JP2024502068A - Ａ３アデノシン受容体アゴニスト及びその調製方法と用途 - Google Patents

Ａ３アデノシン受容体アゴニスト及びその調製方法と用途 Download PDF

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Abstract

本出願は、Ａ３アデノシン受容体活性を調節又は刺激する効果を有する新規化合物、該一連の化合物の調製方法、該一連の化合物の医薬組成物、及び該一連の化合物の医学的用途に関する。該一連の化合物は高効率のＡ３アデノシン受容体アゴニストとして使用することができ、抗腫瘍、抗炎症、鎮痛、神経保護、心筋保護、眼疾患治療、及び抗感染などの様々な薬理活性を有する。【選択図】なし

Description

本出願は、生物医学の分野に関し、特に、新規のＡ３アデノシン受容体アゴニスト及びその調製方法と用途に関する。
アデニンヌクレオシド、又は略してアデノシンは内因性物質であり、局所組織機能の重要なモジュレーターである。アデノシンはどこにでも存在し、ほぼすべての細胞から放出される。更に、アデノシンは、主にエクトヌクレオチド三リン酸二リン酸加水分解酵素－１（ＣＤ３９）及び細胞外－５’－ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）を含む一連の細胞外酵素によるＡＴＰ分解を通じて、細胞外空間で直接産生することもできる。一般に、代謝的に好ましくない条件下では、アデノシン濃度が上昇する。例えば、組織が低酸素になると、ＡＴＰの分解が促進され、アデノシンの産生が増加する。炎症時には大量のＡＴＰが分解されるため、アデノシンの局所濃度も上昇し、アデノシン受容体（ＡＲ）と結合して抗炎症効果を発揮する。アデノシンは不安定であるため、アデノシンは通常、それが産生された局所でのみアデノシン受容体と相互作用する。
ＡＤＯＲＡ３としても知られるＡ３アデノシン受容体（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ａ３ＡＲ又はＡ３Ｒ）は、アデノシン受容体（ＡＲ）ファミリーのサブタイプである。アデノシン受容体には、他の３つのサブタイプ、即ちＡ１アデノシン受容体（Ａ１Ｒ）、Ａ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）、及びＡ２Ｂアデノシン受容体（Ａ２ＢＲ）も含まれる。各アデノシン受容体は、独立した遺伝子コードを有し、且つ異なる生理学的機能を有する［王俊麗ら，医学総述，２００８，１４（１２），３５８５－３５８７］。Ａ３ＡＲは主にＧｉと結合し、一般に、Ａ３ＡＲは主に２つのセカンドメッセンジャー、即ち環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）とカルシウムイオン（Ｃａ２＋）を介して細胞の調節に関与すると考えられている。アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）経路を介して、Ａ３ＡＲは活性化後にアデニル酸シクラーゼの活性を阻害することで細胞内のｃＡＭＰレベルを低下させることができ、細胞の増殖及び分化において対応する調節的役割を果たす。ホスホリパーゼｃ（ＰＬＣ）経路を介して、Ａ３ＡＲは活性化後にホスホリパーゼｃを活性化することでカルシウムイオンを放出することもでき、その後、カルシウムイオンはセカンドメッセンジャーとして機能し、様々な細胞応答を開始し、対応する生物学的効果を生み出す。
現在、多数の研究により、Ａ３ＡＲが様々な重要な生物学的メカニズムを調節することができ、様々な病理学的疾患の治療に使用できる潜在的な標的であることが示されている。特に、Ａ３ＡＲを活性化することにより、Ａ３ＡＲアゴニストは、抗炎症、抗癌、抗虚血、鎮痛、神経保護、心筋保護及び眼疾患治療の分野において大きな臨床治療の役割を果たすことができる。
心筋保護：大量の証拠は、Ａ３ＡＲが再灌流中に有益な抗炎症効果を媒介し、心筋組織の損傷を軽減できることを示す。再灌流の初期段階でＡ３ＡＲを活性化すると、抗アポトーシス及び壊死などを通じて心筋梗塞のサイズを有意に縮小し、心筋保護効果を得ることができる。熊紅燕らの研究［熊紅燕ら，中国体外循環雑誌，２０１６，１４（３），１７２－１７６］によると、再灌流障害中のＡ３ＡＲの活性化は、アポトーシス促進タンパク質（ＢＡＤ）のリン酸化をアップレギュレートすることができ、それによってカスパーゼ－３（ｃａｓｐａｓｅ－３）の活性を低下させ、アポトーシスを阻害するため、心筋保護効果を発揮する。心筋保護におけるＡ３ＡＲアゴニストの役割により、Ａ３ＡＲアゴニストは、心筋梗塞患者の補助療法として使用され、又は心臓手術中に再灌流障害を軽減するために使用される可能性がある。
炎症及び自己免疫疾患の治療：Ａ３ＡＲは、アデノシンの免疫調節プロセスにおいて重要な役割を果たす。Ａ３ＡＲは免疫細胞に広く分布しており、好中球の走化性と酸化的バーストを効果的に阻害することができる。Ａ３ＡＲは好酸球で高度に発現し、好酸球の２つの重要な抗炎症機能、即ち、脱顆粒の阻害及び活性酸素産生の阻害を媒介する。Ａ３ＡＲの活性化は、ヒト単核細胞からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－）の放出を阻害し、ＴＮＦ－誘導性の好中球脱顆粒を阻害し、Ｔ細胞の機能を調節することもできる。同様に、Ａ３ＡＲは、発熱及びエネルギー消費を減少させることによって、抗炎症効果を果たすこともできる。関節リウマチ、クローン病及び乾癬などの自己免疫炎症を患う多くの患者において、Ａ３ＡＲは患者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）で有意にアップレギュレートされるため、Ａ３ＡＲは有用なバイオマーカーとしても機能する。関節リウマチ患者からリンパ球を採取した後、Ａ３ＡＲの活性化により、ＮＦ－Ｂシグナル伝達が低下し、炎症性サイトカイン及びマトリックスメタロプロテアーゼの産生が減少した。結腸鏡によって潰瘍性大腸炎の患者から結腸粘膜組織を採取した後、Ａ３ＡＲアゴニストは同様に、ヒト結腸上皮細胞におけるＮＦ－Ｂシグナル伝達経路及びその下流の炎症因子の発現を阻害することができ、抗炎症効果を発揮した［任天華ら，国際消化病雑誌，２０１８，３８（６），４０７－４１２］。ヒト肺組織では、Ａ３ＡＲは主にマスト細胞と好酸球で発現し、Ａ３ＡＲアゴニストによる活性化は炎症反応を弱めることができる。したがって、Ａ３ＡＲアゴニストは、喘息を治療するための新しい薬物になる可能性がある。また、Ａ３ＡＲアゴニストは炎症細胞に免疫抑制効果を生じさせることができるため、このメカニズムを利用して関節リウマチを治療するための新薬を開発することも可能である。これと一致して、ラット関節炎モデルを用いた試験で、Ａ３ＡＲアゴニストは、軟骨損傷、破骨細胞／骨棘形成と骨損傷、及びリンパ球パンヌスの産生を防止できることが実際に見出された［Ｂａｒ－Ｙｅｈｕｄａ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００９，６０： ３０６１-３０７１］。
抗癌：研究により、Ａ３ＡＲは癌細胞で過剰発現し、正常細胞では過少発現することがわかった［Ｇｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，２１０，５８９５-５９０１；Ｍａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００４，１０，４４７２-４４７９；Ｏｃｈａｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，２５８，１１５-１２２］。腫瘍細胞のＡ３ＡＲを刺激することにより、アデノシンは、抗腫瘍機能を直接発揮することができ、甲状腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌及び腎臓癌などはすべて治療可能な対象である。更に、結腸直腸癌及び肝臓癌細胞におけるＡ３ＡＲのアップレギュレーションは、ＰＢＭＣにも直接反映される。したがって、ＰＢＭＣでのＡ３ＡＲの発現状態も有用な腫瘍マーカーになり得る。Ａ３ＡＲアゴニストの抗癌メカニズムには以下が含まれる可能性がある：１）テロメラーゼ活性を阻害し、細胞をＧ０／Ｇ１期にとどめる。２）ＡｋｔのＰＩ３Ｋ依存性リン酸化を引き起こし、細胞外シグナル調節キナーゼ１／２の基礎リン酸化レベルを低下させる。３）Ｗｎｔ及びＮＦ－Ｂシグナル伝達経路をダウンレギュレートする。４）ナチュラルキラー細胞を活性化し、腫瘍の進行を抑制する。
神経因性疼痛の治療：神経因性疼痛は無視できない問題であり、患者に多大な苦痛をもたらす。現在、神経因性疼痛を治療するための薬物は少なく、数少ない治療法（例えば、オピオイド、エピネフリン、及びカルシウム経路を含む薬物）は、副作用が大きいだけでなく、痛みを完全に和らげることもできない。研究により、Ａ３ＡＲアゴニストを使用すると、神経因性疼痛（化学療法薬によって引き起こされる疼痛及び骨癌性疼痛などの様々な種類の疼痛を含む）のシグナル伝達経路をブロックできることがわかった。動物モデルでの実験は、これが痛みを和らげる有望な新しいアプローチであることを示し、これは、神経損傷による疼痛を止めたり改善したりすることができるだけでなく、オピオイドのように耐性又は依存症を引き起こすこともない［Ｊａｃｏｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０２０，１６１：１４２５－１４４１］。
神経細胞保護： 研究により、Ａ３ＡＲは活性化後に中枢神経系を保護し、虚血、低酸素症又は虚血再灌流によって引き起こされる損傷から脳と網膜を保護することができ、様々な中枢神経系疾患を治療するための潜在的な標的であることがわかった。例えば、Ａ３ＡＲの活性化は、脳血管を拡張させ、炎症細胞の接着と浸潤を阻害し、血小板凝集を阻害し、それによって炎症細胞によって引き起こされる血管内皮損傷を軽減できることが、インビボ及びインビトロ実験の両方で示されている。Ａ３ＡＲの活性化はまた、神経細胞のエネルギー消費を減少させ、神経保護効果を発揮しながら、酸素フリーラジカル及び一酸化窒素の産生を阻害し、脳損傷を軽減し、脳血流を改善し、ニューロンの低酸素脱分極を防止することができる。Ａ３ＡＲの活性化はまた、網膜神経変性を防止し、網膜神経節細胞の神経突起伸長を刺激することができる。多くの網膜神経変性疾患と同様に、網膜神経細胞、特に網膜神経節細胞の死は明らかな疾患の特徴であるため、Ａ３ＡＲアゴニストは、緑内障、糖尿病網膜症及び他の網膜神経変性疾患を治療するための薬物になる可能性が高い。
呼吸器疾患の治療：研究により、いくつかの呼吸器疾患では、肺組織でＡ３ＡＲの発現レベルが高いことがわかった。Ａ３ＡＲアゴニストは肺の酸素化を増加させながら肺動脈圧を低下させることができる。Ｍｕｌｌｏｙらによって行われた肺虚血再灌流障害の研究［Ｍｕｌｌｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．，２０１３，９５（５），１７６２－７］では、好中球の活性化、走化性及び浸潤を低下させることにより、Ａ３ＡＲアゴニストは炎症を有意に軽減し、マウスの肺機能を改善することができた。Ａ３ＡＲアゴニストは、肺炎や呼吸機能障害などの呼吸器疾患の治療において大きな臨床治療効果が期待されている。
非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療：研究により、Ａ３ＡＲアゴニストは３つのメカニズムを通じて非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対して治療効果を発揮できることがわかった。３つの効果は、抗脂質効果、抗炎症効果、及び抗線維症効果である。分子レベルでは、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ及びＮＦ－κＢ経路の上流はＰＩ３Ｋによって支配され、Ａ３ＡＲの活性化はＰＩ３Ｋの活性を阻害することができ、これは、Ａ３ＡＲの活性化がα－ＳＭＡのタンパク質発現レベルを低下させることができることによって示される（α－ＳＭＡはＰＩ３Ｋによって制御され、その発現レベルは肝線維症のバイオマーカーとして使用することができる）。肝星細胞では、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ経路は、肝線維症及び脂肪変性の発病機序に関与し、肝脂肪症、炎症及び線維症の過程において重要な役割を果たす。したがって、Ａ３ＡＲアゴニストは、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨを治療するための有効な薬物になる可能性がある。
臨床治療におけるＡ３ＡＲアゴニストの大きな可能性を考慮すると、本分野では、既存のＡ３ＡＲアゴニストよりも選択性、薬物動態及び薬効などが改善された化合物が切実に必要とされており、これは、疾患治療におけるそのような薬物の役割を発揮する上で非常に価値がある。
本出願は、Ａ３ＡＲ活性を調節又は刺激する効果を有する一連の新規化合物、該一連の化合物の調製方法、該一連の化合物を含む医薬組成物、及び該一連の化合物の医学的用途を提供する。該一連の化合物は高効率のＡ３ＡＲアゴニストとして使用することができ、抗腫瘍、抗炎症、鎮痛、神経保護、心筋保護、眼疾患治療、及び抗感染などの様々な薬理活性を有する。本出願の化合物の合成方法は、温和であり、操作が簡便であり、大規模な工業生産に適している。
一態様では、本出願は式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2024502068000001
式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、及び任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、架橋環基、ヘテロ架橋環基、スピロ環基又はヘテロスピロ環基から選択することができ、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは共にＣ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、及びヘテロスピロ環基を形成することができ、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、５～８員アリール、５～８員ヘテロアリール、縮合環基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、架橋環基、ヘテロ架橋環基、スピロ環基及びヘテロスピロ環基から選択することができ、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合環基、Ｃ１－Ｃ１０アルキル－アリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ヘテロアリール及びＣ１－Ｃ１０アルキル－縮合環基から選択することができ、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択することができ、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは共にＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、及びヘテロスピロ環基を形成することができ、
Ｙは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ及びＣ１－Ｃ１０アミノアルキルから選択することができる。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2024502068000002
式中、環Ａは、５～８員アリール、５～８員ヘテロアリール、又は縮合環基であってもよく、
式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、及び任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、架橋環基、ヘテロ架橋環基、スピロ環基又はヘテロスピロ環基から選択することができ、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは共にＣ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、及びヘテロスピロ環基を形成することができ、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合環基、Ｃ１－Ｃ１０アルキル－アリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ヘテロアリール及びＣ１－Ｃ１０アルキル－縮合環基から選択することができ、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択することができ、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは共にＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、及びヘテロスピロ環基を形成することができ、
Ｒ６は、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、アセチル、シアノ、アミド、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ホスホリル、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、５～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル及びＣ２－Ｃ１０アルキニルから選択することができ、ｎは０～９の任意の整数であり、例えば、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９であってもよく、
Ｙは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ及びＣ１－Ｃ１０アミノアルキルから選択することができる。
例えば、Ｒ１ａ及びＹは水素であり、式Ｉの化合物は、式ＩＩ－Ａに示される構造を有することができる：
Figure 2024502068000003
いくつかの実施形態では、環Ａは、以下の構造：
Figure 2024502068000004
から選択することができ、それらのそれぞれは、任意の位置が１つ以上のＲ６で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＤ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ又は以下の構造：
Figure 2024502068000005
から選択することができ、それらのそれぞれは任意に置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、限定されないが、以下の基又は構造：水素、重水素、ハロゲン、ビニル、イソプロピル、－ＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ－、ＣＦ３Ｏ－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＦ３ＣＨ２－、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ－から選択することができ、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは共に以下の構造：
Figure 2024502068000006
を形成する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ若しくは式ＩＸの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2024502068000007
式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１４及びＸ１５はそれぞれ独立してＣＨ又はＮであってもよく、Ｘ１３は独立してＮ、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、及び任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、架橋環基、ヘテロ架橋環基、スピロ環基又はヘテロスピロ環基から選択することができ、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは共にＣ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、及びヘテロスピロ環基を形成し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択することができ、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは共にＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、及びヘテロスピロ環基を形成し、
Ｒ６は、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、アセチル、シアノ、アミド、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ホスホリル、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、５～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル及びＣ２－Ｃ１０アルキニルから選択することができ、ｎは０～４の任意の整数であり、
Ｙは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ及びＣ１－Ｃ１０アミノアルキルから選択することができる。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2024502068000008
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０はそれぞれ独立してＣＨ又はＮであってもよく、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、及び任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、架橋環基、ヘテロ架橋環基、スピロ環基又はヘテロスピロ環基から選択することができ、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは共にＣ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、及びヘテロスピロ環基を形成することができ、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択することができ、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは共にＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、及びヘテロスピロ環基を形成することができ、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、アセチル、シアノ、アミド、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ホスホリル、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、５～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル及びＣ２－Ｃ１０アルキニルから選択することができ、ｍとｎはそれぞれ独立して０～５の任意の整数であり、
Ｙは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ及びＣ１－Ｃ１０アミノアルキルから選択することができる。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物における環Ａは、以下の構造：
Figure 2024502068000009

から選択され、ここで、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０はそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり、ｎは０～５の任意の整数である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物における環Ｂは、以下の構造：
Figure 2024502068000010
から選択され、ここで、ｍは０～５の任意の整数である。
例えば、式ＩＩＩの化合物は、以下の構造：


から選択することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して以下の基：Ｈ、重水素、Ｆ、－ＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ－、ＣＦ３Ｏ－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＦ３ＣＨ２－及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ－から更に選択することができる。例えば、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨであってもよい。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2024502068000013
式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、及び任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、架橋環基、ヘテロ架橋環基、スピロ環基又はヘテロスピロ環基から選択することができ、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは共にＣ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、及びヘテロスピロ環基を形成することができ、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択することができ、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは共にＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、及びヘテロスピロ環基を形成することができ、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、アセチル、シアノ、アミド、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ホスホリル、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、５～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル及びＣ２－Ｃ１０アルキニルから選択することができ、ｍとｎはそれぞれ独立して０～４の任意の整数であり、
Ｙは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ及びＣ１－Ｃ１０アミノアルキルから選択することができる。
例えば、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＹはすべてＨであってもよく、式ＩＶの化合物は、式ＩＶ－Ａに示される構造を有することができる：
Figure 2024502068000014
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2024502068000015
式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、アセチル、シアノ、アミド、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ホスホリル、並びに任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、５～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル及びＣ２－Ｃ１０アルキニルから選択することができ、ｍとｎはそれぞれ独立して０～４の任意の整数であり、
Ｙは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ及びＣ１－Ｃ１０アミノアルキルから選択することができる。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式Ｖの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2024502068000016
式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、及び任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、架橋環基、ヘテロ架橋環基、スピロ環基又はヘテロスピロ環基から選択することができ、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは共にＣ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、及びヘテロスピロ環基を形成することができ、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択することができ、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは共にＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、及びヘテロスピロ環基を形成することができ、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、アセチル、シアノ、アミド、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ホスホリル、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、５～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル及びＣ２－Ｃ１０アルキニルから選択することができ、ｎとｐはそれぞれ独立して０～４であってもよく、
Ｙは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ及びＣ１－Ｃ１０アミノアルキルから選択することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、又は任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキルであってもよい。例えば、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはいずれも水素であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｙは、水素又はハロゲンであってもよい。
例えば、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＹはすべてＨであってもよく、式Ｖの化合物は、式Ｖ－Ａに示される構造を有することができる：
Figure 2024502068000017
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は、式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2024502068000018
式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、アセチル、シアノ、アミド、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ホスホリル、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、５～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル及びＣ２－Ｃ１０アルキニルから選択することができ、ｎは０～４の任意の整数であり、
Ｙは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ及びＣ１－Ｃ１０アミノアルキルから選択することができる。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物における任意に置換された基は、置換又は非置換の基を含み、任意に置換された基の置換基には、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ－ＯＲ、＝Ｎ－Ｒ、ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＳＲ－、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、及びハロゲン置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシが含まれ、ここで、各Ｒは水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、及びハロゲン置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
Figure 2024502068000019
Figure 2024502068000020
Figure 2024502068000021
Figure 2024502068000022
Figure 2024502068000023
Figure 2024502068000024
Figure 2024502068000025
Figure 2024502068000026
Figure 2024502068000027
Figure 2024502068000028
Figure 2024502068000029
Figure 2024502068000030
Figure 2024502068000031
Figure 2024502068000032
Figure 2024502068000033
Figure 2024502068000034
Figure 2024502068000035
Figure 2024502068000036
Figure 2024502068000037
Figure 2024502068000038
Figure 2024502068000039
Figure 2024502068000040
Figure 2024502068000041
Figure 2024502068000042
Figure 2024502068000043
Figure 2024502068000044
Figure 2024502068000045
Figure 2024502068000046
Figure 2024502068000047
Figure 2024502068000048
Figure 2024502068000049
Figure 2024502068000050
Figure 2024502068000051
Figure 2024502068000052
Figure 2024502068000053
Figure 2024502068000054
Figure 2024502068000055
Figure 2024502068000056
Figure 2024502068000057
Figure 2024502068000058
Figure 2024502068000059
Figure 2024502068000060
Figure 2024502068000061
Figure 2024502068000062
Figure 2024502068000063
Figure 2024502068000064
Figure 2024502068000065
Figure 2024502068000066
Figure 2024502068000067
Figure 2024502068000068
Figure 2024502068000069
Figure 2024502068000070
Figure 2024502068000071
Figure 2024502068000072
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の化合物から選択することができる。
Figure 2024502068000073
Figure 2024502068000074
Figure 2024502068000075
Figure 2024502068000076
Figure 2024502068000077
Figure 2024502068000078
Figure 2024502068000079
Figure 2024502068000080
Figure 2024502068000081
Figure 2024502068000082
Figure 2024502068000083
Figure 2024502068000084
Figure 2024502068000085
Figure 2024502068000086
Figure 2024502068000087
Figure 2024502068000088
Figure 2024502068000089
Figure 2024502068000090
Figure 2024502068000091
本出願はまた、実質的な改変ではなく、上記の式Ｉ～ＩＸの化合物の更なる修飾又は官能基置換によって得られるＡ３受容体アゴニストを含む。具体的な例として、本出願の化合物は以下を含むが、これらに限定されない。
Figure 2024502068000092
Figure 2024502068000093
Figure 2024502068000094
Figure 2024502068000095
Figure 2024502068000096
Figure 2024502068000097
Figure 2024502068000098
Figure 2024502068000099
Figure 2024502068000100
Figure 2024502068000101
Figure 2024502068000102
Figure 2024502068000103
Figure 2024502068000104
Figure 2024502068000105
Figure 2024502068000106
Figure 2024502068000107
別の態様では、本出願は、本出願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、同位体化合物、代謝物又はプロドラッグを提供する。
別の態様では、本出願は、本出願に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、同位体化合物、代謝物又はプロドラッグ、及び任意に薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本出願は、Ａ３アデノシン受容体アゴニストの調製における、本出願に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、本出願に記載の溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、同位体化合物、代謝物若しくはプロドラッグ、又は本出願に記載の医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本出願は、Ａ３アデノシン受容体介在性疾患又はＡ３アデノシン受容体に関連する疾患を予防及び／又は治療するための薬物の調製における、本出願に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、本出願に記載の溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、同位体化合物、代謝物若しくはプロドラッグ、又は本出願に記載の医薬組成物の使用を提供する。
当業者は、以下の詳細な説明から本出願の他の態様及び利点を容易に洞察することができる。以下の詳細な説明では、本出願の例示的な実施形態のみを示して説明する。当業者が理解するように、本出願の内容により、当業者は、本出願が関係する発明の精神及び範囲から逸脱することなく、開示された特定の実施形態に変更を加えることができる。したがって、本出願の明細書における記載は、例示的なものにすぎず、限定的なものではない。
以下、具体的な実施例を通じて本出願の発明の実施形態を説明するが、当業者であれば、本明細書に開示された内容から、本出願の発明の他の利点及び効果を容易に理解することができる。
用語定義
「Ａ３アデノシン受容体アゴニスト」（Ａ３ＡＲアゴニスト）という用語は、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）に特異的に結合し、その受容体を完全に又は部分的に活性化することができる任意の分子を指す。したがって、Ａ３ＡＲアゴニストは、Ａ３ＡＲの結合及び活性化を通じてその主要な効果を発揮する分子である。いくつかのＡ３ＡＲアゴニストは、より低い親和性で他の受容体と相互作用して活性化することができることに留意されたい。
「アルキル」という用語は、一般に、炭素原子及び水素原子のみからなる直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素部分を指す。アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルを含む）、ペンチル、イソペンチル又はヘキシルなどが挙げられる。必要に応じて、アルキルは、特許請求の範囲で定義されるように、各炭素上で任意に置換されていてもよい。典型的な置換基としては、フルオロ、クロロ、ＯＨ、シアノ及びアルキル（任意に置換された）、シクロアルキルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
場合によっては、炭化水素置換基（即ち、アルキル、シクロアルキルなど）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ－Ｃｙ」又は「Ｃｘ－ｙ」で示され、ここでｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。更に説明すると、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル又はＣ３－６シクロアルキルは、３～６個の炭素環原子を含む飽和シクロアルキル基を指す。
「アミノアルキル」という用語は、一般に、第一級、第二級、又は第三級アミノで置換されたアルキルを指す。いくつかの実施形態では、アミノアルキルは、１つ以上の第一級、第二級及び／又は第三級アミンと、１～約１２個の炭素原子、１～約１０個の炭素原子、１～約８個の炭素原子、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子とを含むことができる。このようなアミノアルキルの非限定的な例としては、アミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、一般に、完全に水素化され、単環、二環又は三環からなり、３～１０個の炭素を含む非芳香環を指す。したがって、シクロアルキルは、典型的には３～７個の環原子を含む単環であってもよい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、例えば、ビシクロデシル及びデカリニルのように、２つ又は３つの環は共に縮合することができる。「シクロアルキル」という用語には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン及びビシクロ［１．１．１］ペンタンなどの架橋ビシクロアルキル系も含まれるが、これらに限定されない。本出願に記載されるように、場合によっては、シクロアルキルは、１～５個の上記の適切な置換基、例えば、フッ素、塩素、重水素、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されていてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、一般に、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳから選択される）及び３～１０個の炭素原子を有する、１～３個の環からなる一価の飽和部分を指す。ヘテロシクロアルキルは、本出願で定義されるように任意に置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル部分の例としては、任意に置換されたピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピン、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾオキサゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシド、チオモルホリノスルホン、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、ヘテロシクロアルキルは、本明細書で定義される１～５個の適切な置換基、例えば、フッ素、塩素、重水素、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されていてもよい。
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」という用語は、一般に、式－ＯＲの部分を指し、式中、Ｒは、酸素原子を介して結合した本明細書で定義される直鎖飽和アルキル又は分岐鎖飽和アルキル部分である。アルコキシは、本明細書に定義されるように任意に置換されていてもよい。このようなアルコキシの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシなどが挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、一般に、１つ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基を指す。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、一般に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉを指す。
本出願において、「アルケニル」という用語は、一般に、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する部分不飽和の分岐鎖又は直鎖炭化水素を指す。アルケニルは任意に置換されていてもよい。本出願において、「Ｃ２－Ｃ３アルケニル」、「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」、「Ｃ２－Ｃ５アルケニル」、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２－Ｃ７アルケニル」及び「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」という用語は、一般に、それぞれ少なくとも２個、最大で３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。別段の記載がない限り、アルケニル基は、一般に、Ｃ２－Ｃ６アルケニルを指す。本出願において、アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、一般に、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する部分不飽和の分岐鎖又は直鎖炭化水素を指す。アルキニルは任意に置換されていてもよい。本出願において、「Ｃ２－Ｃ３アルキニル」、「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」、「Ｃ２－Ｃ５アルキニル」、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」、「Ｃ２－Ｃ７アルキニル」及び「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」という用語は、一般に、それぞれ少なくとも２個、最大で３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子を含むアルキニル基を指す。別段の記載がない限り、アルキニル基は、一般に、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。本出願において、アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、及びデシニルが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、通常、３～１０員、又は３～９員、又は３～８員、又は３～７員、又は３～６員、又は３～５員、又は３～４員の炭化水素を指し、単環式又は二環式であり得る。環は飽和であってもよく、又はある程度の不飽和を有してもよい。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３又は４個の原子が置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
「アリール」という用語は、一般に、炭化水素系の単環式又は二環式芳香族環系を指し、そのような環は縮合していてもよい。環が縮合している場合、環の１つが完全に不飽和でなければならず、縮合環は完全に飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であってもよい。「縮合」という用語は、第２の環が隣接する２つの原子を第１の環と共同で使用（即ち、共有）して存在する（即ち、結合又は形成される）ことを意味する。「アリール」という用語には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、４－（ピリジン－３－イル）フェニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈインデニル及び１，２，３，４－テトラヒドロナフチルなどの芳香族基が含まれる。場合によっては、アリール基は、１～５個の上記の適切な置換基で任意に置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、一般に、ヘテロ原子がＯ、Ｎ又はＳから選択され、残りの環原子が炭素である芳香族５～１０員環系を指す（別段の記載がない限り、適切な水素原子を有する）。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３又は４個の原子が置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル及びインダゾリルなどが挙げられる。
いくつかの実施形態において、１個以上のヘテロ原子を含む環置換基（即ち、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「ｘ～ｙ員」で示され、ここでｘは置換基の環部分を形成する原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「５～６員ヘテロアリール」は、ヘテロアリールの環部分に５～６個の原子を含むヘテロアリールを指し、窒素、酸素及び硫黄から選択され得る１つ以上のヘテロ原子を含む。
「縮合環基」という用語は、一般に、飽和又は不飽和の縮合環系を指し、少なくとも１つの環が非芳香族である非芳香族二環式環系を指す。このような系は、独立した不飽和状態又は共役不飽和状態を含むことができる。縮合二環式環の各環は、炭素環式又はヘテロ脂環式のいずれかであり、その例としては、ヘキサヒドロ－フロ［３，２－ｂ］フリル、２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インデニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、縮合ビシクロ［３．３．０］オクチル、縮合ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ－オクタヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、２，３－ジヒドロインデンが挙げられるが、これらに限定されず、これらはすべて縮合二環式環の系に含まれる。
「スピロ環基」という用語は、一般に、２つの炭素環が１つの炭素原子を共有する多環式基を指す。「ヘテロスピロ環基」という用語は、一般に、２つの単環が１つの炭素原子を共有する多環式基を指し、２つの環が１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
「架橋環基」という用語は、一般に、基中の任意の２つの炭素環が、直接結合していない２つの炭素原子を共有する環基を指し、環の数に応じて、二環式、三環式、四環式などに分けられる。「ヘテロ架橋環基」は、一般に、２つの環が２つの隣接していない炭素原子又はヘテロ原子を共有する多環式複素環基を指す。
「独立して」又は「独立した」という用語は、一般に、置換基が１つ以上の変数を有する場合、置換基の各例が、列挙された適切な変数中の他の変数とは独立して選択されることを意味する。したがって、各置換基は、他の置換基と同じであっても異なっていてもよい。
「任意に置換された」という用語は、一般に、論議されている基が１つ以上の追加の基で置換されていても置換されていなくてもよいことを意味し、限定するものではないが、追加の基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シアノ、アセチル、重水素、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、アミド、スルホニル、ホスホリル、ハロアルキル、フルオロアルキル、一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ、並びにそれらの保護された誘導体から個別且つ独立して選択することができる。任意に置換された基の非限定的な例としては、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ－ＯＲ、＝Ｎ－Ｒ、ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＳＲ－、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、及びハロゲン置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシが挙げられ、ここで、各Ｒは水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、及びハロゲン置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシから独立して選択される。このような置換基の位置及び数は、各基の周知の原子価制約によって決定され、例えば、＝０はアルキルの適切な置換である。
本出願で使用される「式Ｉ」及び「式ＩＩ～ＶＩＩ」という用語は、以下に「本出願の化合物」と称することができ、まとめて「式Ｉの化合物」と称する。したがって、「式Ｉの化合物」という用語は、「式ＩＩ～ＶＩＩ」の化合物を含む。このような用語はまた、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、同位体標マーカー、代謝物又はプロドラッグを含めて、式Ｉの化合物のすべての形態を含むと定義される。例えば、本出願の化合物又はその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在することができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、一般に、本出願の化合物の薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（即ち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸）塩）、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別の分子を含んでもよい。対イオンは、上記親化合物の電荷を安定化する任意の有機部分又は無機部分であってもよい。更に、薬学的に許容される塩は、その構造に複数の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、塩は複数の対イオンを有してもよい。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有してもよい。
「溶媒和物」という用語は、一般に、１つ以上の溶媒分子と本出願の化合物との会合物（ａｓｓｏｃＩ－Ｂｔｉｏｎ）又は複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）を指す。溶媒和物を形成する溶媒の非限定的な例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
「異性体」又は「立体異性体」という用語は、一般に、同じ化学組成を有するが、空間内の原子又は基の配置が異なる化合物を指す。
「互変異性体」という用語は、一般に、異なるエネルギーを有する構造異性体を指し、それは低エネルギー障壁を介して相互変換可能である。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック異性体とも呼ばれる）には、ケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化など、プロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再結合による相互変換を含む。
本出願に開示される主題はまた、本出願に記載の化合物の同位体標識形態を含み、同位体は、原子番号が同じで質量数が異なる原子を含む。本出願に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。
「代謝物」という用語は、一般に、体内での特定の化合物又はその塩の代謝によって生成される産物を指す。化合物の代謝物は、当技術分野で知られている従来技術を使用して同定することができ、それらの活性は、本出願に記載のアッセイを使用して決定することができる。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素溶解などより生じ得る。したがって、本出願は、本出願の化合物の代謝物を含み、本出願の化合物を、その代謝物を生成するのに十分な時間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む。
「プロドラッグ」という用語は、一般に、薬物の前駆体である化合物を指し、この化合物は被験体に投与されると、代謝又は化学プロセスによって化学変換を受けて、本出願の化合物又はその塩が得られる。プロドラッグに関する情報は、当技術分野で周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔＩ－Ｄａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照）。
プロドラッグ部分の非限定的な例には、置換及び非置換、分岐又は非分岐の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオネート）、低級アルケニルエステル、ジ－低級アルキル－アミノ低級アルキルエステル）、（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アミド低級アルキルエステル（例えば、アセトキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール－低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換された（例えば、メチル、ハロゲン又はメトキシ置換基で置換された）アリール及びアリール－低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ－低級アルキルアミド及びヒドロキシアミドが含まれる。体内の他のメカニズムを通じて活性形態に変換されるプロドラッグも含まれる。
「低級」という用語は、有機基又は化合物に関連して使用される場合、一般に、化合物又は基が分岐又は非分岐であってもよく、且つ７個までの炭素原子、例えば１～６個の炭素原子、１～５個の炭素原子、又は１～４個の炭素原子を有することを意味する。
本出願の化合物はエステルを形成することができ、そのようなエステルも本出願の範囲内である。「エステル」という用語は、一般に、インビボで加水分解するエステルを指し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物又はその塩を残すエステルを含む。好適なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸から誘導されたものが挙げられる。具体的なエステルの代表的な例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、及びコハク酸エチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は不斉炭素原子を有する。本出願では、実線（）、実線のくさび（）、又は点線のくさび（）を使用して本発明の化合物の炭素－炭素結合を表すことができる。不斉炭素原子への結合を表すための実線は、一般に、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）を含むことを意味する。不斉炭素原子への結合を表す実線又は破線のくさびは、通常、立体異性体を表すために使用される。式Ｉの化合物は２つ以上の不斉炭素原子を有してもよい。特定の化合物において、不斉炭素原子への結合を表すための実線は、すべての可能な立体異性体を含むことを意味する。例えば、特に明記しない限り、式Ｉの化合物は、エナンチオマー及びジアステレオマー又はそのラセミ体及び混合物の形態で存在し得る。式Ｉの化合物中の１つ以上の不斉炭素原子への結合を表すための実線、及び同じ化合物の他の不斉炭素原子への結合を表すための実線又は破線のくさびは、通常、ジアステレオマーの混合物が存在することを意味する。
「担体」という用語は、薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤を含むことができ、これらは、使用される投与量及び濃度で細胞又は哺乳動物に対して無毒である。生理学的に許容される担体は、通常、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容される担体の非限定的な例としては、緩衝液、例えばリン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸；アスコルビン酸を含む酸化防止剤；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリジン；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖類、二糖類及び他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；マンニトール又はソルビトールなどの糖アルコール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；及び／又は非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮＴＭ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びＰＬＵＲＯＮＩ－ＤＳＴＭが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、天然に存在しない薬学的に許容される担体である。
「予防及び／又は治療」という用語は、疾患を予防及び／又は治療することを含むだけでなく、一般に、疾患の発症を予防すること、疾患の進行を遅らせる又は改善すること、疾患に関連する１つ以上の症状の発症を予防又は遅らせること、疾患に関連する１つ以上の症状を軽減及び／又は緩和すること、疾患及び／又はそれに関連する任意の症状の重症度及び／又は持続時間を低下させ、及び／又は疾患及び／又はそれに関連する任意の症状の重症度の更なる増加を予防すること、疾患によって引き起こされる生理学的障害を予防、軽減又は改善すること、及び治療を受けている患者にとって一般的に有益な薬理学的効果も含む。本出願の組成物は、実行可能な治療薬を形成するために、疾患の任意の症状又は兆候を完全に治癒又は根絶する必要はない。関連分野で認識されているように、治療薬として使用される薬物は、特定の病状の重症度を低下させることができるが、有用な治療薬と見なされるために疾患のすべての症状を排除する必要はない。同様に、予防的に投与される治療は、実行可能な予防薬を構成するために病気の発症を予防するのに完全に有効である必要はない。単に被験者における疾患の影響を低下させ（例えば、その症状の数又は重症度を低下させることによって、又は別の治療の有効性を高めることによって、又は別の有益な効果を生み出すとによって）、又は疾患の発症若しくは悪化の可能性を低下させるだけで十分である。
「投与する」又は「適用する」という用語は、上記化合物を被験者に導入してその意図された機能を達成する手段を含む。使用できる投与経路の非限定的な例としては、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、くも膜下腔内）、局所、経口、吸入、直腸及び経皮が挙げられる。
「有効量」という用語は、必要な投与量及び期間で所望の結果を達成するのに有効な量を含む。化合物の有効量は、例えば、被験者の疾患状態、年齢及び体重などの要因、並びに被験者において所望の反応を誘発する化合物の能力に応じて変化し得る。最適な治療反応を提供するために投薬計画を調整することができる「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、病状又は病気を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病状又は病気の１つ以上の症状を軽減、改善、又は排除する、又は（ｉｉｉ）本出願に記載の特定の疾患、病状又は病気の１つ以上の症状の発症を予防又は遅らせる本出願の化合物の量を指す。癌の場合、上記治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを縮小し、末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害し（即ち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）、腫瘍転移を阻害し（即ち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）、腫瘍増殖をある程度阻害し、及び／又はその癌に関連する１つ以上の症状をある程度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の増殖を阻止及び／又は死滅させる程度まで、この薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性である可能性がある。癌治療の場合、有効性は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること、及び／又は応答率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
「接触」という用語は、一般に、異なる種類の２つ以上の物質が、任意の順序で、任意の方法で、任意の期間で接触することを意味する。例えば、Ａ３ＲアゴニストとＡ３Ｒの間の相互作用が挙げられる。いくつかの実施形態では、相互作用は、１種以上の水素結合、共有結合、イオン結合、疎水性接触、及び／又はファンデルワールス接触を含む。
「被験者」又は「患者」という用語は、一般に、霊長類（ヒトなど）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウスを含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物を指す。いくつかの実施形態では、被験者はヒトである。
調製方法
別の態様では、本出願は、以下のステップを含む式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
Figure 2024502068000108
Ｓ１：化合物Ｉ－１－１と化合物Ｉ－１－２を反応させて化合物Ｉ－１－３を得る。
Ｓ２：化合物Ｉ－１－３のヒドロキシ基を脱保護して化合物Ｉ－１－４を得る。
Ｓ３：化合物Ｉ－１－４のヒドロキシ基に保護基を導入して化合物Ｉ－１－５を得る。
Ｓ４：化合物Ｉ－１－５のヒドロキシ基を酸化して化合物Ｉ－１－６を得る。
Ｓ５：化合物Ｉ－１－６と化合物Ｉ－１－７を縮合反応させて化合物Ｉ－１－８を得る。
Ｓ６：化合物Ｉ－１－８をカップリング反応させて化合物Ｉ－１－９を得る。
Ｓ７：化合物Ｉ－１－９のヒドロキシ基を脱保護して式Ｉの化合物を得る。
式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であり、ＰＥＧはヒドロキシ基の保護基であり、化合物Ｉ－１－６における２つのＰＥＧ保護基は結合して１つの保護基になり、２つのヒドロキシ基を同時に保護することができ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、式Ｉの化合物で定義したとおりである。
別の態様では、本出願は、以下のステップを含む式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
Figure 2024502068000109
Ｓ１：化合物Ｉ－２－１のヒドロキシ基に保護基を導入して化合物Ｉ－２－２を得る。
Ｓ２：化合物Ｉ－２－２のヒドロキシ基を酸化して化合物Ｉ－２－３を得る。
Ｓ３：化合物Ｉ－２－３と化合物Ｉ－２－４を縮合反応させて化合物Ｉ－２－５を得る。
Ｓ４：化合物Ｉ－２－５をカップリング反応させて化合物Ｉ－２－６を得る。
Ｓ５：化合物Ｉ－２－６のアミノ基をハロゲンに変換して化合物Ｉ－２－７を得る。
Ｓ６：化合物Ｉ－２－７と化合物Ｉ－２－８を反応させて化合物Ｉ－２－９を得る。
Ｓ７：化合物Ｉ－２－９のヒドロキシ基を脱保護して式Ｉの化合物を得る。
式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であり、ＰＥＧはヒドロキシ基の保護基であり、化合物Ｉ－２－２における２つのＰＥＧ保護基は結合して１つの保護基になり、２つのヒドロキシ基を同時に保護することができ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、式Ｉの化合物で定義したとおりである。
別の態様では、本出願は、以下のステップを含む式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
Figure 2024502068000110
Ｓ１：化合物Ｉ－３－１と化合物Ｉ－３－２を反応させて化合物Ｉ－３－３を得る。
Ｓ２：化合物Ｉ－３－３と化合物Ｉ－３－４を反応させて化合物Ｉ－３－５を得る。
Ｓ３：化合物Ｉ－３－５のヒドロキシ基を脱保護して化合物Ｉ－３－６を得る。
Ｓ４：化合物Ｉ－３－６のヒドロキシ基に保護基を導入して化合物Ｉ－３－７を得る。
Ｓ５：化合物Ｉ－３－７のヒドロキシ基を酸化して化合物Ｉ－３－８を得る。
Ｓ６：化合物Ｉ－３－８と化合物Ｉ－３－９を縮合反応させて化合物Ｉ－３－１０を得る。
Ｓ７：化合物Ｉ－３－１０のヒドロキシ基を脱保護して式Ｉの化合物を得る。
式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であり、ＰＥＧはヒドロキシ基の保護基であり、化合物Ｉ－３－７における２つのＰＥＧ保護基は結合して１つの保護基になり、２つのヒドロキシ基を同時に保護することができ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、式Ｉの化合物で定義したとおりである。
別の態様では、本出願は、以下のステップを含む式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
Figure 2024502068000111
Ｓ１：化合物Ｉ－４－１と化合物Ｉ－４－２を反応させて化合物Ｉ－４－３を得る。
Ｓ２：化合物Ｉ－４－３と化合物Ｉ－４－４を反応させて化合物Ｉ－４－５を得る。
Ｓ３：化合物Ｉ－４－５のヒドロキシ基を脱保護して化合物Ｉ－４－６を得る。
Ｓ４：化合物Ｉ－４－６のヒドロキシ基に保護基を導入して化合物Ｉ－４－７を得る。
Ｓ５：化合物Ｉ－４－７のヒドロキシ基を酸化して化合物Ｉ－４－８を得る。
Ｓ６：化合物Ｉ－４－８と化合物Ｉ－４－９を縮合反応させて化合物Ｉ－４－１０を得る。
Ｓ７：化合物Ｉ－４－１０をカップリング反応させて化合物Ｉ－４－１１を得る。
Ｓ８：化合物Ｉ－４－１１のヒドロキシ基を脱保護して式Ｉの化合物を得る。
式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であり、ＰＥＧはヒドロキシ基の保護基であり、化合物Ｉ－４－７における２つのＰＥＧ保護基は結合して１つの保護基になり、２つのヒドロキシ基を同時に保護することができ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、式Ｉの化合物で定義したとおりである。
別の態様では、本出願は、以下のステップを含む式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
Figure 2024502068000112
Ｓ１：化合物Ｉ－５－１のヒドロキシ基に保護基を導入して化合物Ｉ－５－２を得る。
Ｓ２：化合物Ｉ－５－２のヒドロキシ基を酸化して化合物Ｉ－５－３を得る。
Ｓ３：化合物Ｉ－５－３と化合物Ｉ－５－４を縮合反応させて化合物Ｉ－５－５を得る。
Ｓ４：化合物Ｉ－５－５と化合物Ｉ－５－６を反応させて化合物Ｉ－５－７を得る。
Ｓ５：化合物Ｉ－５－７をカップリング反応させて化合物Ｉ－５－８を得る。
Ｓ６：化合物Ｉ－５－８のヒドロキシ基を脱保護して式Ｉの化合物を得る。
式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であり、ＰＥＧはヒドロキシ基の保護基であり、化合物Ｉ－５－２における２つのＰＥＧ保護基は結合して１つの保護基になり、２つのヒドロキシ基を同時に保護することができ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、式Ｉの化合物で定義したとおりである。
別の態様では、本出願は、以下のステップを含む式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
Figure 2024502068000113
Ｓ１：化合物Ｉ－６－１と化合物Ｉ－６－２を閉環して化合物Ｉ－６－３を得る。
Ｓ２：化合物Ｉ－６－３のヒドロキシ基を酸化して化合物Ｉ－６－４を得る。
Ｓ３：化合物Ｉ－６－４と化合物Ｉ－６－５を縮合反応させて化合物Ｉ－６－６を得る。
Ｓ４：化合物Ｉ－６－６をハロゲンに変換して化合物Ｉ－６－７を得る。
Ｓ５：化合物Ｉ－６－７と化合物Ｉ－６－８を反応させて化合物Ｉ－６－９を得る。
Ｓ６：化合物Ｉ－６－９のヒドロキシ基を脱保護して式Ｉの化合物を得る。
式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であり、ＰＥＧはヒドロキシ基の保護基であり、化合物Ｉ－６－１における２つのＰＥＧ保護基は結合して１つの保護基になり、２つのヒドロキシ基を同時に保護することができ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、式Ｉの化合物で定義したとおりである。
別の態様では、本出願は、以下のステップを含む式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
Figure 2024502068000114
Ｓ１：化合物Ｉ－７－１のヒドロキシ基に保護基を導入して化合物Ｉ－７－２を得る。
Ｓ２：化合物Ｉ－７－２と化合物Ｉ－７－３を反応させて化合物Ｉ－７－４を得る。
Ｓ３：化合物Ｉ－７－４のヒドロキシ基を酸化して化合物Ｉ－７－５を得る。
Ｓ４：化合物Ｉ－７－５と化合物Ｉ－７－６を縮合反応させて化合物Ｉ－７－７を得る。
Ｓ５：化合物Ｉ－７－７のヒドロキシ基を脱保護して式Ｉの化合物を得る。
式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であり、ＰＥＧはヒドロキシ基の保護基であり、化合物Ｉ－６－１における２つのＰＥＧ保護基は結合して１つの保護基になり、２つのヒドロキシ基を同時に保護することができ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、式Ｉの化合物で定義したとおりである。
用途
本出願は、Ａ３アデノシン受容体介在性疾患又はＡ３アデノシン受容体に関連する疾患を予防及び／又は治療するための方法を提供し、この方法は、治療有効量の本出願に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、本出願に記載の溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、同位体化合物、代謝物若しくはプロドラッグ、又は本出願に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含むことができる。
いくつかの実施形態では、Ａ３アデノシン受容体アゴニストで治療可能な疾患には、
非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、甲状腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、及び腎臓癌などの癌；
尋常性乾癬や乾癬などの自己免疫疾患；
化学療法によって引き起こされるような神経因性疼痛；
関節リウマチや変形性膝関節症などの神経変性疾患；
虚血再灌流障害；虚血、例えば、虚血に起因する虚血性組織、虚血組織又は低酸素組織の虚血性壊死又は梗塞による不可逆的な臓器損傷（これらの組織としては、筋肉、脳、腎臓及び肺が挙げられるが、これらに限定されない）、虚血性疾患には、脳血栓症、腎虚血、肺虚血、虚血性心筋症、心筋虚血再灌流及び他の関連疾患が含まれる；
ＣＯＶＩＤ－１９｜コロナウイルス感染や慢性Ｃ型肝炎などのウイルス感染（細胞内での関連ウイルスの複製を阻害する）；
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
乾性角結膜炎、ブドウ膜炎、眼圧上昇、又は緑内障などの眼疾患が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、他の癌又は免疫疾患治療薬などの少なくとも１つの追加の治療手段を、それを必要とする被験者に投与することを含むこともできる。
別の態様では、本出願は、Ａ３アデノシン受容体介在性疾患又はＡ３アデノシン受容体に関連する疾患を予防及び／又は治療するための薬物を提供し、この薬物は、本出願に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、本出願に記載の溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、同位体化合物、代謝物若しくはプロドラッグ、又は本出願に記載の医薬組成物を含む。
別の態様では、Ａ３アデノシン受容体の活性を調節する方法を提供し、この方法は、Ａ３アデノシン受容体を、本出願に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、本出願に記載の溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、同位体化合物、代謝物若しくはプロドラッグ、又は本出願に記載の医薬組成物と接触させることを含むことができる。
いくつかの実施形態では、Ａ３アデノシン受容体の活性を調節することは、Ａ３アデノシン受容体の活性を刺激することを含むことができる。
いかなる理論にも拘束されることを意図するものではないが、以下の実施例は、本出願の化合物、調製方法及び用途を説明するためだけのものであり、本出願の発明の範囲を限定することを意図するものではない。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物１）の合成
Figure 2024502068000115
Ｓ１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－イル）メタノールの合成：
Figure 2024502068000116
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１０ｇ、３４．８８ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）溶媒に溶解し、２，２－ジメトキシプロパン（１４．５ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及びＤ－カンファースルホン酸（８．１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で一晩撹拌し、反応完了をＴＬＣで検出した。反応液を減圧濃縮した後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体の目的化合物を得た（８．９ｇ、収率６４％）。
Ｓ２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－イル）メタノールの合成
Figure 2024502068000117
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－イル）メタノール（６．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）溶媒に溶解し、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）と（３－ヨードフェニル）カルボキサミド塩酸塩（５．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。温度を８０℃に上げて一晩反応させ、反応完了をＴＬＣで検出した。反応液を減圧濃縮した後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体の目的化合物を得た（８．５ｇ、収率１００％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．
Ｓ３：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボン酸の合成
Figure 2024502068000118
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－イル）メタノール（８．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ヨードベンゼン二酢酸（１１．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）と２，２，６，６－テトラメチルピペリジンオキシド（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で一晩撹拌し、反応完了をＴＬＣで検出した。反応液懸濁液を濾過し、濾過ケーキを（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝３０ｍＬ：２０ｍＬ）でスラリー化した後濾過し、濾過ケーキを乾燥させて白色固体の目的化合物を得た（５．９ｇ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５６-１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｓ４：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチル－Ｄ３，２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000119
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボン酸（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶媒に溶解し、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（２８８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、重水素化メチルアミン塩酸塩（１０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（４７３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を順次加えた。温度を８０℃に上げて一晩反応させ、反応完了をＴＬＣで検出した。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層をそれぞれ水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体の目的化合物を得た（２００ｍｇ、収率４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．４６-５．２８（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３９-１．２９（ｍ，３Ｈ）．
Ｓ５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物１）の合成
Figure 2024502068000120
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチル－Ｄ３，２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）溶媒に溶解し、次に１Ｎ希塩酸（２ｍＬ）を加えた。温度を５０℃に上げて２時間反応させ、反応完了をＴＬＣで検出した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に調整した後、濾過し、濾過ケーキを（酢酸エチル）でスラリー化した後濾過し、濾過ケーキを乾燥させて白色固体の目的化合物を得た（１１５ｍｇ、収率６２％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋：５１４．１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１９４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝３５．６Ｈｚ，３Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ）．
実施例１のＳ１～Ｓ５に従って反応を行い、以下の表の化合物を得た。
Figure 2024502068000121
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボヒドラジド（化合物５）の合成
Figure 2024502068000122
Ｓ１～Ｓ３については、実施例１の具体的な操作を参照する。
Ｓ４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－メチル５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボン酸エステルの合成
Figure 2024502068000123
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボン酸（１．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶媒に溶解し、塩化チオニル（２ｍＬ）を加えた。温度を８０℃に上げて２時間反応させ、反応完了をＴＬＣで検出した。反応液を減圧濃縮した後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層をそれぞれ水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体の目的化合物を得た（２５０ｍｇ、収率２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２４．３Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０-４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボヒドラジド（化合物５）の合成
Figure 2024502068000124
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－メチル５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）溶媒に溶解し、ヒドラジン水和物（３ｍＬ）を加えた。温度を６０℃に上げて２時間反応させ、反応完了をＴＬＣで検出した。反応液を減圧濃縮した後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層をそれぞれ水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製して、白色固体の目的化合物を得た（５７ｍｇ、収率５７％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋：５１２．２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ，３，４－トリヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物６）の合成
Figure 2024502068000125
実施例３を参照して、白色固体の目的化合物を得た（４７ｍｇ、収率４７％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋：５１３．２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（６－（ベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－５－カルボニルカルバミン酸エチル（化合物７）の合成
Figure 2024502068000126
Ｓ１～Ｓ３：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボン酸の合成
Figure 2024502068000127
実施例１の対応するステップに従って反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（８ｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝３４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝３０．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ４：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000128
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボン酸（２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）溶媒に溶解し、トリエチルアミン（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びアンモニア（２ｍＬ、ＭｅＯＨ中７．０Ｍ）を順次加えた。室温で一晩反応させた後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層をそれぞれ水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体の目的化合物を得た（４１３ｍｇ、収率２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ５：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）６－（６－（ベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000129
実施例１の対応するステップに従って反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（１．３ｇ、収率６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３９-７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，１２．２Ｈｚ，３Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝２４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ６：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－４－（６－（ベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－６－カルボニルカルバミン酸エチルの合成
Figure 2024502068000130
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（ベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶媒に溶解し、ゼロ度で水素化ナトリウム（７８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸エチル（１６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で３時間反応させた後、反応完了をＴＬＣで検出した。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝２：１）で精製して、白色固体の目的化合物を得た（３００ｍｇ、収率６４％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３．
Ｓ７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（６－（ベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－５－カルボニルカルバミン酸エチル（化合物７）の合成
Figure 2024502068000131
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－４－（６－（ベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－６－カルボニルカルバミン酸エチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）溶媒に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させた後、反応完了をＴＬＣで検出した。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層をそれぞれ水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝２：１）で精製して、白色固体の目的化合物を得た（２５ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３７-７．１９（ｍ，５Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．２３-４．１６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物８）の合成
Figure 2024502068000132
Ｓ１：２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－２，６－ジクロロプリンヌクレオシドの合成
Figure 2024502068000133
２，６－ジクロロ－９Ｈ－プリン（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（６０ｍＬ）溶媒に溶解し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１２．９ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ－ビストリメチルシリルアセトアミド（１１．８ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間撹拌した後、化合物１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチルβ－Ｌ－リボフラノースを反応液に加え、温度を８０℃に上げて３時間反応させ、反応完了をＴＬＣで検出した。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層をそれぞれ水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝２：１）で精製して、黄色固体の目的化合物を得た（２３ｇ、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０-５．７０（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２-４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１７-４．０９（ｍ，１Ｈ），１．９８-１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９１-１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｓ２：２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－６－（３－ヨードベンジルアミノ）－２－クロロプリンリボースの合成
Figure 2024502068000134
実施例１の対応するステップに従って反応を行い、黄色固体の表題化合物を得た（８．１ｇ、収率１００％）。
Ｓ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロフラン－３，４－ジオールの合成
Figure 2024502068000135
２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－６－（３－ヨードベンジルアミノ）－２－クロロプリンリボース（８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）溶媒に溶解し、アンモニア（５ｍＬ、ＭｅＯＨ中７．０Ｍ）を加え、室温で一晩撹拌した後、反応完了をＴＬＣで検出した。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層をそれぞれ水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物の粗生成物を得た（５．２ｇ、收率９１％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．
Ｓ４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（３－ヨードアニリノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－イル）メタノールの合成
Figure 2024502068000136
実施例１の対応するステップに従って反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（５．５ｇ、収率６４％）。
Ｓ５：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボン酸の合成
Figure 2024502068000137
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（３－ヨードアニリノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－イル）メタノール（５．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ヨードベンゼン二酢酸（７．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６－テトラメチルピペリジンオキシド（３０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で一晩撹拌し、反応完了をＴＬＣで検出した。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、水を加えて反応を停止させ、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞７に調整し、酢酸エチルで抽出し、水層を回収した後、水層を濃塩酸でｐＨ＜７に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色固体の粗生成物を得た（３．５ｇ、收率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３-８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３-７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７-６．２８（ｍ，１Ｈ），５．５５-５．４６（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６-４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，２Ｈ）．
Ｓ６：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチル－Ｄ３，２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000138
実施例１の対応するステップに従って反応を行い、黄色固体の表題化合物を得た（１．０ｇ、収率５０％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．
Ｓ７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物８）の合成
Figure 2024502068000139
実施例１の対応するステップに従って反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（１．０ｇ、収率５０％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋：５４８．２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５９-４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ）．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－クロロ－６－（（メチル－ｄ３）－アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物９）の合成
Figure 2024502068000140
実施例６の具体的な操作を参照して、白色固体の表題化合物を得た（５５ｍｇ、収率１０％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋：３４６．２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物１０）の合成
Figure 2024502068000141
Ｓ１：２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－６－（ベンジルアミノ）－２－クロロプリンリボースの合成
Figure 2024502068000142
実施例６のステップＳ２に従って操作し、白色固体の目的化合物を得た（２１ｇ、収率８３％）。
Ｓ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－（ベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロフラン－３，４－ジオールの合成
Figure 2024502068000143
実施例６のステップＳ３に従って操作し、黄色油状物の表題化合物を得た（１６ｇ、収率１００％）。
Ｓ４：（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（ベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－イル）メタノールの合成
Figure 2024502068000144
実施例６のステップＳ４に従って反応を行い、黄色固体の表題化合物を得た（１８ｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８９（ｄｄ，Ｊ＝４９．２，４３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４０-７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４-５．２２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６-４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６０-３．５０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ５：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（ベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボン酸の合成
Figure 2024502068000145
実施例６のステップＳ５に従って操作し、白色固体の表題化合物を得た（１４ｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝５１．９，４５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３９-７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ６：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（ベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチル－Ｄ３，２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000146
実施例６のステップＳ６に従って操作し、白色固体の表題化合物を得た（４．４ｇ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８７（ｄｄ，Ｊ＝５２．１，４６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６-７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７-７．２０（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．３９-５．３０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ７：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（ベンジルアミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチル－Ｄ３，２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ダイオキシン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000147
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（ベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチル－Ｄ３，２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（１３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を順次加えた。窒素の保護下で、温度を１２０℃に上げ、高圧下で一晩撹拌し、反応完了をＴＬＣで検出した。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝２：１）で精製して、白色固体の目的化合物を得た（９０ｍｇ、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６８-８．５３（ｍ，３Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５５-７．１８（ｍ，７Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝３６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｓ８：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物１０）の合成
Figure 2024502068000148
実施例６の対応するステップに従って反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（５１ｍｇ、収率６１％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋：４６５．３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７７-８．５０（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．９５-４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例８の具体的な操作を参照して、以下の表の化合物を得た。
Figure 2024502068000149
Figure 2024502068000150
Figure 2024502068000151
Figure 2024502068000152
Figure 2024502068000153
Figure 2024502068000154
Figure 2024502068000155
Figure 2024502068000156
Figure 2024502068000157
Figure 2024502068000158
Figure 2024502068000159
Figure 2024502068000160
Figure 2024502068000161
Figure 2024502068000162
Figure 2024502068000163
Figure 2024502068000164
Figure 2024502068000165
Figure 2024502068000166
Figure 2024502068000167
Figure 2024502068000168
Figure 2024502068000169
Figure 2024502068000170
Figure 2024502068000171
Figure 2024502068000172
Figure 2024502068000173
Figure 2024502068000174
Figure 2024502068000175
Figure 2024502068000176
Figure 2024502068000177
Figure 2024502068000178
Figure 2024502068000179
Figure 2024502068000180
Figure 2024502068000181
Figure 2024502068000182
Figure 2024502068000183
Figure 2024502068000184
Figure 2024502068000185
Figure 2024502068000186
Figure 2024502068000187
Figure 2024502068000188
Figure 2024502068000189
Figure 2024502068000190
Figure 2024502068000191
Figure 2024502068000192
Figure 2024502068000193
Figure 2024502068000194
Figure 2024502068000195
Figure 2024502068000196
Figure 2024502068000197
Figure 2024502068000198
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ｐ－トリルメタンアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物１６３）の合成
Figure 2024502068000199
Ｓ１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－イル）メタノールの合成
Figure 2024502068000200
実施例１のＳ１を参照して反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（２２ｇ、収率１００％）。
Ｓ２：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボン酸の合成
Figure 2024502068000201
実施例１のＳ３を参照して反応を行い、黄色固体の表題化合物を得た（２３ｇ、収率１００％）。
Ｓ３：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチル－Ｄ３，２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ダイオキシン－４－カルボキサミドの合成

（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボン酸（７．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）溶媒に溶解し、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（１０．２ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）、重水素化メチルアミン塩酸塩（２．８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、向山試薬（７．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で一晩反応させた後、反応完了をＴＬＣで検出した。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：１）で精製して、黄色固体の目的化合物を得た（４．９ｇ、収率６７％）。
Ｓ４：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－アミノ－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチル－Ｄ３，２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000203
実施例８のＳ７を参照して反応を行い、黄色固体の表題化合物を得た（１．８ｇ、収率３１％）。
Ｓ５：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－ヨード－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチル－Ｄ３，２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000204
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－アミノ－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ，２，２－トリメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－重水素化カルボキサミド（１．８ｇ、４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶媒に溶解し、ＣＨ２Ｉ２（３ｍＬ）及び亜硝酸イソアミル（６ｍＬ）を順次加えた。温度を８０℃に上げて２時間反応させた後、反応完了をＴＬＣで検出した。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝３：１）で精製して、黄色固体の目的化合物を得た（９００ｍｇ、収率４０％）。
Ｓ６：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（ｐ－トリルメタンアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチル－Ｄ３，２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000205
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－ヨード－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチル－Ｄ３，２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）溶媒に溶解し、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とｐ－トルアミド（８６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を順次加えた。温度を７０℃に上げて一晩反応させた後、反応完了をＴＬＣで検出した。減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝４：１）で精製して、黄色固体の目的化合物を得た（９０ｍｇ、収率４６％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６９-７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．８０-４．６７（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ｐ－トリルメタンアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｄ３－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物１６３）の合成
Figure 2024502068000206
実施例８の対応するステップに従って反応を行い、黄色固体の表題化合物を得た（２２ｍｇ、収率２７％）。ＬＣ－ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋：５１３．３；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．８１-８．６６（ｍ，２Ｈ），８．６２-８．５１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２-４．６７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０の具体的な操作を参照して、以下の表の化合物を得た。
Figure 2024502068000207
Figure 2024502068000208
Figure 2024502068000209
Figure 2024502068000210
Figure 2024502068000211
Figure 2024502068000212
Figure 2024502068000213
Figure 2024502068000214
Figure 2024502068000215
Figure 2024502068000216
Figure 2024502068000217
Figure 2024502068000218
Figure 2024502068000219
Figure 2024502068000220
Figure 2024502068000221
Figure 2024502068000222
Figure 2024502068000223
Figure 2024502068000224
Figure 2024502068000225
Figure 2024502068000226
Figure 2024502068000227
Figure 2024502068000228
Figure 2024502068000229
Figure 2024502068000230
Figure 2024502068000231
Figure 2024502068000232
Figure 2024502068000233
Figure 2024502068000234
Figure 2024502068000235
Figure 2024502068000236
Figure 2024502068000237
Figure 2024502068000238
Figure 2024502068000239
Figure 2024502068000240
Figure 2024502068000241
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－エチル－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物２７５）の合成
Figure 2024502068000242
Ｓ１：５－プロピオンアミド－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000243
５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）をピリジン（６５ｍＬ）溶媒に溶解し、ゼロ度でＤＭＡＰ（２９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と塩化プロピオニル（８．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、温度を８０℃に上げて一晩撹拌した後、反応完了をＴＬＣで検出した。減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を水でスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて緑色固体の目的化合物を得た（５．８ｇ、収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５５（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｓ２：２－エチル－９Ｈ－プリン－６－オールの合成
Figure 2024502068000244
５－プロピオンアミド－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（５．８ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ）を水（４５ｍＬ）溶媒に溶解し、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、温度を１００℃に上げて一晩撹拌した後、反応完了をＴＬＣで検出した。ゼロ度で反応液を希塩酸溶液でｐＨ＜７に調整し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて黄色固体の目的化合物を得た（２．５ｇ、収率４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５８（ｄ，Ｊ＝２６．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝２２．３，１４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｓ３：５－クロロ－２－エチル－９Ｈ－プリン塩酸塩の合成
Figure 2024502068000245
２－エチル－９Ｈ－プリン－６－オール（２．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）とＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ゼロ度で塩化チオニル（１９ｇ、１５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、温度を８０℃に上げて３時間撹拌した後、反応完了をＴＬＣで検出した。反応液を減圧濃縮した後、水を加えて反応を停止させ、ゼロ度で重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＞７に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝２：１）で精製して、褐色固体の目的化合物を得た（１．６ｇ、収率５９％）。
Ｓ４：Ｎ－ベンジル－２－エチル－９Ｈ－プリン－６－アミンの合成
Figure 2024502068000246
実施例１のＳ２を参照して反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（１．１ｇ、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．１５-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４３-７．１６（ｍ，５Ｈ），５．２２-４．２７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，，２Ｈ），１．７３-１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｓ５：２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－６－（ベンジルアミノ）－２－エチルプリンヌクレオシドの合成
Figure 2024502068000247
実施例６のＳ１を参照して反応を行い、黄色油状物の表題化合物を得た（１．７ｇ、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，５Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５-４．３４（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｓ６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－（ベンジルアミノ）－２－エチル－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロフラン－３，４－ジケトンの合成
Figure 2024502068000248
実施例６のＳ３を参照して反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（１．０ｇ、収率７８％）。
Ｓ７：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（ベンジルアミノ）－２－エチル－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－イル）メタノールの合成
Figure 2024502068000249
実施例６のＳ４を参照して反応を行い、黄色油状物の表題化合物を得た（１．１ｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８-５．３０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２-３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｓ８：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（ベンジルアミノ）－２－エチル－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボン酸の合成
Figure 2024502068000250
実施例６のＳ５を参照して反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（５００ｍｇ、収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ９：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（ベンジルアミノ）－２－エチル－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ，２，２－トリメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ダイオキシン－４－カルボキサミド
Figure 2024502068000251
実施例６のＳ６を参照して反応を行い、黄色固体の表題化合物を得た（５０ｍｇ、収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９（ｓ，２Ｈ），７．３９-７．１６（ｍ，６Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２１-１．１６（ｍ，３Ｈ）．
Ｓ１０：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－エチル－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物２７５）の合成
Figure 2024502068000252
実施例６のＳ７を参照して反応を行い、黄色固体の表題化合物を得た（２４ｍｇ、収率５６％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋：４１３．４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８-４．５７（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．１Ｈｚ，５Ｈ），１．２５-１．２２（ｍ，３Ｈ）．
実施例１２を参照して以下の表に示す化合物を得た。
Figure 2024502068000253
Figure 2024502068000254
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－メチルベンジルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物２８１）の合成
Figure 2024502068000255
Ｓ１：Ｎ－（３－メチルベンジル）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－６－アミンの合成
Figure 2024502068000256
実施例１のＳ２を参照して反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（１１ｇ、収率９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８-７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ２：２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－６－（３－メチルベンジルアミノ）－２－クロロプリンヌクレオシドの合成
Figure 2024502068000257
実施例６のＳ１を参照して反応を行い、黄色固体の表題化合物を得た（２１ｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９-５．５５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３８-４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－（３－メチルベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロフラン－３，４－ジオールの合成
Figure 2024502068000258
実施例６のＳ３を参照して反応を行い、黄色固体の表題化合物を得た（１５ｇ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２-４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４３-４．２４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（３－メチルベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－イル）メタノールの合成
Figure 2024502068000259
実施例６のＳ４を参照して反応を行い、黄色油状物の表題化合物を得た（８．５ｇ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝２１．１，７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４-５．２６（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１-３．４８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ５：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（３－メチルベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボン酸の合成
Figure 2024502068000260
実施例６のＳ５を参照して反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（２．８ｇ、収率３３％）。
Ｓ６：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－３－メチルベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチル－ｄ３，２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ダイオキシン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000261
実施例６のＳ６を参照して反応を行い、黄色固体の表題化合物を得た（６９０ｍｇ、収率３６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２３-７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．７１-４．４７（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ７：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（６－（３－メチルベンジルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチル－ｄ３，２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソ－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000262
実施例８のＳ７を参照して反応を行い、黄色固体の表題化合物を得た（２５０ｍｇ、収率６４％）。
Ｓ８：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－メチルベンジルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物２８１）の合成
Figure 2024502068000263
実施例８のＳ８を参照して反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（１０８ｍｇ、収率３２％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋：４９３．３；Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２６-７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１４の具体的なステップを参照して、以下の表に示す化合物を得た。
Figure 2024502068000264
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－メチルベンジルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物２８４）の合成
Figure 2024502068000265
Ｓ１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシテトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチルの合成
Figure 2024502068000266
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、次にゼロ度でＤＭＡＰ（６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で３時間反応させ、反応完了をＴＬＣで検出した。水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：２）で精製して、無色油状物の目的化合物を得た（１．１ｇ、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１４（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｓ２：Ｎ－ベンジル－２－クロロ－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミンの合成
Figure 2024502068000267
実施例１４のＳ２を参照して反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（４．１ｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８１-５．７２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．０８-４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３４-２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０６-１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６-１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｓ３：Ｎ－３－メチルベンジル－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミンの合成
Figure 2024502068000268
実施例８のＳ７を参照して反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（４．１ｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８１-５．７２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．０８-４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３４-２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０６-１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６-１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｓ４：Ｎ－３－メチルベンジル－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミンの合成
Figure 2024502068000269
Ｎ－３－メチルベンジル－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（４．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温で３時間反応させ、反応完了をＴＬＣで検出した。最初に重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＞７に調整し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルでスラリー化し、乾燥させて白色固体の目的化合物を得た（２．５ｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５６-８．４５（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－メチル３，４－ジアセトキシ－５－（６－（３－メチルベンジルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル））－９Ｈ－プリン－９－イル）－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸塩の合成
Figure 2024502068000270
実施例１４のＳ２を参照して反応を行い、黄色油状物の表題化合物を得た（１３０ｍｇ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１５．３Ｈｚ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．５０-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－メチルベンジルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物２８４）の合成
Figure 2024502068000271
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－メチル３，４－ジアセトキシ－５－（６－（３－メチルベンジルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸塩（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（３００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で一晩反応させ、反応完了をＴＬＣで検出した。ｐＨ＝７に中和し、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体の目的化合物を得た（７０ｍｇ、収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３７-４．３０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋：４９０．２．
実施例１６の具体的なステップを参照して、以下の表の化合物を得た。
Figure 2024502068000272
Figure 2024502068000273
Figure 2024502068000274
Figure 2024502068000275
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物２９６）の合成
Figure 2024502068000276
Ｓ１：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（２－クロロ－６－（（（（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ，２，２－トリメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000277
実施例８の対応するステップに従って反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（０．４８９ｇ、収率９９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３８-８．３１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ２：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６（（（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ，２，２－トリメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000278
実施例８のステップＳ７に従って反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（０．２６８ｇ、収率４９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７５-８．４４（ｍ，３Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝４０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｓ３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物２９６）の合成
Figure 2024502068000279
実施例８のステップＳ８に従って反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（０．２０４４ｇ、収率８２．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，１４．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．
実施例１８の具体的な操作を参照して、以下の表の化合物を得た。
Figure 2024502068000280
Figure 2024502068000281
Figure 2024502068000282
Figure 2024502068000283
Figure 2024502068000284
Figure 2024502068000285
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－ベンジル－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物３１３）の合成
Figure 2024502068000286
Ｓ１：実施例８を参照して、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（２－クロロ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン）－Ｎ－エチル－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボキサミドを得た。
Ｓ２：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（２－ベンジル－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン）－Ｎ－エチル－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000287
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（２－クロロ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン）－Ｎ－エチル－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解し、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム（３９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。窒素置換を３回行い、高圧反応器に密閉し、１００℃で１５時間加熱した。冷却後、反応液を濃縮乾固し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、有機相を水（１０ｍＬ×２回）で洗浄した。有機相を乾燥させて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：８０）で精製して、白色固体を得た（７５ｍｇ、収率３３．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ．８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｔ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．４３（ｔ，３Ｈ）．
Ｓ３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－ベンジル－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物３１３）の合成
Figure 2024502068000288
実施例８のＳ８を参照して反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（４０ｍｇ、収率５８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ．８．３８（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｔ，２Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｑ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－エトキシピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物３１４）の合成
Figure 2024502068000289
Ｓ１：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（２－クロロ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン）－Ｎ－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000290
（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（２－クロロ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボン酸（１．００ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１－プロピルホスホン酸無水物（３．４４ｇ、５．４ｍｍｏｌ、５０％）、メトキシアミン塩酸塩（３３９ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。８０℃で３時間加熱した。冷却後、反応液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を乾燥させて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得た（０．６０ｇ、収率５５．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ．１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ２：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（２－（５－エトキシピリジン）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン）－Ｎ－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000291
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（２－クロロ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン）－Ｎ－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボキサミド（０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解し、３－エトキシ－５－ピリジンボロン酸ピナコールエステル（１１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。窒素置換を３回行い、８０℃で１５時間加熱した。反応液を濃縮乾固し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、有機相を水（１０ｍＬ×２回）で洗浄した。有機相を乾燥させて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：７０）で精製して、白色固体を得た（６３ｍｇ、収率３４．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ．１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－エトキシピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物３１４）の合成
Figure 2024502068000292
実施例８のＳ８を参照して反応を行い、白色固体の表題化合物を得た（２８ｍｇ、収率５０．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ．９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｔ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
実施例２１の対応するステップを参照して、以下の表の化合物を得た。
Figure 2024502068000293
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（イソプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物３１９）の合成
Figure 2024502068000294
Ｓ１：６－（２，６－ジクロロプリン－９－イル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボン酸メチルアミド－ｄ３の合成
Figure 2024502068000295
６－（２，６－ジクロロプリン－９－イル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボン酸（１．６７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、向山試薬（２．２８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及び重水素化メチルアミン塩酸塩（４７１ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。反応終点をＴＬＣで監視した。水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ４）で抽出し、有機相を合わせ、水と飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮し、サンプルを撹拌してカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た（５８０ｍｇ、収率３３．３％）。
Ｓ２：６－（２－クロロ－６－イソプロピルアミノプリン－９－イル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボン酸メチルアミド－ｄ３の合成
Figure 2024502068000296
６－（２，６－ジクロロプリン－９－イル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボン酸メチルアミド－ｄ３（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３２ｍｇ、４９．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に加え、５０℃で撹拌して１時間反応させた。反応終点をＴＬＣで監視した。濃縮乾固し、水（３０ｍＬ）を加え、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水と飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮し、サンプルを撹拌してカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た（１４０ｍｇ、収率６６．７％）。
Ｓ３：６－［２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－イソプロピルアミノプリン－９－イル］－２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボン酸メチルアミド－ｄ３
Figure 2024502068000297
６－（２－クロロ－６－イソプロピルアミノプリン－９－イル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボン酸メチルアミド－ｄ３（１４０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、５－クロロ－３－ピリジンボロン酸（８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を密閉バイアルに加え、Ｎ２を３分間吹き込み、９０℃で一晩撹拌した。反応終点をＴＬＣで監視した。水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水と飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮し、サンプルを撹拌してカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た（１００ｍｇ、収率５８．８％）。
Ｓ４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（イソプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物３１９）の合成
Figure 2024502068000298
実施例８のＳ８を参照して反応を行い、白色固体を得た（２０．５ｍｇ、収率２２．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３０-４．２２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３の具体的な操作を参照して、以下の表の化合物を得た。
Figure 2024502068000299
Figure 2024502068000300
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（ピリジン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物３２５）の合成
Figure 2024502068000301
Ｓ１：９－（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－２－（ピリジン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－オールの合成
Figure 2024502068000302
ＮａＯＥｔ（４．１ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）に加え、３０分間撹拌した。５－アミノ－１－（（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（６．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びピリジンカルボン酸メチルを加え、８５℃で２４時間反応させた。反応終点をＴＬＣで監視した。濃縮乾固し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、サンプルを撹拌してカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た（１．３ｇ、収率１６．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０-７．５８（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３-３．４８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ２：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボン酸の合成
Figure 2024502068000303
実施例８の対応する操作を参照して反応を行い、白色固体を得た（１．１ｇ、収率７９．４％）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ３：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ，２，２－トリメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000304
実施例８の対応する操作を参照して反応を行い、白色固体を得た（６３０ｍｇ、収率５６．３％）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｓ４：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（６－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ，２，２－トリメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000305
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ，２，２－トリメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ４ＮＣｌ（８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＰｈＮＭｅ２（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に加え、１０分間撹拌した。ＰＯＣｌ３（０．１３５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１５分間反応させた。反応終点をＴＬＣで監視した。濃縮乾固し、水（３００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水と飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮し、サンプルを撹拌してカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た（５０ｍｇ、収率４８．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９-７．４７（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ５：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（６－（ベンジルアミノ）－２－（ピリジン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ，２，２－トリメチルテトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2024502068000306
実施例８の対応する操作を参照して反応を行い、白色固体を得た（６０ｍｇ、収率６０．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４５-８．２６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４-７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１-５．４１（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（ピリジン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（化合物３２５）の合成
Figure 2024502068000307
実施例８の対応する操作を参照して反応を行い、白色固体を得た（３４．６ｍｇ、収率６２．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２８-８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．０Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ａ３アデノシン受容体刺激による細胞内ｃＡＭＰレベルに対する化合物の影響の試験
１．試験手順
１）ｃＡＭＰ試験緩衝液としてＣａ２＋及びＭｇ２＋を含む１ｘＨＢＳＳ（１４ｍＬ）、１Ｍ ＨＥＰＥＳ（７５μＬ）、７．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ安定剤（ｐＨ７．４、２００μＬ）及び２０ｍＭロリプラム（７．５μＬ）をそれぞれ調製した。
２）化合物ソースプレートの作製
ａ．１ｍＭ原液から始め、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯで３倍連続希釈を行い、１０回分のＮＥＣＡを調製した。
ｂ．１０ｍＭ原液から始め、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯで３倍連続希釈を行い、１０回分の被験物質を調製した。
ｃ．１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯで１ｍＭフォルスコリンを調製した。
３）試験プレートの作製
ａ．測定の前に、ＡＤＯＲＡ３受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞を回収し、Ｃｏｕｎｔｅｓｓセルカウンターを使用して細胞を計数した。以下の測定では、生存率が８５％を超える細胞のみを使用した。
ｂ．ｃＡＭＰ分析緩衝液で細胞を２×１０５細胞／ｍｌに希釈した。
ｃ．３８４ウェルプレートに２０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種した。
４）Ｅｃｈｏ５５０を使用して、１０ｎＬ／ウェルの連続希釈化合物と１０ｎＬ／ウェルの１ｍＭフォルスコリンを、ＡＤＯＲＡ３受容体発現細胞を含む各ウェルに移した。
５）細胞プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、次に６００ｒｐｍで２分間撹拌した。プレートを３７℃でインキュベートした。
６）下表に従ってＥｕ－ｃＡＭＰトレーサー標準溶液及びＵｌｉｇｈｔ－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ標準溶液を調製した。
Figure 2024502068000308
７）５μｌ／ウェルのＥｕ－ｃＡＭＰトレーサー標準溶液と５μｌ／ウェルのＵｌｉｇｈｔ－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ標準溶液をプレートの各ウェルに加えた。プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、次に６００ｒｐｍで２分間撹拌した。
８）ＥｎＶｉｓｏｎマイクロプレートリーダー（λｅｘ＝３２０ｎｍ，λｅｍ＝６１５ｎｍ及び６６５ｎｍ）を使用してプレートを読み取り、６６５ｎｍと６１５ｎｍの放射率の比と化合物の濃度の関係をプロットして曲線を作成し、ＥＣ５０を計算した。
２．データ分析
１）次の式を使用して活性化率を計算した。
Figure 2024502068000309
２）Ｈｉｌｌ方程式を使用してＸＬｆｉｔによって活性率と化合物濃度の対数をフィッティングしてＥＣ５０を計算した。
３．試験結果
Figure 2024502068000310
ＮＥＣＡ（ＣＡＳ：３５９２０－３９－９）は非選択的Ａ３アデノシン受容体アゴニストであり、陽性対照薬として使用された。上記のデータから、細胞内ｃＡＭＰレベルを測定した結果、表中の化合物はすべて高いＡ３アデノシン受容体アゴニスト活性を示すことがわかる。
ＦＬＩＰＲ試験（カルシウム動員試験）による化合物のＡ３アデノシン受容体活性化能力
１．試験手順
１日目：細胞播種
１）ＡＤＯＲＡ３受容体の場合、培養した細胞を細胞播種に使用した：培地を吸引し、細胞を１０ｍＬのＤＰＢＳで２回洗浄した。２ｍＬの０．０５％ＥＤＴＡ－トリプシンを加え、３７℃で１分間インキュベートした。次に１０ｍＬの培地を加えて消化を終了し、細胞懸濁液を５０ｍＬのテーパー管に移した。
２）様々な細胞を含む５０ｍＬのテーパー管を３００ｇで５分間遠心分離した。
３）細胞を吸引しないように注意しながら、上澄み液を吸引した。
４）細胞ペレットを６～８ｍＬの培地に再懸濁し、次にＶｉ－ｃｅｌｌ ＸＲ細胞生存率分析装置を使用して０．５ｍＬを取り出して細胞を計数した。
５）細胞懸濁液を培地で１×１０６細胞／ｍＬ（ウェルあたり２０μｌで２０，０００個の細胞）に希釈し、細胞プレート（３８４ウェルＰｏｌｙ－Ｄ－リジンタンパク質コーティングプレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ－７８１９４６）に播種した。
６）プレートを３７℃／５％ＣＯ２のインキュベータに１６～２０時間置いた。
２日目：
１）２×Ｆｌｕｏ－４ ＤｉｒｅｃｔＴＭ染料の調製
ａ．プロベネシド溶液の調製
１ｍＬのＦＬＩＰＲアッセイ緩衝液を７７ｍｇのプロベネシド（Ｆｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ ＴＭカルシウムアッセイキットにより提供）に加えて、２５０ｍＭプロベネシド溶液を調製した。毎日新鮮なものを使用した。
ｂ．２×（８μＭ）Ｆｌｕｏ－４ ＤｉｒｅｃｔＴＭローディング用染料（１０ｍＬあたり）
Ｆｌｕｏ－４ ＤｉｒｅｃｔＴＭ結晶のバイアルを１本解凍し、１０ｍＬのＦＬＩＰＲアッセイ緩衝液をバイアルに加えた。次に、Ｆｌｕｏ－４ ＤｉｒｅｃｔＴＭ結晶１０ｍＬごとに０．２ｍＬの２５０ｍＭプローブ溶液を加えて、最終アッセイ濃度を２．５ｍＭにした。ボルテックスし、光を避けて５分以上放置した。毎日新鮮な２ｘＦｌｕｏ－４ ＤｉｒｅｃｔＴＭ染料を調製した。
２）複合製剤
ａ．化合物プレートの作製：Ｅｃｈｏリキッドハンドラーを使用してすべての参照化合物及び試験化合物を１０ポイントで４倍に連続希釈し、９００ｎＬを化合物プレートに移した。
ｂ．３０ｕＬのＦＬＩＰＲアッセイ緩衝液を化合物プレートに加え、プレートを３００ｇで１分間遠心分離した。
３）ＦＬＩＰＲ分析
ａ．ＡＤＯＲＡ３受容体の場合：まず、細胞プレートをインキュベータから取り出した。次に培地を吸引し、２０μＬのＦＬＩＰＲアッセイ緩衝液を加えた。４５分間インキュベートし、室温で１５分間放置した。
ｂ．ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで実験スキームを実施するために、１０μＬのＦＬＩＰＲアッセイ緩衝液を化合物プレートから細胞プレートに移し、蛍光シグナルを読み取った。次に、１０μＬの化合物溶液を化合物プレートから細胞プレートに移し、蛍光シグナルを読み取った。Ｒｅａｄｅｒ ９１から許容される最大値まで読み取り、「最大値－最小値」を計算した。
ｃ．アゴニストの場合：活性化％＝（ＲＬＵ－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）＊１００式中、ＲＬＵ＝相対光単位であり、最大許容シグナルは９１であり、ＨＣ＝高濃度アゴニストの平均シグナルであり、ＬＣ＝ＤＭＳＯウェルの平均シグナルである。
ｄ．ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５を使用してデータをモデル「ｌｏｇ（アゴニスト）対反応－可変傾斜」に当てはめてＥＣ５０値を決定した。
ｅ．ＮＥＣＡの最大活性化を使用して１００％有効性を確立し、次に以下の式を使用して各化合物の有効性を計算した：有効性（％）＝試験化合物の最大活性化／ＮＥＣＡ＊１００の最大活性化。
２．試験結果
Figure 2024502068000311
ＮＥＣＡ（ＣＡＳ：３５９２０－３９－９）は非選択的Ａ３アデノシン受容体アゴニストであり、陽性対照薬として使用された。上記のデータから、細胞内のカルシウム動員レベル（ＦＬＩＰＲ試験）を測定した結果、表中の化合物はすべて高いＡ３アデノシン受容体アゴニスト活性を示すことがわかる。
ＳＤラットにおける化合物の薬物動態試験
１．試験情報
本試験の動物種はＳＤラットであり、各群３匹のラットに混合投与した。即ち、複数（１～６）の異なる化合物を同じ群のＳＤラットに同時に投与した。薬物に使用される溶媒は、５％ＤＭＳＯ＋５％Ｓｏｌｕｔｏｌ＋９０％（０．５％メチルセルロースＭ４５０）であり、投与方法は胃内投与（ＩＧ）であった。
２．薬物動態試験結果
Figure 2024502068000312
Figure 2024502068000313
上記のＳＤラット薬物動態パラメータから、表中の化合物がラットにおいて非常に高いインビボ暴露を示すことがわかり、この優れた薬物動態パラメータは、式Ｉの化合物がインビボで優れた薬力学を有する可能性があることを示す。
アデニンヌクレオシド、又は略してアデノシンは内因性物質であり、局所組織機能の重要なモジュレーターである。アデノシンはどこにでも存在し、ほぼすべての細胞から放出される。更に、アデノシンは、主にエクトヌクレオチド三リン酸二リン酸加水分解酵素－１（ＣＤ３９）及び細胞外－５’－ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）を含む一連の細胞外酵素によるＡＴＰ分解を通じて、細胞外空間で直接産生することもできる。一般に、代謝的に好ましくない条件下では、アデノシン濃度が上昇する。例えば、組織が低酸素になると、ＡＴＰの分解が促進され、アデノシンの産生が増加する。炎症時には大量のＡＴＰが分解されるため、アデノシンの局所濃度も上昇し、アデノシン受容体（ＡＲ）と結合して抗炎症効果を発揮する。アデノシンは不安定であるため、アデノシンは通常、それが産生された局所でのみアデノシン受容体と相互作用する。
ＡＤＯＲＡ３としても知られるＡ３アデノシン受容体（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ａ３ＡＲ又はＡ３Ｒ）は、アデノシン受容体（ＡＲ）ファミリーのサブタイプである。アデノシン受容体には、他の３つのサブタイプ、即ちＡ１アデノシン受容体（Ａ１Ｒ）、Ａ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）、及びＡ２Ｂアデノシン受容体（Ａ２ＢＲ）も含まれる。各アデノシン受容体は、独立した遺伝子コードを有し、且つ異なる生理学的機能を有する［王俊麗ら，医学総述，２００８，１４（１２），３５８５－３５８７］。Ａ３ＡＲは主にＧｉと結合し、一般に、Ａ３ＡＲは主に２つのセカンドメッセンジャー、即ち環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）とカルシウムイオン（Ｃａ２＋）を介して細胞の調節に関与すると考えられている。アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）経路を介して、Ａ３ＡＲは活性化後にアデニル酸シクラーゼの活性を阻害することで細胞内のｃＡＭＰレベルを低下させることができ、細胞の増殖及び分化において対応する調節的役割を果たす。ホスホリパーゼｃ（ＰＬＣ）経路を介して、Ａ３ＡＲは活性化後にホスホリパーゼｃを活性化することでカルシウムイオンを放出することもでき、その後、カルシウムイオンはセカンドメッセンジャーとして機能し、様々な細胞応答を開始し、対応する生物学的効果を生み出す。
現在、多数の研究により、Ａ３ＡＲが様々な重要な生物学的メカニズムを調節することができ、様々な病理学的疾患の治療に使用できる潜在的な標的であることが示されている。特に、Ａ３ＡＲを活性化することにより、Ａ３ＡＲアゴニストは、抗炎症、抗癌、抗虚血、鎮痛、神経保護、心筋保護及び眼疾患治療の分野において大きな臨床治療の役割を果たすことができる。
心筋保護：大量の証拠は、Ａ３ＡＲが再灌流中に有益な抗炎症効果を媒介し、心筋組織の損傷を軽減できることを示す。再灌流の初期段階でＡ３ＡＲを活性化すると、抗アポトーシス及び壊死などを通じて心筋梗塞のサイズを有意に縮小し、心筋保護効果を得ることができる。熊紅燕らの研究［熊紅燕ら，中国体外循環雑誌，２０１６，１４（３），１７２－１７６］によると、再灌流障害中のＡ３ＡＲの活性化は、アポトーシス促進タンパク質（ＢＡＤ）のリン酸化をアップレギュレートすることができ、それによってカスパーゼ－３（ｃａｓｐａｓｅ－３）の活性を低下させ、アポトーシスを阻害するため、心筋保護効果を発揮する。心筋保護におけるＡ３ＡＲアゴニストの役割により、Ａ３ＡＲアゴニストは、心筋梗塞患者の補助療法として使用され、又は心臓手術中に再灌流障害を軽減するために使用される可能性がある。
炎症及び自己免疫疾患の治療：Ａ３ＡＲは、アデノシンの免疫調節プロセスにおいて重要な役割を果たす。Ａ３ＡＲは免疫細胞に広く分布しており、好中球の走化性と酸化的バーストを効果的に阻害することができる。Ａ３ＡＲは好酸球で高度に発現し、好酸球の２つの重要な抗炎症機能、即ち、脱顆粒の阻害及び活性酸素産生の阻害を媒介する。Ａ３ＡＲの活性化は、ヒト単核細胞からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－α）の放出を阻害し、ＴＮＦ－α誘導性の好中球脱顆粒を阻害し、Ｔ細胞の機能を調節することもできる。同様に、Ａ３ＡＲは、発熱及びエネルギー消費を減少させることによって、抗炎症効果を果たすこともできる。関節リウマチ、クローン病及び乾癬などの自己免疫炎症を患う多くの患者において、Ａ３ＡＲは患者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）で有意にアップレギュレートされるため、Ａ３ＡＲは有用なバイオマーカーとしても機能する。関節リウマチ患者からリンパ球を採取した後、Ａ３ＡＲの活性化により、ＮＦ－κＢシグナル伝達が低下し、炎症性サイトカイン及びマトリックスメタロプロテアーゼの産生が減少した。結腸鏡によって潰瘍性大腸炎の患者から結腸粘膜組織を採取した後、Ａ３ＡＲアゴニストは同様に、ヒト結腸上皮細胞におけるＮＦ－κＢシグナル伝達経路及びその下流の炎症因子の発現を阻害することができ、抗炎症効果を発揮した［任天華ら，国際消化病雑誌，２０１８，３８（６），４０７－４１２］。ヒト肺組織では、Ａ３ＡＲは主にマスト細胞と好酸球で発現し、Ａ３ＡＲアゴニストによる活性化は炎症反応を弱めることができる。したがって、Ａ３ＡＲアゴニストは、喘息を治療するための新しい薬物になる可能性がある。また、Ａ３ＡＲアゴニストは炎症細胞に免疫抑制効果を生じさせることができるため、このメカニズムを利用して関節リウマチを治療するための新薬を開発することも可能である。これと一致して、ラット関節炎モデルを用いた試験で、Ａ３ＡＲアゴニストは、軟骨損傷、破骨細胞／骨棘形成と骨損傷、及びリンパ球パンヌスの産生を防止できることが実際に見出された［Ｂａｒ－Ｙｅｈｕｄａ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００９，６０： ３０６１-３０７１］。
抗癌：研究により、Ａ３ＡＲは癌細胞で過剰発現し、正常細胞では過少発現することがわかった［Ｇｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，２１０，５８９５-５９０１；Ｍａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００４，１０，４４７２-４４７９；Ｏｃｈａｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，２５８，１１５-１２２］。腫瘍細胞のＡ３ＡＲを刺激することにより、アデノシンは、抗腫瘍機能を直接発揮することができ、甲状腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌及び腎臓癌などはすべて治療可能な対象である。更に、結腸直腸癌及び肝臓癌細胞におけるＡ３ＡＲのアップレギュレーションは、ＰＢＭＣにも直接反映される。したがって、ＰＢＭＣでのＡ３ＡＲの発現状態も有用な腫瘍マーカーになり得る。Ａ３ＡＲアゴニストの抗癌メカニズムには以下が含まれる可能性がある：１）テロメラーゼ活性を阻害し、細胞をＧ０／Ｇ１期にとどめる。２）ＡｋｔのＰＩ３Ｋ依存性リン酸化を引き起こし、細胞外シグナル調節キナーゼ１／２の基礎リン酸化レベルを低下させる。３）Ｗｎｔ及びＮＦ－κＢシグナル伝達経路をダウンレギュレートする。４）ナチュラルキラー細胞を活性化し、腫瘍の進行を抑制する。
神経因性疼痛の治療：神経因性疼痛は無視できない問題であり、患者に多大な苦痛をもたらす。現在、神経因性疼痛を治療するための薬物は少なく、数少ない治療法（例えば、オピオイド、エピネフリン、及びカルシウム経路を含む薬物）は、副作用が大きいだけでなく、痛みを完全に和らげることもできない。研究により、Ａ３ＡＲアゴニストを使用すると、神経因性疼痛（化学療法薬によって引き起こされる疼痛及び骨癌性疼痛などの様々な種類の疼痛を含む）のシグナル伝達経路をブロックできることがわかった。動物モデルでの実験は、これが痛みを和らげる有望な新しいアプローチであることを示し、これは、神経損傷による疼痛を止めたり改善したりすることができるだけでなく、オピオイドのように耐性又は依存症を引き起こすこともない［Ｊａｃｏｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０２０，１６１：１４２５－１４４１］。
神経細胞保護： 研究により、Ａ３ＡＲは活性化後に中枢神経系を保護し、虚血、低酸素症又は虚血再灌流によって引き起こされる損傷から脳と網膜を保護することができ、様々な中枢神経系疾患を治療するための潜在的な標的であることがわかった。例えば、Ａ３ＡＲの活性化は、脳血管を拡張させ、炎症細胞の接着と浸潤を阻害し、血小板凝集を阻害し、それによって炎症細胞によって引き起こされる血管内皮損傷を軽減できることが、インビボ及びインビトロ実験の両方で示されている。Ａ３ＡＲの活性化はまた、神経細胞のエネルギー消費を減少させ、神経保護効果を発揮しながら、酸素フリーラジカル及び一酸化窒素の産生を阻害し、脳損傷を軽減し、脳血流を改善し、ニューロンの低酸素脱分極を防止することができる。Ａ３ＡＲの活性化はまた、網膜神経変性を防止し、網膜神経節細胞の神経突起伸長を刺激することができる。多くの網膜神経変性疾患と同様に、網膜神経細胞、特に網膜神経節細胞の死は明らかな疾患の特徴であるため、Ａ３ＡＲアゴニストは、緑内障、糖尿病網膜症及び他の網膜神経変性疾患を治療するための薬物になる可能性が高い。
呼吸器疾患の治療：研究により、いくつかの呼吸器疾患では、肺組織でＡ３ＡＲの発現レベルが高いことがわかった。Ａ３ＡＲアゴニストは肺の酸素化を増加させながら肺動脈圧を低下させることができる。Ｍｕｌｌｏｙらによって行われた肺虚血再灌流障害の研究［Ｍｕｌｌｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．，２０１３，９５（５），１７６２－７］では、好中球の活性化、走化性及び浸潤を低下させることにより、Ａ３ＡＲアゴニストは炎症を有意に軽減し、マウスの肺機能を改善することができた。Ａ３ＡＲアゴニストは、肺炎や呼吸機能障害などの呼吸器疾患の治療において大きな臨床治療効果が期待されている。
非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療：研究により、Ａ３ＡＲアゴニストは３つのメカニズムを通じて非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対して治療効果を発揮できることがわかった。３つの効果は、抗脂質効果、抗炎症効果、及び抗線維症効果である。分子レベルでは、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ及びＮＦ－κＢ経路の上流はＰＩ３Ｋによって支配され、Ａ３ＡＲの活性化はＰＩ３Ｋの活性を阻害することができ、これは、Ａ３ＡＲの活性化がα－ＳＭＡのタンパク質発現レベルを低下させることができることによって示される（α－ＳＭＡはＰＩ３Ｋによって制御され、その発現レベルは肝線維症のバイオマーカーとして使用することができる）。肝星細胞では、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ経路は、肝線維症及び脂肪変性の発病機序に関与し、肝脂肪症、炎症及び線維症の過程において重要な役割を果たす。したがって、Ａ３ＡＲアゴニストは、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨを治療するための有効な薬物になる可能性がある。
「薬学的に許容される塩」という用語は、一般に、本出願の化合物の薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（即ち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸）塩）、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別の分子を含んでもよい。対イオンは、上記親化合物の電荷を安定化する任意の有機部分又は無機部分であってもよい。更に、薬学的に許容される塩は、その構造に複数の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、塩は複数の対イオンを有してもよい。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有してもよい。
「溶媒和物」という用語は、一般に、１つ以上の溶媒分子と本出願の化合物との会合物（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）又は複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）を指す。溶媒和物を形成する溶媒の非限定的な例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
「異性体」又は「立体異性体」という用語は、一般に、同じ化学組成を有するが、空間内の原子又は基の配置が異なる化合物を指す。
「互変異性体」という用語は、一般に、異なるエネルギーを有する構造異性体を指し、それは低エネルギー障壁を介して相互変換可能である。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック異性体とも呼ばれる）には、ケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化など、プロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再結合による相互変換を含む。
本出願に開示される主題はまた、本出願に記載の化合物の同位体標識形態を含み、同位体は、原子番号が同じで質量数が異なる原子を含む。本出願に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。
別の態様では、本出願は、以下のステップを含む式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
Figure 2024502068000332
Ｓ１：化合物Ｉ－６－１と化合物Ｉ－６－２を閉環して化合物Ｉ－６－３を得る。
Ｓ２：化合物Ｉ－６－３のヒドロキシ基を酸化して化合物Ｉ－６－４を得る。
Ｓ３：化合物Ｉ－６－４と化合物Ｉ－６－５を縮合反応させて化合物Ｉ－６－６を得る。
Ｓ４：化合物Ｉ－６－６をハロゲン化物に変換して化合物Ｉ－６－７を得る。
Ｓ５：化合物Ｉ－６－７と化合物Ｉ－６－８を反応させて化合物Ｉ－６－９を得る。
Ｓ６：化合物Ｉ－６－９のヒドロキシ基を脱保護して式Ｉの化合物を得る。
式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であり、ＰＥＧはヒドロキシ基の保護基であり、化合物Ｉ－６－１における２つのＰＥＧ保護基は結合して１つの保護基になり、２つのヒドロキシ基を同時に保護することができ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、式Ｉの化合物で定義したとおりである。
いくつかの実施形態では、Ａ３アデノシン受容体アゴニストで治療可能な疾患には、
非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、甲状腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、乳癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、及び腎臓癌などの癌；
尋常性乾癬や乾癬などの自己免疫疾患；
化学療法によって引き起こされるような神経因性疼痛；
関節リウマチや変形性膝関節症などの神経変性疾患；
虚血再灌流障害；虚血、例えば、虚血に起因する虚血性組織、虚血組織又は低酸素組織の虚血性壊死又は梗塞による不可逆的な臓器損傷（これらの組織としては、筋肉、脳、腎臓及び肺が挙げられるが、これらに限定されない）、虚血性疾患には、脳血栓症、腎虚血、肺虚血、虚血性心筋症、心筋虚血再灌流及び他の関連疾患が含まれる；
ＣＯＶＩＤ－１９｜コロナウイルス感染や慢性Ｃ型肝炎などのウイルス感染（細胞内での関連ウイルスの複製を阻害する）；
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
乾性角結膜炎、ブドウ膜炎、眼圧上昇、又は緑内障などの眼疾患が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、他の癌又は免疫疾患治療薬などの少なくとも１つの追加の治療手段を、それを必要とする被験者に投与することを含むこともできる。
別の態様では、本出願は、Ａ３アデノシン受容体介在性疾患又はＡ３アデノシン受容体に関連する疾患を予防及び／又は治療するための薬物を提供し、この薬物は、本出願に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、本出願に記載の溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、同位体化合物、代謝物若しくはプロドラッグ、又は本出願に記載の医薬組成物を含む。
別の態様では、Ａ３アデノシン受容体の活性を調節する方法を提供し、この方法は、Ａ３アデノシン受容体を、本出願に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、本出願に記載の溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、同位体化合物、代謝物若しくはプロドラッグ、又は本出願に記載の医薬組成物と接触させることを含むことができる。
いくつかの実施形態では、Ａ３アデノシン受容体の活性を調節することは、Ａ３アデノシン受容体の活性を刺激することを含むことができる。
いかなる理論にも拘束されることを意図するものではないが、以下の実施例は、本出願の化合物、調製方法及び用途を説明するためだけのものであり、本出願の発明の範囲を限定することを意図するものではない。

Claims (15)

  1. 式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2024502068000314
    式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、及び任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、架橋環基、ヘテロ架橋環基、スピロ環基、及びヘテロスピロ環基から選択され、あるいはＲ１ａ及びＲ１ｂは共にＣ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、又はヘテロスピロ環基を形成し、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、５～８員アリール、５～８員ヘテロアリール、縮合環基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、架橋環基、ヘテロ架橋環基、スピロ環基及びヘテロスピロ環基から選択され、
    Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合環基、Ｃ１－Ｃ１０アルキル－アリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ヘテロアリール及びＣ１－Ｃ１０アルキル－縮合環基から選択され、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはＲ４ａ及びＲ４ｂは共にＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、又はヘテロスピロ環基を形成し、
    Ｙは水素である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    Figure 2024502068000315
    式中、環Ａは、５～８員アリール、５～８員ヘテロアリール、又は縮合環基であり、
    式中、Ｒ１ａは、水素、及び任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、架橋環基、ヘテロ架橋環基、スピロ環基、及びヘテロスピロ環基から選択され、あるいはＲ１ａ及びＲ１ｂは共にＣ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、又はヘテロスピロ環基を形成し、
    Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合環基、Ｃ１－Ｃ１０アルキル－アリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキル－ヘテロアリール及びＣ１－Ｃ１０アルキル－縮合環基から選択され、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはＲ４ａ及びＲ４ｂは共にＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、又はヘテロスピロ環基を形成し、
    Ｒ６はアミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アセチル、シアノ、アミド、スルホニル、ホスホリル、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、及びＣ２－Ｃ１０アルキニルから選択され、ｎは０～９の任意の整数であり、
    Ｒ１ｂ及びＹは水素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    Figure 2024502068000316
    式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０はそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１ａは、水素、及び任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、架橋環基、ヘテロ架橋環基、スピロ環基、及びヘテロスピロ環基から選択され、あるいはＲ１ａ及びＲ１ｂは共にＣ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、又はヘテロスピロ環基を形成し、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはＲ４ａ及びＲ４ｂは共にＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、又はヘテロスピロ環基を形成し、
    Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アセチル、シアノ、アミド、スルホニル、ホスホリル、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、及びＣ２－Ｃ１０アルキニルから選択され、ｍ及びｎはそれぞれ独立して、０～５の任意の整数であり、
    Ｒ１ｂ及びＹは水素である、請求項２に記載の式ＩＩの化合物。
  4. 前記式ＩＩＩの化合物における環Ａは、以下の構造：
    Figure 2024502068000317
    から選択され、ここで、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０はそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり、ｎは０～５の任意の整数である、請求項３に記載の式ＩＩＩの化合物。
  5. 前記式ＩＩＩの化合物における環Ｂは、以下の構造：
    Figure 2024502068000318
    から選択され、ここで、ｍは０～５の任意の整数である、請求項３に記載の式ＩＩＩの化合物。
  6. 式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    Figure 2024502068000319
    式中、Ｒ１ａは、水素、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、架橋環基、ヘテロ架橋環基、スピロ環基、及びヘテロスピロ環基から選択され、あるいはＲ１ａ及びＲ１ｂは共にＣ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、又はヘテロスピロ環基を形成し、
    Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アセチル、シアノ、アミド、スルホニル、ホスホリル、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、及びＣ２－Ｃ１０アルキニルから選択され、ｍ及びｎはそれぞれ独立して、０～４の任意の整数であり、
    Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＹはすべて水素である、請求項３に記載の式ＩＩＩの化合物。
  7. 式Ｖの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    Figure 2024502068000320
    式中、Ｒ１ａは、水素、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、架橋環基、ヘテロ架橋環基、スピロ環基、及びヘテロスピロ環基から選択され、あるいはＲ１ａ及びＲ１ｂは共にＣ３－Ｃ１０複素環基、ヘテロ架橋環基、又はヘテロスピロ環基を形成し、
    Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アセチル、シアノ、アミド、スルホニル、ホスホリル、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、及びＣ２－Ｃ１０アルキニルから選択され、ｍは０～５の任意の整数であり、ｎは０～４の任意の整数であり、
    Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＹはすべて水素である、請求項３に記載の式ＩＩＩの化合物。
  8. 式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    Figure 2024502068000321
    式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アセチル、シアノ、アミド、スルホニル、ホスホリル、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、及びＣ２－Ｃ１０アルキニルから選択され、ｍ及びｎはそれぞれ独立して、０～４の任意の整数であり、Ｙは水素である、請求項６に記載の式ＩＶの化合物。
  9. 式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    Figure 2024502068000322
    式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アセチル、シアノ、アミド、スルホニル、ホスホリル、並びに任意に置換された以下の基：Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、及びＣ２－Ｃ１０アルキニルから選択され、ｍはｎ～５の任意の整数であり、ｎは０～４の任意の整数であり、Ｙは水素である、請求項７に記載の式Ｖの化合物。
  10. 前記任意に置換された基は、置換又は非置換の基を含み、任意に置換された基の置換基には、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ－ＯＲ、＝Ｎ－Ｒ、ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＳＲ－、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ２、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、及びハロゲン置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシが含まれ、ここで、各Ｒは水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、及びハロゲン置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシから独立して選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
  11. 以下の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ヨードアニリノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ’－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボヒドラジド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボヒドラジド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ，３，４－トリヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（６－（ベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－５－カルボニルカルバミン酸エチル、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ヨードベンジルアミノ）－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－クロロ－６－（（メチル－ｄ３）－アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（フラン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（フラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（６－シアノピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－シアノピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（４－シアノピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－（モルホリンメチル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－フェニルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（チオフェン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（チオフェン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－３－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－（スルホンアミド）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    ５－（６－（ベンジルアミノ）－９－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（メチル－ｄ３）－アミノベンジル）－テトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－フェノキシピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－エチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－ヒドロキシピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾリン［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（ピリジン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（６－（メチルアミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－５－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（３－メチル－１Ｈ－）ピラゾール－４－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（６－（メチルアミノ）－２－（ピラゾール－５－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（２－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（６－（メチルアミノ）－２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５，６－ジメトキシピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（４－メトキシピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（２，６－ジメトキシピリジン－３－イル）－６－（（メチル－ｄ３）－アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｄ３－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－５－（６－（（メチル－ｄ３）－アミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－エチルピリジン－３－イル）－６－（（メチル－ｄ３）－アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（メチル－ｄ３）－アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－５－（６－（（メチル－ｄ３）－アミノ）－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－５－（６－（（メチル－ｄ３）－アミノ）－２－（５－（プロパン－１－アルキン－１－イル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－６－（（メチル－ｄ３）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（エチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－５－（２－（５－メチルピリジン－３－イル）－６－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－（（（４－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（６－（メチルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－５－（２－（フラン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（２，５－ジメチルチオフェン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（２－メトキシフェニル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（６－（メチルアミノ）－２－（チオフェン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（６－（メチルアミノ）－２－（チオフェン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（６－（メチルアミノ）－２－（４－メチルチオフェン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（６－（メチルアミノ）－２－（５－メチルチオフェン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－５－（２－（フラン－２－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（６－（メチルアミノ）－２－（５－フェニルチオフェン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（６－（メチルアミノ）－２－（５－ｏ－トリル）フラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（５－（２－メトキシフェニル）フラン－２－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（６－（メチルアミノ）－２－（５－メチルフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（２－クロロチオフェン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（２’－クロロ－（２，３’－ビチオフェン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－シアノチオフェン－２－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシ－５－（６－（メチルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（（メチル－ｄ３））－５－（６－（（メチル－ｄ３）アミノ）－２－（チオフェン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（フラン－２－イル）－６－（（メチル－ｄ３）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（（メチル－ｄ３））テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（（メチル－ｄ３））－５－（６－（（メチル－ｄ３）アミノ）－２－（チオフェン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－シアノピリジン－３－イル）－６－（（メチル－ｄ３）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（（メチル－ｄ３））－５－（６－（（メチル－ｄ３）アミノ）－２－（５－フェニルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（フラン－３－イル）－６－（（メチル－ｄ３）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－５－（６－（（メチル－ｄ３）アミノ）－２－（５－（モルホリノメチル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－５－（６－（（メチル－ｄ３）アミノ）－２－（５－（プロパン－１－アルキン－１－イル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－（（メチル－ｄ３）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－５－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－６－（（メチル－ｄ３）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－５－（６－（メチルアミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（３－クロロベンジル）アミノ）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－（（３－メトキシベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－５－（６－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－５－（６－（（３－メチルベンジル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－フェニル－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－６－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（ピリジン－４－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－ｏ－トリル－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－ｍ－トリル－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－ｐ－トリル－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（４－エチルフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（３－メチルピリジン－４－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（［［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－（ベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（４－（ピリジン－３－イル）フェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（［［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－（ベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（２－クロロフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（３－クロロフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（４－クロロフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（２－フルオロフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（３－フルオロフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（４－フルオロフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（４－ヒドロキシフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（２－ヒドロキシフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（２－メトキシフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（３－メトキシフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（４－メトキシフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（ピリミジン－５－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（４－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（２－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（３－（メチルアミノ）フェニル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（フラン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキシアミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（チオフェン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－ニトロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（チオフェン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－エトキシピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（３－メチルベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（３－メチルベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（３－メチルベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ｐ－トリルメタンアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ｍ－トリルメタンアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（４－フルオロベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（４－クロロベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（２－クロロ－５－メチルベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（２－クロロ－５－メチルベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチルアミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチルアミノ）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチルアミノ）－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－５－（６－（（４－メチルピリジン－２－イル）メチルアミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－クロロベンジルアミノ）－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－メトキシベンジルアミノ）－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－５－（６－（（４－メチルピリジン－２－イル）メチルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（２－フルオロ－５－メチルベンジルアミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（２－フルオロ－５－メチルベンジルアミノ）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（２－フルオロ－５－メチルベンジルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（２－フルオロ－５－メチルベンジルアミノ）－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（２－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（メトキシアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（２－（ピリジン－３－イル）エチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（シクロペンチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（２－（ピリジン－４－イル）エチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）アミノ）アミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）アミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（（１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）アミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－Ｄ３－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（３－クロロベンジル）アミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（３－フルオロベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（３－ブロモベンジル）アミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（３－ヨードベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（３－メトキシベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（（４－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（３－クロロベンジル）アミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（６－（（３－メトキシベンジル）アミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（３－メトキシベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（３－シアノベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（３－エチルベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（３，５－ジメチルベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（２－フルオロ－５－メチルベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（２－フルオロ－５－メチルベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（（６－クロロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）アミノ）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（３－クロロベンジル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（６－（（３－メトキシベンジル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（（６－クロロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（３，５－ジメチルベンジル）アミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（フェネチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（ピリジン－２－メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（ピリジン－４－イルメチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－クロロベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（３－フルオロベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ブロモベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（３，５－ジクロロベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－クロロ－５－フルオロベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（２，５－ジクロロベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（３，５－ジフルオロベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（５－クロロ－２－フルオロベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（２－クロロ－５－フルオロベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（（（６－クロロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（３－ブロモベンジル）アミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（３－クロロベンジル）アミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（３－ヨードベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（（Ｒ）－１－フェネチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（（Ｓ）－１－フェネチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（チアゾール－４－イルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（チオフェン－２－イルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（チオフェン－３－イルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（オキサゾール－４－イルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（フラン－３－イルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（３－フルオロベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－クロロベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－ブロモベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（３－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（３－メトキシベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（４－ブロモベンジルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（４－メトキシベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（４－ヨードベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（６－メチルピリジン－２－イル）メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（６－ブロモピリジン－２－イル）メチルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（６－クロロピリジン－２－イル）メチルアミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－エチル－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－エチル－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－イソプロピル－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－イソプロピル－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－イソプロピル－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－イソプロピル－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－メチルベンジルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－エチルピリジン－３－イル）－６－（（３－メチルベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（３－メチルベンジルアミノ）－２－（５－エチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（３－メチルベンジルアミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（プロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（シクロブチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－５－（２－（ピリジン－３－イル）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（４－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－５－（６－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（３，５－ジメチルベンジル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（３，５－ジメチルベンジル）アミノ）－２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（３，５－ジメチルベンジル）アミノ）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－６－（（３－メチルベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－エトキシピリジン－３－イル）－６－（（３－メチルベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－６－（（３－メチルベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチル－Ｄ３－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－エトキシピリジン－３－イル）－６－（（３－メチルベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－５－（６－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－６－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（（（（６－クロロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－５－（２－（ピリジン－３－イル）－６－（（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－（（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－６－（（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－６－（（（（４－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－ベンジル－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－エチル－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－エトキシピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－５－（６－（メチルアミノ）－２－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－５－（６－（メチルアミノ）－２－（５－フェノキシピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（２－（５－イソプロポキシピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－メトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（イソプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（３－フルオロベンジルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（５－クロロピリジン－３－イル）－６－（（３，４－ジフルオロベンジル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－（ベンジルアミノ）－２－（ピリジン－２－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド。
  12. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、同位体化合物、代謝物又はプロドラッグ。
  13. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は請求項１２に記載の溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、同位体化合物、代謝物若しくはプロドラッグ、及び任意に薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  14. Ａ３アデノシン受容体アゴニストの調製における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、請求項１２に記載の溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、同位体化合物、代謝物若しくはプロドラッグ、又は請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
  15. Ａ３アデノシン受容体介在性疾患又はＡ３アデノシン受容体に関連する疾患を予防及び／又は治療するための薬物の調製における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、請求項１２に記載の溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、同位体化合物、代謝物若しくはプロドラッグ、又は請求項１３に記載の医薬組成物の使用。

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