KR0180565B1 - 2-아미노-9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린 에스테르 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 신규 2-아미노-9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린 에스테르 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 약제조성물에 관한 것이다.
상기식에서, R 및 R1은 각각 서로 같거나 다른 것으로 수소원자, 포르밀기, C1~C16의 알카노일기, 아로일기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알카노일기(이때 치환기는 할로겐원자 또는 C1∼ C3의 알킬기)이며, 단 R과 R1이 동시에 수소원자인 경우는 제외한다.

Description

2-아미노-9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린 에스테르 유도체
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 신규 2-아미노-9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린 에스테르 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 약제조성물에 관한 것이다.
상기식에서, R 및 R1은 각각 서로 같거나 다른 것으로 수소원자, 포르밀기, C1∼C16의 알카노일기, 아로일기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알카노일기(이때 치환기는 할로겐원자 또는 C1∼ C3의 알킬기)이며, 단 R과 R1이 동시에 수소원자인 경우는 제외한다.
유럽특허공개 제 83-72027 호에는 겐시클로비르(ganciclovir)로 불리워지는 9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)구아닌을 비롯하여 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 겐시클로비르의 특정 에스테르 화합물이 개시되어 있다. 겐시클로비르(ganciclovir)는 허퍼스계(herpes family) 바이러스 특히 단순허피스(herpes simplex) 및 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus)에 대하여 강력한 활성을 나타내지만, 낮은 경구 생체이용율을 갖고 있어 매 12시간 간격으로 1시간씩 정맥주사하고 있다.
또한, 대한민국특허출원공고 제 91-442 호에는 생체내에 풍부하게 존재하고 있는 아데노신 데아미나제에 의해서 겐시클로비르로 대사되는 2-아미노-9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린이 개시된 바도 있다.
이에 본 발명의 발명자들은 신규 2-아미노-9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린 에스테르 유도체를 합성하였고, 이 화합물이 경구적 투여방법에 의해서도 우수한 생체이용율을 갖고 있어 생체내 혈중농도가 높음을 알게되었다. 따라서 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 적은 투여량으로도 혈장내에서 높은 겐시클로비르 농도를 유지함으로써 우수한 항바이러스활성을 나타내는 장점을 갖고 있다. 또한, 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 정맥주사가 아닌 경구투여에 의해서도 충분한 활성을 나타내는 바, 이로써 카테터(catheter)관련 감염 및 패혈증을 예방할 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 신규 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 그리고 이를 유효성분으로 하는 항바이어스제를 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 2-아미노-9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린 에스테르 유도체를 그 특징으로 한다.
상기식에서, R 및 R1은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 항바이러스제를 포함한다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 우수한 항바이러스 활성을 갖는 상기 구조식(I)로 표시되는 2-아미노-9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린 에스테르 유도체에 관한 것이며, 상기 구조식(I)의 화합물에 있어서 바람직하기로는 R 및 R1이 각각 수소원자, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 팔미토일기 또는 벤조일기인 경우이다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 2-아미노-9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린 에스테르 유도체의 대표적인 예는 다음과 같다:
또한, 본 발명의 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 다음 반응식에 나타낸 바와 같이 다음 구조식(II)로 표시되는 2-아미노-9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린을 에스테르화반응시켜 쉽게 제조할 수 있다.
상기식에서, R 및 R1은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 에스테르화반응에서 출발물질로 사용된 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물은 공지화합물로서 공지의 방법에 의해 쉽게 제조하여 사용할 수 있다[김대기 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, 1309 ∼ 1312(1994) ].
본 발명에서 목적으로 하는 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 제조하기 위해서는 N,N-디메틸포름아마이드 용매하에서 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물 1 몰에 산 무수물 1 ∼ 10 몰비와 4-디메틸아미노피리딘 0.05 ∼ 0.5 몰비를 0 ∼ 50℃ 온도로 0.5 ∼ 5 시간동안 에스테르화 반응시킨다. 이때 사용되는 산 무수물에 의해 본 발명에 따른 구조식(I)로 표시되는 화합물에 R, R1, 또는 R과 R1을 동시에 도입하게 된다. 산 무수물은 R2O또는 R1 2O으로 표시되고, 이를 보다 구체화하면 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물, 또는 이소부티르산 무수물 등이다.
상기 제조과정에 의해 제조된 본 발명의 목적화합물인 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물의 분리 ·정제는 통상의 방법 즉, MPLC 등의 크로마토그래피법 또는 재결정에 의한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 통상의 방법에 의해 약제학적으로 가능한 염으로 제조할 수 있다. 이러한 염의 종류로는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알카리금속염; 마그네슘염 등과 같은 알카리토금속염; 암모늄염, 메틸암모늄염, 디메틸암모늄염, 트리메틸암모늄염, 테트라메틸암모늄염 등과 같은 암모늄염이 있다.
또한 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 허피스계(herpes family) 바이러스 특히 단순허피스(herpes simplex) 및 사이토메칼로바이러스(cytomegalovirus)에 의한 감염을 예방할 목적으로 또는 이러한 바이러스에 의해 발생되는 전염병을 치료할 목적으로 경구투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물의 유효 투입량은 환자의 나이. 신체조건, 몸무게 등에 의해 매우 다양해질 수 있지만, 일반적으로 1 내지 100mg/kg(몸무게)/1일 범위내에서 투입되며 바람직하기로는 5 내지 50 mg/kg(몸무게)/1일 범위이다. 그리고 1일 유효투입량 범위내에서 하루에 한번 또는 하루에 여러번 나누어 투입할 수도 있다.
또한 본 발명에 따른 상기 구조식(T)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 적당한 담체, 부형제 및 다른 부가제와 함께 약제학적 조성물을 제조한다. 이때 담체로는 락토스, 카올린, 슈크로스, 결정성 셀룰로스, 옥수수 전분, 탈크, 펙틴, 아가, 스테아르산, 전분 글리콜산 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 레시틴, 염화나트륨 등의 고체담체와 글리세린, 땅콩유, 폴리비닐피롤리돈, 을리브유, 에탄올, 벤질알콜, 프로필렌글리콜 등의 액체담체를 사용한다.
또한, 본 발명의 항바이러스제는 다양한 형태로 제조될 수 있는 바, 예를들면 고체담체를 사용할 경우 정제, 캡슐, 분말, 과립제, 좌약, 트로케제 등으로 제조할 수 있으며, 액체담체를 사용할 경우 유액, 시럽, 연질 젤라틴 캡슐, 겔, 페이스트, 주사액 등으로 약제화할 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 경구투여 방법에 의해서 혈장내 겐시클로비르의 혈장 농도를 극대화하고, 허피스계(herpes family) 바이러스 특히 단순허피스(herpes simplex) 및 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus)에 대하여 강력한 활성을 갖으므로 항바이러스제의 유효성분으로 매우 유용하다.
이와같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[2-아미노-9- (1,3-디 아세톡시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린(화합물번호 1)의 제조]
2-아미노-9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린(1.03 g, 4.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(이하, DMF라함; 40 ㎖)에 녹인다음, 여기에 4-디메틸아미노피리딘(이하, DMAP라함;49 mg, 0.4 mmol)과 아세트산 무수물(2.45 g, 24.0 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물은 상온에서 1시간 교반한 다음, 감압증류시켜 잔사를 얻었다. 잔사는 용출용액으로서 메탄올-클로로포름(1 : 9)을 사용하여 실리카겔 MPLC 분리하고, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정한 결과 목적 화합물 1.29 g을 얻었다.
[실시예 2]
[2-아미노-9- (1,3-디프로피오닐옥시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린(화합물 번호 2)의 제조]
상기 실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 아세트산 무수물 대신에 프로피온산 무수물을 사용하였다.
[실시예 3]
[2-아미노-9-(1,3-디부티릴옥시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린(화합물번호 3)의 제조]
상기 실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 아세트산 무수물 대신에 부티르산 무수물을 사용하였다.
[실시예 4]
[2-아미노-9- (1,3-디이소부티릴옥시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린(화합물 번호 4)의 제조]
상기 실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 아세트산 무수물 대신에 이소부티르산 무수물을 사용하였다.
[실시예 5]
[2-아미노-9-(1-아세톡시-3-하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린 (화합물번호 5)의 제조]
상기 실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합몰을 제조하되, 다만 1 몰당량에 해당하는 아세트산 무수물(4.0 mmol)을 사용하였다.
[실시예 6]
[2-아미노-9-(1-프로피오닐옥시-3-하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린(화합물번호 6)의 제조]
상기 실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 1 몰당량에 해당하는 프로피온산 무수물(4.0 mmol)을 사용하였다.
[실시예 7]
[2-아미노-9-(1-부티릴옥시-3-하이드록시-2-프로폭시메틸) -6-플루오로퓨린(화합물번호 7)의 제조]
상기 실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 1 몰당량에 해당하는 부티르산 무수물(4.0 mmol)을 사용하였다.
[실시예 8]
[2-아미노-9-(1-이소부티릴옥시-3-하이드록시 -2-프로폭시메틸) -6-플루오로퓨린(화합물번호 8)의 제조]
상기 실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 1 몰당량에 해당하는 이소부티르산 무수물(4.0 mmol)을 사용하였다.
다음은 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하고 있는 약제조성물을 제조한 예로서, 경우에 따라서 본 발명의 구조식(I)로 표시되는 또다른 화합물로 대체할 수도 있다.
유효성분, 락토스 및 전분을 혼합하고 폴리비닐피롤리돈 용액과 함께 잘게 부수어 습윤 조립상을 제조한 다음, 건조 및 체로 잘게 친 후 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 정제를 제조하였다.
유효성분, 락토스 및 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하고 폴리비닐피롤리돈 용액과 함께 잘게 부수어 습윤 조립상을 제조한 다음, 건조 및 체로 잘게 친 후 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 경질 젤라틴캡슐에 넣어 캡슐제를 만들었다.
[실험예]
[경구투여에 의한 생체이용율 측정]
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물의 생체이용율을 측정하기 위하여 체중 25 ~ 30g의 자성 ICR계 랫트에 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 100 μmol/kg 농도로 경구투여한 다음, HPLC를 사용하여 혈중 겐시클로비르의 총량을 측정하였다. 경구투여한지 15분, 30분, 45분, 60분 및 120분이 경과한 싯점에서 5마리 쥐를 에테르 마취시키고 심장천자(cardiac puncture)를 사용하여 채혈하였다. 각각의 쥐로부터 혈액(0.2㎖)을 채혈하여 합한 다음 2배 부피비에 해당하는 12 %(w/v) 트리클로로아세트산으로 즉시 처리하고, 1/5 부피비의 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화시켰다. 3,400 rpm에서 20분동안 원심분리하여 침전물을 제거하고 상층액을 취하였다. 상층액에 400 mM 암모늄 아세테이트(pH 6.0) 동량을 투입하여 완충시킨 다음, HPLC로 분석하였다.
HPLC 분석시 적절한 보호컬럼이 장착된 C18대칭성 컬럼을 사용하여 1 ㎖/분의 용출속도로 다음과 같은 3단계 과정을 거쳤다. 1단계, 99% 완충액A(10 mM 인산칼륨 완충액, pH 7.0)와 1% 완충액B(80% 메탄올/10 mM 인산칼륨 완충액, pH 7.0)으로 5분동안 용출하는 과정; 2단계, 99% 완충액A와 1% 완충액B를 5% 완충액A와 95% 완충액B로 25분 선형회귀하는 과정; 3단계, 5% 완충액A와 95% 완충액B로 4분동안 용출하는 과정을 거친다. 각 샘플을 주입시키기에 앞서서, 컬럼에 99% 완충액A와 1% 완충액B을 10분동안 흘려준다. 컬럼 용출액의 UV흡수띠는 287 nm에서 관측하였다. 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물의 경구투여에 의한 생체이용율은 혈액중에 존재하는 겐시클로비르의 농도로서 비교하였으며, 그 결과는 다음 표에 나타내었다.
상기 표의 결과에 의하면, 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 경구 투여후 생체내에서 신속히 흡수되고 겐시클로비르로 광범위하게 전환되며, 혈중 최대농도를 나타내는 시간은 경구투여후 약 15분경이 경과한 때이다. 또한, 화합물번호 8를 투여한 경우 혈중 겐시클로비르의 최대 평균농도가 7.88 ㎍/㎖인 반면에, 겐시클로비르를 투여한 경우 혈중 최대 평균농도가 1.51 ㎍/㎖ 로서 매우 낮다.

Claims (6)

  1. 다음 구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 이들띄 약제학적으로 허용 가능한 염.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 서로 같거나 다른 것으로 수소원자, 포르밀기, C1∼ C16의 알카노일기, 아로일기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알카노일기(이때 치환기는 할로겐원자 또는 C1∼ C3의 알킬기)이며, 단 R과 R1이 동시에 수소원자인 경우는 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 2-아미노-9-(1,3-디아세톡시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 2-아미노-9-(1-아세톡시-3-하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 2-아미노-9-(1-이소부티릴옥시-3-하이드록시-2-프로폭시메틸)-6-플루오로퓨린 또는 이들의 약재학적으로 허용 가능한 염.
  5. 다음 구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 항바이러스제.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 상기 특허청구의 범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 바이러스가 허피스계(herpes family) 바이러스인 것임을 특징으로 하는 항바이러스제.
    상기식에서, R 및 R1은 각각 상기 특허청구의 범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
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