CN116783196A - A3腺苷受体激动剂及其制备方法和用途 - Google Patents

A3腺苷受体激动剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

提供了一种对A3腺苷受体活性既有调节或激动作用的新型化合物，该系列化合物的制备方法，该系列化合物的药物组合物，以及该系列化合物的医药用途。该系列化合物可以作为高效的A3腺苷受体激动剂，具有抗肿瘤、抗炎、止痛、神经保护、心肌防护、眼疾治疗和抗感染等多种药理活性。

Description

A3腺苷受体激动剂及其制备方法和用途 技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种新型A3腺苷受体激动剂及其制备方法和用途。
背景技术
腺嘌呤核苷或简称腺苷是一种内源性物质，是重要的局部组织功能调节剂。腺苷无处不在，几乎所有细胞都会释放出来。另外，通过一系列胞外酶，主要包括外核苷酸三磷酸二磷酸水解酶-1(CD39)和胞外-5'-核苷酸酶(CD73)，通过ATP分解也能在胞外空间直接产生腺苷。一般来说，在代谢不利的条件下，腺苷浓度增加。例如，组织缺氧可导致ATP分解增强，腺苷生成量增加。在炎症时由于大量ATP降解，腺苷的局部浓度也会增高，并通过与腺苷受体(AR)结合发挥抗炎作用。由于腺苷是不稳定的，腺苷通常仅在其产生的局部与腺苷受体作用。
A3腺苷受体(Adenosine A 3 receptor,A3AR或A3R)也称为ADORA3，是腺苷受体(AR)家族的一个亚型。腺苷受体还包括其他3种亚型，即A1腺苷受体(A1R)，A2A腺苷受体(A2AR)和A2B腺苷受体(A2BR)。每个腺苷受体都具有独立的基因编码，并具有不同的生理作用[王俊丽等,医学综述,2008,14(12),3585-3587]。A3AR主要与Gi耦联，一般认为A3AR主要通过两个第二信使参与细胞的调节，分别为环腺苷酸(cAMP)和钙离子(Ca 2+)。通过腺苷酸环化酶(AC)途径，A3AR活化后能够通过抑制腺苷酸环化酶的活性降低细胞内cAMP水平，在细胞的生长和分化中起相应的调控作用。通过磷酯酶c(PLC)途径，A3AR活化后还能够通过激活磷酯酶c释放钙离子，然后钙离子作为第二信使启动多种细胞反应，并产生相应的生物学作用。
目前，大量研究已经显示，A3AR能够调节多种重要的生物作用机制，是潜在的可用来治疗多种病理疾病的靶标。特别是，通过激活A3AR，A3AR激动剂在抗炎，抗癌、抗缺血、止痛、神经保护、心肌防护和眼疾治疗等领域都可以发挥巨大的临床治疗作用。
心肌保护：大量证据表明，A3AR能够在再灌注期间介导有益的的抗炎作用，并减轻心肌组织的损伤。在再灌注的初始阶段激活A3AR，通过抗凋亡和坏死等作用，可显著减少心肌梗死面积，获得心肌保护效果。根据熊红燕等人的研究[熊红燕等，中国体外循环杂志,2016,14(3),172-176]，在再灌注损伤过程中激活A3AR可上调促凋亡蛋白(BAD)的磷酸化，进而降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的活性和抑制细胞凋亡，并因此发挥心肌保护作 用。A3AR激动剂在心肌保护方面的作用有可能使其成为心肌梗死患者的辅助治疗手段，或者在心脏手术中用来减少再灌注损伤。
治疗炎症和自身免疫性疾病：在腺苷具有的免疫调节过程中，A3AR扮演着至关重要的角色。A3AR广泛分布在免疫细胞中，能够有效地抑制中性粒细胞的趋化性和氧化爆发。A3AR在嗜酸粒细胞上高密度表达，并介导嗜酸粒细胞的两种重要抗炎功能，即抑制脱颗粒和抑制活性氧产生。A3AR的活化还能够抑制人类单橡细胞释放肿瘤坏死因子(TNF-)，抑制TNF-诱导的中性粒细胞脱颗粒及调节T细胞的功能。类似地，A3AR还可以通过减少发热和能量消耗起到消炎作用。在很多自身免疫性炎症患者中，例如患有类风湿关节炎、克罗恩病和牛皮癣等疾病的病人中，由于A3AR在患者的外周血单核细胞(PBMC)中明显上调，A3AR还可以作为有用的生物标记物。在从患有类风湿关节炎的病人身上取得淋巴细胞后，激活A3AR能够降低NF-B信号，并减少炎症细胞因子和基质金属蛋白酶的产生。从患有溃疡性结肠炎的病人中用结肠镜获取结肠黏膜组织后，用A3AR激动剂同样可抑制人结肠上皮细胞NF-B信号通路及其下游炎性因子的表达，并因此发挥抗炎效应[任天华等，国际消化病杂志,2018,38(6),407-412]。在人肺组织中，A3AR主要在肥大细胞和嗜酸粒细胞上表达，用A3AR激动剂激活时可以减弱炎性反应。所以，A3AR激动剂有可能成为治疗哮喘的新型药物。A3AR激动剂也可以使炎性细胞产生免疫抑制作用，因此也有可能利用此机制研发出治疗类风湿关节炎的新药。与此一致，在用大鼠关节炎模型进行的测试中，确实发现A3AR激动剂可防止软骨损伤、破骨细胞/骨赘生成和骨损伤以及淋巴细胞血管翳的生成[Bar-Yehuda et al,Arthritis Rheum.2009,60:3061–3071]。
抗癌：研究发现，A3AR在癌细胞中过表达，而在正常细胞中则低表达[Gessi et al.,Clin.Cancer Res.2004,210,5895–5901；Madi et al.,Clin.Cancer Res.,2004,10,4472–4479；Ochaion et al.,Cell.Immunol.2009,258,115–122]。通过激动方式与肿瘤细胞上的A3AR作用，腺苷可直接发挥抗肿瘤的功能，甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌等都是可治疗的对象。另外，A3AR在结肠直肠癌和肝癌细胞上的上调还直接反映在PBMC上。所以，A3AR在PBMC上的表达状态还可以成为有用的肿瘤标志物。A3AR激动剂的抗癌机制可能包括：1)抑制端粒酶活性并使细胞停滞于G0/G1期。2)引起PI3K依赖的Akt的磷酸化，继而降低细胞外信号调节激酶1/2的基础磷酸化作用水平。3)下调Wnt和NF-B信号通路。4)激活自然杀伤细胞，抑制肿瘤发展。
治疗神经性疼痛：神经性疼痛是一个不可忽视的问题，会给病人造成巨大的痛苦。目前治疗神经疼痛的药物很少，少有的几种治疗方法(例如涉及阿片类物质、肾上腺素和钙通路 的药物)不但副作用大，而且不能充分缓解疼痛。研究发现，用A3AR激动剂可阻断神经病理性疼痛(包括化疗药物所引起的疼痛和骨癌疼痛等多种类型疼痛)的信号通路。动物模型实验表明，这是一种缓解疼痛的很有前途的新方法，不仅可以阻止或逆转神经损伤所带来的疼痛，而且不会像阿片类药物那样引发耐受或上瘾[Jacobson et al.,Pain,2020,161:1425–1441]。
神经细胞保护：研究发现，A3AR激活后能够对中枢神经系统起到保护作用，具有保护大脑和视网膜免受缺血、缺氧或缺血再灌注所带来的损伤，是一个很有潜力的治疗各种中枢神经系统疾病的潜在靶点。例如，体内和体外实验都显示，A3AR的激活能够扩张脑血管，抑制炎症细胞的黏附和浸润，以及抑制血小板聚集，从而减轻炎症细胞所造成的血管内皮损伤。A3AR的激活还能够抑制氧自由基及一氧化氮的产生，减轻脑损伤，改善脑血流，并阻止神经元发生缺氧性去极化，同时降低神经细胞内的能量消耗和发挥神经保护作用。A3AR的激活还可防止视网膜神经退化，并能够刺激视网膜神经节细胞的神经突生长。就像许多视网膜神经退行性疾病一样，由于视网膜神经细胞特别是视网膜神经节细胞的死亡是明显的疾病特征，A3AR激动剂很有可能成为治疗青光眼、糖尿病视网膜病和其它视网膜神经退行性疾病的药物。
治疗呼吸系统疾病：研究发现，在一些呼吸系统的疾病中，A3AR在肺组织中具有很高的表达水平。A3AR激动剂可降低肺动脉压，同时增加肺氧合。在Mulloy等人进行的一项肺缺血再灌注损伤研究中[Mulloy et al.,Ann.Thorac.Surg.,2013,95(5),1762-7]，通过减少中性粒细胞的活化、趋化和浸润，A3AR激动剂能够明显减少炎症和改善小鼠的肺功能。A3AR激动剂在治疗肺炎和呼吸功能障碍等呼吸系统的疾病中可望具有很大的临床治疗作用。
治疗非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎：研究表明，A3AR激动剂可通过三个机制对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发挥治疗作用。这三种作用分别是，抗脂肪作用、抗炎作用和抗纤维化作用。在分子水平层面，Wnt/β-catenin和NF-κB通路的上游由PI3K支配，而激活A3AR能够抑制PI3K的活性，这表现在激活A3AR能够降低α-SMA的蛋白质表达水平(α-SMA由PI3K控制，其表达水平可作为肝纤维化的生物标志物)。在肝星状细胞中，Wnt/β-catenin通路参与肝纤维化和脂肪变性的发病机制，并在肝脂肪化、发炎和纤维化过程中起着突出作用。所以，A3AR激动剂有可能成为治疗NAFLD/NASH的有效药物。
考虑到A3AR激动剂在临床治疗中的巨大潜力，本领域迫切需要比现有A3AR激动剂在选择性、药代动力学和药效等方面都有改进的化合物，这对发挥该类药物在疾病治疗中的作用具有重大价值。
发明内容
本申请提供一系列对于A3AR活性既有调节或激动作用的新型化合物，该系列化合物的制备方法，包含该系列化合物的药物组合物，以及该系列化合物的医药用途。该系列化合物可以作为高效的A3AR激动剂，具有抗肿瘤、抗炎、止痛、神经保护、心肌防护、眼疾治疗和抗感染等多种药理活性。本申请的化合物合成方法温和，操作简单易行，适合工业放大量生产。
一方面，本申请提供一种式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
R 1a和R 1b可以各自独立地选自氢和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；或者R 1a和R 1b可以一起形成C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
R 2可以选自氢、卤素和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、稠环基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、桥环基、杂桥环基、螺环基和杂螺环基；
R 4可以选自氢、氘、卤素、羟基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、芳基、杂芳基、稠环基、C 1-C 10烷基-芳基、C 1-C 10烷基-杂芳基和C 1-C 10烷基-稠环基；
R 4a和R 4b可以各自独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、氨基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基；或者R 4a和R 4b可以一起形成C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
Y可以选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基和C 1-C 10氨基烷基。
在某些实施方式中，所述的式I的化合物为式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A可以为5-8元芳基、5-8元杂芳基、稠环基；
R 1a和R 1b可以各自独立地选自氢和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；或者R 1a和R 1b可以一起形成C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
R 4可以选自氢、氘、卤素、羟基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、芳基、杂芳基、稠环基、C 1-C 10烷基-芳基、C 1-C 10烷基-杂芳基和C 1-C 10烷基-稠环基；
R 4a和R 4b可以各自独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、氨基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基；或者R 4a和R 4b可以一起形成C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
R 6可以选自氨基、卤素、硝基、羟基、-S(O)R、S(O) 2NHR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、乙酰基、氰基、酰胺基、磺酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、磷酰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10胺基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、C 2-C 10烯基和C 2-C 10炔基，n为0至9中的任意整数，例如n可以为0，1，2，3，4，5，6，7，8或9；
Y可以选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基和C 1-C 10氨基烷基。
例如，R 1a和Y为氢，所述式I的化合物可以具有式II-A所示的结构：
在某些实施方式中，所述A环可以选自以下结构：
它们各自可经任选位置被一个或多个R 6取代。
在某些实施方式中，R 4可以选自：
H、氘、卤素、CD 3、CH 3、CF 3、CH 3O、CF 3O、CH 3CH 2、CH 3CH 2O、CH 3CH 2CH 2、CF 3CH 2、CF 3CH 2O或以下结构： 它们各自可经任选取代。
在某些实施方式中，所述R 4a和R 4b可以各自独立地选自，但不限于以下基团或结构：氢、氘、卤素、乙烯基、异丙基、-CD 3、-CH 3、-CF 3、CH 3O-、CF 3O-、CH 3CH 2-、CH 3CH 2O-、CH 3CH 2CH 2-、CF 3CH 2-、CF 3CH 2O-或者R 4a和R 4b一起形成以下结构：
在某些实施方式中，所述的式II的化合物可以为式VIII或式IX的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X 11、X 12、X 14和X 15可以各自独立的为CH或N，X 13独立的为N、O或S；
R 1a和R 1b可以各自独立地选自氢和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；或者R 1a和R 1b一起形成C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
R 4a和R 4b可以各自独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、氨基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基；或者R 4a和R 4b一起形成C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
R 6可以选自氨基、卤素、硝基、羟基、-S(O)R、S(O) 2NHR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、乙酰基、氰基、酰胺基、磺酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、磷酰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10胺基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、C 2-C 10烯基和C 2-C 10炔基，n为0至4中的任意整数；
Y可以选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基和C 1-C 10氨基烷基。
在某些实施方式中，所述的式II的化合物为式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X 1，X 2，X 3，X 4，X 5，X 6，X 7，X 8，X 9和X 10可以各自独立的为CH或N；
R 1a和R 1b可以各自独立地选自氢和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；或者R 1a和R 1b可以一起形成C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
R 4a和R 4b可以各自独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、氨基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基；或者R 4a和R 4b可以一起形成C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
R 5和R 6可以各自独立地选自氨基、卤素、硝基、羟基、-S(O)R、S(O) 2NHR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、乙酰基、氰基、酰胺基、磺酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、磷酰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10胺基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、C 2-C 10烯基和C 2-C 10炔基，m和n各自独立的为0至5的任意整数；
Y可以选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基和C 1-C 10氨基烷基。
在某些实施方式中，所述的式III的化合物中的A环选自以下结构：
其中X 6，X 7，X 8，X 9和X 10各自独立的为CH或N，n为0至5中的任意整数。
在某些实施方式中，所述的式III的化合物中的B环选自以下结构：
其中m为0至5中的任意整数。
例如，所述的式III所述的化合物可以选自以下结构：
在某些实施方式中，所述R 4a和R 4b可以各自独立地进一步选自以下基团：H、氘、F、-CD 3、-CH 3、-CF 3、CH 3O-、CF 3O-、CH 3CH 2-、CH 3CH 2O-、CH 3CH 2CH 2-、CF 3CH 2-和CF 3CH 2O-。例如，所述R 4a和R 4b可以为H。
在某些实施方式中，所述的式III的化合物为式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R 1a和R 1b可以各自独立地选自氢和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；或者R 1a和R 1b可以一起形成C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
R 4a和R 4b可以各自独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、氨基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基；或者R 4a和R 4b可以一起形成C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
R 5和R 6可以各自独立地选自氨基、卤素、硝基、羟基、-S(O)R、S(O) 2NHR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、乙酰基、氰基、酰胺基、磺酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、磷酰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10胺基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、C 2-C 10烯基和C 2-C 10炔基，m和n各自独立的为0至4中的任意整数；
Y可以选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基和C 1-C 10氨基烷基。
例如，R 1b、R 4a、R 4b和Y可以均为H，所述式IV的化合物可以具有式IV-A的结构：
在某些实施方式中，所述的式IV的化合物为式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R 5和R 6可以各自独立地选自氨基、卤素、硝基、羟基、-S(O)R、S(O) 2NHR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、乙酰基、氰基、酰胺基、磺酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、磷酰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10胺基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、C 2-C 10烯基和C 2-C 10炔基，m和n各自独立的为0至4中的任意整数；
Y可以选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基和C 1-C 10氨基烷基。
在某些实施方式中，所述的式III的化合物为式V的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R 1a和R 1b可以各自独立地选自氢和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；或者R 1a和R 1b可以一起形成C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
R 4a和R 4b可以各自独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、氨基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基；或者R 4a和R 4b可以一起形成C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
R 5和R 6可以各自独立地选自氨基、卤素、硝基、羟基、-S(O)R、S(O) 2NHR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、乙酰基、氰基、酰胺基、磺酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、磷酰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10胺基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、C 2-C 10烯基和C 2-C 10炔基，n和p可以各自独立的为0至4；
Y可以选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基和C 1-C 10氨基烷基。
在某些实施方式中，R 4a和R 4b可以各自独立的为氢、氘、卤素、羟基、氨基或任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10卤代烷基、C 1-C 10氨基烷基。例如，R 4a和R 4b可以均为氢。
在某些实施方式中，Y可以为氢或卤素。
例如，R 1b、R 4a、R 4b和Y可以均为H，所述式V的化合物可以具有式V-A的结构：
在某些实施方式中，所述的式V的化合物为式VII的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R 5和R 6可以各自独立地选自氨基、卤素、硝基、羟基、-S(O)R、S(O) 2NHR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、乙酰基、氰基、酰胺基、磺酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、磷酰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10胺基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、C 2-C 10烯基和C 2-C 10炔基，n为0至4中的任意整数；
Y可以选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基和C 1-C 10氨基烷基。
在某些实施方式中，所述的式I的化合物中所述任选取代的基团包括取代或未取代的基团，其中任选取代的基团的取代基包括：氘、卤素、-CN、＝O、＝N-OH、＝N-OR、＝N-R、OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR2、-OC(O)NHR、-OC(O)NR 2、-SR-、-S(O)R、-S(O) 2R、-NHR、-N(R) 2、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、-NRC(O)OR、S(O) 2NHR、-S(O) 2N(R) 2、-NHS(O) 2NR 2、-NRS(O) 2NR 2、-NHS(O) 2R、-NRS(O) 2R、C 1-C 8烷基、C 1-C 8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C 1-C 8烷基、和卤素取代的C 1-C 8烷氧基，其中各R独立选自氢、氘、卤素、C 1-C 8烷基、C 1-C 8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C 1-C 8烷基、和卤素取代的C 1-C 8烷氧基。
在某些实施方式中，所述的式I的化合物包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
在另一些实施方式中，所述的式I的化合物可以选自以下化合物：
本申请还包括对上述所示式Ⅰ-式IX的化合物进行进一步的修饰或官能团替换但并非实质性的修改所得到的A3受体激动剂。作为具体的例子，本申请的化合物还包括但不限于：
另一方面，本申请提供本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药。
另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包括本申请所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，以及任选地药学上可接受的载体。
另一方面，本申请提供本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐，本申请所述的溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，或本申请所述的药物组合物在制备A3腺苷受体激动剂中的应用。
另一方面，本申请提供本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐，本申请所述的溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，或本申请所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗A3腺苷受体介导或与A3腺苷受体有关的疾病的药物中的应用。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉 及发明的精神和范围。相应地，本申请的说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
术语“A3腺苷受体激动剂”(A3AR激动剂)是指能够与A3腺苷受体(A3AR)特异性结合从而完全或部分激活所述受体的任何分子。A3AR激动剂因此是通过A3AR的结合和激活发挥其主要效应的分子。应当注意的是，一些A3AR激动剂也可以与其他受体以较低的亲和力相互作用并活化所述受体。
术语“烷基”通常是指仅仅由碳和氢原子组成的直链或支链饱和烃部分。烷基的非限制性实例包括：甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基或己基等等。视情况而定，烷基可以根据权利要求所定义在每个碳上任选被取代。典型的取代基包括但不局限于：氟、氯、OH、氰基和烷基(任选被取代)、环烷基等。
在有些情况下，烃取代基(即，烷基、环烷基，等等)中的碳原子数目是通过前缀“C x-C y”或“C x-y”表示的，其中，x是取代基中的碳原子的最小数目，y是最大数目。由此，“C 1-C 6烷基”或“C 1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C 3-C 6环烷基或C 3-6环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和环烷基。
术语“氨基烷基”通常是指被伯、仲或叔氨基取代的烷基。在一些实施方式中，氨基烷基可以包括具有一个或多个伯、仲和/或叔胺基团以及1至约12个碳原子，1至约10个碳原子，1至约8个碳原子，1、2、3、4、5或6个碳原子的那些氨基烷基。此类氨基烷基的非限制性实例包括氨基甲基、氨基乙基等。
术语“环烷基”通常是指完全氢化的、由单、二或三环组成的、含有3至10个碳的非芳香环。相应地，环烷基可以是单环，典型地含有3至7个环原子。实例包括但不局限于：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。或者，2或3个环可以稠合在一起，例如，二环癸基和萘烷基。术语“环烷基”还包括桥联二环烷基系统，例如但不局限于：二环[2.2.1]庚烷和二环[1.1.1]戊烷。如本申请所描述，根据情况，环烷基可以任选被1至5个上述合适的取代基取代，例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、C 1-C 6烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或C 1-C 6烷基。
术语“杂环烷基”通常是指单价饱和部分，由一个至三个环组成，具有一个、两个、三个或 四个杂原子(选自N、O或S)和3至10个碳原子。杂环烷基可以如本申请所定义的方式任选被取代。杂环烷基部分的例子包括但不局限于：任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂 基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。根据情况，杂环烷基可以任选被1至5个本申请所定义的合适取代基取代，例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、C 1-C 6烷氧基、C 6-C 10芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或C 1-C 6烷基。
术语“烷氧基”和“烷基氧基”通常是指式-OR的部分，其中，R是通过氧原子键合的本申请所定义的直链饱和烷基或支链饱和烷基部分。烷氧基可以如本申请所定义的方式任选被取代。这种烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。
术语“卤代烷基”通常是指被一个或多个卤素取代基取代的烷基基团。
术语“卤素”或“卤代”通常是指-F、-Cl、-Br或-I。
在本申请中，术语“烯基”通常是指部分不饱和的具有至少一个碳-碳双键的支链或直链烃类。烯基可以任选被取代。在本申请中，术语“C 2-C 3烯基”、“C 2-C 4烯基”、“C 2-C 5烯基”、“C 2-C 6烯基”、“C 2-C 7烯基”和“C 2-C 8烯基”通常是指分别含至少2个，且最多3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基基团。除非另有说明，烯基基团通常是指C 2-C 6烯基。在本申请中，烯基基团的非限制性示例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
术语“炔基”通常是指部分不饱和的具有至少一个碳-碳三键的支链或直链烃类。炔基可以任选被取代。在本申请中，术语“C 2-C 3炔基”、“C 2-C 4炔基”、“C 2-C 5炔基”、“C 2-C 6炔基”、“C 2-C 7炔基”和“C 2-C 8炔基”通常是指分别含至少2个，且最多3、4、5、6、7或8个碳原子的炔基基团。除非另有说明，炔基基团通常是C 2-C 6炔基。在本申请中，炔基基团的非限制性示例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基等。
术语“环烷基”通常是指3-10元，或3-9元，或3-8元，或3-7元，或3-6元，或3-5元，或3-4元的烃且可为单环或双环的。该环可为饱和或可具有一定不饱和度。环烷基基团可任选取代有一个或多个取代基。在一个实施方案中，环烷基基团各个环的0个、1个、2个、3个或4个原子可以被取代基取代。环烷基基团的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、 环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环己二烯基等。
术语“芳基”通常是指烃族单环或双环芳族环系，其中，这种环可以稠合。如果环是稠合的环，则其中的一个环必须是完全不饱和的环，并且稠环可以是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的环。术语“稠合”是指，第二个环与第一个环共用(即，共享)两个相邻原子而存在(即，连接或形成)。术语“芳基”包括芳族基，例如，苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯、4-(吡啶-3-基)苯基、2,3-二氢-1H茚基和1,2,3,4-四氢萘基。根据情况，芳基可以任选被1至5个上述合适的取代基取代。
术语“杂芳基”通常是指芳族5-10元环体系，其中所述杂原子选自O、N或S，其余的环原子为碳(除非另有说明，否则具有适当的氢原子)。杂芳基基团可任选取代有一个或多个取代基。在一个实施方案中，杂芳基基团各个环的0个、1个、2个、3个或4个原子可被取代基取代。杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异喹啉基和吲唑基等。
在一些实施方式中，含有一个或多个杂原子的环取代基(即，杂芳基或杂环烷基)中的原子数目是通过前缀“x-至y-元”表示的，其中，x是形成取代基的环部分的原子的最小数目，y是最大数目。由此，例如，“5至6元杂芳基”是指在杂芳基的环部分中含有5至6个原子的杂芳基，包括一个或多个杂原子，杂原子可以选自氮、氧和硫。
术语“稠环基”通常是指饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系，至少有一个环是非芳香性的。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-呋喃[3,2-b]呋喃基，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，稠合双环[3.3.0]辛烷基，稠合双环[3.1.0]己烷基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基，1,2,3,4-四氢萘，2,3-二氢茚，这些都包含在稠合双环的体系之内。
术语“螺环基”通常是指两个碳环共用一个碳原子的多环基团。杂螺环基”通常是指两个单环共用一个碳原子的多环基团，其中两个环可含有1个或多个杂原子。
术语“桥环基”通常是指基团中任意两个碳环共用两不直接相连的碳原子的环基，根据组成环的数目分为二环、三环、四环等。“杂桥环基”通常是指多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环共用两个不相邻的碳原子或杂原子。
术语“独立地”或“独立的”通常是指当取代基具有一个以上的变量时，取代基的每个实例的选择与所列合适变量中的其它变量无关。因此，每个取代基可以相同或不同于其它取代基。
术语“任选取代的”通常是指所涉基团可以被一个或多个额外基团取代或未被取代，非限制性的，所述额外基团可以单独且独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、巯基、氰基、乙酰基、氘、卤素、羰基、硫代羰基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、卤代烷基、氟代烷基和包括单取代及双取代氨基基团的氨基，及其受保护的衍生物。任选取代基的非限制性示例包括氘、卤素、-CN、＝O、＝N-OH、＝N-OR、＝N-R、OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR2、-OC(O)NHR、-OC(O)NR 2、-SR-、-S(O)R、-S(O) 2R、-NHR、-N(R) 2、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、-NRC(O)OR、S(O) 2NHR、-S(O) 2N(R) 2、-NHS(O) 2NR 2、-NRS(O) 2NR 2、-NHS(O) 2R、-NRS(O) 2R、C 1-C 8烷基、C 1-C 8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C 1-C 8烷基、和卤素取代的C 1-C 8烷氧基，其中各R独立选自氢、氘、卤素、C 1-C 8烷基、C 1-C 8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C 1-C 8烷基、和卤素取代的C 1-C 8烷氧基。此类取代基团的位置和数量按各基团熟知的价态限制确定，例如＝O是烷基的合适取代。
本申请使用的术语“式I”和“式II至VII”可以在下文中称为“本申请的化合物”，并且统称为“式I的化合物”。相应地，术语“式I的化合物”包括“式II至VII”的化合物。还定义这种术语包括式I的化合物的所有形式，包括溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药。例如，本申请的化合物或其药学上可接受的盐，可以以未溶剂化的和溶剂化形式存在。
术语“药学上可接受的盐”通常是指本申请化合物的药学上可接受的有机盐或无机盐。实例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)盐)、碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子，该分子例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。该抗衡离子可为任何有机或无机部分，其稳定所述母体化合物上的电荷。此外，药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电的原子。在多个带电原子为药学上可接受的盐的一部分的实例中，该盐可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
术语“溶剂化物”通常是指一个或多个溶剂分子与本申请的化合物的缔合物(assocI-Btion)或配合物(complex)。形成溶剂化物的溶剂的非限制性实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子为水的配合物。
术语“异构体”或“立体异构体”通常是指具有相同化学组成但空间中原子或基团的排列不同的化合物。
术语“互变异构体”通常是指具有不同能量的结构异构体，其可通过低能垒相互转化。例如，质子互变异构体(也称为质子互变的异构体)包括通过质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过重组一些成键电子的相互转化。
本申请所公开的主题还包括同位素标记形式的本申请所述的化合物，同位素包括具有相同原子数而不同质量数的原子。可掺入本申请所述的化合物及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如， 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I和 125I。
术语“代谢物”通常是指通过在体内代谢特定化合物或其盐而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本申请所述的测试确定它们的活性。此类产物可由例如所述给药的化合物的氧化、羟基化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。因此，本申请包括本申请化合物的代谢物，包括通过以下方法产生的化合物，该方法包括使本申请化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间段。
术语“前药”或“前体药物”通常是指药物前体的化合物，其在给予受试者时，通过代谢或化学过程经历化学转化，得到本申请的化合物或其盐。关于前药的内容是本领域所熟知的(参见，例如Berge et al.(1977)"PharmaceutI-Dal Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。
前药部分的非限制性实例包括经取代和未经取代的、支链的或无支链的低级烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯)、(例如，二甲基氨基乙基酯)、酰氨基低级烷基酯(例如，乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如，新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如，苄基酯)、经取代的(例如，经甲基、卤素或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺和羟基酰胺。还包括通过体内其它机制转化为活性形式的前药。
术语“低级”与有机基团或化合物连用时通常是指化合物或基团可以是分支的或不分支的，具有不超过且包括7个碳原子，例如，1-6个碳原子、1-5个碳原子或1-4个碳原子。
本申请的化合物可以形成酯，这些酯也在本申请的范围内。术语“酯”通常是指其在体内水解并且包括在人类体内容易分解以留下母体化合物或其盐的那些酯。合适的酯基包括，举 例来说，从药学上可接受的脂肪族羧酸衍生得到的那些酯基。具体酯的代表性的例子包括但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和丁二酸乙酯。
本发明的化合物具有不对称碳原子。本申请可使用实线 实体楔形 或虚线楔形 来描述本发明化合物的碳-碳键。使用实线描述与不对称碳原子的键，通常是指包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，具体对映异构体、外消旋混合物等)。使用实体或虚线楔形描述与不对称碳原子的键，通常是用于表示立体异构体。式I的化合物可以含有一个以上的不对称碳原子。在某些化合物中，使用描述与不对称碳原子的键的实线是指包括所有可能的立体异构体。例如，除非另有说明，否则，式I的化合物可以以对映异构体和非对应异构体或其外消旋体和混合物的形态存在。使用实线描述与式I化合物中的一个或多个不对称碳原子的键，以及使用实体或虚线楔形描述与同一化合物的其它不对称碳原子的键，通常是指存在非对应异构体的混合物。
术语“载体”可以包括药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，它们对所用剂量和浓度的细胞或哺乳动物是无毒的。所述生理学上可接受的载体通常为pH缓冲水溶液。生理学上可接受的载体的非限制性实例包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖醇如甘露醇或山梨糖醇；成盐的抗衡离子，例如钠；以及/或非离子表面活性剂，例如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONI-DSTM。在某些实施方案中，所述药学上可接受的载体为非天然存在的药学上可接受的载体。
术语“预防和/或治疗”不仅包括预防和/或治疗疾病，还通常包括预防疾病的发作，减缓或逆转疾病的进展，预防或减缓与疾病相关的一种或多种症状的发作，减少和/或减轻与疾病相关的一种或多种症状，降低疾病和/或与其相关的任何症状的严重程度和/或持续时间和/或预防疾病和/或与其相关的任何症状的严重程度的进一步增加，预防、减少或逆转由疾病引起的任何生理损伤，以及通常对正在治疗的患者有益的任何药理学作用。本申请的组合物形成可行的治疗剂不需要实现完全治愈或根除疾病的任何症状或表现。如在相关领域中所认识到的，用作治疗剂的药物可降低给定疾病状态的严重程度，但不需要消除疾病的每种表现才能被认为是有用治疗剂。类似地，预防性施用的治疗构成可行的预防剂不需要完全有效地预防病症的发作。简单地在受试者中减少疾病的影响(例如，通过减少其症状的数量或严重程度，或通过提高另一种治疗的有效性，或通过产生另一种有益效果)，或减少疾病发生或恶化的可 能性就足够了。
术语“给药”或“施用”包括将所述化合物引入受试者以实现其预期功能的途径。可使用的给药途径的非限制性实例包括注射(皮下、静脉内、肠胃外、腹膜内、鞘内)、局部、口服、吸入、直肠和经皮。
术语“有效量”包括在必要的剂量和时间段内有效实现所需结果的量。有效量的化合物可根据例如受试者的疾病状态、年龄和体重等因素以及该化合物在该受试者中引发所需响应的能力而变化。可调整剂量方案以提供最佳治疗响应。“治疗有效量”是指本申请化合物的量，该量(i)治疗或预防特定疾病、病况或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本申请所述特定疾病、病况或病症的一种或多种症状的发作。在癌症的情况下，所述治疗有效量的药物可减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在某种程度上减缓并且优选地停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，在某种程度上减缓并且优选地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与该癌症相关的一种或多种症状。到该药物可阻止和/或杀死现有癌细胞生长的程度时，它可为细胞抑制性和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，可通过例如评估该疾病进展时间(TTP)和/或确定响应率(RR)来测量功效。
术语“接触”通常是指两个或更多个不同类型的物质以任何顺序、任何方式以及任何时长接触在一起。例如，A3R激动剂和A3R之间的相互作用。在一些实施方案中，相互作用包含一种或多种氢键，共价键，离子键，疏水性接触，和/或范德华接触。
术语“受试者”或“患者”通常是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠和小鼠等。在某些实施方案中，所述受试者为人。
制备方法
另一方面，本申请提供一种所述的式Ⅰ的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1：化合物Ⅰ-1-1和化合物Ⅰ-1-2反应，得到化合物Ⅰ-1-3；
S2：化合物Ⅰ-1-3羟基脱保护，得到化合物Ⅰ-1-4；
S3：化合物Ⅰ-1-4羟基上保护基团，得到化合物I-1-5；
S4：化合物Ⅰ-1-5羟基氧化，得到化合物Ⅰ-1-6；
S5：化合物Ⅰ-1-6和化合物Ⅰ-1-7发生缩合反应，得到化合物Ⅰ-1-8；
S6：化合物Ⅰ-1-8发生偶联反应，得到化合物Ⅰ-1-9；
S7：化合物Ⅰ-1-9羟基脱保护,得到式Ⅰ化合物；
其中，X为氯、溴或碘；PEG为羟基的保护基团，化合物Ⅰ-1-6上的2个PEG保护基可以连为1个保护基，同时保护两个羟基；R 1a、R 1b、R 2、R 4、R 4a和R 4b如所述式Ⅰ化合物中所限定。
另一方面，本申请提供一种所述的式Ⅰ的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1：化合物Ⅰ-2-1羟基上保护基团，得到化合物Ⅰ-2-2；
S2：化合物Ⅰ-2-2羟基氧化，得到化合物Ⅰ-2-3；
S3：化合物Ⅰ-2-3和化合物Ⅰ-2-4发生缩合反应，得到化合物Ⅰ-2-5；
S4：化合物Ⅰ-2-5发生偶联反应，得到化合物Ⅰ-2-6；
S5：化合物Ⅰ-2-6上氨基转化为卤素，得到化合物Ⅰ-2-7；
S6：化合物Ⅰ-2-7与Ⅰ-2-8反应，得到化合物Ⅰ-2-9；
S7：化合物Ⅰ-2-9羟基脱保护，得到式Ⅰ化合物；
其中，X为氯、溴或碘；PEG为羟基的保护基团，化合物Ⅰ-2-2上的2个PEG保护基可以连为1个保护基，同时保护两个羟基；R 1a、R 1b、R 2、R 4、R 4a和R 4b如所述式Ⅰ化合物中所限定。
另一方面，本申请提供一种所述的式Ⅰ的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1：化合物Ⅰ-3-1和化合物Ⅰ-3-2发生反应，得到化合物Ⅰ-3-3；
S2：化合物Ⅰ-3-3和化合物Ⅰ-3-4发生反应，得到化合物Ⅰ-3-5；
S3：化合物Ⅰ-3-5羟基脱保护，得到化合物Ⅰ-3-6；
S4：化合物Ⅰ-3-6羟基上保护基团，得到化合物Ⅰ-3-7；
S5：化合物Ⅰ-3-7羟基氧化，得到化合物Ⅰ-3-8；
S6：化合物Ⅰ-3-8和化合物Ⅰ-3-9发生缩合反应，得到化合物Ⅰ-3-10；
S7：化合物Ⅰ-3-10羟基脱保护，得到式Ⅰ化合物；
其中，X为氯、溴或碘；PEG为羟基的保护基团，化合物Ⅰ-3-7上的2个PEG保护基可以连为1个保护基，同时保护两个羟基；R 1a、R 1b、R 2、R 4、R 4a和R 4b如所述式Ⅰ化合物中所限定。
另一方面，本申请提供一种所述的式Ⅰ的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1：化合物Ⅰ-4-1和化合物Ⅰ-4-2发生反应，得到化合物Ⅰ-4-3；
S2：化合物Ⅰ-4-3和化合物Ⅰ-4-4发生反应，得到化合物Ⅰ-4-5；
S3：化合物Ⅰ-4-5羟基脱保护，得到化合物Ⅰ-4-6；
S4：化合物Ⅰ-4-6羟基上保护基团，得到化合物Ⅰ-4-7；
S5：化合物Ⅰ-4-7羟基氧化，得到化合物Ⅰ-4-8；
S6：化合物Ⅰ-4-8和化合物Ⅰ-4-9发生缩合反应，得到化合物Ⅰ-4-10；
S7：化合物Ⅰ-4-10发生偶联反应，得到化合物Ⅰ-4-11；
S8：化合物Ⅰ-4-11羟基脱保护，得到式Ⅰ化合物；
其中，X为氯、溴或碘；PEG为羟基的保护基团，化合物Ⅰ-4-7上的2个PEG保护基可以连为1个保护基，同时保护两个羟基；R 1a、R 1b、R 2、R 4、R 4a和R 4b如所述式Ⅰ化合物中所限定。
另一方面，本申请提供一种所述的式Ⅰ的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1：化合物Ⅰ-5-1羟基上保护基团，得到化合物Ⅰ-5-2；
S2：化合物Ⅰ-5-2羟基氧化，得到化合物Ⅰ-5-3；
S3：化合物Ⅰ-5-3和化合物Ⅰ-5-4发生缩合反应，得到化合物Ⅰ-5-5；
S4：化合物Ⅰ-5-5和化合物Ⅰ-5-6发生反应，得到化合物Ⅰ-5-7；
S5：化合物Ⅰ-5-7发生偶联反应，得到化合物Ⅰ-5-8；
S6：化合物Ⅰ-5-8羟基脱保护，得到式Ⅰ化合物；
其中，X为氯、溴或碘；PEG为羟基的保护基团，化合物Ⅰ-5-2上的2个PEG保护基可以连为1个保护基，同时保护两个羟基；R 1a、R 1b、R 2、R 4、R 4a和R 4b如所述式Ⅰ化合物中所限定。
另一方面，本申请提供一种所述的式Ⅰ的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1：化合物Ⅰ-6-1和化合物Ⅰ-6-2关环，得到化合物Ⅰ-6-3；
S2：化合物Ⅰ-6-3羟基氧化，得到化合物Ⅰ-6-4；
S3：化合物Ⅰ-6-4和化合物Ⅰ-6-5发生缩合反应，得到化合物Ⅰ-6-6；
S4：化合物Ⅰ-6-6转变为卤素，得到化合物Ⅰ-6-7；
S5：化合物Ⅰ-6-7与化合物Ⅰ-6-8发生反应，得到化合物Ⅰ-6-9；
S6：化合物Ⅰ-6-9羟基脱保护，得到式Ⅰ化合物；
其中，X为氯、溴或碘；PEG为羟基的保护基团，化合物Ⅰ-6-1上的2个PEG保护基可以连为1个保护基，同时保护两个羟基；R 1a、R 1b、R 2、R 4、R 4a和R 4b如所述式Ⅰ化合物中所限定。
另一方面，本申请提供一种所述的式Ⅰ的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1：化合物Ⅰ-7-1羟基上保护基团，得到化合物Ⅰ-7-2；
S2：化合物Ⅰ-7-2与化合物Ⅰ-7-3反应，得到化合物Ⅰ-7-4；
S3：化合物Ⅰ-7-4羟基氧化，得到化合物Ⅰ-7-5；
S4：化合物Ⅰ-7-5和化合物Ⅰ-7-6发生缩合反应，得到化合物Ⅰ-7-7；
S5：化合物Ⅰ-7-7羟基脱保护，得到式Ⅰ化合物；
其中，X为氯、溴或碘；PEG为羟基的保护基团，化合物Ⅰ-6-1上的2个PEG保护基可以连为1个保护基，同时保护两个羟基；R 1a、R 1b、R 2、R 4、R 4a和R 4b如所述式Ⅰ化合物中所限定。
用途
本申请提供了一种预防和/或治疗A3腺苷受体介导或与A3腺苷受体有关的疾病的方法，其可以包括：向有需求的受试者施用治疗有效量的本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐，本申请所述的溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，或本申请所述的药物组合物。
在某些实施方式中，所述能够用A3腺苷受体激动剂治疗的疾病可以包括：
癌症，如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌；
自身免疫性疾病，如斑块状银屑病和牛皮鲜；
神经性疼痛，如化疗引起的神经性疼痛；
神经退行性疾病，如类风湿关节炎和膝关节骨关节炎；
缺血再灌注损伤；局部缺血，如由局部缺血引起的缺血性组织，缺血或缺氧组织遭受缺血性坏死或梗塞发生不可逆的器官损伤，这些组织包括不限于肌肉、脑、肾和肺。局部缺血性疾病包括，脑血栓、肾缺血、肺缺血、缺血性心肌病和心肌缺血再灌注等相关病症；
病毒性感染(抑制相关病毒在细胞中复制)，如COVID-19|冠状病毒感染和慢性丙型肝炎；
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；
眼疾，如干燥性角结膜炎、葡萄膜炎、眼压升高或青光眼等。
在某些实施方式中，还可以包括向有需求的受试者施用至少一种额外的治疗手段，例如其它的癌症或免疫性疾病治疗剂。
另一方面，本申请提供一种用于预防和/或治疗A3腺苷受体介导或与A3腺苷受体有关的疾病的药物，所述药物包含本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐，本申请所述的溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，或本申请所述的药物组合物。
另一方面，本申请提供一种调节A3腺苷受体活性的方法，可以包括：使A3腺苷受体与本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐，本申请所述的溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，或本申请所述的药物组合物接触。
在某些实施方式中，所述调节A3腺苷受体活性可以包括激动A3腺苷受体活性。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的化合物、制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
实施例1：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物1)的合成
S1：((3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-基)甲醇的合成：
将(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-四氢呋喃-3，4-二醇(10g,34.88mmol)溶于丙酮(60mL)溶剂中，依次加入2，2-二甲氧基丙烷(14.5g，139mmol)与右旋樟脑磺酸(8.1g，34.8mmol)。在常温下搅拌过夜，TLC检测反应完毕。真空浓缩反应液后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯)得到的目标化合物为白色固体(8.9g，64％收率)。
S2：((3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧-4-基)甲醇的合成
将((3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢呋[3，4-d][1，3]二氧-4-基)甲醇(6.5g，16.3mmol)溶于异丙醇(50mL)溶剂中，依次加入N，N'-二异丙基 乙胺(6.3g，48.8mmol)与(3-碘苯基)甲酰胺盐酸盐(5.0g，18.5mmol)。升温80℃反应过夜，TLC检测反应完毕。真空浓缩反应液后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯)得到的目标化合物为白色固体(8.5g，100％收率)。LC-MS m/z[M+H] +:524.
S3：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-羧酸的合成
将((3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧-4-基)甲醇(8.5g，16.2mmol)溶于乙腈(40mL)和水(40mL)混合溶剂中，依次加入碘苯二乙酸(11.5g，35.7mmol)与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(500mg，3.2mmol)。在常温下搅拌过夜，TLC检测反应完毕。反应液悬浮物过滤，滤饼再用(乙酸乙酯:正己烷＝30mL:20mL)打浆后过滤，滤饼干燥后得到目标化合物为白色固体(5.9g，68％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.81(s,1H),8.42(d,J＝34.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.12(d,J＝38.0Hz,1H),7.74(d,J＝14.9Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝13.5Hz,1H),7.14(dt,J＝15.5,7.8Hz,1H),6.35(s,1H),5.54(d,J＝4.5Hz,1H),5.47(d,J＝5.9Hz,1H),4.68(t,J＝14.6Hz,3H),1.56–1.46(m,3H),1.34(d,J＝11.8Hz,3H).
S4：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-D3，2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-甲酰胺的合成
将(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-羧酸(400mg，0.74mmol)溶于无水DMF(15mL)溶剂中，依次加入N,N'-二异丙基乙胺(288mg，2.23mmol)，氘代甲胺盐酸盐(105mg,1.48mmol)与T3P (473mg，1.48mmol)。升温80℃反应过夜，TLC检测反应完毕。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯)得到的目标化合物为白色固体(200mg，49％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),8.31(s,1H),8.18(s,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),6.34(s,1H),5.46–5.28(m,2H),4.66(s,2H),4.55(d,J＝1.7Hz,1H),1.53(s,3H),1.39–1.29(m,3H).
S5：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物1)的合成
将(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-D3，2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1,3]二氧-4-甲酰胺(200mg，0.36mmol)溶于THF(1mL)溶剂中，然后加入1N稀盐酸(2mL)。升温至50℃反应2小时，TLC检测反应完毕。用碳酸氢钠水溶液将反应液调成pH＝7后，过滤，滤饼再用(乙酸乙酯)打浆后过滤，滤饼干燥后得到目标化合物为白色固体(115mg，62％收率)。LC-MS m/z[M+1] +:514.1； 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.86(s,1H),8.61(s,1H),8.46(s,1H),8.31(s,1H),7.73(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(t,J＝7.7Hz,1H),5.98(d,J＝6.5Hz,1H),5.52(d,J＝194.7Hz,2H),4.64(d,J＝35.6Hz,3H),4.32(s,1H),4.16(s,1H).
实施例2：按照实施例1中S1-S5进行反应，得到如下表中的化合物：
实施例3：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-碳酰肼(化合物5)的合成
S1-S3参见实施例1中的具体操作。
S4：(2S，3S，4R，5R)-甲基5-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酸酯的合成
将(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-羧酸(1.0g，1.86mmol)溶于MeOH(10mL)溶剂中，加入二氯亚砜(2mL)。升温80℃反应2h，TLC检测反应完毕。真空浓缩反应液后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用分别水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯)得到的目标化合物为白色固体(250mg，26％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.48(d,J＝24.3Hz,2H),8.24(s,1H),7.73(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.07(d,J＝6.3Hz,1H),5.86(d,J＝5.2Hz,1H),5.71(d,J＝6.3Hz,1H),4.70–4.62(m,2H),4.50(d,J＝2.7Hz,1H),4.40(d,J＝2.6Hz,1H),3.72(s,3H).
S5：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-碳酰肼(化合物5)的合成
将(2S，3S，4R，5R)-甲基5-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酸酯(100mg，0.19mmol)溶于DMF(20mL)溶剂中，加入水合肼(3mL)。升温60℃反应2h，TLC检测反应完毕。真空浓缩反应液后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)得到的目标化合物为白色固体(57mg，57％收率)。LC-MS m/z[M+1] +:512.2； 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.14(s,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),8.25(s,1H),7.73(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),5.99(d,J＝6.9Hz,1H),5.74(d,J＝4.5Hz,1H),5.64(d,J＝6.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.59(dd,J＝11.1,6.6Hz,1H),4.44(s,2H),4.36(d,J＝1.8Hz,1H),4.17(d,J＝1.7Hz,1H).
实施例4：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N，3，4-三羟基四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物6)的合成
参照实施例3，得到的目标化合物为白色固体(47mg，47％收率)。LC-MS m/z[M+1] +:513.2； 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.53(s,1H),9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.52(s,1H),8.24(s,1H),7.73(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),6.00(d,J＝6.5Hz,1H),5.76(d,J＝4.7Hz,1H),5.67(d,J＝6.1Hz,1H),4.67(s,2H),4.56(dd,J＝10.9,6.2Hz,1H),4.30(d,J＝2.2Hz,1H),4.20(d,J＝2.2Hz,1H).
实施例5：(2S，3S，4R，5R)-2-(6-(苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-5-羰基氨基甲酸乙酯(化合物7)的合成
S1-S3：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-羧酸的合成
按实施例1相应步骤进行反应，得到的标题化合物为白色固体(8g，100％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.91(s,1H),8.79(d,J＝34.4Hz,2H),6.51(s,1H),5.59(dd,J＝30.3,5.8Hz,2H),4.79(s,1H),1.53(s,3H),1.37(s,3H).
S4：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-甲酰胺的合成
将(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧-4-羧酸(2g，4.9mmol)溶于THF(40mL)溶剂中，依次加三乙胺(1.4g，12mmol)，CDI(1.8g，7.3mmol)与氨(2mL，7.0M in MeOH)。室温反应过夜后，减压浓缩除去溶剂后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯)得到的目标化合物为白色固体(413mg，26％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),8.76(s,1H),7.12(s,1H),7.04(s,1H),6.51(d,J＝38.7Hz,1H),5.52(d,J＝6.0Hz,1H),5.43(dd,J＝6.0,2.1Hz,1H),4.60(d,J＝2.1Hz,1H),1.55(s,3H),1.36(s,3H).
S5：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-甲酰胺的合成
按照实施例1中相应步骤进行，得到的标题化合物为白色固体(1.3g，68％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.45(d,J＝0.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.19(s,1H),7.39–7.26(m,4H),7.19(dd,J＝24.1,12.2Hz,3H),6.31(s,1H),5.37(d,J＝24.6Hz,2H),4.70(s,2H),4.52(s,1H),1.54(d,J＝10.9Hz,3H),1.34(s,3H).
S6：(3aR，4R，6S，6aS)-4-(6-(苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-6-羰基氨基甲酸乙酯的合成
将(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-甲酰胺(400mg，0.97mmol)溶于无水THF(15mL)溶剂中，在零度下依次加钠氢(78mg，1.9mmol)与氯乙酸乙酯(160mg，1.46mmol)。室温反应3小时后，TLC检测反应完毕。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝2:1)得到的目标化合物为白色固体(300mg，64％收率)。LC-MS m/z[M+H] +:483.
S7：(2R，3R，4S，5S)-2-(6-(苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-5-羰基氨基甲酸乙酯(化合物7)的合成
将(3aR，4R，6S，6aS)-4-(6-(苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-6-羰基氨基甲酸乙酯(100mg，0.20mmol)溶于水(2mL)溶剂中，加入TFA(3mL)，室温反应3小时后，TLC检测反应完毕。减压浓缩除去溶剂后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用分别水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝2:1)得到的目标化合物为白色固体(25mg，27％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.70(s,1H),8.62(s,1H),8.39(s,1H),8.28(s,1H),7.37–7.19(m,5H),6.00(d,J＝7.5Hz,1H),5.91(d,J＝3.9Hz,1H),5.64(d,J＝6.2Hz,1H),4.73(s,2H),4.52(d,J＝11.2Hz,2H),4.26(s,1H),4.23–4.16(m,2H),1.25(dd,J＝14.3,7.2Hz,3H).
实施例6：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-碘代苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物8)的合成
S1：2'，3'，5'-三-O-乙酰-2，6-二氯嘌呤核苷的合成
将2，6-二氯-9H-嘌呤(10g，53mmol)溶于无水乙腈(60mL)溶剂中，依次加入三甲硅基三氟甲磺酸脂(12.9g，58.2mmol)与N,O-双三甲硅基乙酰胺(11.8g，58.2mmol)，室温搅拌2小时后，化合物1，2，3，5-四-O-乙酰基β-L-呋喃核糖加入反应液中，升温至80℃反应3小时，TLC检测反应完毕。减压浓缩除去溶剂后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝2:1)得到的目标化合物为黄色固体(23g，57％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.76(s,1H),6.16(d,J＝5.0Hz,1H),5.80–5.70(m,1H),5.46(t,J＝5.6Hz,1H),4.32–4.20(m,2H),4.17–4.09(m,1H),1.98–1.93(m,3H),1.91–1.88(m,3H),1.86(d,J＝6.3Hz,3H).
S2：2'，3'，5'-三-O-乙酰-6-(3-碘代苄基氨基)-2-氯嘌呤核糖的合成
按实施例1相应步骤进行反应，得到的标题化合物为黄色固体(8.1g，100％收率)。
S3:(2R，3R，4S，5R)-2-(6-(3-碘代苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-四氢呋喃-3，4-二醇的合成
将2'，3'，5'-三-O-乙酰-6-(3-碘代苄基氨基)-2-氯嘌呤核糖(8g，12.6mmol)溶于甲醇(50mL)溶剂中，加入氨(5mL，7.0M in MeOH)，室温搅拌过夜后，TLC检测反应完毕。减压浓缩除去溶剂后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品为黄色油状物(5.2g，91％收率)。LC-MS m/z[M+H] +:518.
S4：((3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-(3-碘代苯氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-基)甲醇的合成
按实施例1相应步骤进行反应，得到的标题化合物为白色固体(5.5g，64％收率)。
S5：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(3-碘代苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-羧酸的合成
将((3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-(3-碘代苯氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1,3]二氧-4-基)甲醇(5.5g，9.9mmol)溶于乙腈(40mL)和水(40mL)混合溶剂中，依次加入碘苯二乙酸(7.0g，21.7mmol)与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(308mg，2.0mmol)。在常温下搅拌过夜，TLC检测反应完毕。减压浓缩除去溶剂后，加入水淬灭反应，用氢氧化钠溶液调节pH>7，乙酸乙酯萃取，收集水层后，水层再用浓盐酸调节pH<7,乙酸乙酯萃取,有机层用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓 缩得到粗产品为黄色固体(3.5g，63％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.33–8.18(m,1H),7.74(s,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.43–7.31(m,1H),7.14(t,J＝7.7Hz,1H),6.37–6.28(m,1H),5.55–5.46(m,1H),5.42(d,J＝5.9Hz,1H),5.16–4.92(m,1H),4.75(d,J＝33.0Hz,1H),4.58(d,J＝6.1Hz,1H),1.95(d,J＝40.0Hz,3H),1.50(d,J＝13.1Hz,3H),1.35(s,2H).
S6:(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(3-碘代苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-D3，2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧基-4-甲酰胺的合成
按照实施1的相应步骤进行反应，得到的标题化合物为黄色固体(1.0g，50％收率)。LC-MS m/z[M+H] +:588.
S7：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-碘代苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物8)的合成
按实施例1相应步骤进行反应，得到的标题化合物为白色固体(1.0g，50％收率)。LC-MS m/z[M+1] +:548.2； 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.05(t,J＝6.1Hz,1H),8.51(s,1H),8.28(s,1H),7.76(s,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.7Hz,1H),5.93(d,J＝7.3Hz,1H),5.76(d,J＝4.2Hz,1H),5.61(d,J＝6.2Hz,1H),4.62(d,J＝5.9Hz,2H),4.59–4.53(m,1H),4.33(s,1H),4.17(s,1H).
实施例7：(2S，3S，4R，5R)-5-(2-氯-6-((甲基-d3)-氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物9)的合成
参照实施例6的具体操作，得到的标题化合物为白色固体(55mg，10％收率)。LC-MS m/z[M+1] +:346.2； 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.45(s,1H),8.37(s,1H),8.33(d,J＝4.6Hz,1H),5.92(d,J＝7.4Hz,1H),5.74(d,J＝4.5Hz,1H),5.59(d,J＝6.4Hz,1H),4.55(dd,J＝11.5,6.8Hz,1H),4.33(d,J＝1.4Hz,1H),4.16(td,J＝4.5,1.7Hz,1H),2.74(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例8：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物10)的合成
S1：2'，3'，5'-三-O-乙酰-6-(苄基氨基)-2-氯嘌呤核糖的合成
按照实施例6中S2步操作，得到目标化合物为白色固体(21g，83％收率)。
S2：(2R，3R，4S，5R)-2-(6-(苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-四氢呋喃-3，4-二醇的合成
按照实施例6中S3步操作，得到的标题化合物为黄色油状物(16g，100％收率)。
S4：(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-(苄氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基)甲醇的合成
按照实施例6中S4步操作，得到的标题化合物为黄色固体(18g，100％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.89(dd,J＝49.2,43.1Hz,1H),8.38(s,1H),7.40–7.28(m,4H),7.23(t,J＝6.7Hz,1H),6.07(d,J＝2.5Hz,1H),5.34–5.22(m,1H),5.08(t,J＝5.4Hz,1H),4.93(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H),4.65(d,J＝6.1Hz,2H),4.26–4.17(m,1H),3.60–3.50(m,2H),1.54(s,3H),1.33(s,3H).
S5：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-羧酸的合成
按照实施例6中S5步操作，得到的标题化合物为白色固体(14g，88％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.87(s,1H),8.85(dd,J＝51.9,45.8Hz,1H),8.29(s,1H),7.39–7.28(m,4H),7.24(dt,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.31(d,J＝9.1Hz,1H),5.50(d,J＝5.8Hz,1H),5.42(d,J＝5.9Hz,1H),4.71(t,J＝2.2Hz,1H),4.63(d,J＝6.1Hz,2H),1.52(s,3H),1.36(s,3H).
S6:(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-D3，2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧基-4-甲酰胺的合成
按照实施例6中S6步操作，得到的标题化合物为白色固体(4.4g，61％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.87(dd,J＝52.1,46.3Hz,1H),8.29(s,1H),7.52(d,J＝15.7Hz,1H),7.36–7.30(m,4H),7.27–7.20(m,1H),6.27(s,1H),5.39–5.30(m,2H),4.67(dd,J＝24.2,7.9Hz,2H),4.57(d,J＝1.2Hz,1H),1.53(d,J＝10.5Hz,3H),1.34(s,3H).
S7：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(苄基氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-D3，2,2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶英-4-甲酰胺的合成
将(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-D3，2,2-二甲基-四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧基-4-甲酰胺(200mg，0.4mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)混合溶剂中，依次加入碳酸钾(180mg，1.3mmol)，吡啶-3-基硼酸(136mg，0.9mmol)与Pd(PPh 3) 4(50mg，0.04mmol)。氮气保护下，升温至120℃高压搅拌过夜后，TLC检测反应完毕。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝2:1)得到的目标化合物为白色固体(90mg，42％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.41(s,1H),8.68–8.53(m,3H),8.34(s,1H),7.55–7.18(m,7H),6.46(s,1H),5.59(dd,J＝6.0,1.8Hz,1H),5.50(d,J＝6.0Hz,1H),4.77(d,J＝36.5Hz,2H),4.62(d,J＝2.0Hz,1H),1.56(s,3H),1.35(d,J＝8.7Hz,3H).
S8：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物10)的合成
按实施例6中相应步骤进行反应，得到的标题化合物为白色固体(51mg，61％收率)。LC-MS m/z[M+1] +:465.3； 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.44(s,1H),8.77–8.50(m,4H),7.92(s,1H),7.51(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),6.09(d,J＝6.8Hz,1H),5.69(s,2H),4.95–4.88(m,1H),4.83(s,2H),4.34(d,J＝6.9Hz,2H).
实施例9：参照实施例8的具体操作，得到下表中的化合物：
实施例10：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(对甲苯基甲烷氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物163)的合成
S1：((3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-基)甲醇的合成
参照实施例1中S1,进行反应，得到的标题化合物为白色固体(22g，100％收率)。
S2：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-羧酸的合成
参照实施例1中S3,进行反应，得到的标题化合物为黄色固体(23g，100％收率)。
S3：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-D3，2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶英-4-甲酰胺的合成
将(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-羧酸(7.0g，19.6mmol)溶于无水DMF(45mL)溶剂中，依次加入N，N'-二异丙基乙胺(10.2g，78.7mmol)，氘代甲胺盐酸盐(2.8g，39.2mmol)与向山试剂(7.5g，29.4mmol)。室温反应过夜后，TLC检测反应完毕。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)得到的目标化合物为黄色固体(4.9g，67％收率)。
S4：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氨基-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-D3，2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧基-4-甲酰胺的合成
参照实施例8中S7进行反应，得到的标题化合物为黄色固体(1.8g，31％收率)。
S5：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-D3，2,2-二甲基-四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧-4-甲酰胺的合成
将(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氨基-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-N，2，2-三甲基-四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧基-4-氘代甲酰胺(1.8g，4mmol)溶于无水DMF(40mL)溶剂中，依次加入CH 2I 2(3mL)与亚硝酸异戊酯(6mL)。升温至80℃反应2小时后，TLC 检测反应完毕。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝3:1)得到的目标化合物为黄色固体(900mg，40％收率)。
S6：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(对甲苯基甲烷氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-D3，2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-甲酰胺的合成
将(3aS，4S，6R，6aR)-6-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-D3，2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1,3]二氧-4-甲酰胺(200mg，0.36mmol)溶于甲醇(15mL)溶剂中，依次加入N，N'-二异丙基乙胺(100mg，0.71mmol)与对甲苯甲酰胺(86mg，0.71mmol)。升温至70℃反应过夜后，TLC检测反应完毕。减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝4:1)得到的目标化合物为黄色固体(90mg，46％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.33(d,J＝1.3Hz,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,2H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),7.69–7.53(m,4H),7.37(s,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),7.10(d,J＝7.9Hz,2H),6.48(s,1H),5.57(d,J＝1.9Hz,1H),5.48(s,1H),4.80–4.67(m,2H),4.62(d,J＝2.0Hz,1H),2.24(s,3H),1.55(s,3H),1.35(s,3H).
S7：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(对甲苯基甲烷氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-D3-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物163)的合成
按实施例8相应步骤进行反应，得到的标题化合物为黄色固体(22mg，27％收率)。LC-MS m/z[M+1] +:513.3； 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.37(s,1H),8.81–8.66(m,2H),8.62–8.51(m,2H),7.93(s,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,2H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),6.09(d,J＝7.0Hz,1H),5.72(d,J＝4.6Hz,1H),5.61(d,J＝6.4Hz,1H),4.89(d,J＝5.1Hz,1H),4.82–4.67(m,2H),4.34(dd,J＝8.2,3.1Hz,2H),2.24(s,3H).
实施例11：参照实施例10的具体操作，得到下表中的化合物：
实施例12：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物275)的合成
S1：5-丙酰胺基-1H-咪唑-4-羧酰胺的合成
将5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺(10g，79.3mmol)溶于吡啶(65mL)溶剂中，零度下缓慢依次加入DMAP(290mg，2.4mmol)，丙酰氯(8.0g，87.2mmol)，升温至80℃搅拌过夜后，TLC检测反应完毕。减压浓缩得到粗产品。将粗产品用水打浆、过滤，滤饼干燥后得到的目标化合物为绿色固体(5.8g，40％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.55(s,1H),10.12(s,1H),7.31(d,J＝6.7Hz,2H),7.19(s,1H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).
S2：2-乙基-9H-嘌呤-6-醇的合成
将5-丙酰胺基-1H-咪唑-4-羧酰胺(5.8g，31.72mmol)溶于水(45mL)溶剂中，加入碳酸钾(2.5g，18.1mmol)，升温100℃搅拌过夜后，TLC检测反应完毕。零度下将反应液用稀盐酸溶液调成pH<7，过滤。滤饼干燥后得到的目标化合物为黄色固体(2.5g，48％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.58(d,J＝26.6Hz,1H),10.12(s,1H),7.30(s,1H),2.44(dd,J＝22.3,14.9Hz,2H),1.09(q,J＝7.6Hz,3H).
S3：5-氯-2-乙基-9H-嘌呤盐酸盐的合成
将2-乙基-9H-嘌呤-6-醇(2.5g，15.8mmol)溶于无水DMF(15mL)和CHCl 3(15mL)混合溶剂中，零度下缓慢加入二氯亚砜(19g，158mmol)，升温至80℃搅拌3小时后，TLC检测反应完毕。减压浓缩反应液后，加入水淬灭反应，零度下用碳酸氢钠溶液调成pH>7后，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝2:1)得到的目标化合物为棕色固体(1.6g，59％收率)。
S4：N-苄基-2-乙基-9H-嘌呤-6-胺的合成
参照实施例1中S2进行反应，得到的标题化合物为白色固体(1.1g，60％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.72(s,1H),8.15–7.89(m,2H),7.43–7.16(m,5H),5.22–4.27(m,2H),2.67(m,,2H),1.73–1.72(m,1H),1.23(dt,J＝15.0,7.6Hz,3H).
S5：2'，3'，5'-三-O-乙酰-6-(苄基氨基)-2-乙基嘌呤核苷的合成
参照实施例6中S1的反应进行，得到的标题化合物为黄色油状物(1.7g，76％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.38(s,1H),7.39(s,5H),7.25(s,1H),6.24(s,1H),5.99(s,1H),5.77(s,1H),4.74(d,J＝1.0Hz,1H),4.45–4.34(m,3H),4.24(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),2.79(s,2H),2.11(s,3H),2.07(s,3H),1.97(s,3H),1.24(d,J＝7.5Hz,3H).
S6：(2R，3R，4S，5R)-2-(6-(苄基氨基)-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-四氢呋喃-3,4-二酮的合成
参照实施例6中S3的反应进行，得到的标题化合物为白色固体(1.0g，78％收率)。
S7：((3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-(苄基氨基)-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-基)甲醇的合成
参照实施例6中S4的反应进行，得到的标题化合物为黄色油状物(1.1g，100％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,2H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),6.12(d,J＝3.1Hz,1H),5.38–5.30(m,2H),5.00(dd,J＝6.0,2.5 Hz,1H),4.69(d,J＝0.7Hz,2H),4.21(dd,J＝7.2,4.6Hz,1H),3.62–3.49(m,2H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),1.55(s,3H),1.33(s,3H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H).
S8：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(苄基氨基)-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-羧酸的合成
参照实施例6中S5的反应进行，得到的标题化合物为白色固体(500mg，45％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.73(s,1H),8.33(s,1H),8.21(s,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),7.22(t,J＝6.8Hz,1H),6.35(s,1H),5.63(s,1H),5.45(d,J＝5.9Hz,1H),4.69(s,2H),2.70(d,J＝5.9Hz,2H),1.51(s,3H),1.35(s,3H),1.23(s,3H).
S9：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(苄基氨基)-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-N，2，2-三甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶英-4-甲酰胺
参照实施例6中S6的反应进行，得到的标题化合物为黄色固体(50mg，19％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.19(s,2H),7.39–7.16(m,6H),6.34(d,J＝1.0Hz,1H),5.48(dd,J＝6.1,2.1Hz,1H),5.35(d,J＝0.8Hz,1H),4.68(s,2H),4.52(d,J＝1.9Hz,1H),4.26(s,1H),2.65(dd,J＝7.6,2.6Hz,2H),2.19(d,J＝4.7Hz,3H),1.53(s,3H),1.33(s,3H),1.21–1.16(m,3H).
S10：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物275)的合成
参照实施例6中S7的反应进行，得到的标题化合物为黄色固体(24mg，56％收率)。LC-MS m/z[M+1] +:413.4； 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H), 7.37(d,J＝7.3Hz,2H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(s,1H),5.94(d,J＝7.6Hz,1H),5.72(d,J＝4.3Hz,1H),5.52(d,J＝6.5Hz,1H),4.78–4.57(m,3H),4.31(s,1H),4.16(s,1H),2.70(dd,J＝16.5,6.1Hz,5H),1.25–1.22(m,3H).
实施例13：参照实施例12，得到如下表所示的化合物：
实施例14：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-甲基苄基氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物281)的合成
S1：N-(3-甲基苄基)-2-氯-9H-嘌呤-6-胺的合成
参照实施例1中S2进行反应，得到的标题化合物为白色固体(11g，96％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.92(s,1H),8.52(d,J＝66.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.18–7.12(m,2H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),4.61(s,2H),2.28(s,3H).
S2：2'，3'，5'-三-O-乙酰-6-(3-甲基苄基氨基)-2-氯嘌呤核苷的合成
参照实施例6中S1进行反应，得到的标题化合物为黄色固体(21g，100％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.94(s,1H),8.39(s,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.14(s,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.4Hz,1H),6.15(d,J＝5.4Hz,1H),5.87(d,J＝5.6Hz,1H),5.59–5.55(m,1H),4.60(d,J＝6.1Hz,2H),4.38–4.33(m,2H),4.25(d,J＝6.5Hz,1H),2.26(s,3H),2.10(s,3H),2.03(s,3H),2.00(s,3H).
S3：(2R，3R，4S，5R)-2-(6-(3-甲基苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-四氢呋喃-3,4-二醇的合成
参照实施例6中S3进行反应，得到的标题化合物为黄色固体(15g，94％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.38(s,1H),8.77(d,J＝5.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.56(s,1H),7.92(s,1H),7.27(d,J＝20.9Hz,2H),7.12(s,1H),6.10(d,J＝6.8Hz,1H),5.74(d,J＝16.6Hz,2H),4.89(dd,J＝6.6,4.8Hz,1H),4.82–4.63(m,2H),4.43–4.24(m,2H),2.29(s,3H).
S4：((3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-(3-甲基苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-基)甲醇的合成
按实施例6中S4进行反应，得到的标题化合物为黄色油状物(8.5g，85％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.89(t,J＝6.0Hz,1H),8.37(d,J＝19.4Hz,1H),7.17(dt,J＝21.1,7.5Hz,3H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),6.08(d,J＝2.6Hz,1H),5.34–5.26(m,1H),5.08(t,J＝5.4Hz,1H),4.94(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H),4.62(d,J＝6.0Hz,2H),4.22(dd,J＝4.8,2.1Hz,1H),3.61–3.48(m,2H),2.28(s,3H),1.55(s,3H),1.33(s,3H).
S5：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(3-甲基苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-羧酸的合成
按实施例6中S5进行反应，得到的标题化合物为白色固体(2.8g，33％收率)。
S6：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-3-甲基苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-d3，2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶英-4-甲酰胺的合成
按实施例6中S6进行反应，得到的标题化合物为黄色固体(690mg，36％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.87(t,J＝5.9Hz,1H),8.29(s,1H),7.53(s,1H),7.23–7.10(m,3H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),6.27(s,1H),5.32(s,2H),4.71–4.47(m,3H),2.27(s,3H),1.54(s,3H),1.34(s,3H).
S7：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-(3-甲基苄基氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-d3，2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧-4-甲酰胺的合成
按实施例8中S7进行反应，得到的标题化合物为黄色固体(250mg，64％收率)。
S8：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-甲基苄基氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物281)的合成
按实施例8中S8进行反应，得到的标题化合物为白色固体(108mg，32％收率)。LC-MS m/z[M+1] +:493.3；H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.24(s,1H),8.61(s,1H),8.52(s,1H),8.47(s,1H),8.37(s,1H),7.91(s,1H),7.28(s,1H),7.26–7.15(m,2H),7.03(s,1H),6.09(s,1H),5.68(d,J＝3.5Hz,1H),5.58(s,1H),4.89(s,1H),4.76(d,J＝0.8Hz,2H),4.34(s,2H),2.39(s,3H),2.27(s,3H).
实施例15：参照实施14的具体步骤，得到下表中所列化合物：
实施例16：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-甲基苄基氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物284)的合成
S1：(2S，3S，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-羧酸甲酯的合成
将(2S，3S，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基四氢呋喃-2-羧酸(1.5g,5.3mmol)溶于甲醇(15mL)中，然后在零度下依次加入DMAP(64mg，0.53mmol)与EDCI(2.5g，13.2mmol)。常温反应3小时，TLC检测反应完毕。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1：2)得到的目标化合物为无色油状物(1.1g，76％收率)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ6.14(s,1H),5.57(dd,J＝6.5,4.9Hz,1H),5.29(d,J＝4.9Hz,1H),4.54(d,J＝6.5Hz,1H),3.72(s,3H),2.07(s,3H),2.04(d,J＝2.1Hz,3H).
S2：N-苄基-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
参照实施例14中S2进行反应，得到的标题化合物为白色固体(4.1g，100％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.30(s,1H),8.54(s,1H),8.47(s,1H),8.42(d,J＝9.0Hz,2H),7.27(s,1H),7.20(dt,J＝14.9,7.3Hz,2H),7.03(d,J＝7.1Hz,1H),5.81–5.72(m,1H),4.76(s,2H),4.08–4.01(m,1H),3.75(d,J＝3.2Hz,1H),2.40(s,3H),2.34–2.30(m,1H),2.27(s,3H),2.06–1.96(m,2H),1.86–1.74(m,1H),1.61(d,J＝3.3Hz,2H).
S3：N-3-甲基苄基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃)-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
参照实施例8中S7进行反应，得到的标题化合物为白色固体(4.1g，100％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.30(s,1H),8.54(s,1H),8.47(s,1H),8.42(d,J＝9.0Hz,2H),7.27(s,1H),7.20(dt,J＝14.9,7.3Hz,2H),7.03(d,J＝7.1Hz,1H),5.81–5.72(m,1H),4.76(s,2H),4.08–4.01(m,1H),3.75(d,J＝3.2Hz,1H),2.40(s,3H),2.34–2.30(m,1H),2.27(s,3H),2.06–1.96(m,2H),1.86–1.74(m,1H),1.61(d,J＝3.3Hz,2H).
S4：N-3-甲基苄基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
将N-3-甲基苄基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃)-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(4.1g，9.9mmol)溶于TFA(5mL)与水(3mL)的混合溶剂中，常温反应3小时，TLC检测反应完毕。先用碳酸氢钠水溶液调至pH>7，过滤，滤饼用乙酸乙酯打浆干燥得到目标化合物为白色固体(2.5g，90％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.33(s,1H),8.77(s,1H),8.66(s,1H),8.56–8.45(m,1H),8.26(s,1H),7.29(s,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),4.79(s,2H),2.49(s,3H),2.28(s,3H).
S5：(2S，3S，4R，5R)-甲基3,4-二乙酰氧基-5-(6-(3-甲基苄基氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢呋喃-2-羧酸盐的合成
参照实施例14中S2进行反应，得到的标题化合物为黄色油状物(130mg，72％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.32(s,1H),8.83(s,2H),8.71(s,1H),8.46(s,1H),7.23(dd,J＝25.2,15.3Hz,3H),7.04(s,1H),6.45(d,J＝4.2Hz,1H),6.27(dd,J＝10.6,4.4Hz,2H),4.92(d,J＝4.2Hz,1H),4.79(d,J＝5.3Hz,2H),3.52(s,3H),2.50–2.49(m,3H),2.27(s,3H),2.18(s,3H),2.07(s,3H).
S6：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-甲基苄基氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺(化合物284)的合成
将(2S，3S，4R，5R)-甲基3，4-二乙酰氧基-5-(6-(3-甲基苄基氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢呋喃-2-羧酸盐(130mg，0.2mmol)溶于THF(3mL)中，依次加入碳酸钾(300mg，2.2mmol)与甲胺盐酸盐(300mg，4.4mmol)。常温反应过夜，TLC检测反应完毕。中和至pH＝7，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用水和饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品用柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)得到的目标化合物为黄色固体(70mg，65％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.25(s,1H),8.63(s,1H),8.54(s,1H),8.48(d,J＝1.3Hz,1H),8.38(s,1H),7.96(d,J＝4.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.21(dt,J＝14.9,7.5Hz,2H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.09(d,J＝6.9Hz,1H),5.71(d,J＝4.6Hz,1H),5.60(d,J＝6.3Hz,1H),4.89(d,J＝4.8Hz,1H),4.76(d,J＝4.1Hz,2H),4.37–4.30(m,2H),2.53(d,J＝4.6Hz,3H),2.40(s,3H),2.28(s,3H).LC-MS m/z[M+1] +:490.2.
实施例17：参照实施例16的具体步骤，得到下表中的化合物
实施例18：(2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺(化合物296)的合成
S1：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(2-氯-6-((((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N，2，2-三甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶唑-4-羧酰胺的合成
按实施例8相应步骤进行反应，得到的标题化合物为白色固体(0.489g，99.1％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:8.76(s,1H),8.38–8.31(m,2H),7.56(d,J＝4.6Hz,1H),6.87(s,2H),6.28(s,1H),5.33(s,2H),4.69(d,J＝5.4Hz,2H),4.57(s,1H),3.78(s,3H),2.35(d,J＝4.5Hz,3H),1.54(s,3H),1.34(s,3H).
S2：(3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6(((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N,2,2-三甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-羧酰胺的合成
按实施例8中S7步骤进行反应，得到的标题化合物为白色固体(0.268g，49.4％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:9.28(s,1H),8.75–8.44(m,3H),8.35(dd,J＝17.4,12.4Hz,2H),7.38(s,1H),6.89(d,J＝48.5Hz,2H),6.49(s,1H),5.54(d,J＝40.7Hz,2H),4.81(s,2H),4.63(s,1H),3.75(d,J＝5.9Hz,3H),2.03(s,3H),1.55(d,J＝5.8Hz,3H),1.36(d,J＝5.7Hz,3H).
S3：(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺(化合物296)的合成
按实施例8中S8步骤进行反应，得到的标题化合物为白色固体(0.2044g，82.0％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:9.32(s,1H),8.69(s,1H),8.64(s,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),7.95(d,J＝4.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.85(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),6.10(d,J＝6.8Hz,1H),5.73(s,2H),4.88(dd,J＝19.9,14.1Hz,3H),4.34(d,J＝13.1Hz,2H),3.77(s,3H),2.55(d,J＝3.7Hz,3H).LC-MS m/z[M+H] +:527.
实施例19：参照实施例18的具体操作，得到下表中的化合物
实施例20：(2S，3S，4R，5R)-5-(2-苄基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺(化合物313)的合成
S1：参照实施例8，得到(3aS，4S，6R，6aR)-6-(2-氯-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤)-N-乙基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶唑-4-羧酰胺；
S2：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(2-苄基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤)-N-乙基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶唑-4-羧酰胺的合成
将(3aS，4S，6R，6aR)-6-(2-氯-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤)-N-乙基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶唑-4-羧酰胺(0.20g，0.5mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)和水(2mL)中，分别加入苄基三氟硼酸钾(396mg，1mmol)、碳酸铯(651mg，2mmol)和双三苯基磷二氯化钯(82mg，0.1mmol)。氮气置换三次，密封于高压反应釜中，于100℃下加热15小时。冷却后，将反应液浓缩干，乙酸乙酯(30mL)溶解，水洗有机相(10mL×2次)。干燥、浓缩有机相，硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:80)得到白色固体75mg，收率33.2％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ.8.08(s,1H),7.60(s,1H),7.29(d,2H),7.19(t,3H),7.10(d,1H),6.25(s,1H),5.36(dd,1H),5.17(d,1H),4.44(d,1H),3.88(s,2H),2.85(s,3H),2.65(m,2H),1.43(s,3H),1.20(s,3H),0.43(t,3H).
S3：(2S，3S，4R，5R)-5-(2-苄基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺(化合物313)的合成
按实施例8中S8进行反应，得到的标题化合物为白色固体40mg，收率58.5％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ.8.38(s,2H),7.79(d,1H),7.33(d,2H),7.27(t,2H),7.18(t,2H),5.98(d,1H),5.71(d,1H),5.56(d,1H),4.63(q,1H),4.30(s,2H),4.18(t,1H),4.02(s,2H),3.15(m,2H),2.93(s,3H),0.99(t,3H).
实施例21：(2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-乙氧基吡啶-3-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲氧基四氢呋喃-2-羧酰胺(化合物314)的合成
S1：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(2-氯-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤)-N-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶唑-4-羧酰胺的合成
将((3aS，4S，6R，6aR)-6-(2-氯-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤)-2，2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-羧酸(1.00g，2.7mmol)溶解于DMF(10mL)中，分别加入1-丙基磷酸酐(3.44g，5.4mmol，50％)、甲氧氨盐酸盐(339mg，4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.04g，8.1mmol)。80℃加热3小时。冷却后向反应液中加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3次)。干燥、浓缩有机相，硅胶柱层析纯化得到白色固体0.60g，收率55.7％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ.11.02(s,1H),8.29(d,1H),8.26(s,1H),6.29(s,1H),5.43(dd,1H),5.37(d,1H),4.57(d,1H),3.25(s,3H),2.90(d,3H),1.52(s,3H),1.35(s,3H).
S2：(3aS，4S，6R，6aR)-6-(2-(5-乙氧基吡啶)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤)-N-甲氧基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶唑-4-羧酰胺的合成
将(3aS，4S，6R，6aR)-6-(2-氯-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤)-N-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶唑-4-羧酰胺(0.15g，0.38mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)和水(2mL)中，分别加入3-乙氧基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(112mg，0.45mmol)、碳酸钾(155mg，1.13mmol)和四(三苯基膦)钯(43mg，0.038mmol)。氮气置换三次，80℃加热15小时。反应液浓缩干，乙酸乙酯(30mL)溶解，水洗有机相(10mL×2次)。干燥、浓缩有机相，硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:70)得到白色固体63mg，收率34.2％。 1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6):δ.10.82(s,1H),9.00(s,1H),8.27(d,1H),8.12(s,1H),7.86(s,1H),6.42(s,1H),5.68(dd,1H),5.48(d,1H),4.61(d,1H),4.22(q,2H),2.98(s,3H),2.81(s,3H),1.47(s,3H),1.35(t,3H),1.29(s,3H).
S3：(2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-乙氧基吡啶-3-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲氧基四氢呋喃-2-羧酰胺(化合物314)的合成
按实施例8中S8进行反应，得到的标题化合物为白色固体28mg，收率50.1％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ.9.15(s,1H),8.43(s,1H),8.36(d,1H),8.19(s,1H),7.97(s,1H),6.16(d,1H),5.89(s,1H),5.74(s,1H),4.80(t,1H),4.54(d,1H),4.49(d,1H),4.23(q,2H),3.68(s,3H),3.09(s,3H),1.40(t,3H)。
实施例22：参照实施例21的相应步骤，得到下表中的化合物
实施例23：(2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(异丙氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺(化合物319)的合成
S1：6-(2，6-二氯嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶唑-4-羧酸甲酰胺-d3的合成
将6-(2，6-二氯嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶唑-4-羧酸(1.67g，4.45mmol)，向山试剂(2.28g，8.9mmol)，DIPEA(2.30g，17.8mmol)和氘代甲氨盐酸盐(471mg，6.68mmol)加入到DMF(20mL)中，室温搅拌1h。TLC监控反应终点。加水(100mL)，EtOAc(30mL×4)萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水各洗一次，无水Na 2SO 4干燥，抽滤，减压浓缩，拌样过柱纯化得白色固体(580mg，33.3％收率)。
S2：6-(2-氯-6-异丙基氨基嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶唑-4-羧酸甲酰胺-d3的合成
将6-(2，6-二氯嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶唑-4-羧酸甲酰胺-d3(200mg，0.51mmol)，异丙胺(60mg，1.02mmol)，DIPEA(132mg，49.7mmol)加入到甲醇(5mL)中，50℃搅拌反应1h。TLC监控反应终点。浓缩干，加水(30mL)，EA(20mL×3)萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水各洗一次，无水Na 2SO 4干燥，抽滤，减压浓缩，拌样过柱纯化得白色固体(140mg,66.7％收率)。
S3：6-[2-(5-氯吡啶-3-基)-6-异丙基氨基嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶唑-4-羧酸甲酰胺-d3
将6-(2-氯-6-异丙基氨基嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶唑-4-羧酸甲酰胺-d3(140mg，0.34mmol)，5-氯-3-吡啶硼酸(80mg,0.51mmol)，Pd(PPh 3) 4(40mg，0.034mmol)，K 2CO 3(141mg,1.02mmol)，THF(6mL)和水(2mL)加入到一个密封小瓶中，N 2鼓吹3min，于90℃下搅拌过夜。TLC监控反应终点。加水(20mL)，EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水各洗一次，无水Na 2SO 4干燥，抽滤，减压浓缩，拌样过柱纯化得白色固体(100mg，58.8％收率)。
S4：(2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(异丙氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺(化合物319)的合成
参照实施例8中S8，反应得到白色固体(20.5mg，22.7％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.34(s,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.54(dd,J＝2.4,1.8Hz,1H),8.47(s,1H),7.84(s,2H),6.02(d,J＝6.8Hz,1H),5.61(d,J＝4.7Hz,1H),5.51(d,J＝6.4Hz,1H),4.82(dt,J＝11.3,5.7Hz,1H),4.56(s,1H),4.30–4.22(m,2H),1.21(t,J＝10.5Hz,6H).LC-MS(m/z):451.2[M+H] +.
实施例24：：参照实施例23的具体操作，得到下表中的化合物
实施例25：(2S，3S，4R，5S)-5-(6-(苄氨基)-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺(化合物325)的合成
S1：9-(((3aR，4S，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧戊-4-基)-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-醇的合成
将NaOEt(4.1g，60.3mmol)加入到无水MeCN(150mL)中，搅拌30min。加入5-氨基-1-(((3aR，4S，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧戊-4-基)-1H-咪唑-4-羧酰胺(6.0g，20.1mmol)和吡啶甲酸甲酯，加毕，于85℃下反应24h。TLC监控反应终点。浓缩干，加DCM(100mL)，拌样过柱纯化得白色固体(1.3g，16.9％收率). 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.79(s,1H),8.76(d,J＝4.6Hz,1H),8.39(t,J＝3.9Hz,2H),8.11(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.70–7.58(m,1H),6.25(d,J＝2.7Hz,1H),5.41(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),5.06(dd,J＝8.8,3.9Hz,2H),4.23(td,J＝5.0,3.0Hz,1H),3.63–3.48(m,2H),1.58(s,3H),1.36(s,3H).LC-MS(m/z):386.2[M+H] +.
S2：(3aS，4S，6S，6aR)-6-(6-羟基-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二恶唑-4-羧酸的合成
参照实施例8中相应操作，反应得到白色固体(1.1g,79.4％收率)。LC-MS(m/z):400.2[M+H] +
S3：(3aS，4S，6S，6aR)-6-(6-羟基-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-9-基)-N，2，2-三甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-羧酰胺的合成
参照实施例8中相应操作，反应得到白色固体(630mg,56.3％收率)。LC-MS(m/z):413.3[M+H] +。
S4：(3aS，4S，6S，6aR)-6-(6-氯-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-9-基)-N，2,2-三甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-羧酰胺的合成
将(3aS，4S，6S，6aR)-6-(6-羟基-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-9-基)-N，2,2-三甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-羧酰胺(100mg，0.24mmol)，Et 4NCl(81mg，0.48mmol)和PhNMe 2(30mg，0.24mmol)加入到无水MeCN(5mL)中，搅拌10min。加入POCl 3(0.135mL,1.44mmol),加毕100℃反应15min。TLC监控反应终点。浓缩干，加水(300mL)，EtOAc(200mL×3)萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水各洗一次，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩，拌样过柱纯化得白色固体(50mg，48.4％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.85(s,1H),8.77(d,J＝4.1Hz,1H),8.41(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(t,J＝7.7Hz,1H),7.59–7.47(m,2H),6.60(s,1H),5.63(d,J＝6.0Hz,1H),5.58(d,J＝6.1Hz,1H),4.68(s,1H),2.04(d,J＝4.5Hz,3H),1.56(s,3H),1.37(s,3H).LC-MS(m/z):431.2[M+H] +.
S5：(3aS，4S，6S，6aR)-6-(6-(苄氨基)-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-9-基)-N，2，2-三甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-羧酰胺的合成
参照实施例8中相应操作，反应得到白色固体(60mg，60.9％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.69(d,J＝3.7Hz,1H),8.53(s,1H),8.45–8.26(m,2H),7.91(t,J＝7.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.54–7.38(m,3H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),6.42(d,J＝1.6Hz,1H),5.61–5.41(m,2H),4.83(s,2H),4.57(d,J＝2.3Hz,1H),2.21(s,3H),1.56(s,3H),1.35(s,3H).LC-MS(m/z):502.2[M+H] +.
S6：(2S，3S，4R，5S)-5-(6-(苄氨基)-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺(化合物325)的合成
参照实施例8中相应操作，反应得到白色固体(34.6mg，62.5％收率)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.64(d,J＝4.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.45(s,1H),8.28–8.11(m,2H),7.85(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(dd,J＝11.8,7.8Hz,3H),7.24(t,J＝7.6Hz,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),6.01(d,J＝7.4Hz,1H),5.67(d,J＝4.4Hz,1H),5.54(d,J＝6.3Hz,1H),4.74(dd,J＝12.4,6.0Hz,3H),4.26(d,J＝1.5Hz,1H),4.16(s,1H),2.47(d,J＝3.9Hz,3H).LC-MS(m/z):462.2[M+H] +.
实施例26：化合物通过A3腺苷受体激动对细胞内cAMP水平的影响试验
1.试验步骤
1)分别配置1x HBSS with Ca2+and Mg2+(14mL)、1M HEPES(75μL)、7.5％(w/v)BSA稳定剂(pH 7.4，200μL)和20mM咯利普兰(7.5μL)为cAMP试验缓冲液
2)化合物源板的制备
a.从1mM储备溶液开始，通过用100％(v/v)DMSO进行3倍系列稀释，制备10剂NECA。
b.从10mM储备溶液开始，以100％(v/v)DMSO进行3倍系列稀释，制备10剂受试物品。
c.用100％(v/v)DMSO制备1mM Forskolin。
3)测试板的制备
a.在测定之前，收获稳定表达ADORA3受体的CHO细胞，并使用Countess细胞计数器对细胞进行计数。仅存活率>85％的细胞用于以下测定。
b.用cAMP分析缓冲液将细胞稀释至2×105细胞/ml.
c.在384孔板中以2000个细胞/孔的密度接种细胞。
4)用Echo550将10nL/孔的系列稀释化合物和10nL/孔的1mM毛喉素转移到每个具有ADORA3受体表达细胞的孔中。
5)以1000rpm离心细胞板1分钟，然后以600rpm搅拌2分钟。在37℃下孵育平板.
6)请按照下表准备Eu-cAMP示踪剂工作溶液和Ulight-anti-cAMP工作溶液。
7)向板的每个孔中添加5μl/孔的Eu-cAMP示踪剂工作溶液和5μl/孔的Ulight-anti-cAMP工作溶液。将板以1000rpm离心1分钟，然后以600rpm搅拌2分钟。
8)使用EnVison微孔板读数器(λex＝320nm，λem＝615nm和665nm)读取板，并绘制出665nm与615nm发射率的比值与化合物浓度的关系以建立曲线并计算EC50。
2.数据分析
1)使用以下公式计算激活百分比：
％Activation:激活百分比
Ratio cpd:测试化合物发射率的比值
Ratio Low Control：低发射率的比值
Ratio High Control:高发射率的比值
2)通过XLfit使用Hill方程拟合活性百分比和化合物浓度的对数来计算EC50。
3.试验结果
化合物编号 EC50(nM) 化合物编号 EC50(nM)
24 5.77 226 1.20
70 1.23 230 8.68
71 <0.51 245 0.28
92 <0.51 246 1.18
102 1.41 247 4.16
106 3.02 254 9.51
107 5.22 255 8.58
108 1.58 256 11.62
111 7.32 282 4.00
112 3.53 284 2.85
159 4.42 289 6.81
160 3.53 290 12.43
161 0.74 293 <0.51
177 2.08 294 2.62
179 9.44 296 1.28
182 <0.51 300 2.13
183 <0.51 301 3.78
184 <0.51 302 2.26
185 <0.51 305 2.73
186 <0.51 306 5.81
187 14.50 307 9.40
222 0.89 308 3.27
223 15.24 312 <0.51
224 1.34 325 9.62
NECA 3.10 / /
NECA(CAS：35920-39-9)为非选择性的A3腺苷受体激动剂，作为阳性对照药使用。从上述数据可以看出，通过细胞体内cAMP水平的测试，列表中化合物均体现出很高的A3腺苷受体激动活性。
实施例27：FLIPR试验测试(钙流试验测试)化合物对A3腺苷受体的激活能力
1.试验步骤
第一天：细胞接种
1)对于ADORA3受体，将培养的细胞用于细胞接种：吸出培养基，并用10mL DPBS洗涤细胞两次。加入2mL的0.05％EDTA-胰蛋白酶，并在37℃下孵育1分钟。然后加入10mL培养基以终止消化，并将细胞悬浮液转移至50mL锥形管中。
2)将装有各种细胞的50mL锥形管以300g离心5分钟。
3)吸出上清液，注意不要吸出细胞。
4)将细胞沉淀重悬于6-8mL培养基中，然后用Vi-cell XR细胞活力分析仪取出0.5mL进行细胞计数。
5)将细胞悬液在培养基中稀释至1×106细胞/mL(每孔20微升20,000个细胞)，将细胞接种到细胞板(384孔Poly-D-赖氨酸蛋白涂层板，Greiner-781946)中)。
6)将板置于37℃/5％CO2培养箱中16-20小时。
第二天：
1)2×Fluo-4 DirectTM上染染料制备
a.丙磺舒溶液的制备
将1mL FLIPR测定缓冲液添加到77mg丙磺舒中(由Fluo-4 Direct TM钙测定试剂盒提供)，制成250mM丙磺舒溶液。每天使用新鲜的。
b.2×(8μM)Fluo-4 DirectTM加载染料(每10mL)
解冻一小瓶Fluo-4 DirectTM晶体，然后向小瓶中加入10mL FLIPR分析缓冲液。然后向每10mL Fluo-4 DirectTM晶体中添加0.2mL 250mM探针溶液，使最终测定浓度为2.5mM。将其涡旋并静置>5分钟，避光。每天新鲜配制2×Fluo-4 DirectTM上染染料。
2)复合制剂
a.化合物板的制备：使用Echo液体处理器将所有参考化合物和待测化合物进行10点4倍系列稀释，然后将900nL转移至化合物板上。
b.将30uL FLIPR分析缓冲液添加到化合物平板中，并将平板在300g离心1分钟。
3)FLIPR分析
a.对于ADORA3受体：首先，从培养箱中取出细胞板。然后吸出培养基并添加20μLFLIPR分析缓冲液。孵育器45分钟，室温放置15分钟。
b.为了在FLIPRTETRA上运行实验方案，将10μL FLIPR分析缓冲液从化合物板转移到细胞板上，然后读取荧光信号。然后将10μL的化合物溶液从化合物板上转移到细胞板上，并读取荧光信号。计算“最大-最小”，从读Reader 91到允许的最大值。
c.对于激动剂：激活％＝(RLU-LC)/(HC-LC)*100，
其中:RLU＝相对光单位，最大允许信号为91；HC＝高浓度激动剂的平均信号；LC＝DMSO孔的平均信号。
d.使用GraphPad Prism 5将数据拟合为模型“log(激动剂)与响应-可变斜率”，以确定EC50值。
e.使用NECA的最大活化来建立100％功效，然后使用以下等式计算每种化合物的功效：功效(％)＝测试化合物的最大活化/NECA*100的最大活化。
2.试验结果
化合物编号 EC50(nM) 化合物编号 EC50(nM)
42 12.73 193 10.87
43 11.41 194 10.65
71 1.929 226 33.55
72 20.58 227 3.528
73 29.57 231 11.19
90 25.25 256 98.48
106 17.59 293 3.27
112 44.36 296 53.57
159 59.27 297 12.92
177 70.30 298 37.03
183 9.07 299 19.43
184 13.00 305 10.92
186 11.80 306 39.18
190 9.06 308 71.40
191 5.29 312 4.05
192 9.24 NECA 9.7-35.49
NECA(CAS：35920-39-9)为非选择性的A3腺苷受体激动剂，作为阳性对照药使用。从上述数据可以看出，通过细胞体内钙流水平(FLIPR试验测试)的测试，列表中的化合物均体现出很高的的A3腺苷受体激动活性。
实施例28：化合物SD大鼠体内药代动力学试验
1.试验信息
本试验的动物种属为SD大鼠，每组3只，用混合方式给药，即在同一组的SD大鼠中同时给予多个(1-6)不同的化合物。药物所用溶媒为5％DMSO+5％Solutol+90％(0.5％甲基纤维素M450)，给药方式为灌胃给药(IG)。
2.药代动力学测试结果
从上述SD大鼠药代动力学参数可以看出，列表中化合物具有很高的大鼠体内暴露量，这一优异的药代动力学参数预示着式I的化合物可能具有优异的体内药效。

Claims (15)

  1. 式I的化合物，
    或其药学上可接受的盐，其中：
    R 1a和R 1b各自独立地选自氢和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；或者R 1a和R 1b一起形成C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
    R 2选自氢、卤素和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、稠环基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、桥环基、杂桥环基、螺环基和杂螺环基；
    R 4选自氢、氘、卤素、羟基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、芳基、杂芳基、稠环基、C 1-C 10烷基-芳基、C 1-C 10烷基-杂芳基和C 1-C 10烷基-稠环基；
    R 4a和R 4b各自独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、氨基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基；或者R 4a和R 4b一起形成C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
    Y为氢。
  2. 根据权利要求1所述的式I的化合物，其为式II的化合物：
    或其药学上可接受的盐，其中：
    环A为5-8元芳基、5-8元杂芳基、稠环基；
    R 1a选自氢和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；或者R 1a和R 1b一起形成C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
    R 4选自氢、氘、卤素、羟基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、芳基、杂芳基、稠环基、C 1-C 10烷基-芳基、C 1-C 10烷基-杂芳基和C 1-C 10烷基-稠环基；
    R 4a和R 4b各自独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、氨基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基；或者R 4a和R 4b一起形成C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
    R 6选自氨基、卤素、硝基、羟基、乙酰基、氰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 2-C 10烯基和C 2-C 10炔基，n为0至9中的任意整数；
    R 1b和Y为氢。
  3. 根据权利要求2所述的式II的化合物，其为式III的化合物：
    或其药学上可接受的盐，其中：
    X 1，X 2，X 3，X 4，X 5，X 6，X 7，X 8，X 9和X 10各自独立的为CH或N；
    R 1a选自氢和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；或者R 1a和R 1b一起形成C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
    R 4a和R 4b各自独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、氨基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基；或者R 4a和R 4b一起形成C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
    R 5和R 6各自独立地选自氨基、卤素、硝基、羟基、乙酰基、氰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 2-C 10烯基和C 2-C 10炔基，m和n各自独立的为0至5的任意整数；
    R 1b和Y为氢。
  4. 根据权利要求3所述的式III的化合物，所述的式Ⅲ的化合物中的A环选自以下结构： 其中X 6，X 7，X 8，X 9和X 10各自独立的为CH或N，n为0至5中的任意整数。
  5. 根据权利要求3所述的式III的化合物，所述的式Ⅲ的化合物中的B环选自以下结构：
    其中m为0至5中的任意整数。
  6. 根据权利要求3所述的式III的化合物，其为式IV的化合物：
    或其药学上可接受的盐，其中：
    R 1a选自氢和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；或者R 1a和R 1b一起形成C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
    R 5和R 6各自独立地选自氨基、卤素、硝基、羟基、乙酰基、氰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 2-C 10烯基和C 2-C 10炔基，m和n各自独立的为0至4中的任意整数；
    R 1b、R 4a、R 4b和Y均为氢。
  7. 根据权利要求3所述的式III的化合物，其为式V的化合物，
    或其药学上可接受的盐，其中：
    R 1a选自氢和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10氨基烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基；或者R 1a和R 1b一起形成C 3-C 10杂环基、杂桥环基和杂螺环基；
    R 5和R 6各自独立地选自氨基、卤素、硝基、羟基、乙酰基、氰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 2-C 10烯基和C 2-C 10炔基；m为0至5中的任意整数，n为0至4中的任意整数；
    R 1b、R 4a、R 4b和Y均为氢。
  8. 根据权利要求6所述的式IV的化合物，其为式VI的化合物，
    或其药学上可接受的盐，其中：
    R 5和R 6各自独立地选自氨基、卤素、硝基、羟基、乙酰基、氰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 2-C 10烯基和C 2-C 10炔基，m和n各自独立的为0至4中的任意整数；Y为氢。
  9. 根据权利要求7所述的式V的化合物，其为式VII的化合物：
    或其药学上可接受的盐，其中：
    R 5和R 6各自独立地选自氨基、卤素、硝基、羟基、乙酰基、氰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基和任选取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 2-C 10烯基和C 2-C 10炔基，m为n至5中的任意整数，n为0至4中的任意整数；Y为氢。
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的式I的化合物，所述任选取代的基团包括取代或未取代的基团，其中任选取代的基团的取代基包括：氘、卤素、-CN、＝O、＝N-OH、＝N-OR、＝N-R、OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR 2、-OC(O)NHR、-OC(O)NR 2、-SR-、-S(O)R、-S(O) 2R、-NHR、-N(R) 2、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、-NRC(O)OR、S(O) 2NHR、-S(O) 2N(R) 2、-NHS(O) 2NR 2、-NRS(O) 2NR 2、-NHS(O) 2R、-NRS(O) 2R、C 1-C 8烷基、C 1-C 8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C 1-C 8烷基、和卤素取代的C 1-C 8烷氧基，其中各R独立选自氢、氘、卤素、C 1-C 8烷基、C 1-C 8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C 1-C 8烷基、和卤素取代的C 1-C 8烷氧基。
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述的式I的化合物，其包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-碘代苯氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(2，2，2-三氟乙基)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲氧基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N'-甲基-四氢呋喃-2-碳酰肼；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-碳酰肼；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-碘代苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N，3，4-三羟基四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-2-(6-(苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-5-羰基氨基甲酸乙酯；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-碘代苄基氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-氯-6-((甲基-d3)-氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N- 甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(呋喃-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(呋喃-2-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-氰基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(4-氰基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-(吗啉甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-苯基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(噻吩-2-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(噻吩-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-环丙基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-3-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-(甲磺基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-(磺酰胺)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    5-(6-(苄基氨基)-9-((2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-((甲基-d3)-氨苄基)-四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)-N-甲基烟酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-苯氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-乙基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-代甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-羟基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(6-羟基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑啉[3，4-b]吡啶-5-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(6-(甲胺基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(2-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(2-(3-甲基-1H-)吡唑-4-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(6-(甲基氨基)-2-(噻唑-5-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(2-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(6-(甲基氨基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(2-(4-甲氧基吡啶-3-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-6-((甲基-d3)-氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-D3-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-5-(6-((甲基-d3)-氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-乙基吡啶-3-基)-6-((甲基-d3)-氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((甲基-d3)-氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-5-(6-((甲基-d3)-氨基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-5-(6-((甲基-d3)-氨基)-2-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-环丙基吡啶-3-基)-6-((甲基-d3)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(乙氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-甲基-5-(2-(5-甲基吡啶-3-基)-6-((吡啶-2-基甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(((4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(6-(甲基氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-5-(2-(呋喃-3-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(2-(2-甲氧基苯基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(6-(甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(6-(甲基氨基)-2-(噻吩-2-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(6-(甲基氨基)-2-(4-甲基噻吩-2-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(6-(甲基氨基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-5-(2-(呋喃-2-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(6-(甲基氨基)-2-(5-苯基噻吩-2-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(6-(甲基氨基)-2-(5-邻甲苯基)呋喃-2-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(2-(5-(2-甲氧基苯基)呋喃-2-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3,4-二羟基-5-(6-(甲基氨基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(2-氯噻吩-3-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(2'-氯-(2,3'-联噻吩-3-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-N-乙基-3，4-二羟基-5-(6-(甲基氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-((甲基-d3))-5-(6-((甲基-d3)氨基)-2-(噻吩-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(呋喃-2-基)-6-((甲基-d3)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-((甲基-d3))四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-((甲基-d3))-5-(6-((甲基-d3)氨基)-2-(噻吩-2-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氰基吡啶-3-基)-6-((甲基-d3)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-((甲基-d3))-5-(6-((甲基-d3)氨基)-2-(5-苯基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(呋喃-3-基)-6-((甲基-d3)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-5-(6-((甲基-d3)氨基)-2-(5-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-5-(6-((甲基-d3)氨基)-2-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)-6-((甲基-d3)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-5-(2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-6-((甲基-d3)氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-甲基-5-(6-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)-6-((3-甲氧基苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-甲基-5-(6-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-甲基-5-(6-((3-甲基苄基)氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-苯基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    ((2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-邻甲苯基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-间甲苯基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-对甲苯基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(4-乙基苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-([[1，1'-联苯]-3-基)-6-(苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-([[1，1'-联苯]-4-基)-6-(苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(3-氯苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(3-氟苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(4-羟基苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(2-羟基苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(3-羟基苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(2，5-二氟苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(3，5-二氟苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(3，4-二氟苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(2，3-二氟苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(3-(甲基氨基)苯基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(呋喃-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(噻吩-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(5-硝基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(5-(甲基氨基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(噻吩-2-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(5-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(5-乙氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((3-甲基苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)-6-((3-甲基苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)-6-((3-甲基苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(对甲苯基甲烷氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(间甲苯基甲烷氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(4-(三氟甲基)苄基氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-(三氟甲基)苄基氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(4-氟苄基氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(4-氯苄氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-代甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((5-溴吡啶-2-基)甲胺基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲胺基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((5-甲基吡啶-2-基)甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((1H-四唑-5-基)甲胺基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((1H-1，2，3-三唑-4-基)甲胺基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2-氯-5-甲基苄基氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2-氯-5-甲基苄基氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-(三氟甲基)苄基氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-(三氟甲基)苄基氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-(三氟甲基)苄基氨基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-(三氟甲基)苄基氨基)-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((4-氯吡啶-2-基)甲胺基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((4-氯吡啶-2-基)甲胺基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((4-氯吡啶-2-基)甲胺基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((4-氯吡啶-2-基)甲胺基)-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-甲基-5-(6-((4-甲基吡啶-2-基)甲胺基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-氯苄基氨基)-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-甲氧基苄基氨基)-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-甲基-5-(6-((4-甲基吡啶-2-基)甲胺基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2-氟-5-甲基苄基氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2-氟-5-甲基苄基氨基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2-氟-5-甲基苄基氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2-氟-5-甲基苄基氨基)-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(甲氧基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(((2，2，2-三氟乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(((1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(((1H-吡咯-3-基)甲基)氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(((1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-D3-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((3-溴苄基)氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((3-碘苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((3-甲氧苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((((4-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((((4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(((4-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((3-甲氧基苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((3-氰基苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯-5-甲基苄基)氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((3-乙基苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((3，5-二甲基苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((2-氟-5-甲基苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((2-氟-5-甲基苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)氨基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((3，5-二甲基苄基)氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(苯乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(吡啶-2-甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(吡啶-4-基甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-氯苄基氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(3-碘苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(3-氟苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-溴苄氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(3，5-二氯苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-氯-5-氟苄氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(2，5-二氯苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(3，5-二氟苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(5-氯-2-氟苄氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2-氯-5-氟苄氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((3-溴苄基)氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((3-碘苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((((R)-1-苯乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((((S)-1-苯乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((噻唑-4-基甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((噻吩-2-基甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((噻吩-3-基甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((呋喃-2-基甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((恶唑-4-基甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((呋喃-3-基甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((噻唑-2-基甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(2，2，2-三氟乙基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(3-氟苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(2，2，2-三氟乙基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-氯苄氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(2，2，2-三氟乙基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-溴苄氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(2，2，2-三氟乙基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(3-碘苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(2，2，2-三氟乙基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(3-甲氧苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(4-溴苄氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(4-甲氧苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(4-碘苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(3-(三氟甲氧基)苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((6-溴吡啶-2-基)甲基氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((6-氯吡啶-2-基)甲基氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-异丙基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-异丙基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-异丙基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(2，2，2-三氟乙基)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(苄基氨基)-2-异丙基-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-甲基苄基氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-乙基吡啶-3-基)-6-((3-甲基苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-((3-甲基苄基氨基)-2-(5-乙基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-(3-甲基苄基氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基-四氢呋喃-2-甲酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(6-氨基-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(((4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-甲基-5-(6-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-5-(6-((3，5-二甲基苄基)氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-5-(6-((3，5-二甲基苄基)氨基)-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-5-(6-((3，5-二甲基苄基)氨基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-3，4-二羟基-5-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-((3-甲基苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-5-(2-(5-乙氧基吡啶-3-基)-6-((3-甲基苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-3，4-二羟基-5-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-((3-甲基苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-D3-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-5-(2-(5-乙氧基吡啶-3-基)-6-((3-甲基苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-3，4-二羟基-N-甲基-5-(6-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)-6-((吡啶-2-基甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((吡啶-2-基甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-3，4-二羟基-5-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-((吡啶-2-基甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-5-(6-((((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-3，4-二羟基-N-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)-6-((((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)-6-((((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-3，4-二羟基-5-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-((((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-3，4-二羟基-5-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-((((4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-苄基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-乙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-乙氧基吡啶-3-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲氧基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-甲氧基-5-(6-(甲基氨基)-2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-N-甲氧基-5-(6-(甲基氨基)-2-(5-苯氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(2-(5-异丙氧基吡啶-3-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲氧基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲氧基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(异丙氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((3-氟苄基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-(甲基-d3)-四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5R)-5-(2-(5-氯吡啶-3-基)-6-((3，4-二氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺；
    (2S，3S，4R，5S)-5-(6-(苄氨基)-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-羧酰胺。
  12. 权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药。
  13. 药物组合物，其包括权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和/或权利要求12所述的溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，以及任选地药学上可接受的载体。
  14. 权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，权利要求12所述的溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，或权利要求13所述的药物组合物在制备A3腺苷受体激动剂中的应用。
  15. 权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，权利要求12所述的溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，或权利要求13所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗A3腺苷受体介导或与A3腺苷受体有关的疾病的药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995002604A1 (en) * 1993-07-13 1995-01-26 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists
US20030078232A1 (en) * 2001-08-08 2003-04-24 Elfatih Elzein Adenosine receptor A3 agonists
US7262176B2 (en) * 2001-08-08 2007-08-28 Cv Therapeutics, Inc. Adenosine A3 receptor agonists
AU2002362443B2 (en) * 2001-10-01 2008-05-15 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
EP1469864A1 (en) * 2002-01-25 2004-10-27 Muscagen Limited Compounds useful as a-3 adenosine receptor agonists
CA2609117A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Cv Therapeutics, Inc. A1 adenosine receptor agonists
GB0607947D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic Compounds
WO2008156513A2 (en) * 2007-03-29 2008-12-24 University Of Connecticut Methods to protect skeletal muscle against injury
TW202227095A (zh) * 2016-01-08 2022-07-16 美商阿克思生物科學有限公司 胞外5'-核苷酸酶之調節劑及其用途
EP3600273A4 (en) * 2017-03-31 2021-01-20 Peloton Therapeutics, Inc. CD73 INHIBITORS AND THEIR USES
WO2020247546A1 (en) * 2019-06-03 2020-12-10 Biointervene, Inc. Adenosine analogs for the treatment of disease

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