MXPA04001185A - Agonistas del receptor de adenosina a3. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos novedosos de la Formula I que son agonistas del receptor de adenosina A3, utiles para el tratamiento de diversos estados de enfermedades, incluyendo cancer, isquemia cardiaca, leucopenia y neutropenia. La Formula (I) en donde: R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido; R1 es R4Z-Y-C=C- o pirazolilo opcionalmente sustituido: en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido, Z es oxigeno, azufre o RH-, y R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R3 es hidroximetilo o C(O)-NR5R6; en donde R5 y R6 son independientemente hidrogeno o alquilo inferior.

Description

AGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A3 Campo de la Invención La prioridad es reclamada con la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. de Serie 60/311,069 presentada el 8 de agosto del 2001, la descripción completa la cual se incorpora en la presente por referencia. Esta invención se relaciona con agonistas del receptor de la adenosina A3 que son útiles en el tratamiento de los trastornos neurológicos, cardíacos y otros trastornos proliferativos celulares. La presente invención también se relaciona con métodos para la preparación de tales compuestos, y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes de la Invención La adenosina es un nucleósido que se presenta en forma natural, el cual ejerce sus efectos biológicos al interactuar con una familia de receptores de adenosina conocidos como A-i, A2a, A2b y A3, todos de los cuales modulan procesos fisiológicos importantes. Por ejemplo, la estimulación de los receptores de la adenosina A-¡ acorta la duración y disminuye la amplitud del potencial de acción de las células nodales AV, y por lo tanto prolonga el período refractario de la célula nodal AV. De esta forma, la estimulación de receptores Ai proporcionan un método para el tratamiento de taquicardias supraventriculares, incluyendo la terminación de taquicardias reentrantes nodales, y el control de la velocidad ventricular durante la fibrilación y aleteo atriales o auriculares. Los receptores de la adenosina A2A modulan la vasodilatación coronaria, los receptores A2 B han sido implicados en la activación masto-celular, asma, vasodilatación, regulación de crecimiento celular, función intestinal y modulación de la neurosecreción (Véase Receptores de Adenosina A2 B como Objetivos Terapéuticos, (Adenosine A2 B Receptors as Therapeutic Targets), Drug Dev Res 45: 1 98; Feoktistov et al. , Trends Pharmacol Sci 1 9: 148-1 53). Los receptores de adenosina A3 modulan los procesos de proliferación celular. E particular, los compuestos que son agonistas del receptor A3 tienen utilidad en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, enfermedades cardíacas, infertilidad, enfermedad renal, y trastornos del sistema nervioso central (SNC). Adicionalmente, los agonistas del receptor A3 estimulan la proliferación celular de la médula ósea, e inducen así la secreción de G-CSF en el cuerpo. Por consiguiente, los agonistas del receptor A3 son útiles para contrarrestar el efecto secundario tóxico de las drogas, en particular drogas quimioterapéuticas, como leucopenia y neutropenia. Se han reportado pocos ligandos para el receptor de adenosina A3. Algunos derivados de adenosina N6-sustituidos no selectivos se han descrito como agonistas para el receptor A3, incluyendo APNEA (N6-2-(4-aminofenil)etiladenosina), la cual se ha utilizado con éxito como un radioligando en su forma yodada (Zhou et al. ). Sin embargo, antagonistas del receptor A-i y A2 de xantina y sin xantina típicos no parecen unirse a este receptor (Zhou et al. ). Por consiguiente, se desea proporcionar compuestos que sean agonistas del receptor A3. De preferencia, los compuestos podrían ser selectivos del receptor A3, evitando así efectos secundarios provocados por la interacción con receptores de adenosina distintos. Sumario de la Invención Es un objeto de esta invención proporcionan agonistas del receptor A3. Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención se relaciona con compuestos de Fórmula I : Fórmula I en donde: R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido; R2 es R4-Z-Y-C=C- o pirazolilo opcionalmente sustituido: en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido, Z es oxígeno, azufre o -NH-, y R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R3 es hidroximetilo o -C(0)-NR5R6; en donde R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y sus sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables. U n segundo aspecto de esta invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula 1 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un tercer aspecto de esta invención se relaciona con un método para utilizar los compuestos de Fórmula I en el tratamiento de una enfermedad o condición en un mamífero que puede tratarse provechosamente con un agonista del receptor A3, que comprende administrar a un mam ífero que necesita del mismo, una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I . Tales enfermedades incluyen , pero no están limitadas a, cáncer, isquemia renal y cardíaca, trastornos neurodegenerativos, infertilidad, neutropenia, enfermedades renales, y trastornos del SNC. U n cuarto aspecto de esta invención se relaciona con métodos para la preparación de los compuestos de Fórmula I . De los compuestos de Fórmula I , una clase preferida incluye aquellos en donde R2 es pirazol-1 -ilo opcionalmente sustituido, especialmente donde R es alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido , R3 es hidroximetilo, y X es un enlace covalente. De estos compuestos, un grupo preferido incluye aquellos compuestos en donde R2 es pirazol-1 -ilo sustituido por alquilo inferior opcionalmente sustituido, éster, aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido. U n subgrupo preferido incluye aquellos compuestos en donde R2 es pirazol-1 -ilo sustituido por feniio opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido, y R es alquilo opcionalmente sustituido. Más preferidos son aquellos compuestos en donde R1 es alquilo inferior de 1 -3 átomos de carbono y R2 es pirazol-1 -ilo sustituido por feniio o bencilo que tiene sustituciones de metoxi o cloro. U n segundo subgrupo preferido incluye aquellos compuestos en donde R2 es pirazol-1 -ilo sustituido por heteroarilo opcionalmente sustituido y R es alquilo opcionalmente sustituido. Más preferidos son aquellos compuestos en donde R1 es alquilo inferior de 1 -3 átomos de carbono y R2 es pirazol-1 -ilo sustituido por piridina. Un tercer grupo preferido incluye aquellos compuestos en donde R2 es pirazol-1 -ilo sustituido por feniio opcionalmente sustituido, R1 es feniio opcionalmente sustituido, y X es alquileno. Más preferidos son aquellos compuestos en donde R es 3-yodofenilo, especialmente donde X es metileno. U na segunda clase preferida incluye compuestos en donde R2 es pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido por feniio opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido, especialmente donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido y X es un enlace covalente. Más preferidos son aquellos compuestos en donde R1 es alquilo inferior. Una tercer clase preferida incluye aquellos compuestos en donde R2 es R4-Z-Y-C=C-, especialmente donde R4 es fenilo opcionalmente sustituido y Y es alquileno de 1 , 2 ó 3 átomos de carbono. De estos compuestos, un grupo preferido incluye aquellos compuestos en donde R4 es fenilo opcionalmente sustituido por metoxi o cloro, y Y es metileno, R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, R3 es hidroxi , X es un enlace covalente, y Z es oxígeno. Definiciones v Parámetros Generales Como se utiliza en la presente especificación, las siguientes palabras y frases son generalmente pretendidas por tener los significados establecidos más adelante, excepto hasta el punto que el contexto en el cual se utilizan, se indican de otra manera. El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos saturada monoradical ramificada o no ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, y similares. El término "alquilo sustituido" se refiere a: 1 ) un grupo alquilo como se define anteriormente, que tiene 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, de preferencia 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amlno, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol , alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo , heterociclooxi , hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se restrinjan de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxi , carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi , halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, · arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o un grupo alquilo como se define anteriormente que es interrumpido por 1 -1 0 átomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y N Ra-, donde Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden ser opcionalmente además sustituidos por alquilo, alcoxi , halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o un grupo alquilo como se define anteriormente que tiene 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes como se define anteriormente y es también Interrumpido por 1 -1 0 átomos como se define anteriormente. El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburos saturada monoradical ramificada o no ramificada que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo y similares. El término "alquilo inferior sustituido" se refiere a un alquilo inferior como se define anteriormente que tiene 1 a 5 sustituyentes, de preferencia 1 , 2 ó 3 sustituyentes, como se define para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se define anteriormente que es interrumpido por 1 , 2, 3, 4 ó 5 átomos como se define para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se define anteriormente que tiene 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes como se define anteriormente y es también interrumpido por 1 , 2, 3, 4 ó 5 átomos como se define anteriormente. El término "alquileno" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburos saturada ramificada o no ramificada, de preferencia que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia 1 -10 átomos de carbono, de más preferencia 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos como metileno (-CH2), eíileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y similares. El término "alquileno inferior" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburos saturada ramificada o no ramificada, de preferencia que tiene de 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. El término "alquileno sustituido" se refiere a: (1 ) un grupo alquileno como se define anteriormente, que tiene 1 , 2, 3 , 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxl , amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi , carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol , alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se restrinjan de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o un grupo alquileno como se define anteriormente que es interrumpido por 1 -20 átomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y N Ra-, donde Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o un grupo alquileno como se define anteriormente que tiene 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes como se define anteriormente y es también interrumpido por 1 -20 átomos como se define anteriormente. Ejemplos de alquílenos sustituidos son clorometileno (-CH(CI)-), aminoetileno (-CH (N H2)CH2-), metilaminoetileno (-CH(N H Me)CH2-), isómeros de 2- carboxipropileno (-CH2CH(C02H)CH2-) , etoxietilo (-CH2CH20- CH2CH2-), etilmetilaminoetilo (-CH2CH2N (CH3)CH2CH2-), 1 - etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CHzCHzO-CHaCHz-OCHzCHa- OCH2CH2-), y similares. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo covalentemente unido a un grupo alquileno, donde arilo y alquileno son definidos en la presente. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido covalentemente unido a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Tales grupos aralquilo se ejemplifican por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil)propilo, y similares. El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, donde R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son como se definen en la presente. Grupos alcoxi preferidos son alquil-O- e incluyen, a manera de ejemplo , metoxi, etoxi , n-propoxi , iso-propoxi, n-butoxi, ter-butoxi , sec-butoxi, n-pentox¡ , n-hexoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, y similares. El término "alquiltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es como se define para alcoxi. El término "alquenilo" se refiere a un monoradical de un grupo de hidrocarburos insaturado ramificado o no ramificado, de preferencia que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, de más preferencia de 2 a 10 átomos de carbono y aún de más preferencia de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene 1 -6, de preferencia 1 , enlace doble (vinilo). Grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH=CH2), 1 -propileno y alilo (-CH2CH=CH2) , isopropileno (-C(CH3)=C H2), biciclo[2.2.1 ]hepteno, y similares. En caso que alquenilo esté unido a nitrógeno , el enlace doble no puede ser alfa con el nitrógeno. El término "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo como se define anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se define anteriormente que tiene 1 , 2, 3 , 4 ó 5 sustituyentes, y de preferencia 1 , 2, ó 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi , amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi , ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se restrinjan de otra manera por la definición , todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi , halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y — S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "alquinilo" se refiere a un monoradical de un hidrocarburo insaturado, de preferencia que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, de más preferencia de 2 a 1 0 átomos de carbono y aún de más preferencia de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y de preferencia de 1 -6 sitios de insaturación de acetileno (enlace triple). Grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, (-C=CH), propargilo (o propinilo, -C=CCH3), y similares. En caso que alquinilo esté unido a nitrógeno, el enlace triple no puede ser alfa con el nitrógeno. El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se define anteriormente que tiene 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y de preferencia 1 , 2, ó 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi , amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi , ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxl, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se restrinjan de otra manera por la definición , todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o donde ambos grupos R están unidos para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que se restrinjan de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi , halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "éster" o "carboxiéster" se refiere al grupo -C(0)OR, donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, que puede ser opcionalmente además sustituido por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "acilamino" se refiere al grupo -N RC(0)R donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden ser opcionalmente además sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "aciloxi" se refiere a los grupos -0(0)C-alquilo, -0(0)C-cicloalquilo, -0(0)C-arilo, -0(0)C-heteroar¡lo, y -0(0)C-heterociclilo. A menos que se restrinja de otra manera por la definición , todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo), o anillos condensados múltiples (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares. A menos que se restrinja de otra manera por la definición para el sustituyente arilo, tales grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, de preferencia 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi , amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteróariloxi, heterociclilo, heterociclooxi , hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se restrinjan de otra manera por la definición , todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxi , carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi , halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- en donde el grupo arilo es como se define anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se define anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es como se define para arilo. El término "amino" se refiere al grupo -N H2. El término "amino sustituido" se refiere al grupo -N RR donde cada R independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo. A menos que se restrinjan de otra manera por la definición , todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(0)0- alquilo, -C(0)0-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo, son como se definen en la presente, y pueden ser opcionalmente además sustituidos por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos desde 3 a 20 átomos de carbono que tienen un anillo cíclico simple o anillos condensados múltiples. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillo simple como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares, o estructuras de anillo múltiple como adamantilo, y biciclo[2.2.1]heptano, o grupos alquilo cíclicos con el cual se fusiona un grupo arilo, por ejemplo indano, y similares. El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y de preferencia 1 , 2, ó 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi , cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi , ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol , alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamlno, alcoxlamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se restrinjan de otra manera por la definición , todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro y yodo. El término "acilo" significa un grupo -C(0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático (por ejemplo, insaturado) que comprende de 1 a 1 5 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados . de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo. A menos que se restrinja de otra manera por la definición para el sustituyente heteroarilo, tales grupos heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, de preferencia 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi , cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi , amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (un alquiléster), ariltio, heteroarilo, heteroariltio, heterocicliltio, tiol , alquiltio, arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi , hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO- arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-ar¡lo y -S02-heteroanlo. A menos que se restrinjan de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroariio y n es 0, 1 ó 2. Tales grupos heteroariio pueden tener un anillo simple (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazol, o benzotienilo). Ejemplos de heterociclos y heteroarilos de nitrógeno incluyen , pero no están limitados a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol , indol, indazol , purina, quinolizina , isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol , fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares, como también compuestos heteroariio que contienen N-alcoxi-nitrógeno. Una selección para la definición de R4 en la Fórmula I es un heteroariio, a saber un pirazol opcionalmente sustituido. Esta definición se pretende para incluir pirazoles unidos: a) a través de la posición N 1 del pirazol, que es una porción o parte de pirazol-1 -ilo de la fórmula: en donde A representa el punto de unión con la posición 2 del compuesto de Fórmula I , y R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o aquellas sustituciones opcionales mostradas para el heteroarilo anterior; y b) a través de cualquier átomo de carbono del pirazol, que es un C-pirazolilo de la fórmula: en donde A representa el punto de unión con la posición 2 del compuesto de Fórmula I , y R8, R9 y R1 0 son independientemente hidrógeno o aquellas sustituciones opcionales mostradas para el heteroarilo anterior. Son preferidos el pirazol-1 -ilo opcionalmente sustituido y el pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido. Las sustituciones preferidas son hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroaralquilo opcionalmente sustituido.

El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-O-. El término "heterociclilo" se refiere a un grupo monoradical saturado o parcialmente saturado que tiene un anillo simple o anillos condensados múltiples, que tienen de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, de preferencia 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo. A menos que se restrinja de otra manera por la definición para el sustituyente eterocíclico, tales grupos eterocíclicos pueden ser opcionalmente sustituidos con 1 a 5, y de preferencia 1 , 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenílo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi , ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialq uilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se restrinjan de otra manera por la definición , todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxi , carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Los grupos heterocíclicos pueden tener un anillo simple o anillos condensados múltiples. Los heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, y similares. El término "tiol" se refiere al grupo -SH . El término "alquiltio sustituido" se refiere al grupo alquilo -S-sustituido. El término "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo en donde el grupo heteroarilo es como se define anteriormente incluyendo grupos heterociclo opcionalmente sustituidos como también se definen anteriormente. El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(0)R, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo -S(0)R, en donde R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, como se define en la presente. El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(0)2R, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un grupo -S(0)2R, en donde R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, como se define en la presente. El término "ceto" se refiere al grupo -C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)-. El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(0)-OH . "Opcional" u "opcionalmente" significa que el caso o circunstancia subsiguientemente descrito puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye ejemplos donde el caso o circunstancia ocurren y ejemplos en donde no ocurren. El término "compuesto de Fórmula I" es pretendido para abarcar los compuestos de la presente invención como se describen, y las sales farmacéuticamente aceptables, esteres farmacéuticamente aceptables, y profármacos de tales compuestos. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de Fórmula I que sea suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, cuando se administra a un mamífero que necesita de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y de la condición de la enfermedad a ser tratada, el peso y edad del sujeto, la severidad de la condición de la enfermedad, la forma de administración y similares, que puedan fácilmente ser determinados por un experto ordinario en la técnica. El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, incluyendo: (i) prevenir la enfermedad , es decir, provocar los síntomas clínicos de la enfermedad , no para contraerla; (ii) inhibir la enfermedad , es decir, detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o (iii) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos. En muchos casos, los compuestos de esta invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la eficacia y propiedades biológicas de los compuestos de Fórmula I , y los cuales no son biológicamente o de otra manera indeseables. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas, incluyen a modo de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilami nas, alquilaminas sustituidas, di(alquilo sustituido)aminas, tri(alquilo sustituido)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenilo sustituido)-aminas, tri(alquenilo sustituido)aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri (ciclo-a Iqu i l)a mi ñas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilamina disustituida, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri (cid o-alquenil)a minas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilamina disustituida, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas eterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di-y tri-aminas combinadas don de al menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y similares. Son incluidas también aminas donde los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocíclico o eteroarilo. Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, a manera de ejemplo solamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, Usina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares. Como se utiliza en la presente, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos de los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifungales, agentes isotónicos y que retrasan la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en cuanto a cualesquiera medios convencionales o agente, es incompatible con el ingrediente activo , es contemplado su uso en las composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse ingredientes activos complementarios en las composiciones. Nomenclatura La denominación y numeración de los compuestos de la presente invención se ilustra con un compuesto representativo de Fórmula I en donde R1 es metilo, R2 es 4-(4-metoxifenil)-pirazol-1 -ilo, R3 es hidroximetilo, y X es un enlace covalente: que es nombrado: (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolií]-6- (metilamino)purin-9-il}-oxolano-3,4-diol.

Síntesis de los Compuestos de Fórmula 1 Un ejemplo de un método para la preparación de los compuestos de Fórmula I , donde R2 es pirazol-1 -ilo opcionalmente sustituido se muestra en el Esquema de Reacción I . ESQU EMA DE REACCI ÓN I donde Ac es acetilo, y X es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido. Etapa 1 - Preparación de Fórmula (2) El compuesto de fórmula (2) se prepara por desplazamiento del 6-cloro de un compuesto de fórmula (I), el cual se prepara como se describe en J.F. Gorster y R. . Robins, J. Org. Chem. 1966, Vol. 31, 3258-62. El compuesto de fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R1XNH2, donde X es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido, en presencia de una base. La reacción se lleva a cabo en un solvente prótico inerte, por ejemplo metanol, etanol, n-butanol, y similares, a una temperatura de entre la temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura a reflujo, durante aproximadamente 12-48 horas. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el producto de fórmula (2) se aisla por medios convencionales, por ejemplo por eliminación del solvente bajo presión reducida, seguido por cromatografía del residuo en gel de sílice. Etapa 2 — Preparación de Fórmula (3) El compuesto de fórmula (2) se convierte a un compuesto de fórmula (3) por la reacción con hidrato de hidracina. La reacción se lleva a cabo sin solvente, u opcionalmente en un solvente prótico, por ejemplo etanol, a una temperatura de entre la temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura a reflujo, durante aproximadamente 12-48 horas. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el producto de fórmula (3) se aisla por medios convencionales, por ejemplo por eliminación de solvente bajo presión reducida y trituración del producto con éter. Alternativamente, el compuesto de Fórmula (3) se utiliza en la siguiente etapa sin purificación . Etapa 3 - Preparación de Fórmula I El compuesto de fórmula (3) se convierte a un compuesto de Fórmula I por la reacción con un derivado de 1 ,3-propanodiona opcionalmente sustituido de fórmula (4). La reacción se lleva a cabo al suspender el compuesto de fórmula (3) en un solvente prótico, de preferencia etanol, agregando el compuesto de fórmula (4), y llevando a reflujo la mezcla durante aproximadamente 2-1 6 horas. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el producto de Fórmula I se aisla por medios convencionales, por ejemplo extrayendo por filtración el producto. Por ejemplo, comenzando con un compuesto de fórmula (4) en donde R5 y R7 son hidrógeno y R6 es 4-metoxifenilo, proporciona un compuesto de Fórmula I en donde R2 es 4-metoxifenilpirazol-1 -ilo. Comenzando con un compuesto de fórmula (4) en donde R5 y R7 son hidrógeno y R6 es -C02Et, proporciona un compuesto de Fórmula I en donde R2 es 4-etoxicarbonilpirazol-1 - i I o . Este grupo áster puede ser luego hidrolizado bajo condiciones básicas para dar el ácido libre, que a su vez puede convertirse a derivados de ácido como amida opcionalmente sustituida por medios bien conocidos para aquellos expertos en la técnica, o por el método mostrado en el Esquema de Reacción IA.

ESQU EMA DE REACCIÓN 1A Etapa 1 - Protección del compuesto de Fórmula I donde R es Etoxicarbonilo El compuesto de Fórmula I en donde R6 es etoxicarbonilo se disuelve en un solvente polar, de preferencia DM F, y se agrega imidazol y cloruro de butildimetilsililo terciario. La reacción se lleva a cabo a u na temperatura de 50-1 00°C, durante aproximadamente 1 2- 48 horas. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el producto se aisla por medios convencionales, por ejemplo por eliminación del solvente bajo presión reducida, seguido por cromatografía de evaporización instantánea del residuo en gel de sílice. Etapa 2 - H idrólisis del Ester Etílico al Ácido Carboxílico El producto de la Etapa 1 se suspende en una mezcla de agua, un alcohol , y una base fuerte, de preferencia hidróxido de potasio en metanol . La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-40°C, de preferencia aproximadamente 25°C, durante aproximadamente 2-5 días, de preferencia aproximadamente 3 días. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el solvente se elimina bajo presión reducida, el residuo se acidifica a un pH de aproximadamente 5, y el producto se aisla por medios convencionales, por ejemplo por filtración . Etapa 3 - Preparación de una Amida El producto de la Etapa 2 se disuelve en un solvente inerte, de preferencia diclorometano, al cual se agrega HBTU , HOBt, N-metilmorfolina, una cantidad catalítica de DMAP, y una amina opcionalmente sustituida de fórmula H N RR, como se define anteriormente. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-40°C, de preferencia aproximadamente 25°C, durante aproximadamente 8-48 horas, de preferencia aproximadamente 24 horas. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el producto se aisla por medios convencionales. Etapa 4 - Desprotección El producto de la Etapa 2 se trata con una solución de fluoruro de amonio en metanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente la reflujo, durante aproximadamente 8-48 horas, de preferencia aproximadamente 24 horas. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el solvente se elimina bajo presión reducida, el residuo se acidifica a un pH de aproximadamente 5, y el producto " se aisla por medios convencionales, por ejemplo por CCF (cromatografía de capa fina) preparativa. U n ejemplo de un método para la preparación de los compuestos de Fórmula I donde R2 es pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido se muestra en el Esquema de Reacción II . Este método y otros métodos generales de preparación de derivados de pirazoI-4-ilo se muestran en la Patente de los Estados Unidos No. 6,214,807, la descripción completa de la cual se incorpora en la presente por referencia. 32 El material de partida de fórmula (5) se prepara por medios bien conocidos en la técnica. El intermediario de fórmula (9) se prepara como se muestra a continuación .

La condensación de una 1 ,3-diona de fórmula (a) con hidracina en un solvente apropiado proporciona un pirazol de fórmula (b), que es N-alquilado con un haluro apropiado de fórmula R8Hal para dar un compuesto de fórmula (c). La formación de un anión en la posición 4 con una base fuerte seguido por enfriamiento rápido con yodo proporciona el derivado de 4-yodo de fórmula (9) (F. Effenberger et al. J. Org . C em . (1 984), 49, 4687). El yodopirazol de fórmula (9) se convierte al compuesto correspondiente de fórmula (10) por acoplamiento mediado de paladio con el compuesto de fórmula (8) en presencia o ausencia de sales de cobre (K. Kato et al. J . Org. Chem. 1997, 62, 6833-6841 ; Palladium Reagents and Catalysts-lnnovations in Organic Synthesis, Tsuji, John Wiley and Sons, 1995). Se ha descrito previamente la síntesis del derivado de tributilestaño de fórmula (7) (K. Kato et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 6833-6841), como se muestra anteriormente en el Esquema de Reacción II. Un ejemplo de un método para la preparación de los compuestos de Fórmula I donde R2 es un derivado de etinilo se muestra en el Esquema de Reacción III. ESQUEMA DE REACCIÓN III donde R8 representa arilo o aralquilo opcionalmente sustituido y Z es oxígeno, azufre o -N H-. Etapa 1 - Preparación de Fórmula (12) El compuesto de partida de fórmula (1 1 ) (2-yodoadenosina) se prepara en cuatro etapas de guanosina siguiendo los procedimientos de la literatura (M. J. Robins et al . Can. J . Chem. (1 981 ), 59, 2601 -2607; J . F. Cerster et al. Org. Synthesis, 242-243; V. Nair et al. , J . Org. Chem. , (1 988), 53, 3051 -3057). El compuesto de fórmula ( 12) se prepara por desplazamiento del sustituyante 6-cloro de un compuesto de fórmula (1 1 ) por la reacción con un compuesto de fórmula R XNH2, donde X es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido, en presencia de una base, en la misma forma como se muestra anteriormente para la preparación de un compuesto de fórmula (2). Etapa 2 - Preparación de Fórmula I El compuesto de Fórmula I donde R2 es un derivado de etinilo se prepara de un compuesto de fórmula ( 12) por la reacción con un derivado de etinilo apropiadamente sustituida de fórmula (13). La reacción se lleva a cabo en un solvente polar, de preferencia DMF, en presencia de yoduro de cobre y un catalizador de diclorobis(tr¡fenil-fosfina)paladio(l l), a una temperatura de aproximadamente 50-1 00°C, de preferencia en un tubo sellado, durante aproximadamente 2-16 horas. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el producto de Fórmula I se aisla por medios convencionales, por ejemplo por cromatografía de capa fina.

Procesos Preferidos y Etapas Finales Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con las siguientes etapas finales: 1 . Poner en contacto un compuesto de la fórmula: con un compuesto de fórmula: (4) 2. Poner en contacto un compuesto de la fórmula: y poner en contacto el producto con un ácido suave, por ejemplo fluoruro de amonio, para eliminar los grupos protectores. 3. Poner en contacto un compuesto de la fórmula: en presencia de una sal de cobre y un catalizador. Utilidad , Prueba v Administración Utilidad General Los compuestos de Fórmula I son efectivos en el tratamiento de condiciones, conocidas para responder a la administración de agonistas del receptor de adenosina A3. Tales condiciones incluyen , pero no están limitadas a, modulación de procesos de proliferación celular. En particular, los compuestos que son agonistas del receptor A3 tienen utilidad en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de cáncer, enfermedades cardíacas (incluyendo el uso como un agente de isquemia-reperfusión), infertilidad, enfermedades renales, y trastornos del SNC. Adicionalmente, son útiles para contrarrestar el efecto secundario tóxico de las drogas, en particular drogas quimioterapéuticas, como leucopenia y neutropenia. Prueba La prueba de actividad se conduce como se describe en aquellas patentes y solicitudes de patentes referenciadas anteriormente, y en los Ejemplos más adelante, y por métodos aparentes para un experto en la técnica. Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de Fórmula I son administrados normalmente en la forma de composiciones farmacéuticas. Esta invención por lo tanto proporciona composiciones farmacéuticas que contienen , como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, incluyendo diluyentes sólidos inertes y agentes de relleno, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, mejoradores de la permeación, solubilizadores y adyuvantes. Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Tales composiciones se preparan en una forma bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co. , Philadelphia, PA 17th Ed . (1 985) y "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, I nc. 3rd Ed . (G.S. Banker & C.T.

R odes, Eds. ). Administración Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse en ya sea dosis simples o múltiples por cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares, por ejemplo como se describe para aquellas patentes y solicitudes de patente incorporadas por referencia, incluyendo las vías rectal , bucal , intranasal y transdérmica, por inyección intra-arterial, de manera intravenosa, intraperitoneal, parenteral , intramuscular, subcutánea, oral, tópica , como un inhalante, o vía un dispositivo de impregnado o revestido como un stent, por ejemplo, o un polímero cilindrico insertado en la arteria. U n modo para la administración es parenteral, particularmente por inyección. Las formas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse por inyección incluidas las suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, o aceite de cacahuete, así como elíxires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. También se utilizan convencionalmente sol uciones acuosas en solución salina para inyección , pero menos preferido en el contexto de la presente invención. También pueden emplearse etanol , glicerol , propilenglicol, polietilengücol líquido, y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. Las fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un revestimiento, tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de tensioactivos (surfactantes). La prevención de la acción de microorganismos pueden conducirse por varios agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, trimerosal y similares.

Son preparadas soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto de Fórmula I en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios ingredientes distintos como se enumeran anteriormente, como se requieren, seguido por esterilización de filtrado. Generalmente, se preparan dispersiones incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado a vacío y liofilización que produce un polvo del ingrediente activo más algún ingrediente deseado adicional de una solución filtrada previamente estéril de los mismos. La administración oral es otro vía de administración de los compuestos de Fórmula I . La administración puede ser por medio de una cápsula o tabletas revestidas entéricas, o similares. En la elaboración de composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de Fórmula I , el ingrediente activo se diluye usualmente por medio de un excipiente y/o encerrado dentro de tal portador que puede estar en forma de una cápsula, sobrecito, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido (como en lo anterior), que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta forma, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sobrecitos, sellos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 1 0% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de sodio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral ; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes preservantes como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes de endulzamiento; y agentes saborizantes. Las composiciones de la presente invención pueden formularse para proporcionar liberación rápida, prolongada o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente al emplear procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de suministro de droga de liberación controlada para la administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas disolucionales que contienen depósitos revestidos de polímero o formulaciones de matriz de droga-polímero. Ejemplos de sistemas de liberación controlada se dan en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3, 845,770; 4,326, 525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para uso en los métodos de la presente invención emplean dispositivos de suministro transdérmicos ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, las Patentes de los Estados U nidos Nos. 5, 023,252, 4,992,445 y 5,001 , 139. Tales parches pueden construirse para suministro continuo, pulsátil, o en demanda de agentes farmacéuticos. Las composiciones son formuladas de preferencia en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo, una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos de Fórmula I son efectivos durante un intervalo de dosificación amplio y son en general administrados en una cantidad farmacéuticamente efectiva. De preferencia, para la administración oral, cada unidad de dosificación contiene de 10 mg a 2 g de un compuesto de Fórmula I, de más preferencia de 10 a 700 mg, y para la administración parenteral, de preferencia de 10 a 700 mg de un compuesto de Fórmula I, de más preferencia aproximadamente 50-200 mg. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto de Fórmula I actualmente administrada, será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la vía elegida de administración, el compuesto actual administrado y su actividad relativa, la edad, peso y respuesta del paciente individuo, la severidad de los síntomas del paciente, y similares. Para preparar composiciones sólidas como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulacion sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a aquellas composiciones de preformulacion como homogéneos, se quiere decir que el ingrediente activo está disperso equitativamente por toda la composición de modo que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosificación unitarias igualmente efectivas como tabletas, pildoras y cápsulas. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden revestirse o comprimirse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que produzca la ventaja de la acción prolongada, o para proteger de las condiciones acidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o pildora pueden comprender un componente de dosificación interna y un componente de dosificación externa, estando la última en la forma de una envoltura sobre el molde. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto en el duodeno o que sea retrasado en la liberación. Una variedad de materiales pueden utilizarse para tales capas entéricas o revestimientos, tales materiales incluyen una variedad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados como se describe supra. De preferencia, las composiciones son administradas por la vía respiratoria nasal u oral o por efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables de preferencia pueden ser nebulizadas mediante uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente del dispositivo nebuiizante o el dispositivo nebuiizante puede estar unido a una tienda de máscara facial, o una máquina de resuello de presión positiva intermitente. Pueden administrarse composiciones en solución, suspensión o polvo, de preferencia oral o nasal, a partir de dispositivos que suministran la formulación en una forma apropiada. Los siguientes ejemplos están incluidos para demostrar las modalidades preferidas de la presente invención. Debe ser apreciado por aquellos expertos en el arte que las técnicas descritas en los ejemplos que después representan las técnicas descubiertas por el inventor funcionen bien en la práctica de la presente invención, y pueden considerarse de esta forma para constituir modos preferidos para su práctica. Sin embargo, aquellos de experiencia en la técnica deben, a la luz de la presente descripción, apreciar que pueden hacerse muchos cambios en las modalidades específicas que están descritas y todavía obtener un resultado igual o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. EJEMPLO 1 Preparación de un Compuesto de Fórmula (2) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (2) donde R1 es Metilo y X es un Enlace Covalente El compuesto de fórmula (1), 3,4-diacet¡loxi-2~(2,6-dicloropurin-9-il)-5-(2-oxopropoxi)tetrahidrofurano (1 mmol), se suspendió en una mezcla de metilamina/MeOH 1:4, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trituró en éter, para producir un compuesto de fórmula (2), (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(metilamino)pur¡n-9-¡l]-5-(h¡droximetil)oxolan-3,4-diol, como un sólido de color blanco. B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (2). variando R y X De manera similar, siguiendo el procedimiento de 1A anterior, pero reemplazando metilamina por propilamina y 3-yodobencilamina, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (2): (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(propilamino)pur¡n-9-il]-5-(hidrox¡metil)oxolan-3,4-diol; y (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol. C. Preparación de un Compuesto de Fórmula (2), variando R1 y X De manera similar, siguiendo el procedimiento de 1A anterior, pero reemplazando metilamina por otros compuestos de fórmula R XNH2, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (2): (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(etilamino)purin-9-il]-5-(h¡drox¡metil)oxolan-3,4-d¡ol; (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(n-propilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxo!an-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(ciclopropilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R, 5R)-2-[2-cloro-6-(ciclopropilmetilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R, 5R)-2-[2-cloro-6-(anilinopurin-9-il)]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R, 5R)-2-[2-cloro-6-(4-clorobencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(bencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetiI)oxolan-3,4-dioI; (4S,2R,3R,5R)-2~[2-cloro-6-(2-fluorobencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3 ,4-diol ; (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(pirid-2-ilamino)punn-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol ; y (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(pirrol-3-ilamino)purin-9-iI]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol . D. Preparación de un Compuesto de Fórmula (2), variando R1 y X De manera similar, siguiendo el procedimiento de 1 A anterior, pero reemplazando metilamina por otros compuestos de fórmula R XNH2, se prepararon otros compuestos de fórmula (2). EJEMPLO 2 Preparación de un Compuesto de Fórmula (3) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (3) donde R1 es metilo v X es un Enlace Covalente U n compuesto de fórmula (2), (4S,2R,3R,5R)-2-[2-cloro-6-(metilamino)pur¡n-9-¡l]-5-(h¡drox¡metil)oxolan-3,4-diol (0.5 mmol), se suspendió en hidrato de hidracina (5 mL), y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La hidracina se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter y se filtró, para producir un compuesto de fórmula (3) (4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidracino-6-(metilam¡no)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol, como un sólido de color blanco. B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (3), variando R1 De manera similar, siguiendo el procedimiento de 2A anterior, pero reemplazando 2-(2-cloro-6-metilam¡nopurin-9-il)-5-hidroximetiltetrahidrofuran-3,4-diol por los análogos de propilamino y 3-yodobencilamino de fórmula (2), se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (3): (4S,2R,3 ,5R)-2-[2-hidracino-6-(n-propilamino)purin-9-il]-5-(hidroximet¡l)oxolan-3,4-diol; y (4S,2R,3R, 5R)-2-[2-hidracino-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il]-5- (hidroximetil)oxolan-3,4-diol . C. Preparación de un Compuesto de Fórmula (3), variando R1 y X De manera similar, siguiendo el procedimiento de 2A anterior, pero reemplazando 2-(2-cloro-6-metilaminopurin-9-il)-5-hidroximetiltetrahidrofuran-3,4-diol por otros compuestos de fórmula (2), se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (3): (4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidracino-6-(etilamino)pur¡n-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol ; (4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidracino-6-(ciclopropilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R, 5R)-2-[2-h¡dracino-6-(c¡clopropilmet¡lamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol; (4S,2R, 3R,5R)-2-[2-hidracino-6-(ciclopentilam¡no)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3 ,4-diol ; (4S,2R, 3R,5R)-2-[2-hidracino-6-(anilinopurin-9-il)]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol ; (4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidracino-6-(4-clorobencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol ; (4S,2R,3R, 5R)-2-[2-hidracino-6-(benc¡lamino)purin-9-¡l]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidracino-6-(2-fluorobencilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3 ,4-d¡ol ; (4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidracino-6-(pirid-2-ilamino)purin-9-il]-5-(hidroximetil)oxolan-3 ,4-diol; y (4S,2R,3R, 5R)-2-[2-hidracino-6-(pirrol-3-ilam¡no)purin-9-il]-5- (hidroximetil)oxolan-3,4-diol. D. Preparación de un Compuesto de Fórmula (3), variando R y X De manera similar, siguiendo el procedimiento de 2A anterior, pero reemplazando 2-metilaminopurin-9-il)-5-hidroximetiltetrah¡drofuran-3,4-diol por otros compuestos de fórmula (2), se prepararon otros compuestos de fórmula (3). EJEMPLO 3 Preparación de un Compuesto de Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de Fórmula l donde R1 es Metilo, R2 es 4-(4-Metoxifeninpirazol-1 -il, y X es un Enlace Covalente El (4S,2R,3R,5R)-2-[2-hidracino-6-(metilam¡no)purin-9-¡l]-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol (0.5 mmol) se suspendió en 3 mL de etanol y se agregó a la suspensión 2-(4-metoxifenil)malonaldehído, un compuesto de fórmula (4). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, y el precipitado formado de esta forma se recolectó por filtración , y se lavó con etanol y éter para producir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)-pirazolil]-6-(metilamino)pur¡n-9-¡l}oxolan-3,4-diol , un compuesto de Fórmula I , EM, 455.43 ( + 1 ). B. Preparación de un Compuesto de Fórmula I , variando R1 , R2 y X De manera similar, siguiendo el procedimiento de 3A anterior, pero reemplazando opcionalmente 2-(2-hidracino-6-metilaminopurin-9-¡l)-5-hidroximetiltetrahidrofuran-3,4-diol con otros compuestos de fórmula (3), y reemplazando opcionalmente 2-(4-metoxifenil)-malonaldehído con otros compuestos de fórmula (4), se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I: (4S,2R,3R, 5R)-5-(h¡drox¡metil)-2-{2-[4-(4-etox¡carbonill)pirazol¡l]-6-(metilam¡no)purin-9-il}oxolan-3,4-diol ; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-etox¡carbonill)pirazolil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R, 3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-t4-(4-etoxicarbonill)p¡razolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(3-etoxicarbonill)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol ; (4S,2R,3R, 5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-etoxicarbonill)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R, 3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(3-etoxicarbonill)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-¡l}oxolan-3,4-diol ; (4S,2R, 3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(amido)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-¡l}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R, 5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(metilamido)pirazoIil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(etilamido)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-¡I}oxolan-3,4-d¡ol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(propilamido)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol ; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(ciclopentilamido)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(etilamido)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol ; (4S,2R!3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metilfenil)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol ; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metilfenil)pirazolil]-6-(ciclopentilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol ; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolan-3 ,4-diol; (4S,2R,3R, 5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R, 5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-clorofenil)pirazolil]-6-(3-yodo benci lamino) pur¡n-9-il}oxo lan-3,4-diol ; (4S,2R,3R, 5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(pirimidin-5-il)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R, 5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(pirimidin-5-M)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4SJ2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(piridin-2-il)pirazolil]-6-(n- propilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-d¡ol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidrox¡metil)-2-[4-(piridin-2-il)p¡razo!il]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximet¡l)-2-[4-(pirid¡n-4-il)p¡razol¡l]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximet¡l)-2-[4-(p¡r¡d¡n-4-il)p¡razol¡l]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolan-3 ,4-diol; (4S,2R, 3R,5R)-5-(h¡drox¡metil)-2-[4-(piridin-2-¡l)pirazol¡l]-6-(metilamino)pur¡n-9-¡l}oxolan-3 ,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(benzoxazol-2-il)pirazolil]-6-(meti lamín o)purm-9-i l}oxolan-3,4-d iol ; (4S,2R,3R,5R)-5-(h¡droximet¡l)-2-[4-(benzoxazol-2-il)p¡razol¡l]-6-(3-yodobencilamino)pur¡n-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(p¡r¡din-2-il)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidrox¡metil)-2-[4-(qu¡nolin-2-il)pirazolil]-6-(3-metilamino)pur¡n-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R, 3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[4-(¡soquinolin-1 -¡l)p¡razoIi[]-6-(3-yodobencilam¡no)purin-9-il}oxolan-3,4-d¡ol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[3,5-d¡metilpirazol¡l]-6-(metilamino)purin-9-¡l}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(h¡droximetil)-2-{2-[4-n-but¡l-3,5-d¡metilpirazolil]-6-(meti[amino)purin-9-il}oxolan-3 ,4-diol; y (4S,2R,3R,5R)-5-(h¡droximetil)-2-{2-[4-n-prop¡l-3,5-dimetilpirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol.

C. Preparación de un Compuesto de Fórmula I , variando R1 , R2, y X De manera similar, siguiendo el procedimiento de 3A anterior, pero reemplazando opcionalmente 2-(2-hidracino-6-metilam¡nopurin-9-il)-5-hidroximetiltetrahidrofuran-3,4-diol con otros compuestos de fórmula (3), y reemplazando opcionalmente 2-(4-metoxifenil)-malonaldehído con otros compuestos de fórmula (4), se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I : (4S,2R,3R, 5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(etilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R, 3R, 5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-etoxicarbonil)pirazol¡l]-6-(etilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-( idroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazol¡l]-6-(ciclopropilamino)purin-9-il}oxolan-3 ,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(h¡droximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(ciclopropilmetilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidrox¡met¡l)-2-{2-[4-prop¡lamido)pirazolil]-6-(ciclopropilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol ; (4S,2R, 3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(anilinopurin-9-il}oxolan-3,4-diol ; (4S,2R, 3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[piridin-4-il)pirazoli!]-6-(3-yodobenciIamino)purin-9-il}oxolan-3,4-d¡ol; (4S,2R,3R, 5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6- (bencilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-( idroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(2-fluorobencilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(pirid-2-ilamino)purin-9-¡l}oxolan-3,4-d¡ol; y (4S,2R,3R,5R)-5-(hidrox¡metil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazoI¡!]-6-(pirrol-3-ilmetilamino)purin-9-il}oxolan-3 ,4-diol . D. Preparación de un Compuesto de Fórmula 1 , variando R1 , R2, v X De manera similar, siguiendo el procedimiento de 3A anterior, pero reemplazando opcionalmente 2-(2-hidracino-6-metilaminopurin-9-il)-5-hidroximetiltetrahidrofuran-3,4-d¡ol con otros compuestos de fórmula (3), y reemplazando opcionalmente 2-(4-metoxifenil)-malonaldehído con otros compuestos de fórmula (4), se prepararon otros compuestos de Fórmula I : EJEMPLO 4 Preparación de un Compuesto de Fórmula (12) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (12) donde R es Metilo U na mezcla de metilamina acuosa al 40% (1 mL) y 2-yodoadenosina (1 00 mg) en metanol (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 2 horas. El precipitado se extrajo por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para producir 2-yodo-6-metilamino adenosina, un compuesto de fórmula (1 1 ). B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (12), variando R1 De manera similar, siguiendo el procedimiento de 4A anterior, pero reemplazando metilamina con otras aminas de fórmula R1 NH2, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1 1 ): 2-yodo-6-n-propilamino adenosina; y 2-yodo-6-(3-yodobencil)amino adenosina. C. Preparación de un Compuesto de Fórmula (12), variando R1 De manera similar, siguiendo el procedimiento de 4A anterior, pero reemplazando metilamina con otras aminas de fórmula HNRR, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1 1 ): 2-yodo-6-et¡lamino adenosina; 2-yodo-6-¡ so propila mi no adenosina; 2-yodo-6-n-hexilamino adenosina; 2-yodo-6-ciclopropilamino adenosina; 2-yodo-6-ciclopentilamino adenosina; 2-yodo-6-(3-hidroxiciclopentil)amino adenosina; 2-yodo-6-ciclopentilmetilamino adenosina; 2-yodo-6-fen¡lamino adenosina; 2-yodo-6-bencilamino adenosina; 2-yodo-6-(4-metoxibencil)amino adenosina; 2-yodo-6-(4-fluorobenc¡l)amino adenosina; 2-yodo-6-(pirid-3-il)amino adenosina; y 2-yodo-6-(furan-2-il)amino adenosina. D. Preparación de un Compuesto de Fórmula (12), variando R1 De manera similar, siguiendo el procedimiento de 4A anterior, pero reemplazando metilamina con otras aminas de fórmula HNRR, se prepararon otros compuestos de fórmula (1 1 ). EJEMPLO 5 Preparación de un Compuesto de Fórmula l A. Preparación de un Compuesto de Fórmula I donde R es metilo, R2 es 3-fenoxipropin-1 -ilo, y R8 es Fenilo A una solución de 2-yodo-6-metilamino adenosina (50 mg) y prop-2-iniloxibenceno (0.022 ml_, 0.16 mmol) en N, N-dimetilformamida ( 1 mi) y trietilamina (0.021 mL, 0.16 mmol) a 23°C se agregó yoduro de cobre (5 mg, 0.026 mmol) y un catalizador de diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll ) (22 mg , 0.031 mmol). Después de ser agitado en un frasco pequeño de reacción sellado a 80°C durante 6 horas, la reacción se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparatoria (cloruro de metileno: metanol 9:1) para producir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolan-3,4-d¡ol, un compuesto de Fórmula I. EM: 412.1 (M+ ). B. Preparación de un Compuesto de Fórmula I, variando R2 De manera similar, siguiendo el procedimiento de 5A anterior, pero reemplazando prop-2-¡nilox¡benceno con otros compuestos de fórmula (7), se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I: (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-(3-hidroxi-3-fenilprop-1-inil)-6-(metilamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-2-{2-[3-(4-clorofenoxi)prop-1-inil]-6-(met¡lamino)purin-9-¡l}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol; y (4S,2R,3R,5R)-2-{2-[3-(2-metoxifenoxi)prop-1-inil]-6-(metilamino)purin-9-il}-5-(hidrox¡metil)oxolan-3,4-d¡ol. C. Preparación de un Compuesto de Fórmula I. variando R . R2. v X De manera similar, siguiendo el procedimiento de 5A anterior, pero reemplazando prop-2-iniloxibenceno con otros compuestos de fórmula (7), se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I: (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(etilamino)-2-(3-fenoxiprop-1-inil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(h¡droximetil)-2-[6-(n-propilamino)-2-(3-fenoxiprop-1 -inil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(isopropilamino)-2-(3-fenoxiprop- 1 -inil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(n-hex¡lamino)-2-(3-fenox¡prop-1 -inil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(c¡clopropilamino)-2-(3-fenoxiprop-1 -inil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol ; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(ciclopentilamino)-2-(3-fenoxiprop-1 -inil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(3-hidroxiciclopentilamino)-2-(3-fenoxiprop-1 -inil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(ciclopentilmetilamino)-2-(3-fenoxiprop-1 -inil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol ; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(fenilamino)-2-(3-fenoxiprop-1 -inil)purin-9-il]oxolan-3,4-dioI; (4S,2Rl3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(bencilamino)-2-(3-fenoxiprop-1 -¡n¡I)purin-9-il]oxolan-3,4-d¡ol ; (4S,2R, 3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(4-metoxibencMamino)-2-(3-fenoxiprop-1 -inil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R, 5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(4-fluorobencilamino)-2-(3-fenoxiprop-1 -inil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol ; (4SJ2R, 3R, 5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(pirid-3-ilamino)-2-(3-fenoxiprop-1 -inil)purin-9-il]oxolan-3 ,4-diol ; y (4S,2R, 3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(furan-2-i[amino)-2-(3-fenoxiprop-1 -inil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol . D. Preparación de un Compuesto de Fórmula I , variando R , R2, y X De manera similar, siguiendo el procedimiento de 5A anterior, pero reemplazando prop-2-iniloxibenceno con otros compuestos de fórmula (7), se prepararon otros compuestos de Fórmula I . EJEMPLO 6 Siguiendo los procedimientos mostrados en el Esquema de Reacción I I anterior, como se detalla en la Patente de los Estados Unidos No. 6,214,807, se hicieron los siguientes compuestos de Fórmula I en donde R2 es un C-pirazol opcionalmente sustituido: (1 -{9-[(4S ,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metilamino)purin-2-il}pirazol-4-il)-N-(4-clorofen¡l)carboxamida; (4S,2R, 3R, 5R)-5-(h idroximetil)-2-{2-[1 -bencilpirazol-4-N]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-d¡ol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[1 -bencilpirazol-4-il]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol; (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[1 -bencilpirazol-4-il]-6-(3-yodofenilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol . Los siguientes ejemplos ¡lustran la preparación de formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I , tales como aquellos preparados de acuerdo con el Ejemplo 1 . EJEMPLO 7 Se prepararon cápsulas de gelatina dura que contenían los siguientes ingredientes: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente Activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores se mezclaron y cargaron en cápsulas de gelatina dura. EJ EMPLO 8 Se preparó una fórmula de tableta utilizando los ingredientes a continuación : Cantidad Ingrediente (mg/tableta) Ingrediente Activo 25.0 Celulosa microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 1 0.0 Ácido esteárico 5.0 Los componentes se mezclaron y comprimieron para formar tabletas. EJEMPLO 9 Se preparó una formulación de inhalaciones en polvo seco que contenían los siguientes componentes: Ingrediente % en Peso Ingrediente Activo 5 Lactosa 95 El ingrediente activo se mezcló con la lactosa y la mezcla se agregó a un aparato de inhalación de polvo seco.

EJEMPLO 10 Se prepararon tabletas que contenía cada una 30 mg de ingrediente activo como sigue: Cantidad Ingrediente (mg/tableta) Ingrediente Activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona (como 1 0% de solución en agua estéril) 4.0 mg Almidón de carboximetilo sódico 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1 .0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasaron a través de un tamiz de malla No. 20 U .S. y se mezcló completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcló con los polvos resultantes, los cuales se pasaron luego a través de un tamiz de malla 16 U .S. Los gránulos producidos así se secaron de 50°C a 60°C y se pasaron a través de un tamiz de malla 1 6 U .S. El almidón de carboximetilo sódico, estearato de magnesio y talco, se pasaron previamente a través de un tamiz de malla No. 30 U .S. , se agregaron luego a los gránulos que, después de mezclar, se comprimieron en una máquina para comprimir para producir tabletas que pesan cada una 120 mg.

EJ EMPLO 1 1 Se elaboraron supositorios, que contenían cada uno 25 mg de ingrediente activo, como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 25 mg Glicéridos de ácido graso saturados a 2,000 mg El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla No. 60 U .S. y se suspendió en los glicéridos de ácido graso saturados fusionados previamente utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla se vertió luego en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2.0 g y se dejó enfriar. EJ EMPLO 1 2 Se elaboraron suspensiones, que contenían cada una 50 mg de ingrediente activo por 5.0 ml_ de dosis, como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 50.0 mg Goma de xantano 4.0 mg Carboximetilcelulosa de sodio (1 1 %) Celulosa microcristalina (89%) 50.0 mg Sucrosa 1 .75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y Color c. b Agua purificada para 5.0 ml_ El ingrediente activo, sucrosa y goma de xantano se mezclaron, se pasaron a través de un tamiz de malla No. 1 0 U .S. , y luego se mezcló con una solución previamente elaborada de la celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. Se diluyeron el benzoato de sodio, sabor y color con algo del agua y se agregó con agitación . Se agregó luego suficiente agua para producir el volumen requerido. EJ EMPLO 1 3 Puede prepararse una formulación subcutánea como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 5.0 mg Aceite de Maíz 1 .0 mL EJ EMPLO 14 Se preparó una preparación inyectable que tiene la composición siguiente: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 2.0 mg/ml Manitol, USP 50 mg/ml Ácido glucónico, USP es. (pH 5-6) Agua (destilada , estéril) es. para 1 .0 mi Gas Nitrógeno, N F es.

EJ EMPLO 1 5 Se preparó una preparación tópica que tiene la siguiente composición: Ingrediente gramos Ingrediente Activo 0.2-1 0 Span 60 2.0 Tween 60 2.0 Aceite mineral 5.0 Petrolatum 0.10 Metil parabeno 0.15 Propil parabeno 0.05 BHA (hidroxi anisol butilado) 0.01 Agua es. para 1 00 Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinaron y calentaron a 60°C con agitación. Se agregó luego una cantidad suficiente de agua a 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y luego se agregó una es. de agua 1 00 g- EJEMPLO 16 Composición de Liberación Prolongada I ntervalo I ntervalo Ingrediente en Peso (%) Preferido El Más Preferido Ingrediente Activo 50-95 70-90 75 Celulosa microcristalina (carga) 1 -35 5-1 5 10.6 Copolímero de ácido metacrílico -35 5-12.5 10.0 H idróxido de sodio 0.1 -1 . 0 0.2-0.6 0.4 Hidroxipropilmetilcelulosa 0.5-5. 0 1 -3 2.0 Estearato de magnesio 0.5-5. 0 1 -3 2.0 Las formulaciones de liberación prolongada de esta invención se prepararon como sigue: un compuesto y un aglomerante dependiente de pH y cualesquiera excipientes opcionales son mezclados íntimamente (mezclado en seco). Se granuló luego la mezcla mezclado en seco en presencia de una solución acuosa de una base fuerte que se rocía en el polvo mezclado. El granulado se secó, tamizó y mezcló con lubricantes opcionales (tales como talco o estearato de magnesio), y se comprimió en tabletas. Las soluciones acuosas preferidas de bases fuertes son soluciones de hidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de sodio o potasio, de preferencia hidróxido de sodio, en agua (que contienen opcionalmente hasta 25% de solventes miscibles en agua como alcoholes inferiores). Las tabletas resultantes pueden revestirse con un agente formador de película, para identificación, propósitos de enmascaramiento del sabor y para mejorar la facilidad de deglución . El agente formador de película típicamente se presentará en una cantidad que varía de entre 2% y 4% del peso de la tableta. Los agentes formadores de película adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen hidroxipropilo, metilcelulosa, copolímeros de metacrilato catiónicos (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo/ metacrilato de metilbutilo - Eudragit® E-Róhm , Pharma), y similares. Estos agentes formadores de película pueden opcionalmente contener colorantes, plastificantes, y otros ingredientes complementarios. Las tabletas comprimidas de preferencia tienen una dureza suficiente para soportar compresión de 8 Kp. El tamaño de la tableta dependerá principalmente de la cantidad de compuesto en la tableta.

Las tabletas incluirán de 300 a 1 100 mg de base libre del compuesto.

De preferencia, las tabletas incluirán cantidades de base libre del compuesto que varía de 400-600 mg , 650-850 mg , y 900-1 1 00 mg. Para influenciar la velocidad de disolución , el tiempo durante el cual el compuesto que contenía polvo se mezcló en húmedo se controló. De preferencia el tiempo de mezcla de polvo total, es decir, el tiempo de duración que el polvo está expuesto a la solución de hidróxido de sodio, variará de 1 a 1 0 minutos y de preferencia de 2 a 5 min utos. Después de la granulación, las partículas se separaron del granulador y se colocaron en un secador de lecho móvil para secado en aproximadamente 60°C. Abreviaturas Gpp(NH)p: 5'-buanilil-imididodifosfato R-P1A: fenilisopropiladenosina Tampón TE : Tampón que contenía Tris 50 mJVl, EDTA 1 mM y MgCI2 10 mM Reactivos La deaminasa de adenosina es adquirida de Boehringer Mannheim Biochemicals Indianapolis, I N). R-PIA, DIVISO y rolipram se obtuvieron de Sigma-RBl (Natick, MA). Ensayos de Enlace Cultivo Celular Células CHO (células de ovario de hámster Chino), transfectadas establemente con receptores de adenosina A3 humana, se desarrollan como monocapas en cajas de Petri utilizando un Medio Eagle Modificado de Dulbecco (DM EM) que contenía 2.5 pg mi"1 de anfotericina B, 1 00 U mi"1 de penicilina G, 0.1 mg mi"1 de sulfato de estreptomicina y 5% de suero de bovino fetal en una atmósfera humidificada de 95% en aire y 5% en C02. Las células se subcultivaron dos veces a la semana por dispersión en Solución Salina Balanceada de Hank (H BSS) sin los cationes divalentes y que contenían EDTA 1 mM. Las células se sembraron luego en un medio de crecimiento a una densidad de 1 .2 x 1 05 células por placa y se realizaron experimentos 4 días más tarde a aproximadamente un día de preconfluencia. Preparaciones de Membrana Células fijas se lavaron dos veces con HBSS (2 x 10 mi), libres de raspado de la placa con la ayuda de un gendarme de caucho en 5 mi de Tris-tampón de HCI 50 mM pH 7.4 a 4°C y la suspensión se homogeneizó durante 1 0 s. La suspensión se centrifugó luego a 27,000 x g durante 1 0 minutos. El pellet se resuspendió en tampón de homogeneización por vórtice y centrifugado como se describió anteriormente. El pellet final se resuspendió en 1 vol de Tris-tampón de HCI 50 mM a pH 7.4 que contenía MgCI2 5 mM para ensayos de enlace. Para el ensayo de enlace [35S]GTPyS el pellet final es resuspendido en Tris-HCI 50 mM a pH 7.4 que conten ía MgCI2 5 mM, NaCI 100 mM y ditiotreitol 1 mM . Esta suspensión de la membrana se colocó luego en nitrógeno líquido durante 1 0 minutos, se descongeló y se utilizó para ensayos. El contenido de proteína se determinó con un Equipo de Ensayo Bradford™ utilizando albúmina de suero bovino como el estándar. Ensayo de Enlace Competitivo Se ensayaron compuestos de Fórmula I para determinar su afinidad de los receptores de adenosina A3 humanos en membranas extraídas de células CHO. Brevemente, se incubaron 0.2 mg de membranas celulares con deaminasa de adenosina y tampón Tris 50 m (pH = 7.4) con mezclado constante. 2 µ1_ de solución madre de DMSO diluida en serie de los compuestos de esta invención a concentraciones que varían de 0 a 1 00 µ? a 1 0 nM . El control recibió 2 pl_ de DMSO solamente, luego [3H]feniliso-propiladenosina (3H PIA), un agonista receptor de A3, se disolvió en tampón Tris (50 mM , pH de 7.4) y se agregó a las células (concentración final es 2 nM). Después de la incubación a 23°C durante 2 horas, las soluciones se filtraron y los discos de filtro se colocaron en un cóctel de centelleo. El desplazamiento de [3H]fenilisopropiladenosina por las composiciones de enlace competitivas de esta invención se determinó por conteo de centelleo. Datos generados de un experimento de desplazamiento se ajustaron generalmente por una curva sigmoidea terminada en la curva de desplazamiento, es decir el porcentaje de ligando radiomarcado específicamente unido contra log [colador] en M). La abscisa del punto de inflexión de la curva dio el valor IC50 l la concentración de colador que desplaza o inhibe 50% del ligando radioactivo específicamente unido. La I C50 es una medición del inhibidor o afinidad constante (Ki) del colador para el receptor. La IC50 y K¡ están unidos como sigue si el desplazamiento es del tipo competitivo entonces K¡=IC5o/(1+[C*]/Kd* Esta es la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol, 22:3099 (1973)) donde [C*] es la concentración de radioligando y Kd* es su constante de disociación. EJEMPLO 17 Ensayos de Enlace [35S]GTPyS La capacidad de los agonistas de adenosina A3 para estimular el enlace [35S]GTPyS se determinó por una modificación del método descrito por Lorenzen et al. (1996 Mol. Pharmacol. 49:915). Brevemente, las membranas aisladas de células CHO (30-50 pg) se incubaron en un volumen de 0.1 mi que contenía tampón Tris-HCI 50 mM de pH 7.4, MgCI2 4.5 mM, NaCI 100 mM, ditiotreitol 1 mM, 0.2 unidades de mi"1 de deaminasa de adenosina, BSA al 0.5%, EDTA 1 mM, GDP 10 mM, y [35S]GTPyS 0.3 nM. Varias concentraciones de PIA o los agonistas A3 putativos se agregaron y las células se incubaron durante 90 minutos a 30°C. Se determinó el enlace no específico por la adición de GTPyS 10 µ? a algunas de las suspensiones de membrana. Al final de la incubación, cada suspensión se filtró y la radioactividad retenida se determinó como se describió anteriormente. EJEMPLO 18 Ensayo cAMP La capacidad de los compuestos para inhibir la acumulación de cAM P estimulada forskolin se determinó cultivando células CHO1 en placas microtituladoras de 96 pozos de fondo trasparente a concentraciones entre 1 04 a 106 células por pozo en 40 ul de HBSS a 37°C (C02 al 5% y 95% de humedad). Las células CHO se incubaron con varias concentraciones de los agonistas del receptor A3 de adenosina putativa en presencia de rolipram (50 uM), y 5 uM de forskolin durante 10 minutos a 37°C. Las células se Usaron inmediatamente por tratamiento de 5 ul de bromuro de dodeciltrimetilamonio al 1 0% seguido por agitación utilizando un agitador de microplacas. El contenido de cAM P del sobrenadante se determinó por modificación de un método de radioinmunoensayo descrito por Harper y Brooker ( 1975. J . Cyclic nucleotide Res 1 :207). Brevemente, se mezcló una alícuota del sobrenadante (0.01 mL) con 0.04 mL de H BSS, 0.05 mL de 50 mmol/tampón de acetato de sodio (pH 6.2) que contenía 10 mmol/CaCI2 L, [125l]ScAMP-TME (12500 dpm), y 0.05 mL de anticuerpo anti-cAMP (dilución con albúmina de suero bovino al 0.1 % en agua destilada 1 :2000). Las muestras se incubaron luego a 4°C durante 1 6 horas. Al final de la incubación, se agregó a cada tubo 70 µ ?. de una suspensión de hidroxiapatita al 50% (peso/volumen). Las suspensiones se agitaron suavemente y luego se incubaron durante 1 0 minutos a 4°C. La radioactividad adsorbida unida al anticuerpo a hidroxiapatita se recolectó en filtros de fibra de vidrio por filtración a vacío utilizando una máquina cosechadora de células Brandel. La radioactividad retenida por el filtro se contó en un contador gamma. Los resultados expresados como el total [l 125l]ScAM P unida menos la cantidad de ([125l]ScAMP-TME unida no específica (es decir la cantidad de [l125l]ScAIVIP unida en presencia de 3 pmol/L de cAMP sin marcar). Mientras que la presente invención se ha descrito con referencia a las modalidades específicas de la misma, debe ser entendido por aquellos expertos en la técnica que pueden hacerse varios cambios y los equivalentes pueden ser sustituidos sin apartarse del espíritu verdadero y alcance de la presente invención. Además, muchas modificaciones pueden hacerse para adaptar una situación particular, material, composición de la materia, proceso, etapa o etapas de proceso, para el objetivo, espíritu y alcance de la presente invención . Todas de tales modificaciones están destinadas para estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas a la misma. Todas las patentes y publicaciones citadas anteriormente se incorporan en la presente por referencia.

Claims (1)

1. REIVIN DICACION ES 1 . Un compuesto de la fórmula: Fórm ula I caracterizado porque: R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o eteroarilo opcionalmente sustituido; X es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido; R2 es R4-Z-Y-C=C- o pirazolilo opcionalmente sustituido: en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido, Z es oxígeno, azufre o -N H-, y R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R3 es hidroximetilo o -C(0)-NR5R6; en donde R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior. 2. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 es pirazol-1 -ilo opcionalmente sustituido. 3. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido y R3 es hidroximetilo. 4. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque R2 es pirazo-1 -ilo sustituido por alquilo inferior opcionalmente sustituido, éster, aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido. 5. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque pirazol-1 -ilo es sustituido por fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido. 6. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido y X es un enlace covalente. 7. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es metilo y R2 es 4-(4-metoxifenil)pirazol-1 -ilo, a saber (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxoIan-3,4-diol . 8. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es n-propilo y R2 es 4-(4-metoxifenil)pirazol- 1 -ilo, a saber (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolan-3 ,4-dlol. 9. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R es metilo y R2 es 4-(4-clorobencilaminocarbonil)pirazol-1 -ilo, a saber (1 -{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metilamino)purin-2-iI}pirazol-4-il)-N-(4-clorofen¡l)-carboxamida. 1 0. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R es metilo y R2 es 4-(4-clorobencilaminocarbonil)pirazol-1 -ilo, a saber (1 -{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dih¡droxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metilam¡no)purin-2-il}pirazol-4-il)-N-(4-clorofenil)-carboxamida. 1 1 . El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es pirazo-1 -ilo sustituido por heteroarilo opcionalmente sustituido. 12. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 1 , caracterizado porque R1 es n-propilo y R2 es 4-(pirid-2-¡I)p¡razoi-1 -ilo, a saber (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximet¡l)-2-[4-(pirid¡n-2-il)pirazolil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol. 13. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque R es arilo opcionalmente sustituido y X es alquileno. 14. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 3 , caracterizado porque R1 es 3-yodobencilo y R2 es 4-(4-metoxifenil)pirazol-1 -ilo, a saber (4S,2R,3R,5R)-5-(hidrox¡metil)-2-{2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]-6-(3-yodobencilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol . 1 5. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Rz es pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido. 1 6. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 5, caracterizado porque R1 es alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, R3 es hidroximetilo, y X es un enlace covalente. 1 7. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 6, caracterizado porque R es metilo, R2 es 1 -bencilpirazol-4-ilo, R3 es hidroximetilo, y X es un enlace covalente, a saber (4S,2R,3R,5R)- 5-(hidroximet¡l)-2-{2-[1 -bencilpirazolil]-6-(metilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol . 18. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 6, caracterizado porque R1 es n-propilo, R2 es 1 -bencilpirazol-4-ilo, R3 es hidroximetilo, y X es un enlace covalente, a saber (4S,2R,3R, 5R)-5-(hidroximetil)-2-{2-[1 -bencilpirazolil]-6-(n-propilamino)purin-9-il}oxolan-3,4-diol. 1 9. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 es R4-Z-Y-C=C-. 20. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 9, caracterizado porque R4 es fenilo opcionalmente sustituido y Y es alquileno de 1 -3 átomos de carbono. 21 . El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque R4 es fenilo opcionalmente sustituido por metoxi o cloro, y Y es metileno. 22. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 21 , caracterizado porque R1 es alquilo opcionalmente sustituido, X es un enlace covalente, y R3 es hidroximetilo. 23. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque R1 es metilo, R4 es fenilo y Z es oxígeno, a saber, 2-hidroximetil-5-[6-metilamino-2-(3-fenoxipropin-1 -il)purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol . 24. Un método para el tratamiento de un estado de enfermedad que es mitigable mediante el tratamiento con un agonista del receptor de adenosina A3, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo, una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación . 25. El método tal y como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque el estado de la enfermedad es cáncer. 26. El método tal y como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque el estado de la enfermedad es neutropenia. 27. U na composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 . 28. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula l : en donde R2 es pirazol-1 -ilo opcionalmente sustituido; caracterizado porque comprende: poner en contacto un compuesto de la fórmula: con un compuesto de fórmula: 29. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque la reacción se conduce en un solvente inerte seleccionado de metanol , etanol, n-propanol, isopropanol y t-butanol . 30. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I : en donde R2 es pirazol-4-ilo opcíonalmente sustituido; caracterizado porque comprende: poner en contacto un compuesto de la fórmula: con un compuesto de la fórmula en presencia de un complejo de paladio y una sal de cobre en un solvente inerte, y poner en contacto el producto con un ácido suave. 31 . El proceso tal y como se describe en la reivindicación 30, caracterizado porque el complejo de paladio es Pd(PPh3)4, la sal de cobre es Cul , el solvente inerte es ? ,?-dimetilformamida, y el ácido suave es fluoruro de amonio. 32. Un proceso para la preparación de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde R2 es R4-Z-Y-C=C -; caracterizado porque comprende: poner en contacto en un solvente inerte un compuesto de la fórmula: (12) con un compuesto de la fórmula: R8 Z \ = H (13) en presencia de una base suave, una sal de cobre y un catalizador de paladio. 33. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque el solvente inerte es ? , ?-dimetilformamida, la base es trietilamina, la sal de cobre es yoduro de cobre, y el catalizador de paladio es diclorobis(trifenilfosfina)paladio(l l). RES UM EN Se describen compuestos novedosos de la Fórmula 1 que son agonistas del receptor de adenosina A3, útiles para el tratamiento de diversos estados de enfermedades, incluyendo cáncer, isquemia card íaca, leucopenia y neutropenia. La Fórmula (I) en donde: R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido; R1 es R4Z-Y-C=C- o pirazolilo opcionalmente sustituido: en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido, Z es oxígeno, azufre o RH-, y R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R3 es hidroximetilo o C(0)-N R5R6; en donde R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior.