MXPA00007903A - Nucleosidas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I):en la que R es independientemente H o -CH3, y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen propiedades farmacológicamente favorables, y son antiviralmente activos contra VHB y HIV.

Description

NUCLEOSIDAS CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere al campo de los análogos de nucleosida, tales como los antivirales, que incluyen los inhibidores de la transcriptasa inversa retroviral y la ADN-polimerasa del virus de hepatitis B (VHB). La invención provee compuestos novedosos con parámetros farmacéuticos favorables; métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden esos compuestos, y métodos que los emplean para la inhibición de enfermedades virales y neoplásticas, incluyendo VHB y VIH.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La solicitud de patente internacional No. WO 88/00050 describe la actividad anti-retroviral y anti-VHB de una serie de nucleosidas 3'-fluoradas, que incluyen los compuestos 2',3'-didesoxi, 3'-fluoroguanosina (FLG) y 3'-fluorotimidina (FLT). Este último compuesto fue sometido a evaluación clínica como un agente anti-VIH y, si bien su actividad antiviral y su farmacocinética fueron buenas, mostró toxicidad inesperada (Flexner y coautores, J. Inf. Dis., 170(6) 1394-403 (1994)). El primer compuesto FLG es muy activo in vitro; sin embargo, los inventores de la presente han detectado que su biodisponibilidad es tan pobre (alrededor del 4%), que la utilidad in vivo del compuesto hasta ahora ha estado limitada a ser administrada intraperitoneal o subcutáneamente a modelos animales. La patente estadounidense 4,963,662 describe genéricamente una serie de nucleosidas 3'-fluoradas y los trifosfatos correspondientes; y describe específicamente la preparación del derivado 5'-O-palmitoílo de FLT, sin informar de ninguna mejora en la biodisponibilidad. La solicitud de patente internacional WO 93 13778 describe derivados de FLG modificados en la posición 6 de la base, en particular con n-propoxi, ciclobutoxi, ciclopropanilamino, piperidino o pirrolidino. La solicitud de patente internacional No. 93 14103 describe derivados de FLG en los que el oxígeno en la posición 6 de la guanina está reemplazado por amino, éter, halógeno o sulfonato. Las solicitudes de patente internacional no publicadas, de la misma causahabiente que la presente, No. PCT/SE 98/01457, TH 44550 Y TW 87113427 describen profármacos de FLG que comprenden una estructura enlazadora y uno o dos aminoácidos alifáticos. Se ha descubierto ahora un profármaco particularmente conveniente dentro del concepto amplio descrito en esas solicitudes de patente no publicadas, que produce superior biodisponibilidad, al mismo tiempo que da por resultado productos de degradación metabólica que son idénticos a los naturales. En otras palabras, los subproductos metabólicos son idénticos a los compuestos producidos por el cuerpo para los que el cuerpo tiene una eficiente maquinaria reguladora y de eliminación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con la invención, se provee compuestos de la fórmula I: en la que: R es independientemente H o -CH3; y sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención provee adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y las sales de la fórmula I y sus portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los aspectos adicionales de la invención proveen métodos para la inhibición de VHB y de retrovirus, como VIH, que comprende poner en contacto un compuesto o sal de la fórmula I con un retrovirus o VHB, por ejemplo, administrando una cantidad efectiva del compuesto o la sal a un individuo afligido por un retrovirus o VHB. La invención también se extiende al uso de los compuestos o las sales de la fórmula I en terapia; por ejemplo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones retrovirales o por VHB. Al tratar condiciones provocadas por retrovirus, como VIH o VHB, de preferencia se administra los compuestos o las sales de la fórmula I en una cantidad de 50 a 1,500 mg una, dos o tres veces al día, especialmente de 100 a 700 mg dos o tres veces al día. Es conveniente obtener niveles en suero del metabolito activo de 0.01 a 100 µg/ml, en especial, de 0.1 a 5 µg/ml. Así pues, los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen los siguientes: 5'-O-[(S,R)-2,3-bis-(L-valiloxi)propionil]-2',3'-didesoxi-3'-fluorogua-nosina; 5'-O-[(S,R)-2,3-bis-(L-isoleuciloxi)-propionil]-2',3'-didesoxi-3'-fluoro-guanosina; y muy preferibles: 5'-O-[(R)-2,3-bis-(L-valiloxi)propionil]-2',3'-didesoxi-3' -fluoro guano-sina; 5'-O-[(R)-2,3-bis-(L-isoleuciloxi)propionil]-2',3'-didesoxi-3'-fluoro-guanosina; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden formar sales que forman un aspecto adicional de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables, apropiadas, de los compuestos de la fórmula I incluyen las sales de ácidos orgánicos, en especial de ácidos carboxílicos, que incluyen, pero sin limitación a ellas: acetato, trifkluoroacetato, lactato, gluconato, citrato, tartrato, maleato, malato, pantotenato, isetionato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato, glucoheptanato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, tartrato, lactobionato, pivolato, alcanforato, undecanoato y succinato; de ácidos sulfónicos orgánicos, como: metansulfonato, etansulfonato, 2-hidroxietansulfonato, alcanforsul-fonato, 2-naftalensulfonato, bencensulfonato, p-clorobencensulfonato y p-toluensulfonato; y de ácidos inorgánicos como: clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, hemisulfato, tiocianato, persulfato; de ácidos fosfóricos y sulfónicos. Los compuestos de la fórmula I, en algunos casos, pueden ser aislados como hidratos. Al seguir la práctica actual con los inhibidores retrovirales y de VHB, es ventajoso coadministrar de uno a tres o más antivirales adicionales, como AZT, ddl, ddC, d4T, 3TC, H2G, abacavir, ABT 606, foscarnet, hidroxiurea, ritonavir, indinavir, saquinavir, nevirapine, delaviridine, MIV 150, efavirenz, Vértex VX478/amprenavir o Agouron AG1343 y similaes, en el caso de VIH o lamivudine, interferón, famciclovir, adefovir, lobucovir, BMS 200475 L-FMAU, FTC, DAPD, Nabi 3700001, etc., en el caso de VHB. Esos antivirales adicionales normalmente serán administrados a dosis relativas entre sí, que reflejen ampliamente sus valores terapéuticos respectivos. Frecuentemente serán convenientes razones molares de 100:1 a 1:100, en especial de 25:1 a 1:25, con respecto al compuesto o la sal de la fórmula I. Generalmente es menos conveniente la administración de antivirales adicionales con aquellas nucleosidas antivirales destinadas a tratar infecciones de herpes. Si bien es posible que el agente activo sea administrado solo, se prefiere que esté presente como parte de una formulación farmacéutica. Dicha formulación comprenderá el agente activo definido más arriba con uno o más portadores/excipientes aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El portador o los portadores deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no dañinos para quien los reciba. Las formulaciones incluyen las que son adecuadas para administración rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica); pero de preferencia la formulación es una formulación administrada oralmente. Las formulaciones pueden estar presentadas convenientemente en forma de dosis unitarias, por ejemplo, tabletas y cápsulas de liberación sostenida; y pueden ser preparadas mediante métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Dichos métodos ¡ncluyen el paso de poner en asociación el agente activo definido más arriba, con el portador. En general, las formulaciones son preparadas poniendo en asociación, de manera uniforme e íntima, el agente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y cuando sea necesario, dar forma al producto. La invención se extiende a métodos para preparar las composiciones farmacéuticas, que comprenden llevar un compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, conjuntamente con, o en asociación con, un portador o vehículo farmacéuticamente aceptables. Si la fabricación de las formulaciones farmacéuticas implica el mezclado íntimo de los excipientes farmacéuticos y el ingrediente activo en forma de sal, entonces frecuentemente se prefiere usar excipientes que no sean de naturaleza básica, es decir, que sean ácidos o neutros. Se puede presentar las formulaciones para administración oral de la presente invención como unidades discretas, tales como: cápsulas, obleas o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del agente activo; como polvo o como granulos; como una solución o suspensión del agente activo en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua, o como una emulsión líquida de agua en aceite, o como un bolo, etc. Con respecto a las composiciones para administracióin oral (por ejemplo, tabletas o cápsulas), el término "portador" incluye vehículos como los excipientes comunes, por ejemplo: los agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, jarabe, goma de acacia, gelatina, sorbitol, goma de tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidone), metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa y almidón; cargas y portadores, como por ejemplo: almidón de maíz, gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, mannitol, fosfato de dicalcio, cloruro de sodio y ácido algínico; y lubricantes como estearato de magnesio, estearato de sodio y otros estearatos metálicos; estearato de glicerol, ácido esteárico, fluido de silicón, talco, ceras, aceites y sílice coloidal. También se puede usar agentes saborizantes, como menta, aceite de yerbabuena, saborizante de cereza o similares. Puede ser conveniente añadir un agente colorante, para hacer más fácilmente identificable la forma de dosis. También se puede revestir las tabletas mediante métodos conocidos en la técnica. Se puede preparar una tableta por compresión o por moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Se puede preparar las tabletas comprimidas comprimiendo en una máquina adecuada el agente activo en una forma que fluye libremente, tal como polvo o granulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte, un conservador, un agente tensioactivo o un agente dispersante. Se pueden formar las tabletas moldeadas moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo con un diluyente líquido inerte. También se puede revestir o marcar las tabletas y se las puede formular de manera que provean la liberación lenta o controlada del ingrediente activo. Otras formulaciones adecuadas para administración oral incluyen las pastillas que comprenden el agente activo en una base con sabor, habitualmente sacarosa y goma de acacia o de tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma de acacia; y enjuagues bucales que comprenden el agente activo en un portador líquido adecuado Otro aspecto adicional de la invención provee un método para preparar un compuesto de la fórmula I, que comprende la acilación de la nucleosida FLG: con un ácido activado de la fórmula: donde PGR es R como se definió anteriormente, N-protegido con un grupo protector convencional, tal como Fmoc, BOC o CBz. El derivado activado, usado en la acilación, puede comprender, por ejemplo, el halogenuro de ácido, el anhídrido de ácido, el éster de ácido activado o el ácido, en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida. Los derivados de ácido activados, representativos, incluyen el cloruro de ácido, los anhídridos derivados de halogenuros de alcoxicabonilo, como el cloruro de isobutiloxicarbonilo y similares; los esteres derivados de N-hidroxisuccinamida, los esteres derivados de N- hidroxiftalimida, los esteres derivados de N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida, los esteres derivados de 2,4,5-triclorofenol, y similares. Los ácidos activados adicionales ¡ncluyen aquellos en los que X en la fórmula RX representa una porción OR" donde R es como la R definida aquí; y R'es, por ejemplo: COCH3, COCH2CH3 o COCF3; o en los que X es benzotriazol. Se puede preformar el ácido activado o se lo puede generar in situ mediante el uso de reactivos como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N-N',N'-tetrametiluronio (TBTU). Cuando se usa un halogenuro de ácido, como el cloruro de ácido, se puede añadir a la mezcla de reacción un catalizador de amina terciaria, como trietilamina, N,N'-dimetilanilina, pirídina o dimetilaminopiridina, para aglutinar el ácido halogenhídrico liberado. Se prefiere llevar a cabo las reacciones en un solvente no reactivo, como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo o un hidrocarburo halogenado, como diclorometano. Si se desea, se puede usar como solvente cualquiera de los catalizadores de amina terciaria mencionados arriba, teniendo cuidado de que esté presente un exceso adecuado. La temperatura de la reacción puede variar típicamente entre 0°C y 60°C, pero de preferencia se mantendrá entre 5°C y 50°C. Después de un periodo de 1 a 60 horas habitualmente se completará esencialmente la reacción. Se puede seguir el avance de la reacción usando cromatografía de capa delgada (TLC) y sistemas solventes apropiados. En general, cuando se completa la reacción, según se determina mediante la TLC, se extrae el producto con un solvente orgánico y se lo purifica mediante cromatografía y/o recristalización en un sistema solvente apropiado. Se puede separar los subproductos, cuando la acilación ha sido efectuada en la base de la nucleosida, por medio de cromatografía; pero dicha acilación errónea puede ser mantenida al mínimo controlando las condiciones de la reacción. Se puede obtener esas condiciones controladas, por ejemplo, manipulando las concentraciones de reactivo o el régimen de adición, especialmente del agente acilante; bajando la temperatura o mediante la selección del solvente. Se puede seguir la reacción mediante TLC para vigilar las condiciones controladas. Puede ser conveniente proteger el grupo 6-oxo en la base, y especialmente el 2-amino con grupos protectores convencionales para obstaculizar la acilación errónea. Se prepara el intermediario de ácido aminoacilglicérico, 2,3-bis-N-protegido, protegiendo el grupo carboxi del ácido glicérico con un grupo protector convencioinal, tal como metoxibencilo, y esterificando con el aminoácido N-protegido apropiado, después de lo cual se efectúa la desprotección selectiva del grupo metoxibencilo. El derivado de aminoácido de R2 y, si está presente, Ri, pueden ser esterificados alternativamente al grupo enlazador, con la metodología de 2-oxa-4-aza-cicloalcano-1 ,3-diona, descrita en la solicitud de patente internacional No. WO 94/29311, cuyos contenidos quedan incorporados en la presente mediante esta referencia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA EJEMPLO 1 ÁCIDO 2,3-BIS-,N-CBz-L-VALILOXI. PROPIÓNICO (MSS-137) N-CBz-valil— N-CBz-valil — O a^ 2,3-,bis-N-CBZ-L-valiloxi. propionato de 1,1-dimetiletilo.

A una solución de 2.43 g (15 mmol) de 2,3-dihidroxipropionato de 1 , 1 -d i m et i I et i lo , 7.54 g (30 mmol) de N-CBZ-L-valina y 0 37 g (3 mmol) de DMAP en 150 mi de diclorometano, se añadió 7.2 g (35 mmol) de DCC y se agitó la mezcla durante dos días a la temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla aproximadamente a 5°C y se filtró el uretano. Se evaporó el filtrado; se añadió acetato de etilo y se lavó la fase orgánica dos veces con ácido acético al 5% y con bicarbonato de sodio al 5% y con agua. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se filtró y evaporó a presión reducida. Se aisló el producto medíante cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 8.2 g = 86%. RMN con 1H (DMSO d-6) 0.87 (m, 12H), 1.40 (d, 9H), 2.12 (m, 1H), 4.02-4.40 (m, 2H), 5.04 (d, 4H), 5.20 (m, 1H), 7.36 (m, 10H), 7.72 (d, 2H). b) Ácido 2, 3-bis-.N-CBZ-L-valiloxi. propiónico A una solución de 7.2 g (11.4 mmol) de 2,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)propionato de 1 , 1 -dimetiletilo en 25 mi de diclorometano, se añadió 25 mi de ácido trifluoroacético y se agitó la solución durante cinco horas a la temperatura ambiente. Se evaporó la solución a presión reducida y se coevaporó dos veces con tolueno. Se aisló el producto por medio de cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 5.9 g = 90%. RMN con 1H (DMSO-d6) 0.92 (m,.12H), 2.08 (m, 2H), 3.92-4.17 (m, 2H), 4.30-4.67 (m, 2H), 5.04 (s, 4H), 5.28 (m, 1H), 7.32 (m, 10H), 7.70 (m, 2H).

EJEMPLO 2 2,.3,-DIDESOXl-3,-FLUORO-5'-O-_2,3-BIS-,L-VALILOXI,PROPA- NOIL1GUANOSINA a).- 2'.3'-didesoxi-3'-fluoro-5'-Ó-_2,3-bis-,N-CBZ-L-valiloxi)propano¡nquanosina (MSS-138).

Se coevaporó dos veces una mezcla de 2.15 g (8 mmol) de 2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina, 6.2 g (10.8 mmol) de ácido 2,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)propanoico, 244 mg (2 mmol) de DMAP y 1.46 g (10.8 mmol) de HOBT, con DMF y se redujo aproximadamente a 120 mi. Se añadió 2.48 g (12 mmol) de DCC y se agitó la mezcla durante dos días a la temperatura ambiente. Se añadió 150 mi de acetato de etilo y se lavó la fase orgánica dos veces con ácido acético al 5%, con bicarbonato de sodio al 5% y con agua. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. Se aisló el producto mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 2.25 g = 35%. RMN con 1H (DMSO d-6) 0.88 (m, 12H), 2.12 (m, 2H), 2.50-3.00 (m, 2H), 3.88, 4.14 (m, 2H), 4.22-4.62 (m, 6H), 5.04 (s, 4H), 5.30-5.61 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.50 (s, 2H), 7.32 (m, 10H), 7.70 (m, 2H), 7.92 (s, 1H). ÜL S'.S'-didesoxi-S'-fluoro-S'-O-r?.S-bis-ÍL-valiloxi) propanoillguanosina Se hidrogenó una solución de 0.41 g (0.5 mmol) de 2',3'-didesoxi-3' -fluoro -5'-O-[2,3-bis-(N-CBZ-L-valiloxi)propanoil]guano-sina en 40 mi de acetato de etilo y 20 mi de ácido acético, con 200 mg de negro de paladio, a 2.10 kg/cm2 durante dos horas, a la temperatura ambiente. Se filtró el catalizador y se lavó con acetato de etilo y ácido acético. Se evaporó la solución a presión reducida y se secó el producto al vacío para dar la sal diclorhidrato. Rendimiento: 0.3 g = 95%. RMN con 1H (DMSO d-6 y D2O) 0.94 (m, 12H), 2.18 (m, 2H), 2.52-3.00 (m, 2H), 3.88-4.09 (m, 2H), 4.36-4.72 (m, 6H), 5.42-5.72.

EJEMPLO BIOLÓGICO 1 FARMACOCINETICA Se obtiene la confirmación de que los profármacos administrados oralmente, de la invención, liberan FLG in vivo, en un modelo con ratas, que se reconoce como un modelo útil para determinar los parámetros farmacocinéticos de análogos de nucleosida. Se administra las composiciones orales en un vehículo farmacéutico que comprende propilenglicol, animales en ayunas, por triplicado, en una dosis que corresponde a 0.1 mmol/kg. En comparación, se dosifica una serie de ratas por vía intravenosa, con 0.01 mmol/kg del metabolito 2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina. Luego se vigila los niveles de metabolito en el suero, para el suero recolectado a intervalos de animales individuales, desde las 0.5 hasta las seis horas después de la administración (5 minutos a 6 horas para FLG). Se analiza el metabolito con HPLC, con detección por UV a 254 nm, de manera análoga a la señalada por Stáhle y coautores, 1995, J. Pharm. Biomed. Anal., 13, 369-376. Se puede basar un sistema de HPLC en un regulador de 0.05M de fosfato diácido de amonio, con 1.2% de solvente 2-propanol, regulado a pH 4.5, o 30 mM de regulador fosfato diácido de sodio con 2% de solvente acetonitrilo, a pH 7.0. La columna puede ser una BAS C18 de 100 x 2.1 mm, con tamaño de partícula de 5 µm, con una columna de protección de C18, 7 µm, o una columna de Zorbax SB-CN C18, de 150 x 4.6 mm, 5 µm. Es imperceptible la unión a proteína de los compuestos de la invención, al igual que la del metabolito, y la ultrafiltración a través de filtros Amicon o Microcon 30 es útil en muestras de suero. Ventajosamente se somete el pico principal a otra cromatografía en columna, para ayudar mejor a la resolución de FLG con respecto a los componentes del suero, de bajo peso. Se multiplica los niveles iv por un factor de 10, a fin de obtener los valores AUC para compararlos con los valores orales. Se determina la biodisponibilidad oral absoluta como la razón entre 0 0DAUC,V y 0 0DAUCora|.

El compuesto del ejemplo 2 mostró una biodisponibilidad absoluta de 0 a 6 horas, de 68%, 72% y 64%, lo que dio por resultado niveles en plasma del metabolito activo bastante por encima del nivel inhibidor antiviral, según se informa en la literatura científica. De tal manera, los compuestos de la invención proveen biodisponibilidad oral significativamente incrementada con respecto al metabolito 2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina. Notablemente, los compuestos son liberados en la sangre de una manera relativamente sostenida, en lugar de en un pico inmediato. Esto significa que están disponibles en la sangre cantidades efectivas de un metabolito activo durante muchas horas, lo que ayuda a una dosis de una vez al día. Adicionalmente una liberación sostenida evita los problemas de la toxicidad aguda, observados en los compuestos con un régimen de liberación más rápido.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 FORMULACIÓN PARA TABLETAS Se tamiza los siguientes ingredientes a través de un tamiz de 0.15 mm, y se los mezcla en seco. 10 g 5'-O-[(R)-2,3-bis-L-valiloxi)-propionil]-2',3'-didesoxi-3'- fluoroguanosina, 40 g lactosa 49 g celulosa cristalina 1 g estearato de magnesio. Se usa una máquina formadora de tabletas para comprimir la mezcla a tabletas que contienen 250 mg de ingrediente activo.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 TABLETA CON REVESTIMIENTO ENTÉRICO Se reviste por aspersión las tabletas del ejemplo 1 de formulación, en un revestidor de tabletas, con una solución que comprende: 120 g etilcelulosa, 30 g propilenglicol 10 g monooleato de sorbitán. agua destilada, hasta 1,000 mi.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA 50 g 5'-O-[(R)-2,3-bis-(L-valiloxi)propion¡l]-2',3'-didesoxi-3'- fluoroguanosina, 12 g hidroxipropilmetilcelulosa (Methocell K15) .5 g lactosa Se seca y se granula lo anterior con una pasta acuosa de Povidone. Se añade 0.5 g de estearato de magnesio y se comprime la mezcla en una máquina formadora de tabletas, a tabletas de 13 mm de diámetro, que contienen 500 mg de agente activo.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 CAPSULAS BLANDAS 250 g 5'-O-[(S)-2,3-bis-(L-valiloxi)-propionil]-2',3'-didesoxi-3'- fluoroguanosina, 100 g lecitina 100 g aceite de araquia. Se dispersa el compuesto de la invención en la lecitina y el aceite de araquia, y se llena con él cápsulas de gelatina blanda.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula I: en la que: R es independientemente H o -CH3; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque ambos grupos R son hidrógeno.

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste de: 5'-O-[(2,3-bis-(L-valiloxi)propionil]-2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina; 5'-O-[(2,3-bis-(L-isoleuciloxi)propionil]-2',3'-didesoxi-3'-fluoroguano-sina; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste de: 5'-O-[(R)-2,3-bis-(L-valiloxi)propionil]-2',3'-didesoxi-3' -fluoro guano-sina; 5'-O-[(R)-2,3-bis-(L-isoleuciloxi)propionil]-2',3'-didesoxi-3'-fluorogua-nosina; y sus sales farmacéuticamente aceptables..

5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque es 5'-O-[(R)-2,3-bis-(L-valiloxi)propionil]-2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina.

6.- Una composición anti-VIH o anti-VHB, caracterizada porque comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y un portador farmacéuticamente aceptable para él.

7.- Una composición antiviral de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque comprende adicionalmente un antiviral adicional, seleccionado de AZT, ddl, ddC, d4T, 3TC, abacavir, H2G, ABT 606, foscarnet, ritonavir, indinavir, saquinavir, nevirapine, delaviridine, efavirenz, Vértex VX 478/amprenavir o Agouron AG1343.

8.- Una composición antiviral de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque comprende adicionalmente un antiviral adicional, seleccionado de lamivudine, interferón, famciclovir, adefovir, lobucovir, BMS 200475 L-FMAU, FTC, DAPD o Nabi 3700001.

9.- El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de la s reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para tratar VIH o VHB.