PL190284B1 - Analogi nukleozydowe, ich zastosowanie i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Analogi nukleozydowe, ich zastosowanie i zawierająca je kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL190284B1 PL190284B1 PL98366358A PL36635898A PL190284B1 PL 190284 B1 PL190284 B1 PL 190284B1 PL 98366358 A PL98366358 A PL 98366358A PL 36635898 A PL36635898 A PL 36635898A PL 190284 B1 PL190284 B1 PL 190284B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- hbv
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 title description 7
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title description 4
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 title description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 title description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 title description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 title description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 title 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims abstract description 4
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 L-valyloxy Chemical group 0.000 claims description 53
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 11
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 claims description 8
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical class C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 claims 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000725618 Duck hepatitis B virus Species 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- RTJUXLYUUDBAJN-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](F)[C@@H](CO)O1 RTJUXLYUUDBAJN-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- BCJBTBMNBCCUIG-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)C(C)O)C=C1 BCJBTBMNBCCUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLEHMUFYOBVIQQ-JLZCNCACSA-N [(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-fluorooxolan-2-yl]methyl 2-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxyoctadecanoate Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](COC(=O)C(OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(N=C(N)NC2=O)=C2N=C1 SLEHMUFYOBVIQQ-JLZCNCACSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGKNTTJBGUCOOQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HGKNTTJBGUCOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUURREQVKGCUCW-UHFFFAOYSA-N CCCOC1(CCCCN1NC2CC2)OC3CCC3 Chemical compound CCCOC1(CCCCN1NC2CC2)OC3CCC3 QUURREQVKGCUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSLVNCMKDXZPC-UHFFFAOYSA-N benzyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BPSLVNCMKDXZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N carbonoperoxoic acid Chemical group OOC(O)=O MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Natural products CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N lodenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@@H]1F KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- GUAWMXYQZKVRCW-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C GUAWMXYQZKVRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012970 tertiary amine catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Analogi nukleozydowe stanowiace zwiazki o wzorze I I w którym R oznacza walil lub izoleucyl, p oznacza liczbe z zakresu 0-15; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są analogi nukleozydowe takie jak analogi przeciwwirusowe obejmujące inhibitory odwróconej transkryptazy retrowirusa i polimerazy DNA wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV).
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki oraz ich zastosowania do inhibitowania chorób wirusowych i nowotworowych włącznie z HBV i HIV.
Zgłoszenie WO 88/00050 ujawnia aktywność przeciwko retrowirusowi i przeciwko HBV, serii 3'-fluorowanych nukleozydów włącznie ze związkami 2',3'-dideoksy 3'-fluoroguanozyny (FLG) i 3 'ffluorotymidyny (FLT). Drugi z tych związków przeszedł ocenę kliniczną jako środek przeciw wirusowi HIV i choć jego aktywność przeciwwirusowa była dobra, wykazywał on nieoczekiwaną toksyczność. (Flexner i in., J. Inf. Dis. 170(6) 1394-403 (1994). Pierwszy z tych związków, FLG, jest bardzo aktywny in vitro, chociaż obecnie wykryto, ze jego biodostępność jest tak uboga - około 4% - że użyteczność in vivo tego związku jest dlatego bardzo ograniczona w podawaniu dootrzewnowe i podskórnie modelom zwierzęcym.
190 284
Opis patentowy US 4 936 662 ujawnia serię 3'-fluorowanych nukleozydów i odpowiednich trifosforanów, a szczególnie przedstawia wytwarzanie 5'-O-palmitoilowej pochodnej FLT, bez odnotowania jakiejkowiek biodostępności.
Opis zgłoszenia WO 93/13778 przedstawia pochodne FLG modyfikowane w pozycji 6 zasady, szczególnie grupą n-propoksylową, cyklobutoksylową, cyklopropanyloaminową, piperydynową lub pirolidynową.
Opis zgłoszenia WO 93/14103 ujawnia pochodne FLG w których tlen w pozycji 6 guanidyny zastąpiony został grupą aminową, eterową, fluorowcową lub sulfonianową.
Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze 1,
O O
H3C - (CH2)p-1-U o
N'
N
NH.
F w którym R stanowi walił lub izoleucyl, p oznacza liczbę z zakresu 0-15, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie R oznacza walil.
Korzystnie p oznacza 0.
Korzystnie związkiem jest 2', 3'-dideoksy-3'-ffuoro-5'-O-[2-(L-waliloksy)propanoilo]guanozyna, w którym ugrupowanie propanoilowe określa pochodną kwasu L-mlekowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze I określony jak wyżej, do zastosowania jako środek medyczny.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, która zawiera związek o wzorze I określony jak wyżej, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik i ewentualnie substancje pomocnicze.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze I określonego jak wyżej, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania HBV lub infekcji retro wirusowej.
Produkty rozkładu takich związków, kwas mlekowy i aminokwas, są dobrze tolerowane fizjologicznie.
Reprezentatywnymi związkami tego typu są:
2',3'-dideoksy-3'-fluoro-5-O-[2-(L-waliloksy)propionylo]guanozyna, oraz
2',3'-dideoksy-3'-fluoro-5-O-[2-(L-waliloksy)stearoilo]guanozyna.
Reszta kwasu tłuszczowego stosowana jest jako łącznik z resztą alifatycznego L-aminokwasu od R która jest estryfikowana grupą hydroksylową w łańcuchu kwasu tłuszczowego, przykładowo na węglu β. W tym przypadku kwas tłuszczowy jest estryfikowany bezpośrednio w grupie 5'-hydroksy (lub równoważnej) nukleozydu, generalnie z grupą R uprzednio estryfikowaną. Alternatywnie, funkcjonalizowany kwas tłuszczowy (grupa hydroksylowa odpowiednio zabezpieczona) może być estryfikowana do nukleozydu i odbezpieczona przed wiązaniem z R.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej związki i sole o wzorze 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozcieńczalniki. Kompozycja według wynalazku może być stosowana do inhibitowania HBV i retrowirusów takich jak HIV, poprzez dostarczanie związku lub soli o wzorze I, kontaktowanie związku o wzorze I lub jego soli z retrowirusem lub HBV, przykładowo przez podawanie skutecznej ilości związku lub jego soli do miejsca dotkniętego retrowirusem lub HBV.
Związki według wynalazku mogą tworzyć sole które są dodatkowym aspektem wynalazku. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 obejmują sole kwasów organicznych, zwłaszcza kwasów karboksylowych, takie jak, ale bez ograniczenia,
190 284 octan, trifluorooctan, mleczan, glukonian, cytrynian, winian, maleinian, jabłczan, pantotenian, izotionian, adypinian, alginian, asparginian, benzoesan, butanian, diglukonian, cyklopentanian, glukoheptanian, glicerofosforan, szczawian, heptanian, heksanian, fumaran, nikotynian, palmitynian, pektynian, 3-fenylopropionian, pikrynian, trimetylooctan, propioniany, winian, laktobionian, kamforan, undekanian i bursztynian, estry organicznych kwasów sulfonowych takie jak metanosulfonian, etanosulfonian, 2-hydroksyetanosulfonian, kamforosulfonian, 2-naftalenosulfonian, benzenosulfonian, p-chlorobenzenosulfonian i p-toluenosulfonian; oraz sole nieorganicznych kwasów takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, bisiarczan, półsiarczan, tiocyjanian, nadsiarczan, fosforan i sulfonian. Związki o wzorze I mogą być w pewnych przypadkach izolowane w postaci hydratów.
Termin „grupa N-zabezpieczająca” lub „N-zabezpieczona” stosowany tutaj, oznacza grupy przeznaczone do zabezpieczenia N-końcowego aminokwasu lub peptydu, albo do zabezpieczenia grupy aminowej przed niepożądanymi reakcjami w procesie syntezy. Powszechnie stosowane grupy N-zabezpieczające są opisane przez Greene, „Protective Groups in Organie Synthesis” (John Wiley & Sons, New York, 1981), która to publikacja włączona jest tu jako odnośnik. Grupy N-zabezpieczające obejmują grupy acylowe takie jak formylowa, acetylowa, propionylowa, trimetylooctowa, t-butyloacetylowa, 2-chloroaeetylowa, 2-bromoacetylowa, trifluoroacetylowa, trichloroacetylowa, ftalilowa, O-nitrofenoksyacetylowa, a-chlorobutyrylowa, benzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 4-bromobenzoilowa, 4-nitrobenzoilowa, itp; grupy sulfonylowe, takie jak benzenosulfonylowa, p-toluenosulfonylowa, itp., grupy tworzące karbaminiany takie jak benzyloksykarbonylowa, p-chlorobenzyloksykarbonylowa, p-metoksybenzyloksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2-nitrobenzyloksykarbonylowa, p-bromobenzyloksykarbonylowa, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, 4-metoksybenzyloksykarbonylowa, 2-nitro-4,5-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, 3,4,5-trimetoksybenzyloksykarbonylowa, 1 -(p-bifenylilo)-l-metyloetoksykarbonylowa, a,a-dimetylo-3,5-dimetoksybenz.yloksykarbonyiowa. benzhydryloksykarbonylowa, t-butoksykarbonylowa, diizopropylometoksykarbonylowa, izopropyloksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, metoksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa, 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa, fenoksykarbonylowa, 4-nitrofenoksykarbonylowa, fluorenylo-9-metoksykarbonylowa, cyklopentyloksykarbonylowa, adamantyloksykarbonylowa, cykloheksyloksykarbonylowa, fenylotiokarbonylowa, itp.; grupy alkilowe takie jak benzylowa, trifenylometylowa, benzyloksymetylowa, itp,; i grupy sililowe takie jak trimetylosilil itp. Preferowane są N-zabezpiecząjące grupy takie jak formyl, acetyl, allil, F-moc, benzoil, piwaloil, t-butyloacetyl, fenylosulfonyl, benzyl, t-butoksykarbonyl (BOC) i benzyloksykarbonyl (Cbz).
Grupy hydroksy- i/lub karboksy zabezpieczające są także szeroko omówione przez Greene i obejmują etery takie jak metylowy, podstawione etery metylowe jak metoksymetylowy, metylotiometylowy, benzyloksymetylowy, t-butoksymetylowy, 2-metoksyetoksymetylowy itp., etery sililowe takie jak trimetylosililowy (TMS), t-butylodimetylosililowy (TBDMS) tribenzylosililowy, trifenylosililowy, t-butylodifenylosililowy, triizopropylosililowy itp., podstawione etery etylowe takie jak 1-etoksymetyl, 1-metylo-l-metoksyetyl, t-butyl, allil, benzyl, p-metoksybenzyl, difenylometyl, trifenylometyl itp., grupy takie jak aryloalkil, trityl, i pochodne piksylowe (9-hydroksy-9-fenyloksantenowe, zwłaszcza chlorek). Estrowe grupy zabezpieczające grupę hydroksy obejmują estry takie jak mrówczan, benzylomrówczan, cMorooctan, metoksyoctan, fenoksyoctan, piwalan, adamantan, mezytan, benzoesan itp. Węglanowe grupy zabezpieczające grupę hydroksy obejmują metylowinyl, allil, cynamyl, benzyl, itp. Wytwarzanie 3 '-fluoronukleozydów takich jak FLG jest obszernie omówione przez Herdiwijn i in. w publikacji Nucleosides and Nucleotides 8 (1) 65-96 (1989), która jest włączona jako odnośnik.
Reaktywne pochodne mogą być wstępnie wytworzone lub tworzone in situ przez zastosowanie reagentów takich jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub tetrafluoroboran-O-(1H-benzotriazol-1-ilo)N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (TBTU). Gdy stosowany jest halogenek kwasowy taki jak chlorek kwasowy, to do mieszaniny reakcyjnej można dodać katalizator w postaci trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina, N,N'-dimetyloanilina, w celu związania uwalnianego kwasu fluorowcowodorowego.
190 284
Reakcje korzystnie prowadzi się w niereaktywnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitryl lub fluorowcowany węglowodór taki jak dichlorometan. Jeśli to pożądane, każdy z wyżej wymienionych katalizatorów stanowiących aminę trzeciorzędową można zastosować jako rozpuszczalnik, uważając aby byl obecny odpowiedni nadmiar.
Temperatura reakcji może typowo mieścić się w zakresie 0-60°C, ale korzystne jest utrzymywanie temperatury 5-50°C. Po okresie 1-60 godzin reakcja zwykle jest całkowicie zakończona. Progres reakcji można śledzić stosując chromatografię cienkowarstwową (TLC) i odpowiednie układy rozpuszczalników. Generalnie gdy reakcja jest zakończona, co potwierdza TLC, produkt ekstrahuje się organicznym rozpuszczalnikiem i oczyszcza metodą chromatografii i/lub rekrystalizacji z odpowiedniego układu rozpuszczalników.
Produkty uboczne gdzie ma miejsce acylowanie zasady nukleozydu, można wydzielić metodą chromatografii, lecz takie błędne acylowanie można zminimalizować stosując kontrolowane warunki reakcji. Warunki takie można osiągnąć przykładowo manipulując stężeniami reagentów lub szybkością dodawania, zwłaszcza środka acylującego, poprzez obniżanie temperatury lub przez dobór rozpuszczalnika. Reakcję można śledzić za pomocą TLC monitorując regulowane warunki. Może być dogodne zabezpieczenie grupy 6-okso w zasadzie, a zwłaszcza 2-amino, za pomocą konwencjonalnych grup zabezpieczających ubiegając błędne acylowanie.
Związki pośrednie wspomniane wyżej dogodnie wytwarza się przez acylowanie kwasu hydroksyalkanowego z zabezpieczoną grupą karboksy, typowo kwasu 2-hydroksy-l-alkanowego, odpowiednio aktywowaną i N-zabezpieczoną pochodną R taką jak N-CBZ walil lub izoleucyl w połączeniu z konwencjonalnym reagentem sprzęgającym takim jak DMAP/DCC lub fluorowcoaminokwasem. Grupę zabezpieczającą grupę karboksylową usuwa się przykładowo poprzez hydrolizę kwaśną, zaś uzyskany związek pośredni aktywuje się jak opisano wyżej, lub wolny kwas jest stosowany w połączeniu z reagentem sprzęgającym dla estryfikowania nukleozydu w konwencjonalnych warunkach tego procesu.
Aktywne pochodne stosowane w procesie acylowania mogą obejmować przykładowo chlorki kwasowe, bezwodniki kwasowe, aktywne estry kwasów lub kwasy w obecności reagenta sprzęgającego, przykładowo dicykloheksylokarbodiimidu. Reprezentatywne pochodne kwasowe obejmują chlorek kwasowy, bezwodniki pochodzące od alkoksykarbonylohalogenku takie jak chlorek izobutyloksykarbonylu itp., estry pochodzące od N-hydroksysukcynamidu, estry pochodzące od N-hydroksyftalimidu, estry pochodzące od N-hydroksy-5-norbomeno-2,3-dikarboksyamidu, estry pochodzące od 2,4,5-trichlorofenolu itp. Dalsze aktywne kwasy obejmują takie w których X we wzorze RX reprezentuje fragment OR' gdzie R oznacza określony tu R, a R' oznacza przykładowo COCH3, COCH2CH3 lub COCF3, lub gdzie X oznacza benzotriazol.
Właściwa metodologia będzie odpowiednia gdy wynalazek jest zastosowany do innych monohydroksylowanych nukleozydów, to znaczy aktywna pochodna jest odpowiednio estryfikowana w wolnej grupie 5'-hydroksy-(lub równoważnej) monowodorotlenowych nukleozydów takich jak acyklowir, ddl, FTC, lamiwudyna, 1592U89. DAPD, F-ddA itp.
Pochodna aminokwasu R może być alternatywnie estryfikowana w grupie łączącej z 2-oksa-4-azacykloalkano-l,3-dionem metodą opisaną w zgłoszeniu międzynarodowym WO 94/29311 stanowiącym odnośnik do niniejszego zgłoszenia.
Wynalazek dostarcza również zastosowania związków lub ich soli o wzorze I w terapii, przykładowo do wytwarzania leku do leczenia chorób retrowirusowych lub HBV.
Zgodnie z powszechną praktyką dotyczącą inhibitorów retrowirusowych i HBV, korzystne jest podawanie łączne jednego do trzech dodatkowych środków przeciwwirusowych, takich jak AZT, ddl, ddC, d4T, 3TC, H2G, foscamet, ritonavir, indinavir, saquinavir, nevirapine, delaviridine, Verteks VKS 478 lub Agouron AG1343 itp. w przypadku HIV, lub lamiwudyna, interferon, famciclovir itp., w przypadku HBV. Takie dodatkowe środki przeciwwirusowe zwykle podaje się w dawkach odpowiednio do siebie, które szeroko odzwierciedlają ich poszczególne wartości terapeutyczne. Stosunki molowe rzędu 100:1 do 1:100, zwłaszcza 25:1 do 1:25, odpowiednio do związku lub jego soli o wzorze I będą często dogodne. Podawanie
190 284 dodatkowych środków przeciwwirusowych jest zwykle mniej powszechne z nukleozydami przeciwwirusowymi przeznaczonymi do leczenia infekcji opryszczkowych.
W stanach leczonych wywołanych retrowirusami takimi jak HIV lub HBV związki lub ich sole o wzorze 1, korzystnie podaje się w ilości około 50-1500 mg, raz, dwa razy lub trzy razy dziennie, zwłaszcza 100-700 mg dwa lub trzy razy dziennie. Jest pożądane osiągnięcie stężenia aktywnego metabolitu w surowicy 0,01-100 gg/ml, zwłaszcza 0,1-5 pg/ml.
Gdy możliwe jest podawanie pojedynczo środka aktywnego, korzystne jest aby stanowił on część preparatu farmaceutycznego. Taki preparat będzie zawierał wyżej opisany środek aktywny razem z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i/lub zarobek i ewentualnie z innymi składnikami terapeutycznymi. Nośnik(i) musi być dopuszczalny, to znaczy, że musi być kompatybilny z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwy dla pacjenta.
Preparaty te są odpowiednie do podawania doodbytniczo, donosowo, miejscowo (włącznie z podawaniem do jamy ustnej i podjęzykowo), dopochwowo lub pozajelitowe (włącznie z podskórnym, domięśniowym, dożylnym i przeskómym). Korzystnie preparaty podawane są doustnie. Preparaty dogodnie mogą mieć postać dawek jednostkowych, przykładowo tabletek i kapsułek o przedłużonym uwalnianiu i mogą być wytwarzane jakąkolwiek dobrze znaną w farmacji metodą. Takie metody obejmują etap połączenia wyżej określonych składników z nośnikiem. Generalnie preparaty wytwarza się przez jednolite i dokładne wymieszanie składnika aktywnego z ciekłymi nośnikami, lub bardzo drobnymi stałymi nośnikmi, lub oboma, po czym jeśli jest to konieczne, przez ukształtowanie produktu. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zawierającej związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, polega na połączeniu lub asocjacji tego związku z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką. Jeśli wytwarzanie preparatów farmaceutycznych wymaga dokładnego wymieszania farmaceutycznych substancji pomocniczych i składnika aktywnego w postaci soli, to często preferuje się zastosowanie substancji pomocniczych które nie mają charakteru zasadowego, przykładowo kwaśnych lub obojętnych.
Preparaty do podawania doustnego według obecnego wynalazku mogą mieć postać oddzielnych jednostek takich jak kapsułki, kaszetki lub tabletki zawierające określoną wcześniej ilość składnika aktywnego; proszków lub granulek; roztworów lub zawiesin składnika aktywnego w cieczy wodnej lub niewodnej; lub ciekłej emulsji olej-w-wodzie albo woda-w-oleju, oraz bolusów.
W przypadku preparatów do podawania doustnego według obecnego wynalazku (przykładowo tabletki i kapsułki), określenie „odpowiedni nośnik” obejmuje zarobki takie jak powszechnie stosowane substancje pomocnicze, np. środki wiążące, przykładowo syrop, guma arabska, żelatyna, sorbit, tragakanta, poliwinylopirolidon (Povidone), metyloceluloza, etyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, hydroksypropylometyloceluloza, sacharoza i skrobia; wypełniacze i nośniki, przykładowo krochmal zbożowy, żelatyna, laktoza, sacharoza, mikrokrystaliczna celuloza, kaolin, mannit, fosforan diwapniowy, chlorek sodowy i kwas alginowy; oraz środki smarujące takie jak stearynian magnezowy, stearynian sodowy i inne stearyniany metali, stearynian glicerol, kwas stearynowy, olej silikonowy, woski talkowe, oleje i krzemionka koloidalna. Środki smakowe takie jak mięta pieprzowa, olej ze starzęśla, przyprawa wiśniowa itp. również mogą być stosowane. Może być pożądane dodawanie środka barwiącego w celu uzyskania postaci dawkowania łatwych do identyfikowania. Tabletki mogą być także powlekane dobrze znanymi w stanie techniki metodami. Tabletki mogą być wytworzone przez prasowanie lub wytłaczanie, ewentualnie z jednym lub większą ilością dostępnych składników. Tabletki prasowane można wytwarzać przez prasowanie w odpowiednim urządzeniu składnika aktywnego w postaci luźno płynącej takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszane z lepiszczem, środkiem smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem, konserwantem, środkiem powierzchniowo-czynnym lub dyspergującym. Tabletki wytłaczane można otrzymać przez wytłaczanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki mogą być ewentualnie powlekane lub nacięte i mogą być formowane tak, aby składnik aktywny był uwalniany powoli lub w sposób regulowany.
190 284
Inne preparaty odpowiednie do podawania doustnego obejmują pastylki do ssania zawierające składnik aktywny w podłożu smakowym, takim jak sacharoza i guma arabska lub tragakanta; pastylki zawierające składnik aktywny w obojętnym podłożu takim jak żelatyna i gliceryna, lub sacharoza i guma arabska; oraz płukanki do ust zawierające składnik aktywny w odpowiednim ciekłym nośniku.
Krótki opis rysunków
Różne aspekty wynalazku będą obecnie opisane za pomocą przykładów jedynie w odniesieniu do poniższych przykładów i towarzyszących rysunków w których:
Figura 1 przedstawia poziom stężenia DNA wirusa w surowicy leczonych i nieleczonych kaczek zainfekowanych DHBV, w funkcji czasu, jak opisano w Przykładzie Biologicznym 3;
Figura 2 przedstawia przyrost wagi leczonych kaczek zainfekowanych DHBV w funkcji czasu, jak opisano w Przykładzie Biologicznym 3.
Przykła d 1
2',3 '-Dideoksy-3'-fluoro-5'-O-[2-(L-waliloksy)stearoilo]guanozyna
a) Synteza 2-hydroksystearynianu benzylu.
Do mieszanego roztworu kwasu DL-2-hydroksystearynowego (3,0 g, 10 mmoli) w 20 ml bezwodnego DMF dodano tertbutanolan potasu (1,23 g, 11 mmoli) i całość mieszano przez 1 h w temperaturze 60°C. Dodano bromek benzylu (2,14 g, 12,5 mmola) i całość mieszano przez 6 h w 80°C. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono i przemyto dwa razy wodą. Fazę organiczną suszono siarczanem sodu i zatężono w próżni. Produkt izolowano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym. Wydajność: 3,3 g.
‘H-NMR (CDCla) 0,88 (m, 3H), 1,26 (m, 28H), 1,62 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,36 (m, 5H)
b) Synteza 2-(N-FMOC-L-wraliloksy)stearynianu benzylu.
Do roztworu 2-hydroksystearynianu benzylu (3,2 g, 8,2 mmola), N-FMOC-L-waliny (3,4 g, 10 mmoli) i DMAP (0,12 g, 1 mmol) w 80 ml dichlorometanu dodano roztwór DCC (2,5 g, 12 mmoli), po czym całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ochłodzono do 5°C i odfiltrowano uretan. Filtrat odparowano, a produkt izolowano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym. Wydajność: 4,5 g.
‘H-NMR (CDClj) 0,90 (m, 6H), 1,26 (m, 6H), 1,82 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,28 (m, 1H), 7,20-7,80 (m, 13H)
c) Synteza kwasu 2-(N-FMOC-L-waliloksy)stearynowego
Roztwór 2-(N-FMOC-L-waliloksy)stearynianu benzylu (4,4 g, 6,2 mmole) w 50 ml octanu etylu uwodorniano za pomocą 10% palladu na węglu drzewnym (0,5 g) pod normalnym ciśnieniem przez 2 h. Katalizator odfiltrowano i przemyto octanem etylu i 1,4-dioksanem. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt izolowano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym. Wydajność: 3,4 g.
‘H-NMR (CDCl3) 0,88 (m, 6H), 1,26 (m, 28H), 1,82 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 7,26-7,82 (m, 8H),
d) Synteza 2',3 '-Dideoksy-3 '-fluoro-5 '-O-[2-(N-FMOC-L-waliloksy)stearoilo]guanozyny
Mieszaninę 2 ',3 '-dideoksy-3 '-fluoroguanozyny (404 mg, 1,5 mmola), 2-(N-FMOC-L-waliloksy)stearynowy (1,24 g, 2 mmole), DMAP (24 mg, 0,2 mmola) i HoBt (264 mg, 1,95 mmola) odparowano dwukrotnie z DMF i zmniejszono objętość do około 30 ml, dodano DCC (372 mg, 1,8 mmola) i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę filtrowano, a roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano octan etylu (50 ml) i fazę organiczną przemyto dwukrotnie 5% kwasem octowym, kwaśnym węglanem sodu i wodą. Fazę organiczną suszono siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt izolowano jako octan na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym. Wydajność: 1,2 g.
‘H-NMR (DMSO d-6) 0,80 - 0,90 (m, 9H), 1,22 (m, 28H), 2,12 (m, 1H), 2,50-3,00 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,32-7,95 (m, 10H).
190 284
e) Synteza 2',3'-dideoksy-3'-fluoro-5'-O-[2-(L-waliloksy)stearoilo]guanozyny
Do roztworu 2',3 '-dideoksy-3 '-fluoro-5'-O-[2-(N-FMOC-L-waliloksy)stearoilo]guanozyny (800 mg, 0,89 mmola) w 15 ml DMF dodano dBu d, 35 g, 8,9 mmola) i całość mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Dodano kwas octowy (2 ml) i całość odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Dodano wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano trzy razy dichlorometanem. Fazę organiczną suszono siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt izolowano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym.
Wydajność: 165 mg.
‘H-NMR (DMSO d-6) 0,87 (m, 9H), 1,22 (m, 28H), 1,70 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,50-3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,32 (m, 3H), 4,94 (m, 1H), 5,32-5,54 (m, 1H), 6,14(m, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,89 (s, 1H).
Przykład 2
2',3 '-Dideoksy-3 '-fluoro-5 -O- [2-(L-waliloksy)propionylo] guanozyna
a) Synteza 4-metoksybenzylo-2-hydroksypropionianu.
Do mieszanego roztworu kwasu DL-2-hydroksypropionowego (9,0 g, 100 mmoli w 100 ml bezwodnego DMF dodano tert-butanolan potasu (12,34 g, 110 mmoli) i całość mieszano przez 1 h w 60°C. Następnie dodano chlorek 4-metoksybenzylu (18,8 g, 120 mmoli) i całość mieszano przez 8 h w 60°C. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i 250 ml octanu etylu dodano. Fazę organiczną przemyto czterokrotnie wodą. Fazę organiczną suszono siarczanem sodu i zatężono w próżni. Wydajność: 16,8 g.
‘H-NMR (CDClj) 1,40 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,26 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,28 (d, 2H).
b) Synteza 4-metoksybenzylo-2-(N-CBZ-L-waliloksy)propionianu.
Do roztworu 4-meto-ksybenzylo-2-hydroksypropionianu (4,2 g, 20 mmoli), N-CBZ-L-waliny (5,02 g, 20 mmoli) i DMAP (0,24 g, 2 mmole) w 100 ml dichlorometanu dodano roztwór DCC (4,54 g, 22 mmole) i całość mieszano przez noc w tempera turze pokojowej. Mieszaninę ochłodzono do 5°C i odfiltrowano uretan. Filtrat odparowano, a produkt izolowano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym. Wydajność: 7,9 g.
'H-NMR (CDClj) 0,88 (m, 6H), 1,50 (m, 3H), 2,26 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,34 (m, 1H), 5,04-5,30 (m, 6h), 6,88 (d, 2H), 7,26 (m, 7H).
c) Synteza kwasu 2-(N-CBZ-L-waliloksy)propionowego
Do roztworu 4-metoksybenzylo-2-(N-CBZ-L-waliloksy)propionianu (7,8 g, 17,5 mmola) w dichlorometanie (100 ml) dodano kwas trifluorooctowy (10 ml) i roztwór mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt izolowano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym. Wydajność: 5,0 g.
'H-NMR (CDCh) 0,94 (m, 6H), 1,56 (d, 3H), 2,30 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,12-5,30 (m, 4H), 7,28 (m, 5H).
d) Synteza 2',3 '-dideoksy-3 '-fluoro-5-O-[2-(N-CBZ-L-waliloksy)propionylo]guanozyny
Mieszaninę 2',3'-dideoksy-3'-fluoroguanozyny (404 mg, 1,5 mmola), kwasu 2-(N-CBZ-L-waliloksy)propionowego (0,582 5 g, 1,8 mmola), DMAP (22 mg, 0,18 mmola) i HOBT (243 mg, 1,8 mmola odparowano dwukrotnie z DMF i zredukowano do objętości około 30 ml. Dodano DCC (412 mg, 2,0 mmole) i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę filtrowano, a roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
100 ml octanu etylu dodano i fazę organiczną przemyto dwukrotnie 5% kwasem octowym, 5% kwaśnym węglanem sodu i wodą. Fazę organiczną suszono siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt izolowano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym. Wydajność: 0,72g.
‘H-NMR (DMSO d-6) 0,92 (m, 6H), 1,40 (d, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,50-3,06 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,20-4,44 (m, 3H), 5,04 (s, 2H), 5,12 (m, 1H), 5,44-5,58 (m, 1H), 6,18 (t, 1H), 6,52 (s, 2H), 7,36 (m, 5H), 7,70 (d, 2H), 7,92 (s, 1H).
190 284
e) Syntezs 2\3 a dide oksd-3 kfluoro-5-Ο-[2--L-waliloksy)propanoilo]guanoguny
Roztwór 2',e'odideoksyoe'ofluoro-5-O-[2-(N-CBZ-L-'waliluksy)prupanoilo]guayuzany (0,6 g, 1,04 mmola) w 20 ml octanu etylu, 10 ml metanolu i 10 ml kwasu octowego uwudoryiayo na czerni palladowej (0,1 g) przez 2 h w temperaturze pukujuwej i przy ciśnieniu normalnym. Katalizator filtrowano, przemyto metanolem i roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci soli octanowej. Wydajność: 0,5 g.
‘H-NMR (DMSO d-6) 0,88 (m, 6H), 1,40 (d, OH), 1,92 (m, 4H), 2,52-0,04 (m, 2H), 0,18 (m, 1H), 4,18-4,42 (m, OH), 5,06 (m, 1H), 5,02-5,58 (m, 2H), 6,18 (m, 1H), 6,52 (s, 2H), 7,90 (s, 1H).
Przykład Biologiczny 1:
F armakokinetyka
Potwierdz-yie, ze doustne podanie prul-ków według wynalazku uwalnia FLG in vivo, uzyskano na szczurzym modelu, który jest uznanym jako użyteczny model dla oceya parametrów farmakokmetyczyych analogów gukleuzyduwych. Kompozycje doustne są podawane w nośniku farmaceutycznym zawierającym glikol propylenowy, w celu otrzymania duplikatów zwierząt na czczo w dawce odpowiadającej 0,1 mmol/kg. Dla porównania, grupie szczurów podano dożylnie 0,01 mmola/kg metabolitu 2',o-dldeoksyoe'-fPuoroguanr)zyny. Poziomy tego metabolitu w osoczu są następnie monitorowane w osoczu zbieranym od każdego zwierzęcia w okresach czasu od 0,5 do 12 godzin po podaniu (5 minut do 6 godzin dla FLG).
Metabolit jest analizowany na HPLC z detekcją UV przy 254 nm, w sposób analogiczny jak u Stahle'a i wsp., 1995, J. Pharm. Biomed. Anal. 10, 069-076. Układ HPLC może być oparty na 0,05 M buforze dwuwodorofusforayoamonuwym z 1,2% rozpuszczalnikiem 2-propanolowym, zbuntowanym do pH 4,5 lub na 00 mM buforze diwodorufosforanosoduwym z 2% rozpuszczalnikiem acetomirylowym /.buforowanym do pH 7,0.
Kolumną może być 100 x 2, 1 mm BAS C18 5 pm rozmiar cząstek z 7 pm C18 zabezpieczeyi-m kolumny lub kolumna Zorbax SB-CN C18 150 x 4,6 mm, 5 pm. Białkowe wiązania związków według wynalazku jest mało znaczące tak jak metabolitu i ultrasączenie przez sączki Amicon lub Microcon 00 jest użytec/y- dla próbek osocza. Korzystnie główny pik jest poddany dalszej chromatografii kolumnowej dla lepszego rozdziału FLG na składniki o niskim ciężarze. Poziomy dożylne są myozuy- przez współczynnik 10 w celu otrzymania wartości AUC do porównania z wartościami doustnymi. Bezwzględna biodostępność doustna jest oznaczaya jako stosunek pomiędzy °’”AUCi,v a ^AUC-st
Tabela 1
6 godzin bezwzględna biodostęogość w % | 12 godzin bezwzględna biodostępność w % | |
FLG | 9%** | |
Przykład 1 | 47,5% |
** wartości literaturowe
Zatem związki według wynalazku dostarczają znaczącego zwiększenia doustnej biodostępności w odyiesieyiu do metabolitu 2',0 '-dideoksa-e 'ofluoruguano/yyy. Wyraźnie związki te są raczej uwalniane do krwi we względnie stały sposób, niż jako nagły pik uwolnienia. Oznacza to, ze skuteczne ilości aktywnego metabolitu są dostępne we krwi przez ws-1- godzin wspomagając jedną dawkę dzienną. Ponadto, stałe uwalnianie usuwa problemy ostrej toksyczności widuczyej w związkach z szybszym poziom-m uwalniania.
Przykład Biologiczyy 2:
Aktywność przeciwwlrusowaoretrowirusa
Jak można wykazać na podstawie metodologii w przykładzie biologicznym 1, związek według wynalazku uwalnia in vivo metabolit 2',e'-dideoksy-e-flu-)roguan-rzyny. Pomiary in vivo aktywności przeciwwirusowej tego metabolitu będą więc odbijać aktywność faktyczną związku według wynalazku.
190 284
W badaniach wychwytu barwnika XTT, (Koshida i wsp., Antimicrob Agents Chemother. 33 778-780, 1989) wykorzystujących komórki MT4, metabolit mierzony w przykładzie biologicznym 1 powyżej, wykazuje następujące aktywności in vitro skierowane przeciwko retrowirusom:
Tabela 2
HIV lub szczep retrowirusowy | ic 50* |
HIV-1 1,b | 1 pg/ml |
HW-^1 AZTr | 1 pg/ml |
HIV-1. nBTIBOr | 1 pg/ml |
HIV-129/9 | 0,7 pg/ml |
HIV-2sbL6669 | 2 pg/ml |
sivsm | 1 pg/ml |
* stężenie metabolitu indukującego 50% hamowanie replikacji wirusa
Jest zatem oczywiste, że podawanie związków według wynalazku indukuje silną przeciwwirusową aktywność przeciwko retowirusom HIV-1, HIV-2 i SIV. Warto także zaznaczyć, na podstawie wyników z HrV-1244‘, AZTr i HIV-1inB TIOCY, że aktywność przeciwwirusowa związków według wynalazku nie wykazuje krzyżowej oporności przeciwko szczepom HIV, które stały się oporne na inne czynniki HIV takie jak nukleozydowe analogi AZT lub nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy TIBO.
Przykład Biologiczny 3:
Aktywność przeciwirusowa - HBV
Aktywność związków przeciwirusowych przeciw wirusowi kaczego zapalenia wątroby typu B (DHBV) u kaczek jest potwierdzonym zwierzęcym modelem dla oceny aktywności zapalenia wątroby typu B in vivo u ludzi. Aktywność metabolitu mierzona in vivo w powyższym Przykładzie Biologicznym 2 badano w modelu DHBV opisanym przez Sherkera i wsp. (1986), Gastroenterology 91, strony 818-824. Wyniki są przedstawione na fig. 1 i 2. W skrócie, 4 kontrolne kaczki traktowano buforowaną fosforanem solą fizjologiczną (PBS) i 4 kaczki traktowano metabolitem aktywnym 5 mg/kg/dzień. Kaczki miały dwa dni w chwili zaszczepiania DHBV i 18 dni w chwili kiedy rozpoczęto traktowanie. Metabolit i PBS (kontrola) podawano dootrzewnowe przez 10 dni jako dwukrotne dzienne wstrzyknięcie, o godzinie 8 rano i o godzinie 4 po południu. Traktowanie trwało 33 dni i zwierzęta obserwowano 5 tygodni po zakończeniu traktowaniu.
Wydajność traktowania obserwowano przez hybrydyzację dot blot DNA DHBV w osoczu stosując sondę radioaktywną i ilość DHBV mierzono jako ilość zhybrydyzowanej radioaktywności. Wykres na fig. 1 pokazuje ilość DNA DHBV w osoczu w różnych punktach czasowych przed, w trakcie i potraktowaniu. Jak widać na fig. 1, nie zaobserwowano spadku ilości DHBV w surowicy w czasie traktowania PBS (kontrola, linia ciągła). Zwierzęta otrzymujące metabolit, mierzony w Przykładzie Biologicznym 2 (linia przerywana), wykazywały dramatyczny spadek ilości DHBV w surowicy w czasie pierwszych 10 dni traktowania, po czym dla pozostałego traktowania poziom DNA DHBV był poniżej granicy wykrywania przy dawce 5 mg/kg/dzień. Powtórzone doświadczenia przy dawce 30 i 3 mg/kg/dzień i z kaczkami z wrodzonym zakażeniem (nie pokazano), także dawały podobne wyniki, to znaczy dramatyczny spadek DNA DHBV w osoczu poniżej progu wykrywania. Nawet przy bardzo niskim poziomie dawki 0,3 mg/kg/dzień metabolit powodował znaczące hamowanie DHBV in vivo. Po zakończeniu traktowania, wirus ponownie pojawiał się w osoczu, jak pokazano na fig. 1. Ponowne pojawienie się HBV po krótkim okresie traktowania konwencjonalnymi związkami przeciwwirusowymi obserwowano wcześniej zarówno u ludzi jak i u zwierząt z chronicznym zapaleniem wątroby typu B.
Jak można zobaczyć na fig. 2, ciężar kaczek wzrastał w ten sam sposób jak zwierząt kontrolnych (traktowanych PBS). Wzrost ciężaru z 270 g do około 800 g, który obserwowany
190 284 był podczas okresu traktowania, jest tak duży, że efekt toksyczny który by wystąpił, powinien być łatwo widoczny jako zmiana w szybkości wzrostu. Podobne krzywe wzrostu były obserwowane także dla kaczek otrzymujących większą dawkę 30 mg/kg/dzień. Tak więc metabolit ten jest wyraźnie nietoksyczny. Ponieważ związki te według wynalazku są hydrolizowane in vivo dając ten metabolit, jak wykazano w przykładzie 2 powyżej i identyczny jak w naturze i dlatego łatwiej metabolizowalnym kwasem tłuszczowym, może on dlatego być wnioskowany, że nie można się spodziewać problemu długotrwałej toksyczności po podaniu związku według wynalazku. Brak ostrej (krótkotrwałej) toksyczności związku według wynalazku przy podawaniu doustnym przedstawiono w Przykładzie Biologicznym 2.
Preparat 1:
Formowanie tabletek
Następujące składniki przesiano przez sito 0,15 mm i mieszano na sucho:
g związku według wynalazku 40 g laktozy g celulozy krystalicznej 1 g stearynianu magnezu
Mieszaninę prasowano z zastosowaniem tabletkarki uzyskując tabletki zawierające 250 mg składnika aktywnego.
Preparat 2:
Tabletki powlekane rozpuszczalne w jelitach
Tabletki z przykładu preparatu 1 powlekano przez natryskiwanie w powlekarce roztworem zawierającym:
120 g etylocelulozy 30 g glikolu propylenowego 10 g sorbitanu monooleinowego do 1000 mg wody destylowanej Preparat 3:
Preparat o kontrolowanym uwalnianiu g związku według wynalazku g hydroksypropylometylocelulozy (Methocell KI5)
4,5 laktozy mieszano na sucho i granulowano z wodną pastą powidonu. Dodano stearynian magnezu (0,5 g) i mieszaninę prasowano w tabletkarce uzyskując tabletki o średnicy 13 mm zawierające 500 mg środka aktywnego.
Preparat 4:
Miękkie kapsułki 250 g związku według wynalazku 100 g lecytyny
100 g oleju arachidowego
Roztwór według wynalazku dyspergowano w lecytynie i oleju arachidowym. Otrzymaną zawiesiną napełniano miękkie kapsułki żelatynowe.
190 284
190 284
Ił c
O)
FIG 2
190 284
DHBV
DNA
u | d •d fi |
Φ | OJ |
•d | N |
c | U |
0 | Φ |
24 | rd |
d | |
OJ | d |
4J | fi |
d | OJ |
N | N |
υ | ϋ |
0 | OJ |
a | Ή |
FIG 1
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Aialogi nukleozydowe stanowiące związki o wzorze I w którymR oznacza walil lub izoleucyl;p oznacza liczbę z zakresu 0-15;oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza walil.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że p oznacza 0 .
- 4. Związek według zastrz. 1, którym jest 2',3'-dideoksy-3'-fluoro-5'-O-[2-(L-waliloksy)propanoilo]guanozyna, w którym ugrupowanie propanoilowe określa pochodną kwasu L-mlekowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 5. Związek o wzorze I określony jak w zastrz. 1, do zastosowania jako środek medyczny.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera związek o wzorze I określony w zastrz. 1, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik i ewentualnie substancje pomocnicze.
- 7. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania HBV lub infekcji retrowirusowej.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9800452A SE9800452D0 (sv) | 1998-02-13 | 1998-02-13 | Antivirals |
PCT/SE1998/001467 WO1999009031A1 (en) | 1997-08-15 | 1998-08-14 | Nucleosides analogues, such as antivirals including inhibitors of retroviral reverse transcriptase and the dna polymerase of hepatitis b virus (hbv) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL190284B1 true PL190284B1 (pl) | 2005-11-30 |
Family
ID=20410196
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL98366358A PL190284B1 (pl) | 1998-02-13 | 1998-08-14 | Analogi nukleozydowe, ich zastosowanie i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1058687B1 (pl) |
JP (1) | JP4413427B2 (pl) |
KR (1) | KR100565388B1 (pl) |
CN (1) | CN1255422C (pl) |
AT (1) | ATE256140T1 (pl) |
AU (1) | AU732408B2 (pl) |
CA (1) | CA2318975A1 (pl) |
DE (1) | DE69913499T2 (pl) |
DK (1) | DK1058687T3 (pl) |
ES (1) | ES2211116T3 (pl) |
HK (1) | HK1035907A1 (pl) |
HU (1) | HUP0100879A3 (pl) |
IL (1) | IL137605A (pl) |
MY (1) | MY121813A (pl) |
NZ (1) | NZ506033A (pl) |
PL (1) | PL190284B1 (pl) |
PT (1) | PT1058687E (pl) |
SE (1) | SE9800452D0 (pl) |
SI (1) | SI1058687T1 (pl) |
TR (1) | TR200002318T2 (pl) |
WO (1) | WO1999041268A1 (pl) |
ZA (1) | ZA991148B (pl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6432966B2 (en) * | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
WO2004087140A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antiviral combination of a dipyridodiazepinone and a further antiretroviral compound |
EP1610797A1 (en) * | 2003-03-27 | 2006-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antiviral combination of nevirapine and a further antiretroviral compound |
EP1610781A1 (en) | 2003-03-27 | 2006-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antiviral combination of tipranavir and a further antiretroviral compound |
DE10321905A1 (de) * | 2003-05-05 | 2004-12-09 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen | Verwendung von Kombinationen aus Hemmern der reversen Transkriptase und Hemmern der viruscodierten DNA-Polymerase |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8602981D0 (sv) * | 1986-07-04 | 1986-07-04 | Astra Laekemedel Ab | Novel medicinal use |
IL100874A (en) * | 1991-02-08 | 1996-01-19 | Pro Neuron Inc | Oxiforin nucleosides and their composition, for use as medicines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
DE4311801A1 (de) * | 1993-04-09 | 1994-10-13 | Hoechst Ag | Neue Carbonsäureester von 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purin, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
-
1998
- 1998-02-13 SE SE9800452A patent/SE9800452D0/xx unknown
- 1998-08-14 PL PL98366358A patent/PL190284B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-12 NZ NZ506033A patent/NZ506033A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 MY MYPI99000515A patent/MY121813A/en unknown
- 1999-02-12 AT AT99932499T patent/ATE256140T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 HU HU0100879A patent/HUP0100879A3/hu unknown
- 1999-02-12 DE DE69913499T patent/DE69913499T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 EP EP99932499A patent/EP1058687B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-12 CN CNB998028851A patent/CN1255422C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 CA CA002318975A patent/CA2318975A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-12 ZA ZA9901148A patent/ZA991148B/xx unknown
- 1999-02-12 SI SI9930467T patent/SI1058687T1/xx unknown
- 1999-02-12 DK DK99932499T patent/DK1058687T3/da active
- 1999-02-12 WO PCT/SE1999/000189 patent/WO1999041268A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-12 PT PT99932499T patent/PT1058687E/pt unknown
- 1999-02-12 KR KR1020007008862A patent/KR100565388B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 JP JP2000531460A patent/JP4413427B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 ES ES99932499T patent/ES2211116T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-12 AU AU32819/99A patent/AU732408B2/en not_active Ceased
- 1999-02-12 TR TR2000/02318T patent/TR200002318T2/xx unknown
-
2000
- 2000-07-31 IL IL137605A patent/IL137605A/en unknown
-
2001
- 2001-09-18 HK HK01106601A patent/HK1035907A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MY121813A (en) | 2006-02-28 |
ZA991148B (en) | 1999-08-12 |
JP4413427B2 (ja) | 2010-02-10 |
EP1058687B1 (en) | 2003-12-10 |
CN1290268A (zh) | 2001-04-04 |
HUP0100879A2 (hu) | 2002-04-29 |
TR200002318T2 (tr) | 2000-11-21 |
KR20010074428A (ko) | 2001-08-04 |
DE69913499T2 (de) | 2004-10-28 |
PT1058687E (pt) | 2004-03-31 |
AU3281999A (en) | 1999-08-30 |
ATE256140T1 (de) | 2003-12-15 |
DE69913499D1 (en) | 2004-01-22 |
CA2318975A1 (en) | 1999-08-19 |
WO1999041268A1 (en) | 1999-08-19 |
SI1058687T1 (en) | 2004-02-29 |
HUP0100879A3 (en) | 2002-08-28 |
AU732408B2 (en) | 2001-04-26 |
EP1058687A1 (en) | 2000-12-13 |
NZ506033A (en) | 2002-02-01 |
SE9800452D0 (sv) | 1998-02-13 |
HK1035907A1 (en) | 2001-12-14 |
IL137605A (en) | 2006-12-31 |
JP2002503670A (ja) | 2002-02-05 |
CN1255422C (zh) | 2006-05-10 |
ES2211116T3 (es) | 2004-07-01 |
DK1058687T3 (da) | 2004-03-15 |
KR100565388B1 (ko) | 2006-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR970001529B1 (ko) | 메틸아미노 질소에서 치환된 스타우로스포린 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
EP1123935B1 (en) | 3'-Fluorinated guanosine derivatives for the treatment or prophylaxis of HBV or retroviral infections | |
WO2000047561A1 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
PL190284B1 (pl) | Analogi nukleozydowe, ich zastosowanie i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna | |
KR20000053226A (ko) | 뉴클레오사이드 | |
TWI198092B (en) | Nucleosides | |
CN100460417C (zh) | 用作逆转录病毒的逆转录酶及dna聚合酶抑制剂的抗病毒药的核苷类似物 | |
AU775578B2 (en) | Nucleosides analgoues, such as antivirals including inhibitors of retroviral reverse transcriptase and the DNA polymerase of hepatitis B virus (HBV) | |
MXPA00007903A (en) | Nucleosides | |
PL192112B1 (pl) | Związki nukleozydowe, kompozycja przeciw HIV i przeciw HBV je zawierająca oraz ich zastosowanie do leczenia HIV i HBV | |
JP2004502780A (ja) | アデノシン化合物及びそれを含む医薬組成物 | |
NZ508502A (en) | Nucleosides analogues, such as antivirals including inhibitors of retroviral reverse transcriptase and the DNA polymerase of hepatitis B virus (HBV) | |
MXPA00001593A (es) | Analogos de nucleosidos, tales como antivirales incluyendo inhibidores de transcriptasa inversa retroviral y la adn-polimerasa del virus de hepatitis b (vhb) | |
EP1150956A1 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140814 |