ES2211116T3 - Nucleosidos. - Google Patents

Nucleosidos.

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ES2211116T3 ES99932499T ES99932499T ES2211116T3 ES 2211116 T3 ES2211116 T3 ES 2211116T3 ES 99932499 T ES99932499 T ES 99932499T ES 99932499 T ES99932499 T ES 99932499T ES 2211116 T3 ES2211116 T3 ES 2211116T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **FORMULA** en la que R es independientemente H o CH3; y las sales farmaceúticamente aceptable adecuadas del mismo.

Description

Nucleósidos.
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de análogos de nucleósidos, tales como antivirales que incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa retroviral y de la ADN polimerasa del Virus de la Hepatitis B (VHB). La invención proporciona nuevos compuestos con parámetros farmacéuticos favorables, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y procedimientos que los emplean para la inhibición de enfermedades virales y neoplásicas que incluyen VHB y VIH.
Antecedentes de la invención
La solicitud de patente internacional WO 88/00050 describe la actividad antirretroviral y anti-VHB de una serie de nucleósidos 3'-fluorados, que incluyen los compuestos 2',3'-dideoxi, 3'-fluoroguanosina (FLG) y 3'-fluorotimidina (FLT). El último compuesto fue sometido a evaluación clínica como un agente anti-VIH y, aunque su actividad antiviral y farmacocinética fue buena, mostró una toxicidad inesperada (Flexner y col., J Inf Dis 170(6) 1394-403 (1994)). El compuesto anterior FLG es muy activo in vitro. Sin embargo, los presentes inventores han detectado que su biodisponibilidad es tan pobre - aproximadamente 4% - que la utilidad in vivo del compuesto ha quedado limitada por tanto a la administración por vía intraperitoneal o subcutánea en modelos animales.
La Patente de EE.UU nº 4.963.662 describe genéricamente una serie de nucleósidos 3'-fluorados y trifosfatos correspondientes y describe específicamente la preparación del 5'-O-palmitoil derivado de FLT, sin informar de ninguna mejora en la biodisponibilidad. La solicitud de patente internacional WO 93/13778 describe derivados de FLG modificados en la posición 6 de la base, en particular con n-propoxi, ciclobutoxi, ciclopropanilamino, piperidino o pirrolidino. La solicitud de patente internacional WO 93/141043 describe derivados de FLG en los que el oxígeno en la posición 6 de la guanina está sustituido con grupos amino, éter, halo o sulfonato.
Nuestras solicitudes de patentes PCT/SE 98/01467 y TH 45550 (publicadas como WO 99/09031 y TH 39363, respectivamente) describen profármacos de FLG que comprenden una estructura enlazante y uno o dos aminoácidos alifáticos. Hemos descubierto ahora un profármaco particularmente conveniente dentro del amplio concepto descrito en estas solicitudes de patentes que produce superior biodisponibilidad, aunque al mismo tiempo resultan en productos de degradación metabólica que son de naturaleza idéntica. En otras palabras, los subproductos metabólicos son idénticos a los compuestos producidos por el cuerpo para los que el cuerpo tiene una maquinaria reguladora eficiente y de eliminación.
Breve descripción de la invención
De acuerdo con la invención se proporcionan compuestos de la fórmula I
1
en la que R es independientemente H o -CH_{3};
y sales farmaceúticamente aceptables adecuadas de los mismos.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y sales de fórmula I y vehículos o diluyentes farmaceúticamente aceptables. Las composiciones de la invención son útiles en procedimientos para la inhibición de VHB y retrovirus tales como VIH, por ejemplo administrando una cantidad efectiva del compuesto o sal a un individuo afectado con un retrovirus o VHB. La invención también se extiende al uso de los compuestos o sales de la fórmula I en terapia, por ejemplo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones retrovirales o por VHB.
Para tratar las dolencias causadas por retrovirus tales como VIH, o VHB, los compuestos o sales de fórmula I se administran preferiblemente en una cantidad de 50 a 1500 mg una, dos o tres veces por día, especialmente 100 a 700 mg dos o tres veces diariamente. Es deseable alcanzar niveles séricos del metabolito activo de 0,01 a 100 \mug/ml, especialmente 0,1 a 5 \mug/ml.
Así, los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen
5'-O-[(S,R)2,3-bis-(L-valiloxi)-propionil]-2',3'- dideoxi-3'-fluoroguanosina,
5'-O-[(S,R)2,3-bis-(L-isoleuciloxi)-propionil]-2',3'- dideoxi-3'-fluroguanosina
y más preferiblemente
5'-O-[(R)3,3-bis-(L-valiloxi)-propionil]-2',3'- dideoxi-3'-fluoroguanosina,
5'-O-[(R)2,3-bis-(L-isoleuciloxi)-propionil-2',3'- dideoxi-3'-fluoroguanosina;
y sus sales farmaceúticamente aceptables
Los compuestos de la invención pueden formar sales que establecen un aspecto adicional de la invención. Entre las sales apropiadas farmaceúticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I se incluyen sales de ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos, que incluyen pero no estando limitadas a acetato, trifluoroacetato, lactato, gluconato, citrato, tartrato, maleato, malato, pantotenato, isetionato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato, glucoheptanato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, tartrato, lactobionato, pivolato, alcanforato, undecanoato y succinato, ácidos orgánicos sulfónicos tales como metanosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietano sulfonato, alcanforsulfonato, 2-naftalenosulfonato, bencenosulfonato, p-clorobenzosulfonato y p-toluensulfonato; y ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, bisulfato, hemisulfato, tiocianiato, persulfato y ácidos fosfórico y sulfónicos. Los compuestos de Fórmula I pueden en algunos casos aislarse en forma de hidrato.
De acuerdo con la práctica usual con inhibidores retrovirales y de VHB es ventajoso coadministrar de uno a tres o más antivirales adicionales, tales como AZT (zidovudina), ddI (didanosina), ddC (zalcitabina), d4T (estavudina), 3TC (lamivudina), H2G (omaciclovir), abacavir, ABT 606 (valomaciclovir), foscarnet, ritonavir, indinavir, saquinavir, nevirapina, delaviridina, efavirenz, Vertex VX478 (amprenavir) o Agouron AG1343 (nelfinavir) en el caso de VIH o lamivudina, interferon, famciclovir, adefovir, lobucovir, BMS 200475 (entecavir), L-FMAU (clevudina), FTC (emtricitabina), DAPD (amdoxovir) en el caso de VHB. Tales antivirales adicionales se administrarán normalmente a dosificaciones relativas de unos a otros que reflejen ampliamente sus respectivos valores terapéuticos. Serán a menudo convenientes relaciones molares de 100:1 a 1:100, especialmente 25.1 a 1:25, relativas al compuesto o sal de fórmula I. La administración de antivirales adicionales es generalmente menos común con aquellos nucleósidos antivirales pretendidos para el tratamiento de las infecciones de herpes.
Aunque es posible que el agente activo se administre en solitario, es preferible presentarlo como parte de una formulación farmacéutica. Tal formulación comprenderá el agente activo definido anteriormente junto con uno o más vehículos/excipientes aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El/los vehículo/s debe/n ser aceptable/s en el sentido de ser compatible/s con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial/es para el paciente.
Las formulaciones incluyen aquellas apropiadas para administración rectal, nasal, tópica (que incluyen bucal y sublingual), vaginal o parenteral (que incluyen subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), pero preferiblemente la formulación es una formulación administrada oralmente. Las formulaciones pueden ser convenientemente presentadas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos y cápsulas de liberación continua, y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacopea.
Tales procedimientos incluyen la etapa de asociar el agente activo anteriormente definido con el vehículo. En general, las formulaciones se preparan mediante la asociación uniforme e íntima del agente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación si es necesario dando forma al producto. La invención se extiende a procedimientos para preparar una composición farmacéutica asociando un compuesto de Fórmula I o su sal farmaceúticamente aceptable en conjunción o asociación con un vehículo farmaceúticamente aceptable. Si la fabricación de las formulaciones farmacéuticas implica la mezcla íntima de los vehículos farmacéuticos y el ingrediente activo en forma de sal, entonces se prefiere a menudo usar vehículos que no sean de naturaleza básica, es decir, ácidos o neutros.
Las formulaciones para la administración oral en la presente invención pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de agente activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión del agente activo en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite-en-agua o una emulsión líquida de agua en aceite y como un comprimido grueso.
En relación a las composiciones para la administración oral (por ejemplo, comprimidos y cápsulas), el término "vehículo apropiado" incluye vehículos tales como excipientes comunes, por ejemplo, agentes ligantes, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona), metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa y almidón; rellenos y vehículos, por ejemplo almidón de maíz, gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro sódico y ácido algínico; y lubricantes tales como estearato magnésico, estearato sódico y otros estearatos metálicos, estearato de glicerol, ácido esteárico, silicona fluida, talco, ceras, aceites y sílice coloidal. Pueden usarse también agentes aromatizantes tales como menta piperita, aceite de gualteria y aroma de cereza. Puede ser deseable añadir un agente colorante para hacer la forma de dosificación fácilmente identificable. Los comprimidos pueden recubrirse también mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos comprimidos pueden prepararse por compresión del agente activo en una máquina apropiada en una forma de fluido libre tal como polvo o gránulos, mezclada opcionalmente con un ligante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse mediante moldeo en una máquina apropiada de una mezcla del compuesto en forma de polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o marcarse opcionalmente y pueden formularse de forma que proporcionen una liberación lenta o controlada del agente activo.
Otras formulaciones apropiadas para la administración oral incluyen comprimidos que comprenden el agente activo en una base aromatizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; píldoras que comprenden el agente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el agente activo en un vehículo líquido apropiado.
Otro aspecto adicional de la invención proporcionar un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I que comprende la acilación del nucleósido FLG,
2
con un ácido activado de la fórmula
3
en la que PGR es R (como se definió anteriormente) N protegido con un grupo protector convencional tal como Fmoc, BOC o CBz.
El derivado activado usado en la acilación puede comprender, por ejemplo, el haluro de ácido, anhídrido de ácido, éster de ácido activado o el ácido en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo diclorohexil carbodiimida. Entre los derivados de ácidos activados representativos se incluyen el cloruro de ácido, anhídridos derivados de haluros de alcoxicarbonilo, tales como cloruro de isobutilcarbonilo, ésteres derivados de N-hidroxisuccinamida, ésteres derivados de N-hidroxiftalimida, ésteres derivados de N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida y ésteres derivados de 2,4,5-triclorofenol. Más ácidos activados incluyen aquellos en donde X en la fórmula RX representa una fracción OR' donde R es R como se definió en la presente invención, y R' es, por ejemplo COCH_{3}, COCH_{2}CH_{3} o COCF_{3}, o donde X es benzotriazol.
El ácido activado puede preformarse o generarse in situ mediante el uso de reactivos tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o tetrafluoborato de O-(1H-benzotriazol 1-ilo)N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU). Cuando se usa un haluro de ácido tal como el cloruro de ácido, puede añadirse a la mezcla de reacción un catalizador de amina terciaria, tal como trietilamina, N,N'-dimetilanilina, piridina o dimetilaminopiridina para ligar al ácido halhídrico liberado.
Las reacciones se llevan preferiblemente a cabo en un disolvente no reactivo tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo o un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano. Si se desea, pueden usarse como disolvente cualquiera de las aminas terciarias catalizadoras mencionadas anteriormente, teniendo cuidado de que esté presente un exceso apropiado. La temperatura de reacción puede variar típicamente entre 0º y 60ºC pero se mantendrá preferiblemente entre 5ºC y 50ºC. Después de un periodo de 1 a 60 horas usualmente la reacción estará esencialmente completa. Puede seguirse el progreso de la reacción utilizando cromatografía en capa fina (TLC) y sistemas de disolventes apropiados. En general, cuando se completa la reacción como se determina por TLC, el producto se extrae con un disolvente orgánico y se purifican por cromatografía y/o recristalización a partir de un sistema de disolvente apropiado.
Cuando ha tenido lugar la acilación sobre el nucleósido base, los subproductos pueden separarse por cromatografía, pero tal acilación incorrecta puede minimizarse controlando las condiciones de reacción. Estas condiciones controladas pueden alcanzarse, por ejemplo, manipulando las concentraciones de reactivos o la velocidad de adición, especialmente del agente acilante, disminuyendo la temperatura o por la elección del disolvente. La reacción puede seguirse por TLC para monitorizar las condiciones controladas. Puede ser conveniente proteger el grupo 6-oxo en la base y especialmente el grupo 2-amino con grupos protectores convencionales para prevenir la acilación incorrecta.
El intermedio 2,3-bis N-protegido del ácido amino acil glicérico se prepara protegiendo el grupo carboxilo del ácido glicérico con un grupo protector convencional tal como metoxibenzilo y esterificando con el aminoácido N-protegido apropiado, seguido por una desprotección selectiva del grupo metoxibenzilo.
Los derivados aminoácidos de R_{2} y, si está presente, R_{1} pueden esterificarse de forma alternativa al grupo enlazante con el 2-oxa-4-aza-cicloalcano-1,3-diona, según la metodología descrita en la solicitud de patente internacional WO 94/29311.
Descripción detallada Ejemplo 1 Ácido 2,3-Bis-(N-CBz-L-valiloxi)-propiónico (MSS-137)
4
a) 1,1-dimetiletil-2,3-(bis N-CBZ-Lvaliloxi)propionato
Se añadió DCC (7,2g 35mmol) a una solución de 1,1-dimetiletil-2,3-dihidroxipropionato (2,43 g, 15 mmol), N- CBZ-L-valina (7,54 g, 30 mmol) y DMAP (0,37 g, 3 mmol) en 150 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó durante dos días a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a aproximadamente 5ºC y se filtró el uretano. Se evaporó el filtrado, se añadió acetato de etilo y se lavó la fase orgánica dos veces con ácido acético al 5%, hidrógeno carbonato sódico al 5% y agua. Se secó la fase orgánica con sulfato sódico, se filtró y evaporó bajo presión reducida. Se aisló el producto mediante cromatografía en columna de sílica gel. Rendimiento: 8,2g = 86%
RMN-^{1}H (DMSO d-6) 0,87 (m, 12H) 1,40 (d, 9H) 2,12 (m 1H) 4,02-4,40 (m,2H) 5,04 (d, 4H) 5,20 (m, 1H) 7,36 (m, 10H) 7,72 (d, 2H)
b) ácido 2,3-Bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-propiónico
Se añadió ácido trifluoroacético (25 ml) a una solución de 1,1-dimetiletil-2,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)-propionato (7,2 g, 11,4 mmol) en diclorometano (25 ml) y se agitó la solución durante cinco horas a temperatura ambiente. Se evaporó la solución bajo presión reducida y se coevaporó dos veces con tolueno. Se aisló el producto mediante cromatografía en columna de sílica gel. Rendimiento: 5,9 g = 90%
RMN-^{1}H (DMSO-d6) 0,92 (m, 12H) 2,08 (m,2H) 3,92-4,17 (m, 2H) 4,30-4,67 (m,2H) 5,04 (s, 4H) 5,28 (m, 1H) 7,32 (m, 10H) 7,70 (m, 2H)
Ejemplo 2 2',3'-Dideoxi-3'-fluoro-5'-O-[2,3-bis-(L-valiloxi) propanoil]guanosina a) 2',3'-Dideoxi-3'-fluoro-5'-O-[2,3-bis-(N-CBZ-L- valiloxi)propanoil]guanosina (MSS-138)
Una mezcla de 2', 3'-dideoxi-3'-fluoroguanosina (2,15 g, 8 mmol), ácido 2,3-bis-(N-CBZ-Lvaliloxi)-propanoico (6,2 g, 10,8 mmol), DMAP (244 mg,2 mmol) y HOBT (1,46 g, 10,8 mmol) se coevaporó dos veces con DMF y se redujo a aproximadamente 120 ml. Se añadió DCC (2,48 g, 12 mmol) y se agitó la mezcla durante dos días a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se evaporó la solución bajo presión reducida. Se añadieron 150 ml de acetato de etilo y se lavó la fase orgánica dos veces con ácido acético al 5%, con hidrógeno carbonato sódico al 5% y con agua. Se seco la fase orgánica con sulfato sódico y se evaporó bajo presión reducida. Se aisló el producto mediante cromatografía en columna de sílica gel. Rendimiento: 2,25g =35%
RMN-^{1}H (DMSO d-6) 0,88 (m, 12H) 2,12 (m,2H) 2,50-3,00 (m, 2H) 3,88-4,14 (m, 2H) 4,22-4,62 (m, 6H) 5,04 (s, 4H) 5,30-5,61 (m, 2H) 6,16 (m, 1H) 6,50 (s, 2H) 7,32 (m, 10H) 7,70 (m, 2H) 7,92 (s, 1H)
b) 2', 3'-dideoxi-3'fluoro-5'-O-[2,3-bis-(L-valiloxi) propanoil] guanosina
Una solución de 2', 3'-dideoxi-3'-fluoro-5'-O-[2,3-bis- (N-CBZ-L-valiloxi) propanoil]guanosina (0,41 g, 0,5 mmol) en acetato de etilo (40 ml) y ácido acético (20 ml) se hidrogenó con paladio negro (200 mg) a 30 psi durante dos horas a temperatura ambiente. Se lavó y filtró el catalizador con acetato de etilo y ácido acético. Se evaporó la solución bajo presión reducida y se secó el producto in vacuo para dar la sal de hidrocloruro. Rendimiento: 0,3g =95%
RMN-^{1}H (DMSO d-6 y D_{2}O) 0,94 (m, 12H) 2,18 (m, 2H) 2,52-3,00 (m, 2H) 3,88-4,09) (m, 2H9 4,36-4,72 (m,6H) 5,42-5,72.
Ejemplo biológico 1
Farmacocinética
La confirmación de que los profármacos de la invención administrados de forma oral liberan FLG in vivo se obtiene en un modelo de rata que se reconoce como un modelo útil para evaluar los parámetros farmacocinéticos de análogos de nucleósidos. Las composiciones orales se administran en un vehículo farmacéutico que comprende propilen glicol para triplicar los animales ayunados en una dosificación correspondiente a 0,1 mmol/kg. Por comparación, un conjunto de ratas es dosificado por vía intravenosa con 0,01 mmol/kg del metabolito 2', 3'-dideoxi-3'-fluoroguanosina. Los niveles del metabolito en el suero se monitorizan entonces en suero recogido a intervalos a partir de animales individuales entre 0,5 hasta 6 horas tras la administración (5 min hasta 6 horas para FLG).
Se analiza el metabolito mediante HPLC con detección UV a 254 nm, de manera análoga a Stahle y col, 1995, J Pharm. Biomed. Anal. 13, 369-376. Un sistema HPLC puede basarse en un tampón de dihidrógenofosfato amónico 0,05 M, con 2-propanol al 1,2% como disolvente, tamponado a pH 4,5 o tampón de dihidrógenofosfato sódico 30 mM con acetonitrilo al 2% como disolvente tamponado a pH 7,0. La columna puede ser una BAS C18 de 100 x 2,1 mm con un tamaño de partícula de 5 \mum con una precolumna C18 de 7 \mum o una columna Zorbax™ SB-CN C18 de 150 x 4,6 mm de 5 \mum. La unión de proteínas a los compuestos de la invención es despreciable a causa del metabolito y a que la ultrafiltración a través de filtros Amicon o Microcon 30 es útil para las muestras de suero. De manera ventajosa el pico significativo se somete a cromatografía adicional en columna para ayudar mejor en la resolución de FLG sobre los componentes del suero de bajo peso. Los niveles intravenosos están multiplicados por un factor de diez con el fin de obtener valores de AUC por comparación con los valores orales. La biodisponibilidad oral absoluta se determina como la relación entre ^{0-\infty}AUC_{iv} y ^{0-\infty}AUC_{oral}.
Los compuestos del Ejemplo 2 demostraron a las 0-6 horas biodisponibilidad absoluta de 68%, 72% y 64% resultando en niveles plasmáticos de metabolito activo bien por encima del nivel inhibidor antiviral, como se informa en la bibliografía científica. Los compuestos de la invención proporcionan así biodisponibilidad oral significativamente aumentada relativa al metabolito 2',3'-dideoxi-3'-fluro-guanosina. Notablemente, los compuestos se liberan en la sangre de manera relativamente sostenida, y no en un pico inmediato. Esto significa que las cantidades efectivas del metabolito activo están disponibles en la sangre durante varias horas favoreciendo una dosificación única al día. Adicionalmente, una liberación sostenida evita los problemas de toxicidad aguda vistos en compuestos con una velocidad de liberación más rápida.
Ejemplo de formulación 1
Formulación del comprimido
Se tamizan los siguientes ingredientes a través de un tamiz de 0,15 mm y se mezclan en seco
10 g 5'-O-[(R)-2,3-bis-(L-valiloxi)-propionil]-2',3'-dideoxi-3'-fluoro-guanosina,
40 g lactosa
49 g celulosa cristalina
1 g estearato magnésico
Se usa una empastilladora para comprimir la mezcla en comprimidos conteniendo 250 mg de ingrediente activo
Ejemplo de formulación 2
Comprimidos entéricos recubiertos
Los comprimidos del Ejemplo de Formulación 1 se recubren mediante pulverización en un recubridor para comprimidos con una solución que comprende
120 g etil celulosa
30 g propilen glicol
10 g monooleato de sorbitán
y 1.000 ml de agua destilada
Ejemplo de formulación 3
Formulación del comprimido de liberación controlada
50 g 5'-O-[(R)-2,3-bis-(L-valiloxi)-propionil]-2',3'-dideoxi-3'-fluoroguanosina,
12 g hidroxipropilmetilcelulosa (Methocell™K15)
4,5 g lactosa
se mezclan en seco y se granulan con una pasta acuosa de povidona. Se añade estearato magnésico (0,5 g) y se comprime la mezcla en una empastilladora a comprimidos de 13 mm de diámetro conteniendo 500 mg de agente activo.
Ejemplo de formulación 4
Cápsulas blandas
250 g 5'-O-[(S)2,3-bis-(L-valiloxi)-propionil]-2',3'-dideoxi-3'-fluoroguanosina,
100 g lecitina
100 g aceite de araquis
Los compuestos de la invención se dispersan en la lecitina y en el aceite de araquis y se rellena con ellos las cápsulas de gelatina

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula I
5
en la que R es independientemente H o CH_{3};
y las sales farmaceúticamente aceptable adecuadas del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que ambos grupos R son hidrógenos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado a partir del grupo constituido por
5'-O-[2,3-bis-(L-valiloxi)-propionil]-2',3'-fluoroguanosina;
5'-O-[2,3-bis-(L-isoleuciloxi)-propionil]-2',3'-dideoxi-3'-fluoroguanosina;
y sus sales farmaceúticamente aceptables.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo constituido por
5'-O-[(R)2,3-bis-(L-valiloxi)-propionil]-2',3'-dideoxi-3'-fluoroguanosina,
5'-O-[(R)2,3-bis-(L-isoleuciloxi)-propionil]-2',3'-dideoxi-3'-fluoroguanosina;
y sus sales farmaceúticamente aceptables.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, denotado 5'-O-[(R)2,3-bis-(L-valiloxi)-propionil]-2',3'-dideoxi-3'-fluoroguanosina.
6. Una composición anti VIH o anti VHB que comprende un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un vehículo farmaceúticamente aceptable.
7. Una composición anti VIH de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende además un antiviral adicional seleccionado entre AZT (zidovudina), ddI (didanosina), ddC (zalcitabina), d4T (estavudina), 3TC (lamivudina), abacavir, H2G (omaciclovir), ABT 606 (valomaciclovir), foscarnet, ritonavir, indinavir, saquinavir, nevirapine, delaviridina, efavirenz, Vertex VX 478 (amprenavir) o Agouron AG1343 (nelfinavir).
8. Una composición anti VHB de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende además un antiviral adicional seleccionado entre lamivudina, interferon, famciclovir, adefovir, lobucovir, BMS 200475 (entecavir), L-FMAU (clevudina), FTC (emtricitabina), DAPD (amdoxovir).
9. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del VIH o VHB.
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