KR0180566B1 - 2-아미노-6-플루오로-9-(2-하이드록시에톡시메틸)퓨린 에스테르 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 신규 2-아미노-6-플루오로-9-(하이드록시에톡시메틸)퓨린 에스테르 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 약제조성물에 관한 것이다.
상기식에서, R은 C1~C16의 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C1~C16의 아르알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이며, 이때 치환기는 C1~C5의 알킬기 또는 할로겐원자이다.

Description

2-아미노-6-플루오로-9-(2-하이드록시에톡시메틸)퓨린 에스테르 유도체
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 신규 2-아미노-6-플루오로-9-(2-하이드록시에톡시메틸)퓨린 에스테르 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 악제조성물에 관한 것이다.
상기식에서, R은 C1~C16의 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C1~C16의 아르알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이며, 이때 치환기는 C1~C5의 알킬기 또는 할로겐원자이다.
영국특허 제1,523,865호 및 미국특허 제4,199,574호에는 아사이클로비르(acyclovir)로 불리워지는 9-(2-하이드록시에톡시메틸)구아닌이 개시되어 있다.
아사이클로비르(acyclovir)는 허피스 바이러스(herpes viruses)에 대하여 강력한 활성을 나타내지만[H. J. Schaeffer et al Nature, 272, 583~585(1978)], 경구투여시 위장관으로 소량(인간의 경우 15~20%)만이 흡수된다. 즉, 아사이클로비르의 경우 생체이용율이 매우 낮으므로 항바이러스활성을 나타낼 수 있을 정도의 혈중농도를 유지하기 위해서는 과량의 약물이 투여되어야만 한다.
또한, 대한민국특허출원공고 제91-442호에는 생체내에 풍부하게 존재하고 있는 아데노신 데아미나제에 의해서 아사이클로비르로 쉽게 대사되는 2-아미노-6-플루오로-9-(2-하이드록시에톡시메틸)퓨린이 개시된 바도 있다.
이에 본 발명의 발명자들은 신규 2-아미노-6-플루오로-9-(2-하이드록시에톡시메틸)퓨린 에스테르 유도체를 합성하였고, 이 화합물이 경구적 투여방법에 의해서도 우수한 생체이용율을 갖고 있어 생체내 혈중농도가 높음을 알게 되었다. 따라서 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 적은 투여량으로도 혈장내에서 높은 아사이클로비르 농도를 유지함으로써 우수한 항바이러스활성을 나타내는 장점을 갖고 있다.
따라서 본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 신규 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 그리고 이를 유효성분으로 하는 항바이러스를 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 2-아미노-6-플루오로-9-(2-하이드록시에톡시메틸)퓨린 에스테르 유도체를 그 특징으로 한다.
상기식에서, R은 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 항바이러스제를 포함한다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 우수한 항바이러스 활성을 갖는 상기 구조식(I)로 표시되는 2-아미노-6-플루오로-9-(2-하이드록시에톡시메틸)퓨린 에스테르 유도체에 관한 것이며, 상기 구조식(I)의 화합물에 있어서 바람직하기로는 R이 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 페닐기 또는 벤질기인 경우이다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 2-아미노-6-플루오로-9-(2-하이드록시에톡시메틸)퓨린 에스테르 유도체의 대표적인 예는 다음과 같다 :
2-아미노-6-플루오로-9-(2-아세톡시에톡시메틸)퓨린,
2-아미노-6-플루오로-9-(2-프로피오닐옥세에톡시메틸)퓨린,
2-아미노-6-플루오로-9-(2-부티릴옥시에톡시메틸)퓨린,
2-아미노-6-플루오로-9-(2-이소부티릴옥시에톡시메틸)퓨린,
2-아미노-6-플루오로-9-(2-벤조일옥시에톡시메틸)퓨린, 그리고
2-아미노-6-플루오로-9-(2-벤조일옥시에톡시메틸)퓨린이다.
또한, 본 발명의 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 다음 반응식에 나타낸 바와 같이 다음 구조식(II)로 표시되는 2-아미노-6-플루오로-9-(2-하이드록시에톡시메틸)퓨린을 산 무수물과 아실화반응(acylation)시켜 쉽게 제조할 수 있다.
상기식에서, R은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 아실화반응에서 출발물질로 사용된 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물은 공기 화합물로서 공지의 방법에 의해 쉽게 제조하여 사용할 수 있다[김대기 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, 1309~1312(1994)].
본 발명에서 목적으로 하는 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 제조하기 위해서는 N,N-디메틸포름아마이드(DMF) 용매하에서 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물 1 몰에 산 무수물 1~10 몰비와 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.05~0.5 몰비를 0~50℃ 온도로 0.5~24 시간동안 아실화반응시킨다. 이때 산 무수물[(RCO)2O]에 의해 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물에 R이 도입되는 바, 본 발명에서 사용될 수 있는 산 무수물을 보다 구체화하면 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물, 이소부티르산 무수물, 또는 벤조산 무수물 등이다.
상기 제조과정에 의해 제조된 본 발명의 목적화합물인 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물의 분리·정제는 통상의 방법 즉, MPLC 등의 크로마토그래피법 또는 재결정에 의한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 통상의 방법에 의해 약제학적으로 가능한 염으로 제조할 수 있다. 이러한 염의 종류로는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알카리금속염; 마그네슘염 등과 같은 알카리토금속염; 암모늄염, 메틸암모늄염, 디메틸암모늄염, 트리메틸암모늄염, 테트라메틸암모늄염 등과 같은 암모늄염이 있다.
또한 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 허피스 바이러스(herpes viruses)에 의해 감염을 예방할 목적으로 또는 이러한 바이러스에 의해 발생되는 전염병을 치료할 목적으로 경구투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물의 유효 투여량은 환자의 나이, 신체조건, 몸무게 등에 의해 매우 다양해질 수 있지만, 일반적으로 1 내지 100 mg/kg(몸무게)/1일 범위내에서 투입되며 바람직하기로는 5 내지 50 mg/kg(몸무게/1일 범위이다. 그리고 1일 유효투입략 범위내에서 하루에 한번 또는 여러번 나누어 투입할 수도 있다.
또한 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 저당한 담체, 부형체 및 다른 부가제와 함께 약제학적 조성물을 제조한다. 이때 담체로는 락토스, 카올린, 슈크로스, 결정성 셀룰로스, 옥수수 전분, 탈크, 펙틴, 아가, 스테아르산, 전분 글리콜산 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 레시틴, 염화나트륨 등의 고체담체와 글리세린, 땅콩유, 폴리비닐필롤리돈, 올리브유, 에탄올, 벤질알콜, 프로필렌글리콜 등의 액체담체를 사용한다.
또한, 본 발명의 항바이러스제는 다양한 형태로 제조될 수 있는 바, 예를들면 고체담체를 사용할 경우 정제, 캡슐, 분말, 과립제, 좌약, 트로케제 등으로 제조할 수 있으며, 액체담체를 사용할 경우 유액, 시럽, 연질 젤라틴 캡슐, 겔, 페이스트, 주사액 등으로 약제화 할 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 경구투여 방법에 의해 포유류에 투여했을 때 뇨(尿, urine)중의 아사이클로비르 농도를 극대화하고, 허피스 바이러스(herpes viruese)에 대하여 강력한 활성을 갖으므로 항바이러스제의 유효성분으로 매우 유용하다.
이와같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 거은 아니다.
[실시예 1]
[2-아미노-6-플루오로-9-(2-아세톡시에톡시메틸)퓨린 (화합물번호 1)의 제조]
2-아미노-6-플루오로-9-(2-하이드록시에톡시메틸)퓨린 (0.91 g, 4.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF라함; 20㎖)에 녹인 다음, 여기에 4-디메틸아미노피리딘(이하, DMAP라함; 49 mg, 0.4 mmol)과 아세트산 무수물(1.23 g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물은 상온에서 1시간 교반한 다음, 감압증류시켜 잔사를 얻었다. 잔사는 용출용액으로서 메탄올-클로로포름(1:9)을 사용하여 실리카겔 MPLC 분리하고, 에틸아세테이트-헥산으로 재결정한 결과 모걱 화합물 1.01 g을 얻었다.
[실시예 2]
[2-아미노-6-플루오로-9-(2-프로피오닐옥시에톡시메틸)퓨린 (화합물번호 2)의 제조]
상기 실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 아세트산 무수물 대신에 프로피온산 무수물을 사용하였다.
[실시예 3]
[2-아미노-6-플루오로-9-(2-부티릴옥시에톡시메틸)퓨린 화합물번호 3)의 제조]
상기 실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 아세트산 무수물 대신에 부티르산 무수물을 사용하였다.
[실시예 4]
[2-아미노-6-플루오로-9-(2-이소부티릴옥시에톡시메틸)퓨린 화합물번호 4)의 제조]
상기 실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 아세트산 무수물 대신에 이소부티르산 무수물을 사용하였다.
[실시예 5]
[2-아미노-6-플루오로-9-(2-벤조일옥시에톡시메틸)퓨린 화합물번호 5)의 제조]
상기 실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 아세트산 무수물 대신에 벤조산 무수물을 사용하였다.
다음은 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하고 있는 약제조성물을 제조한 예로서, 경우에 따라서 본 발명의 구조식(I)로 표시되는 또 다른 화합물로 대체할 수도 있다.
[약제조성물]
유효성분, 락토스 및 전분을 혼합하고 폴리비닐피롤리돈 용액과 함께 잘게 부수어 습윤 조립상을 제조한 다음, 건조 및 체로 잘게 친 후 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 정제를 제조하였다.
유효성분, 락토스 및 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하고 폴리비닐피롤리돈 용액과 함께 잘게 부수어 습윤 조립상을 제조한 다음, 건조 및 체로 잘게 친 후 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 경질 젤라틴캡슐에 넣어 캡슐제를 만들었다.
[실험예]
[경구투여에 의한 생체이용율 측정]
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물의 생체이용율은 HPLC를 사용하여 뇨(urine)중의 아사이클로비르의 총량을 측정함으로써 결정하였다. 체중 150~200 g의 자성 스프랑그-다우리(Sprague-Dawley)계 랫트에 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물 각각을 100 μmol/kg의 농도로 경구투여한 다음, 대사성 케이지에 48시간동안 뇨를 채취하였다. 박테리아 성장을 방지하기 위하여 뇨를 수집하기에 앞서서 뇨수집 용기 각각에 5% 소듐 아자이드 용액을 첨가하는데, 뇨 100㎖ 수집시 5% 소듐 아자이드 용액 0.4㎖를 첨가하였다. 채취된 뇨는 여과(0.45㎛)한 다음, HPLC를 사용하여 뇨(urine)중의 아사이클로비르 농도를 측정하였다.
HPLC 분석시 적절한 보호컬럼이 장착된 C18대칭성 컬럼을 사용하여 1㎖/분의 용출속도로 다음과 같은 3단계 과정을 거쳤다. 1단계, 100% 완충액 A(0.1% 인산)으로 10분동안 용출하는 과정; 2단계, 100% 완충액 A를 55% 완충액 A와 45% 완충액 B(80% 아세토니트릴/0.1% 인산)로 25분 선형회귀하는 과정; 3단계, 55% 완충액 A와 45% 완충액 B로 4분동안 용출하는 과정을 거친다. 각 샘을을 주입시키기에 앞서서, 컬럼에 100% 완충액 A를 10분동안 흘려준다. 컬럼 용출액의 UV흡수띠는 248nm에서 관측하였다. 각 화합물에 대한 경구투여에 의한 생체이용율은 뇨중에 존재하는 아사이클로비르의 농도로서 비교하였으며, 두마리 랫트의 뇨로 부터 회수된 아사이클로비르의 회수량은 다음표에 나타내었다.
상기 표의 결과에 의하면, 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 경구투여후 생테내에서 신속히 흡수되고 아사이클로비르로 신속히 전환된다. 화합물번호 4를 경구투여하고 48시간동안 수집한 뇨(urine)중의 아사이클로비르의 회수율이 51%인 반면에, 아사이클로비르를 투여한 경우 뇨(urine)중의 아사이클로비르의 회수율이 9%로서 매우 낮다.

Claims (7)

  1. 다음 구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    상기식에서, R은 C1~C16의 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C1~C16의 아르알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이며, 이때 치환기는 C1~C5의 알킬기 또는 할로겐원자이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 2-아미노-6-플루오로-9-(2-아세톡시에톡시메틸)퓨린 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 2-아미노-6-플루오로-9-(2-프로피오닐옥시에톡시메틸)퓨린 또는 이들이 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 2-아미노-6-플루오로-9-(2-부티릴옥시에톡시메틸)퓨린 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 2-아미노-6-플루오로-9-(2-이소부티릴옥시에톡시메틸)퓨린 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 다음 구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 항바이러스제.
    상기식에서, R은 상기 특허청구의 범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 바이러스가 허피스계(herpes family) 바이러스인 것임을 특징으로 하는 항바이러스제.
    상기식에서, R은 상기 특허청구의 범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
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