법의 조건하에서, 통상 반응 혼합물의 빙점 내지 비점, 예를들면, 약 -10 내지 약 160℃, 특히, 약 20내지 약 50℃의 온도에서, 대기압 또는 승압하에, 교반 또는 진탕하면서 불균질 상(예; 현탁액), 특히, 과량의 액체 시약 중에서와 같은 균질환 액체상 중에서 또는 용매, 특히 유기 용매의 존재하에 및 임의로는 산-결합 무기제 또는 유기제의 존재하에 수행된다. 적절한 용매로는 예를 들면 각각 펜탄, 헥산, 헵탄 및 사이클로헥산 또는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌을 함유하는 유형의 지방족 및 방향족 탄화수소 뿐만아니라 할로겐화된 특히 염소화된 지방족 탄화수소(예 : 클로로포름 및 디클로로메탄)와 같은 극성이 낮은 비양성자성 유기 용매 및 특히, 지방족 및 사이클릭 에테르와 같은 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 각각 데에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄 및 디이소프로필 에테르 또는 디옥산 및 테트라하이드로푸란, 각각, 에틸 아세테이트 및 포름아미드, 아세트이미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드와 같은 저급 지방족 에스테르 및 아미드 및 또한 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드 및 헥사메틸포스포러스 트리아미드이며; 또한 특정 조건하에 물 또는 저급 알칸올과 같은 양성자성 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 및 3급-부틸 알콜 뿐만 아니라 글리콜 또는 디글리콜 모노에테르, 예를 들면, 2-메톡시에탄올이 용매로서 유리하다. 이 경우, 반응속도를 증가시키 위해 압력을 상승시켜 예를 들면, 비등 온도 및 반응 온도를 증가시키기 위해, 밀폐된 용기 중에서 반응을 수행하는 것이 종종 유리하다. 또한, 용매를, 예를 들면, 성분의 용해도를 증가시키기 위해 편리한 조합방법으로 사용할 수도 있다.

적절한 산 결합제는 한편으로, 유기 질소 함유 염기와 같은 원칙적으로 임의의 염기성 화합물, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N,N-디메틸아닐린, N-에틸피페리딘 및 N,N'-디메틸피페라진을 함유하는 유형의 3급 아민 또는 피리딘, 콜리딘, 퀴놀린 및 4-디메틸아미노 피리딘을 함유하는 유형의 방향족 헤테로사이클릭 염기이며, 다른 한편으로는 염기성 반응을 수행하는 무기 화합물, 특히 알칼리 금속 하이드록사이드, 카보네이트 및 탄산수소 및 나트륨 및 칼륨 아세테이트와 같은 카복실산의 염이다.

마지막으로, 이러한 작용은 동시에 유익한 용매인 중화 반응을 수행하는 질소 함유 화합물, 예를 들면, 카복실산 아미드, 특히 상기 언급한 것들과 같은 저급 지방족 카복실산 아미드 및 N-메틸 피롤리돈과 같은 사이클릭 아미드 뿐만 아니라 우레탄 및 우레아와 같은 카본산의 아미도 유도체에 의해 수행될 수 있다.

비록 교환 반응이 항상 같은 원리 및 반응을 기초로 할지라도 단독의 기본 계획에 따라 수행되고, 최적 결과에 대해 반응물의 개별적 산정특성, 특히 일반식(III)의 반응물의 개별적 산정 특성으로 주어지는 것이 실제로 필요하다.

상기 정의에 따라, 라디칼 R 은 상기 언급한 일반적이고 바람직한 의미를 갖는 하이드로카빌 라디칼 R⁰일 것이다. 이 경우, Y는 특히 반응성 에스테르화된 하이드록시 그룹(상기 언급된 반응적으로 활성화된 하이드록시 그룹의 특별한 형태와 같음), 즉 할로겐화수소산(예; 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산)과 같은 강한 무기산, 인산 및 특히 황산과 같은 산소-함유 무기 산 또는 지방족 또는 방향족 설폰산과 같은 강한 유기산(예; 각각 메탄- 및 에탄-설폰산 또는 벤젠-, p-톨루엔-, p- 니트로벤젠- 및 p-클로로벤젠-설폰산)에 의해 에스테르화된 그룹을 나타낸다. R⁰가 지방족 특성, 즉, 이의 자유 원자가가 인접한 탄소 또는 수소원자에 단일 결합된 탄소원자로부터 유도되는 경우, 상기 언급된 에스테르화된 하이드록시 그룹들로부터 자유롭게 선택한다; 그러나, R⁰가 방향족 특성, 즉 이의 자유 원자가가 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환의 일원인 탄소원자로부터 유도되는 경우, 할로겐화수소산의 에스테르, 특히 브로마이드 및 요오다이드가 바람직하다.

Y가 하이드로카빌 라디칼 R⁰(이의 수소원자를 대체시키는)에 추가의 단일결합을 나타내는 일반식(III)의 시약은, 예를 들면, 알켄, 특히 이중결합이 2-메틸프로펜에서와 같은 특이 구조적 특징 또는 특히 아크릴로니트릴에서와 같은 치환에 의해 추가로 활성화된 알켄이다. 다른쪽 말단이 하이드로카빌 라디칼 R⁰의 탄소원자에 직접 결합되지 않지만, 산소(즉, 하이드록시 그룹의 산소원자)또는 질소(아미노 그룹의 질소원자)와 같은 치환체로서 작용하는 헤테로 원자〔이러한 그룹의 수소원자를 대체시키는〕에 결합된 단일결합을 나타내는 Y에 대한 정의도 또한 포함된다; α-에폭사이드(옥시란)또는 α-이민(아지리딘) 그룹을 함유하는 일반식 R⁰Y의 시약이 특히 바람직하고 2-하이드록시-또는 2-아미노-알킬 그룹을 갖는 라디칼 R⁰의 유익한 공급원으로서 작용한다. 이들 시약과의 반응은 바람직하게는 상온, 예를 들면, 약 100 내지 150℃에서 저급 알칸올의 존재하에, 임의로 승압하에(반응 혼합물의 비점을 증가시키기 위해) 또는 염기성 조건하에 및 특히 과량의 시약을 사용하여 수행한다.

처음에 주어진 정의에 따라, 라디칼 R은 아실 라디칼 Ac를 나타낼 것이며, 따라서 일반식 AcY의 아실화제의 기본 구조(여기에서, Ac 및 Y는 둘다 Ac¹, Ac²및 Ac³에 대해서와 같이 이미 언급된 일반적으로 바람직한 의미를 갖는다)를 나타낼 것이다. 바람직하게는 Y는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.

카복실산의 상기-정의한 아실 라디칼 Ac¹으로부터 유도된 아실화제에 있어서, Y는 예를 들면, 반응적으로 활성화된 하이드록시 그룹으로 나타낼 수 있다. 트리플루오로아세트산 및 특히 포름산 중에서와 같이 특이 구조적 특징화의 결과로서, 이러한 그룹이 일반식 R⁰COOH의 카복실산의 유리 카복시 그룹에 존재하는 경우, 임의로 치환된 페놀 및 특히 1-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시프탈이미드 및 N-하이드록시-말레인이미드 및 -석신이미드를 포함하는 유형의 N-하이드록시아미노 화합물과 같은 활성 에스테르-형성 부형제의 존재하에, 활성화 제제, 예를 들면, 특히 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디-(2-이미다졸릴)-카보디이미드 및 다른 동족 화합물과 같은 카보디이미드의 작용에 의해 활성화되는 경우 이 그룹들의 반응성은 충분하다.

임의의 종류의 아실 라디칼들, 예를 들면 Ac¹, Ac²및 Ac³중의 유익한 활성화된 하이드록시 그룹은 아실 라디칼과 함께 혼합된 산 무수물을 형성시키는 하이드로카빌 라디칼 Ro와 관련하여 상기 정의한 바와 같은 강산에 의해 에스테르화된 반응성 하이드록시 그룹이다. 할로겐화수소산, 특히 브롬화수소산, 더욱 특히 염산과 혼합된 무수물(즉, 산 브로마이드 또는 산 클로라이드), 예를 들면, 하기 일반식의 무수물이 바람직하다 :

상기 식에서, Hal은 브롬 또는 바람직하게는 염소를 나타내며, Z, W, R⁰및 R²는 상기에 정의한 바와 같다.

특별한 양태로서 포스젠 및 티오포스젠을 언급할 수 있다.

카복실산의 아실 라디칼 Ac¹(작용적으로 개질된 카본산의 아실 라디칼을 포함함)에 있어서, 반응성 에스테르화된 하이드록시 그룹은 또한 상이한 카복실산, 특히 포름산, 클로로아세트산 또는 바람직하게는 트리플루오로아세트산과 같은 강한 카복실산의 강한 카복실산의 라디칼에 의해 에스테르화될 수 있고 혼합된 무수물의 기본 구조를 형성할 수 있거나 그렇지 않으면 동일한 아실 라디칼에 의해 에스테르화될 수 있고 일반식 Ac^l-O-Ac, 특히 일반식 R⁰-CO-O-CO-R0 또는 R⁰-O-CO-O-CO-O-R⁰의 대칭적 카복실산 무수물(또는 이의 황 동족체)을 형성한다.

상기-기술된 아실화제를 이용한 아실화는 바람직하게는 상기 언급한 것과 같은 산-결합제의 존재하에 수행되고, 이는 특히 등몰량이나 약간의 초과량으로 사용된다(통상 2등몰량을 초과하지 않음).

Y가 라디칼 Ac에 추가의 결합을 나타내는 일반식 AcY의 아실화제는 특히 카복실산의 아실 라디칼 Ac¹, 특히 카보닐 그룹에 인접한 원자에(즉, 인접한 탄소 또는 질소원자에) 수소원자를 가지고 있는 라디칼들로부터 유도되며, 이들은 각각 케텐 및 이소시아네이트의 범주에 속하며, 각각 일반식 Ra⁰=C=O 및 R¹-N=C=O(여기서, Ra⁰는 라디칼 Ra⁰상응하는 지방족 특성의 2가 하이드로카빌 라디칼의 상기한 바와 같은 의미를 가지고 R¹은 수소를 제외하고 상기 언급한 일반적이며 특히 바람직한 의미를 갖는다)에 상응한다. 이는 또한 일반식 R¹-N=C=S의 유사한 황-함유 이소티오시네이트 아실화제(여기에서, R1은 수소를 제외하고 상기 언급한 일반적이고 바람직한 의미를 갖는다)를 제조하는 것으로 언급되어 질 수 있다. 이의 특성에 의존하는 이러한 약제와의 아실화는 또한 산 결합제없이 수행될 수 있는데, 습기 및/또는 양성자성 용매의 완전한 배제가 재요구된다.

공정 b)는 환원 알킬화로서 통상 공지되어 있으며 자주 사용된다. 상기 정의한 일반식 Ra⁰=0〔IV〕의 카보닐 시약은 특히 알데하이드 및 사이클릭 케톤을 포함하는 케톤을 포함하며, 여기에서, 카보닐그룹은 지환족 환의 일원이다; 이들 시약은 바람직하게는 비치환된 하이드로카빌 라디칼로부터 또는 적어도 환원에 대해 내성인 치화체들을 포함하는 것으로부터 유도된다. 적절한 환원제로는 알칼리 금속 알루미늄 하이드라이드 및, 특히, 알칼리 금속 보로하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드 착물이 있고, 예를 들면 리튬알루미늄 하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 및, 특히, 나트륨 보로하이드라이드 및 이들의 유도체이며, 여기에서 하나 이상의 수소원자는 알콕시 라디칼 또는 시아노, 예를 들면, 메톡시 나트륨 보로하이드라이드, 트리-(3급-부톡시)-리튬 보로하이드라이드 또는 디-(2-메톡시에톡시)-디나트륨 리튬 하이드라이드 또는 나트륨 시아노 보로하이드라이드 뿐만 아니라 디보란에 의해 대체 되었다. 이들 환원제는 바람직하게는 알킬화의 두 번째 단계에서만 즉, 카보닐 제제의 처음 첨가후에 첨가된다. 또 다른 빈번히 사용되는 환원제는 촉매성 수소화의 통상의 조건하에, 카보닐 성분과 함께, 약 20 내지 약 100℃의 온도에서, 필요한 경우, 약 150atm 이하의 과압하에 사용되는 원소상 수소이다. 통상 사용되는 촉매는 라니 니켈(Raney nickel) 또는, 그렇지 않으면, 바람직하게는 탄산칼슘, 황산바륨 또는 산화 알루미늄과 같은 불활성 담체 상의 팔라듐 또는 백금이다. 환원성 알킬화의 또 다른 공정은 환원제로서 포름산을 사용하며, 메틸화에 포름알데히드를 사용하는 것이 특히 적절하다.

본 발명에 따라, 필요한 경우, 생성된 일반식(I)의 화합물을 일반식(I)의 상이한 화합물로 전환시킬 수 있으며, 따라서, 특히 라디칼 R에 존재하는 작용성 그룹은, 예를 들면, 작용적으로 개질된, 특히, 보호된 상이한 작용성 그룹으로 전환되고, 하이드록시, 카복시 또는 아미노 그룹은 이의 유리형태로 전환되거나, 반응성 염소원자(즉, 클로로포르밀 라디칼에서와 같은)는 라디칼 R⁰-O-또는 R¹-N(-R²)-로 교환된다. 작용적으로 개질된 그룹을 유리화시키는 것은 예를 들면, 에스테르화된 카복시 그룹을 유리 카복시 그룹으로의 전환을 의미하며, 이는 통상, 특히 염기(알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 탄화수소와 같은)의 작용하에 통상적 가수분해에 의해 수행될 수 있거나, 그렇지 않으면 3급 알콜(예; 3급-부틸 알콜)과 같은 적절한 에스테르의 경우에는 예를 들면, 불화수소 또는 트리플루오로 아세트산을 사용하여 가산분해에 의해 수행될 수 있다. 벤질 알콜과의 에스테르는 또한 통상적 가수소 분해에 의해 제거될 수 있다. 에스테르화는 카복시 그룹을 보호하는 가장 통상적인 방법의 하나이기 때문에, 상기 전환은 또한 카복시 보호 그룹을 제거하는 유효한 방법이다. 이러한 그룹은 하이드록시 그룹을 임시로 보호하는데 사용되고 이들의 제거 방법은 또한, 예를 들면, 펩타이드 합성법으로부터 통상 공지되어 있다. 특히, 하이드록시 그룹은 저급 알칸산 또는 카복실산의 모노에스테르(예; 한편으로는 포르메이트 또는 아세테이트, 다른 한편으로는 3급-부톡시-또는 벤질옥시-카보네이트)와 같은 카복실산을 포함하는 에스테르 형태로 보호되거나, 특히 3급 알콜(예; 3급-부틸 알콜)과 같은 에테르의 형태로 또는 아세탈의 형태(예; 특히 2-테트라하이드로피라닐 에테르의 형태)로 보호된다. 전자의 보호 그룹들은 에스테르화된 카보닐 그룹과 유사하게 통상적으로 제거되고; 후자의 둘 다는 특히 가산분해에 의해 제거된다.

1급 및 2급 아미노 그룹을 임시로 보호하는데 사용될 수 있는 보호 그룹은 펩타이드 합성분야에서 상세히 실시되어 온 그룹에 상응하며 가장 폭넓게 사용되는데, 바람직하게는, 처음에 언급한 바 있는 아미노-보호 그룹이 사용된다. 이들의 특히 특성에 통상 의존하는 이들의 제거는 통상적으로 공지된 가수분해(특히, 염기성 가수분해), 가산분해 또는 가수소 분해의 조건하에 수행된다.

작용적으로 개질된 그룹을 통상적으로 제거하기 위한 일반적 조건은 특히 라디칼 R과 스타우로스포린의 메틸아미노 그룹 사이의 결합 및 이의 염기구조를 손상시키지 않도록 선택하는데, 이들의 구조적 특성은 일반적으로 양호한 안정성으로 특징화되기 때문에, 특별히 유의해서 측정할 필요없이 통상적 반응 조건들이 사용될 수 있다.

필요한 경우 수행될 수 있는 본 발명에 따른 반응성 염소원자의 후속의 전환은 특히 클로로포르밀 그룹(Cl-CO-)을 하이드로카빌옥시카보닐 그룹(R⁰-O-CO-) 또는 아미노카보닐-(카바모일-) 그룹〔R¹-N(-R²)-CO-〕으로의 전환 중에 일어난다. 이러한 전환은 그 자체가 공지된 조건하에, 바람직하게는 유기 염기(예; 상기 언급한 3급 아민 중의 하나)와 같은 산 결합제의 존재하에, N-클로로포르밀스타우로스포린을 일반식 R¹-NH-R²의 아민(암모니아를 포함함) 또는 일반식 R⁰-OH의 알콜과 반응시켜 수행된다. 통상적 반응조건은 반응적으로 에스테르화된 하이드록시 그룹을 포함하는 제제와의 반응에 대해(특히, 산 클로라이드에 대해) 상기에서 상세하게 기술된 조건과 유사하다.

필요한 경우, 수행되는 염 형성 및 이들 염으로부터 일반식(I)의 화합물의 염기 형태로의 유리화는 통상 그 자체가 공지된 통상적 방법에 영향을 받는다. 예를 들면, 일반식(I)의 카복시-함유 아실 유도체는 상응하는 염기, 특히 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 알칼리 반응을 하는 화합물로 처리하여 상응하는 염기와의 염, 특히 알칼리 금속염으로 전환시키는데, 염은, 예를 들면, 특히, 할로겐화수소산과 같은 무기산을 사용하여 산성화시켜 유리 카복시 화합물로 전환시킬 수 있다. 염기성 반응을 하는 최종 생성물, 예를 들면, 각각 일반식(I) 및 (IA)의 3급 및 4급 아민은 예를 들면, 상기 언급한 것들 중의 하나와 같은 염 형성에 적합한 산을 사용하여 처리하거나, 반대로 무기 수산화물, 탄산염 및 중탄산염과 같은 염기성 반응을 하는 시약 또는 유기 염기 및 이온 교환제를 사용하여 처리하여 일반식(I)의 3급 아민의 형태의 염기성 물질을 유리시킨다.

또한, 본 발명의 적합한 화합물은 예를 들면, 중화점 또는 등전점에서 통상적 산-염기 적정에 의해 내부염을 형성시킬 수 있거나, 예를 들면, 상응하는 하이드록시 화합물과 강산(예; 할로겐화수소산, 황산 또는 강한 유기 설폰산)과의 반응성 에스테르와 같은 라디칼 R⁰ _q에 상응하는 4급화제로 처리하여 일반식(IA)의 4급암모늄 염을 형성시킬 수 있다.

이들 또는 예를 들면 피크레이트(picrate)와 같은 신규 화합물의 또 다른 염은 유리 화합물을 염으로 전환시키고, 염을 분리하고, 염으로부터 유리 화합물을 다시 회수함으로써 생성된 화합물을 정제하기 위해 사용될 수도 있다. 유리 형태와 이의 염형태 화합물간의 밀접한 관계에 따르면, 본 명세서에서의 유리 화합물은 또한, 경우에 따라, 상응하는 염(4급 염을 포함함)을 포함할 것이다.

특정 카보닐 작용기는 예를 들면, O를 S로 교환하는 적절한 시약을 사용하여 상응하는 티오 형태로 전환 시킬 수 있다. 예를 들면, 라웨슨 시약(Lawesson reagent)인 〔2,4-비스-(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄〕과의 반응에 의해, 산소원자는 일반식(I)의 화합물 및 카보닐 작용기로서 예를 들면, 카복스아미드, 케톤 또는 락톤 그룹을 함유하는 이의 염 중의 황원자로 교환될 수 있다.

또한, 본 발명은 임의의 공정 단계에서 중간 생성물로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로서 사용하여 남아 있는 단계를 수행하거나 출발 물질을 유도체(예 : 염)의 형태로 사용하거나 반응 조건하에 형성시키는 형태의 방법에 관한 것이다.

공지된 출발 물질 또는 공지된 방법으로 수득 가능한 출발 물질, 바람직하게는 특히 유효한 것으로서 처음에 기술한 화합물을 본 발명의 방법에 사용한다.

상기 기술한 신규화합물의 약리학적 특성에 비추어, 또한 본 발명은 임의로 보조제와 함께 본 발명의 활성 성분 자체로서 또는 다른 활성 물질, 예를 들면, 상술한 바와 같은 세포 성장 질환 치료용 조성물로서의 항생제 또는 화학치료제와 함께 배합된 상태로 예방학적으로 및 치료학적으로의 사용 모두를 포함한다. 약제로서 사용하는 경우, 본 발명의 활성성분은 예방학적 또는 치료학적 유효량으로, 바람직하게는 통상의 약제학적 담체 또는 보조제와 함께 약제학적 제제 형태로 투여된다. 예를 들면, 급성인 경우 초과될 수도 있으나, 약 1 내지 1000㎎의 1일 복용량을 종, 체중, 연령 및 개별 상태 및 투여방법 및, 특히, 특별한 징후에 따라 체중이 약 70㎏인 온혈동물에 투여한다. 따라서, 본 발명은 의학적 치료에 상응하는 방법도 포함한다.

또한 본 발명은 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 이들 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 제제를 예를 들면, 온혈동물에게 장내(예; 경구 또는 직장)투여 및 비경구 투여한다. 상응하는 투여 단위형태, 특히 경구투여(예; 당제, 정제 또는 캡슐제)용으로는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 보조제와 함께 활성 성분을 약 5 내지 500㎎, 특히 약 10 내지 100㎎을 함유하는 것이 바람직하다. 적절한 보조제와 함께 활성 성분을 약 5 내지 500㎎, 특히 약 10 내지 100㎎을 함유하는 것이 바람직하다.

적절한 담체로는, 특히 당(예; 락토즈, 사카로즈, 만니톨 또는 소르비톨)과 같은 충전제, 셀룰로즈 제제 및/또는 칼슘 포스페이트(예; 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로겐포스페이트) 및 전분 페이스트(예; 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 사용함)와 같은 결합제, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈 및/또는 필요한 경우, 상기 언급한 전분과 같은 붕해제 및 카복실메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 이의 염이 있다. 보조제로는 특히 유동조절제 및 윤활제, 예를 들면, 실릭산, 활석, 스테아르산 또는 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 이의 염/또는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 당의정 핵은 임의로 위액에 대해 내성인 적합한 피복제로 피복시킬 수 있으며 특히 아라비아 고무, 활성 폴리비닐파롤 리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 또는 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축당 용액 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 락커 용액 또는 위액에 내성인 피복제를 제조하기 위한 적합한 셀룰로즈 제제의 용액(예; 아세틸 셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트)이 사용된다. 안료제 또는 착색제를 정제 또는 당의정 피복제에, 예를 들면, 동일 목적으로 또는 활성분의 상이한 복용량 사이의 구분을 위해 가할수 있다.

그밖의 경구적으로 투여할 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 무수 충전 캡슐제이며, 또한 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와 함께 혼합된 형태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에 있어 활성성분은 바람직하게는 지방산 오일, 파라핀 오일 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁되며, 또한 안정화제를 가할 수도 있다.

적합한 직장으로 투여가능한 약제학적 제제는, 예를 들면, 활성성분과 좌제용 염기 재료와의 배합물로 이루어진 좌제이다. 적절한 염기 재료는, 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다. 또한, 활성성분과 염기 재료와의 배합물을 함유하는 제라틴 직장 캡슐제를 사용할 수 있는데, 적절한 염기 재료는 예를 들면, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 또는 파라핀 탄화수소이다.

비경구투여, 특히 수용성 형태, 예를 들면, 수용성 염 형태의 활성성분의 수용액 또는 점도-증가 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 함유하는 수성 주사 현탁제가 적절하다.

활성성분은 또한 임의로 보조제와 함께 냉동 건조 형태일 수 있으며, 적함한 용매를 첨가하여 비경구투여 전에 용해시킬 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 그 자체가 공지된 방법, 예를 들면, 통상의 혼합, 과립화, 조제, 용해 또는 냉동건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 경구 투여용 약제학적 제제는 활성성분과 고체 담체를 합하여 임의로 생성된 혼합물을 과립화시키고 목적하거나 필요한 경우, 적절한 보조제를 정제 또는 당의정 핵에 첨가한 후, 혼합물 또는 과립을 가공하여 수득할 수 있다.

하기 실시예는 상기-기술한 발명을 설명하기 위한 것이며 어떤 방법으로든 이의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 온도는 ℃이다.

생성물의 학명은 하기 일반식(II)의 스타우로스포린의 완전한 구조로부터 유도된다.

〔Stau〕-NH-CH₃

N-에 의해 지시된 치환체는 메틸아미노 그룹의 질소원자에 위치하고 있다.

[실시예 1]

N-메톡시카보닐메틸-스타으로스포린

브로모아세트산 메틸 에스테르 0.056㎖(0.6mmol)을 실온에서 스타우로스포린 233㎎(0.5mmol), N,N-디이소프로필-에틸아민 0.1㎖(0.59mmol) 및 디메틸포름아미드 2㎖의 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 밀폐된 프라스크 내에서 실온에서 48시간 동안 교반한다. 물 1㎖를 가하여 생성물을 침전시킨 다음, 메탄올로 재결정화시킨다. 융점 : 210℃(분해, 170℃부터 갈색).

[실시예 2]

N-카복시메틸-스타우로스포린

N-메톡시카보닐메틸-스타우로스포린(실시예 1) 269㎎(0.5mmol)을 메탄올 15㎖ 및 2N 수산화나트륨 용액 0.3㎖에서 18시간 동안 환류 비등시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세트산 0.1㎖를 사용하여 중화시킨 다음, 물 15㎖를 가하여 생성물을 침전시킨다. 융점 : 230℃ 이상(분해, 약 220℃부터 갈색으로 변색).

[실시예 3]

N-(1-메톡시카보닐에틸)-스타우로스포린

α-브로모프로피온산 메틸 에스테르 0.085㎖(0.75mmol)을 스타우로스포린 233㎎(0.5mmol), N,N-디이소프로필-에틸아민 0.12㎖(0.71mmol) 및 디메틸포름아미드 2㎖의 혼합물에 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 밀폐된 플라스크 내에서 실온에서 20시간 동안 교반한다. α-브로모프로피온산 메틸 에스테르 0.044㎖(0.38mmol)을 추가로 가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 추가로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 물 2㎖를 가하여 생성물을 침전시킨다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 9:1)상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 융점 : 약 150℃(분해).

[실시예 4]

N-벤질-스타우로스포린

벤질 브로마이드 0.048㎖(0.38mmol)을 실온에서 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol), N,N-디이소프로필-에틸아민 0.06㎖(0.35mmol) 디메틸포름아미드 1㎖의 혼합물에 가한 다음, 반응 혼합물을 밀폐된 플라스크 내에서 실온에서 6시간동안 교반한다. 물 1㎖를 가하여 생성물을 침전시키고, 여과한 다음, 메탄올로 재결정화 한다. 융점 : 약 170℃(분해).

[실시예 5]

N-알릴-스타우로스포린

알릴 브로마이드 0.032㎖(0.38mmol)을 실온에서 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol), N,N-디이소프로필-에틸아민 0.06㎖(0.35mmol) 디메틸포름아미드 1㎖의 혼합물에 가한 다음, 반응 혼합물을 밀폐된 플라스크 내에서 실온에서 6시간동안 교반한다. 물 1㎖를 가하여 생성물을 침전시켜 여과한다. 용출제로서 메틸렌 클로라이드/에탄올 9:1을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다.융점 : 약 160℃(분해).

[실시예 6]

N, N-디메틸-스타우로스포리늄 요오다이드

(N-메틸-스타우로스포린 요오도메톡사이드)

메틸 요오다이드 0.046㎖(0.75mmol)을 실온에서 스타우로스포린 233㎎(0.5mmol), N,N-디이소프로필-에틸아민 0.12㎖(0.71mmol) 디메틸포름아미드 2㎖의 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 밀폐된 플라스크 내에서 실온에서 교반한다. 약 1시간 후 침전물이 형성된다. 메틸요오드 0.023㎖(0.038mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 0.06㎖(0.35mmol)를 추가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 더 반응시키고, 물 2㎖를 가한 후에 여과하고, 고체 조 생성물을 따뜻한 메탄올에 현탁시키고, 냉각시킨 후 다시 여과하여 건조시킨다. 융점 : 약 260℃(분해).

[실시예 7]

N-에틸-스타우로스포린

에틸 요오다이드 0.029㎖(0.038mmol)를 실온에서 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol), N,N-디이소프로필-에틸아민 0.06㎖(0.35mmol) 디메틸포름아미드 2㎖의 혼합물에 가한 다음, 반응 혼합물을 밀폐된 플라스크 내에서 실온에서 24시간동안 교반한다. 물 2㎖를 가하여 생성물을 침전시킨 다음 여과한다. 융점 : 약 170℃(분해).

[실시예 8]

N,N-에틸-메틸-스타우로스포리늄 요오다이드

(N-에틸스타우로스포린 요오도메톡사이드)

메틸 요오다이드 0.018㎖(0.3mmol)을 실온에서 N-에틸-스타우로스포린(실시예 7) 115㎎(0.2mmol) 및 디메틸포름아미드 2㎖의 혼합물에 가한다. 실온에서 16시간 및 50℃에서 16시간 후, 메틸 요오다이드 0.018㎖(0.3mmol)을 추가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한다. 물 2㎖를 사용하여 침전시켜 조 생성물을 수득하고 디메틸포름아미드/클로로포름으로 재결정화 한다. 융점 : 265℃(분해).

[실시예 9]

N-(2-하이드록시헥실)-스타우로스포린

무수 에탄올 3.5㎖ 중의 스타우로스포린 116㎎(0.25mmol) 및 1-헥센 옥사이드 0.054㎖(0.45mmol)의 현탁액을 카리우스 튜브(Carius tube)에서 110℃에서 36시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 물을 사용하여 희석한 다음, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기상 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 농축한 다음, 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 9:1)상에서 크로마토그라피한다. 이어서, 에테르/석유에테르로 재결정화하여 융점이 110℃(분해)인 생성물을 수득한다.

[실시예 10]

N-(2-하이드록시테트라데실)-스타우로스포린

무수 에탄올 3.5㎖ 중의 스타우로스포린 116㎎(0.25mmol) 및 1-테트라데센 옥사이드 0.075㎖(0.30mmol)의 현탁액을 카리우스 튜브에서 110℃에서 68시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 물을 사용하여 희석한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 농축한 다음, 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 9:1)상에서 크로마토그라피한다. 에테르/석유에테르로 재결정화하여 융점이 120℃(분해)인 생성물을 수득한다.

[실시예 11]

N-(2-하이드록시데실)-스타우로스포린

무수 에탄올 3.5㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol) 및 1-데센 옥사이드 0.055㎖(0.30mmol)의 현탁액을 카리우스 튜브에서 110℃에서 43시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 물을 사용하여 희석한 다음, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 농축한 다음, 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 9:1)상에서 크로마토그라피한다. 에테르/석유에테르로 재결정화하여 융점이 140℃(분해)인 생성물을 수득한다.

[실시예 12]

N-(2-시아너에틸)-스타우로스포린

아크릴로니트릴 2.5㎖(38mmol) 중의 스타우로스포린 116㎎(0.25mmol)의 현탁액을 카리우스 튜브에서 140℃에서 70시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물을 증발 농축한 다음, 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 9:1)상에서 크로마토그라피한다. 클로로포름/에탄올로 재결정화하여 융점이 210℃인 생성물을 수득한다.

[실시예 13]

N-아세틸-스타우로스포린

아세트산 무수물 0.03㎖(0.3mmol)을 실온에서 클로로포름 2㎖ 중의 스타우로스포린 116㎎(0.25mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.065㎖(0.38mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 밀폐된 플라스크내에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 농축한다. 생성물을 클로로포름/메탄올로 재결정화한다. 융점 : 240℃.

[실시예 14]

N-(3-카복시프로피오닐)-스타우로스포린

숙신산 무수물 40㎎(0.4mmol)을 실온에서 클로로포름 2㎖ 중의 스타우로스포린 116㎎(0.25mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.065㎖(0.38mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 밀폐된 플라스크내에서 28시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석시킨 다음, 0.1N 염산 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 9:1)상에서 크로마토그라피한다. 융점 : 140℃.

[실시예 15]

N-(5-이소퀴놀린설포닐)-스타우로스포린

5-이소퀴놀린설포닐 클로라이드 105㎎(0.4mmol)을 실온에서 클로로포름 2㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol) 및 N, N-디이소프로필-에틸아민 0.118㎖(0.69mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 밀폐된 플라스크내에서 29시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 생성물을 클로로포름/메탄올로 재결정화한다. 융점 : 240℃(분해).

[실시예 16]

N-메틸설포닐-스타우로스포린

메탄설포클로라이드 0.23㎖(0.38mmol)을 실온에서 클로로포름 2㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol) 및 N, N-디이소프로필 에틸아민 0.065㎖(0.38mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 밀폐된 플라스크내에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하여 중탄산나트륨, 1N 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 9:1)상에서 크로마토그라피한 다음, 클로로포름/메탄올로 재결정화한다. 융점 : 230℃.

[실시예 17]

N-(p-토실)-스타우로스포린

p-톨루엔설클로라이드 57㎎(0.3mmol)을 실온에서 클로로포름 2㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.065㎖(0.38mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 밀폐된 플라스크내에서 68시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 9:1)상에서 크로마토그라피한 다음, 클로로포름/메탄올로 재결정화한다. 융점 : 245℃.

[실시예 18]

N-벤조일-스타우로스포린

벤조일 클로라이드 0.035㎖(0.3mmol)을 실온에서 클로로포름 2㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.065㎖(0.38mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 20:1)상에서 크로마토그라피한다; 융점 : 220℃ 이상.

[실시예19]

N-트리플루오로아세틸-스타우로스포린

트리플루오로아세트산 무수물 0.5㎖(3.57mmol)를 실온에서 클로로포름 2㎖ 중의 스타우로스포린 233㎎(0.5mmol) 및 N, N-디이소프로필-에틸아민 0.13㎖(0.6mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 20:1)상에서 크로마토그래피한다; 융점 : 220℃ 이상.

[실시예 20]

N-페녹시카보닐-스타우로스포린

클로로포름산 페닐 에스테르 0.035㎖(0.28mmol)을 실온에서 클로로포름 2㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.065㎖(0.38mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 밀폐된 플라스크내에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 잔사를 뜨거운 메탄올로 연마하고, 냉각시킨다음, 여과하여 건조시킨다; 융점 : 210℃ 이상(분해).

[실시예 21]

N-메톡시카보닐-스타우로스포린

클로로포름산 메틸 에스테르 0.025㎖(0.32mmol)을 실온에서 클로로포름 2㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.065㎖(0.38mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 밀폐된 플라스크내에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 메탄올로 재결정화한다; 융점 : 220℃ 이상(분해).

[실시예 22]

N-알릴아미노티오카보닐-스타우로스포린(N-알릴티오카바모일-스타우로스포린)

알릴 이소티오시아네이트 0.029㎖(0.3mmol)을 클로로포름 2.5㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 밀폐된 플라스크내에서 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축한다음, 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 재결정화한다; 융점 : 220℃.

[실시예 23]

N-메틸아미노티오카보닐-스타우로스포린(N-메틸티오카바모일-스타우로스포린)

메틸 이소티오시아네이트 0.022㎎(0.3mmol)을 클로로포름 2.5㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol)의 용액에 가하고, 전체 용액을 밀폐된 플라스크내에서 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축한다음, 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 재결정화한다; 융점 : 235℃ 내지 238℃.

[실시예 24]

N-페닐카바모일-스타우로스포린

페닐 이소시아네이트 0.033㎖(0.3mmol)을 클로로포름 2.5㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol)의 용액에 가하고, 전체 용액을 실온에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축한다음, 조 생성물을 클로로포름/메탄올로 재결정화한다; 융점 : 220 내지 229℃(갈색).

[실시예 25]

N-트리클로로아세틸-스타우로스포린

트리클로로아세틸 클로라이드 0.04㎖(0.35mmol)을 클로로포름 1㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 0.1㎖(0.58mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그라피한다; IR : 1682(강); FAB-MS : 611.

[실시예 26]

N-(3-클로로벤조일)-스타우로스포린

3-클로로벤조일 클로라이드 0.038㎖(0.38mmol)을 실온에서 클로로포름 2㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 0.065㎖(0.38mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액, IN 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌클로라이드/에탄올 95:5)상에서 크로마토그라피한다; 융점 : 240℃ (분해).

[실시예 27]

N-(2-클로로벤조일)-스타우로스포린

2-클로로벤조일 클로라이드 0.038㎖(0.38mmol)을 실온에서 클로로포름 2㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 0.065㎖(0.38mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액, IN 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 95:5)상에서 크로마토그라피한다; 융점 : 255℃ (분해).

[실시예 28]

N-(3-니트로벤조일)-스타우로스포린

3-니트로벤조일 클로라이드 55.5㎎(0.30mmol)을 실온에서 클로로포름 2㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 0.065㎖(0.38mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액, IN 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 95:5)상에서 크로마토그라피한다; 융점 : 230℃.

[실시예 29]

N-(4-메톡시벤조일)-스타우로스포린

톨루엔중의 58% 4-메톡시벤조일 클로라이드 용액 0.083㎖(0.38mmol)을 실온에서 클로로포름 2㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 0.065㎖(0.38mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액, IN 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 95:5)상에서 크로마토그라피한다; 융점 : 220℃.

[실시예 30]

N-(4-플루오로벤조일)-스타우로스포린

4-플루오로벤조일 클로라이드 0.036㎖(0.30mmol)을 실온에서 클로로포름 2㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 0.065㎖(0.38mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액, IN 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 95:5)상에서 크로마토그라피한다; 융점 : 225℃ (분해).

[실시예 31]

N-(4-클로로벤조일)-스타우로스포린

4-클로로벤조일 클로라이드 0.077㎖(0.6mmol)을 실온에서 클로로포름 4㎖ 중의 스타우로스포린 233㎎(0.5mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 0.13㎖(0.76mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액, IN 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 95:5)상에서 크로마토그라피한다; 융점 : 220℃ (분해).

[실시예 32]

N-(3-플루오로벤조일)-스타우로스포린

3-플루오로벤조일 클로라이드 0.072㎖(0.6mmol)을 실온에서 클로로포름 4㎖ 중의 스타우로스포린 233㎎(0.5mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 0.13㎖(0.76mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액, IN 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 95:5)상에서 크로마토그라피한다; 융점 : 240℃ (분해).

[실시예 33]

N-(3-니트로벤조일)-스타우로스포린

3-니트로벤조일 클로라이드 0.11㎖(0.6mmol)을 실온에서 클로로포름 4㎖ 중의 스타우로스포린 233㎎(0.5mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 0.13㎖(0.76mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액, IN 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 95:5)상에서 크로마토그라피한다; 융점 : 255℃ (분해).

[실시예 34]

N-(4-메톡시카보닐벤조일)-스타우로스포린

4-메톡시카보닐벤조일 클로라이드 237㎎(1.2mmol)을 실온에서 클로로포름 8㎖ 중의 스타우로스포린 466㎎(1mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 0.26㎖(1.52mmol)의 용액에 가한 다음, 전체 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액, IN 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 95:5)상에서 크로마토그라피한다; 융점 : 240℃ (분해).

[실시예 35]

N-티오벤조일-스타우로스포린

톨루엔 2㎖중의 N-벤조일-스타우로스포린(실시예 18) 180㎎(0.31mmol) 및 라웨슨 시약〔플루카 아크티 엔게젤샤프트(Flka AG)〕을 130㎎(0.326mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 후처리 하기 위하여, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 포화용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그라피한다; FD-MS : 586; H-NMR(300 MHz, CDCl3 : 2.99s(3H); 2.62s (3H); 2.56s(3H).

[실시예 36]

N-3급-부톡시카보닐-스타우로스포린

테트라하이드로푸란 1㎖ 중의 디-3급-부틸 디카보네이트 65㎎(0.297mmol)의 용액을 실온에서 테트라하이드로푸란 2㎖ 중의 스타우로스포린 116.5㎎(0.25mmol)의 용액에 가하고 전체 용액을 9시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 95:5)상에서 크로마토그라피한다; 융점 : 160℃.

[실시예 37]

N-(4-카복시벤조일)-스타우로스포린 나트륨염

N-(4-메톡시카보닐벤조일)-스타우로스포린(실시예 34) 314㎎(0.5mmol), 에탄올 10㎖ 및 2N 수산화나트륨 용액 0.3㎖의 혼합물을 24시간 동안 환류 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 표제 화합물이 산 형태(융점 : 275℃)로 침전되는 동안, 물 10㎖로 여과 희석시키고 아세트산 0.1㎖로 중화시킨다. 나트륨염을 제조하기 위해, 산을 메탄올 10㎖에 현탁시키고 0.1N 수산화나트륨 용액 1당량(5㎖)을 가한다. 생성된 용액을 증발시켜 농축하고 잔사를 메탄올/에테르로 재결정화시킨다; FAB-MS : 637, (M+M+; 659(M+Na)+.

[실시예 38]

N-(3,5-디니트로벤조일)-스타우로스포린

3,5-디니트로벤조일 클로라이드 138㎎(0.6mmol)을 실온에서 클로로포름 4㎖ 중의 스타우로스포린 233㎎(0.5mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 0.13㎖(0.76mmol)의 용액에 가하고 전체 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액, IN 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올 95:5)상에서 크로마토그라피한다; 융점 : 250℃ (분해).

[실시예 39]

N-〔(3-부톡시카보닐아미노)-아세틸〕-스타우로스포린

BOC-글리신(플루카 아크티엔게젤샤프트) 264㎎(1.5mmol) 및 디사이클로헥실카보디이미드 340㎎(1.65mmol)을 무수 클로로포름 40㎖ 중의 스타우로스포린 699㎎(1.5mmol)에 가하고 전체 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 희석하고, 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 농축한다. 잔사를 소량의 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고 여과한다(디사이클로헥실 우레아를 제거함). 여액을 증발시켜 농축하고 건조한다; 융점 : 190℃.

[실시예 40]

N-(2-아미노아세틸)-스타우로스포린

에틸아세테이트중의 염산 포화용액 1㎖를 실온에서 에틸아세테이트 1㎖ 중의 N-〔(3급-부톡시카보닐아미노)-아세틸〕-스타우로스포린(실시예 39) 187㎎(0.3mmol)의 용액에 가한다. 침전물이 즉시 형성된다. 현탁액을 계속해서 10시간 동안 교반하고 생성물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다; 융점 : 280℃(분해).

[실시예 41]

N-(2-하이드록시-프로필)-스타우로스포린

디옥산 1㎖ 중의 스타우로스포린 23.3㎎(50μmol), 보레이트 완충액(PH 10.0) 0.5㎎ (0.05M) 및 프로필렌 옥사이드 100μl(1.5mmol)의 홍합물을 13일 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 2회 추출하고 진공 제거된 용매를 사용하여 Na2SO4 상에서 건조한다. 생성물을 5㎖/min의 유속으로 수포화된 디클로로메탄/2-프로판올(98:2, v/v)을 사용하고 295mm에서의 검출을 이용하여 반예비(semi-preparative) HPLC〔리크로소브(Lichrosorb) Si 60, 5μm, 8×250μm〕로 추가로 정제한다. 20회의 주사를 수행한다. 생성물의 체류시간은 15.4분이다. 구조를 EL-MS 및 'H-NMR(360Hz)로 확인한다.

[실시예 42]

N-페닐-스타우로스포린

디옥산 0.5㎖ 중의 스타우로스포린 2.4㎎(51μmol) 및 IN 페닐디아조늄 클로라이드 용액 50μℓ〔Organikum, 13ed, Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1974, p. 583〕의 용액을 1시간 동안 교반하고 2N NaHCO3 1㎖, 디클로로메탄 50㎖ 및 메탄올 5㎖의 혼합물에 붓는다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거한 후, 생성물을 실시예 1의 조건하에, 반예비 HPCL로 정제한다. 생성물의 체류 시간은 5.1분이다.

구조를 EL-MS 및 'H-NMR(360Hz)로 확인한다.

[실시예 43]

하기는 상기 실시예 중의 하나에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다 : N-알라닐-스타우로스포린, N-알기닐-스타우로스포린, N-페닐알라닐-스타우로스포린, N-히스티딜-스타우로스포린, N-세릴-스타우로스포린.

[실시예 44]

활성성분(예; N-메톡시카보닐메틸-스타우로스포린) 20㎎을 함유하는 정제는 하기 조성을 사용하여 통상적 방법으로 제조한다.

조성 :

제조 :

활성성분을 밀 전분 일부, 락토즈 및 콜로이드성 실리카와 혼합하고 혼합물을 체로 통과시킨다. 밀 전분의 또 다른 일부를 수욕상에서 5배 양의 물을 사용하여 페이스트로 제조하고 약간의 플라스틱 괴상이 수득될 때까지 분쇄성 혼합물을 페이스트와 훈련한다.

플라스틱 괴상을 메쉬 너비가 약 3mm인 체를 통해 압축 건조시키고 생성된 무수과립을 다시 체로 통과시킨다. 남아있는 밀 전분, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 혼합물을 파괴 노치 중량이 각각 146㎎인 정제로 압축시킨다.

[실시예 45]

활성성분(예 : N-메톡시카보닐메틸-스타우로스포린) 1㎎을 함유하는 정제를 하기 조성을 사용하여 통상적 방법으로 제조한다.

조성 :

제조 :

활성성분을 밀 전분 이부, 락토즈 및 콜로이드성 실리카와 혼합하고 혼합물을 체로 통과시킨다. 밀 전분의 또 다른 일부를 수욕상에서 5배 양의 물을 사용하여 페이스트로 제조하고 약간의 플라스틱 괴상이 수득될 때까지 분쇄성 혼합물을 페이스트와 훈련한다.

플라스틱 괴상을 메쉬 너비가 약 3mm인 체로 통과시키고 건조시킨 후 생성된 무수 과립을 다시 체로 통과시킨다. 남아있는 밀 전분, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 혼합물을 파괴 노치 ㅗ각각 126㎎인 정제로 압축시킨다.

[실시예 46]

활성성분 46

활성성분(예 : N-메톡시카보닐메틸-스타우로스포린) 10㎎을 함유하는 캡슐을 하기와 같은 조성을 이용하여 통상적 방법으로 제조한다.

조성 :

제조방법 :

활성성분을 활석 및 콜로이드성 실리카와 긴밀하게 혼합한 후, 혼합물을 메쉬 너비가 0.5mm인 체에 통과시키고 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 각각 11㎎ 부로 주입한다.

[실시예 47]

실시예 44 내지 46에 기술된 화합물 대신에 실시예 1 내지 43에 기술된 또 다른 화합물을 활성성분으로서 함유하는 약제학적 제제도 또한 제조할 수 있다.

N-벤조일스타우로스포린의 급성 독성 시험을 래트, 마우스 및 도그에 대해 경구적으로 수행하였고, 그 결과를 다음과 같이 표 1로 요약하였다 :

마우스, 래트 또는 도그에 있어서, N-벤조일스타우로스포린의 LD50의 근사치는 시험된 최고 복용량 이상이다. 즉, 마우스에 대해서는 약 2000㎎/㎏이고, 래트에 대해서는 1280㎎/㎏ 이상이며, 도그에 대해서는 120㎎/㎏ 이상이다.

N-벤조일스타우로스포린은 수행된 모든 시험관내 연구 및 연구에서 돌연변이 유발 요인이 전혀 없는 것으로 밝혀졌다.

Claims (8)

1. 일반식(I)의 N-치환된 스타우로스포린 유도체 및 염형성 특성을 갖는 일반식(I)의 화합물의 염.

   〔Stau〕-N(CH₃)-R

   상기 식에서, 〔Stau〕는 부분 구조식

   

   의 잔기를 나타내고, R은 C₁-C₄-알킬, 하이드록시-C₂-C₁₄-알킬, 시아노-C₁-C₄-알킬, 카복시-C₁-C₄-알킬, C₃-C₇-알케닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드로카빌 라디칼R0, 부분 일반식 Z-C(=W)-의 아실 라디칼〔여기서, W는 산소 또는 황이고, Z는 할로겐, 카복시 또는 C₁-C₄-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₇-알킬을 나타내거나, C₁-C₄-알콕시, 할로겐, 니트로, 카복시 및 C₁-C₄-알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지않은 페닐을 나타낸다〕. p-페닐카바모일 또는 2-아미노아세틸을 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, R이 α-아미노산 글리신으로부터 유도되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의염.
3. 제1항에 있어서, N-벤조일-스타우로스포린으로 명명되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
4. 제1항에 있어서, N-트리플루오르아세틸-스타우로스포린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
5. 제1항에 있어서, N-페닐카바모일-스타우로스포린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
6. 제1항에 있어서, N-에틸-스타우로스포린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
7. 제1항에 있어서, N-(카복시메틸)-스타우로스포린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
8. 활성성분으로서의 제20항에서 정의한 화합물 하나 이상을 통상적인 담체 또는 보조제와 함께 함유하는, 사람을 포함하는 온혈동물에 있어서의 프로테인키나제 C의 억제를 필요로 하는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.