KR20230125800A

KR20230125800A - A3 아데노신 수용체 작용제 및 이의 제조 방법과 용도

Info

Publication number: KR20230125800A
Application number: KR1020237023189A
Authority: KR
Inventors: 청보 후; 진치 예; 슈화 판; 닝 후; 팅팅 판; 롱 자오; 정슈 첸; 산싱 선
Original assignee: 쩌지앙 빔그린 파머슈티컬스, 엘티디
Priority date: 2020-12-29
Filing date: 2021-12-29
Publication date: 2023-08-29
Also published as: US20240116975A1; JP2024502068A; WO2022143740A1; EP4273153A1; AU2021413448A1; CA3203676A1; EP4273153A4; WO2022143740A8; CN116783196A

Abstract

A3 아데노신 수용체 활성에 대해 조절 또는 작용 효과(agonist effect)를 갖는 화합물, 상기 일련의 화합물의 제조 방법, 상기 일련의 화합물의 약학적 조성물, 및 상기 일련의 화합물의 의학적 용도가 제공된다. 상기 일련의 화합물은 고효율 A3 아데노신 수용체 작용제로 사용될 수 있으며, 항종양, 항염증, 통증 완화, 신경 보호, 심근 보호, 안질환 치료 및 항감염 등 다양한 약리 활성을 갖는다.

Description

A3 아데노신 수용체 작용제 및 이의 제조 방법과 용도

본 발명은 생물의학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 신규 A3 아데노신 수용체 작용제 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것이다.

아데노신은 국소 조직 기능의 중요한 조절제인 내인성 물질이다. 아데노신은 어디에나 존재하며 거의 모든 세포에서 방출된다. 또한, 주로 엑토뉴클레오사이드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라제-1(CD39) 및 세포외-5'-뉴클레오티다아제(CD73)를 비롯한 일련의 세포외 효소를 통해, ATP 분해를 통해 세포외 공간에서도 아데노신을 직접 생성한다. 일반적으로, 아데노신 농도는 대사적으로 불리한 조건에서 증가한다. 예를 들어, 조직 저산소증은 ATP 분해를 강화하고 아데노신 생성량을 증가시킬 수 있다. 염증 시 다량의 ATP 분해로 인해 아데노신의 국소 농도도 증가하게 되며 아데노신 수용체(AR)와 결합하여 항염증 작용을 하게 된다. 아데노신은 불안정하기 때문에 아데노신은 일반적으로 아데노신이 생성되는 국소에서만 아데노신 수용체와 작용한다.

ADORA3으로도 알려진 A3 아데노신 수용체(Adenosine A₃ receptor, A3AR 또는 A3R)는 아데노신 수용체(AR) 패밀리의 아형(subtype)이다. 아데노신 수용체는 또한 A1 아데노신 수용체(A1R), A2A 아데노신 수용체(A2AR) 및 A2B 아데노신 수용체(A2BR)인 세 가지 다른 아형을 포함한다. 각각의 아데노신 수용체는 모두 독립적인 유전자 코드를 가지고 있으며 생리학적 작용이 다르다[Wang Junli et al., Medical Review, 2008, 14(12), 3585-3587]. A3AR은 주로 Gi와 결합하는데 일반적으로 A3AR은 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)와 칼슘 이온(Ca²⁺)인 이 2개의 2차 메신저(secondary messenger)를 통해 세포의 조절에 주로 관여하는 것으로 여겨진다. 아데닐산 고리화효소(AC) 경로를 통해 A3AR은 활성화 후 아데닐산 고리화효소의 활성을 억제하여 세포 내 cAMP 수준을 감소시킬 수 있으며, 세포 성장 및 분화에서 상응하는 조절 역할을 한다. 포스포리파제 c(PLC) 경로를 통해 A3AR은 활성화 후 포스포리파제 c를 활성화하여 칼슘 이온을 방출할 수 있으며, 그 다음 칼슘 이온은 2차 메신저로 작용하여 다양한 세포 반응을 시작하고 해당 생물학적 작용을 생성한다.

현재 많은 연구에서 A3AR이 다양한 중요한 생물학적 작용 메커니즘을 조절할 수 있으며 다양한 병리학적 질환의 치료를 위한 잠재적인 표적임을 보여준다. 특히, A3AR을 활성화함으로써, A3AR 작용제는 항염증, 항암, 항허혈, 통증 완화, 신경 보호, 심근 보호 및 안질환 치료 등 분야에서 큰 임상적 치료 역할을 발휘할 수 있다.

심근 보호: A3AR이 재관류 동안 유익한 항염증 작용을 매개하고 심근 조직 손상을 줄일 수 있다는 많은 증거가 있다. 재관류 초기 단계에서 A3AR을 활성화하면 항세포사멸 및 괴사 등 작용을 통해 심근 경색의 면적을 현저하게 감소시켜 심근 보호 효과를 얻을 수 있다. Xiong Hongyan 등의 연구에 따르면[Xiong Hongyan et al, Chinese Journal of Extracorporeal Circulation, 2016, 14(3), 172-176], 재관류 손상 과정에서 A3AR의 활성화는 프로아폽토틱 단백질(BAD)의 인산화를 상향 조절하여 카스파아제-3 (caspase-3)의 활성을 감소시키고 세포사멸을 억제할 수 있으므로 심근 보호 역할을 할 수 있다. 심장 보호에서 A3AR 작용제의 역할은 심근 경색 환자의 보조 치료 수단으로 되거나 심장 수술에서 재관류 손상을 줄이는 것이다.

염증 및 자가면역 질환의 치료: A3AR은 아데노신이 갖는 면역 조절 과정에서 중요한 역할을 한다. A3AR은 면역 세포에 널리 분포되어 있으며 호중구의 주화성과 산화적 폭발을 효과적으로 억제할 수 있다. A3AR은 호산구에서 고밀도로 발현되며 호산구의 두 가지 중요한 항염증 기능, 즉 탈과립 억제 및 활성산소종 생성 억제를 매개한다. A3AR의 활성화는 또한 인간 단핵구에서 종양 괴사 인자 (TNF- )의 방출을 억제하고, TNF- 유도 호중구 탈과립을 억제하며 T 세포의 기능을 조절할 수 있다. 유사하게, A3AR은 또한 발열과 에너지 소비를 줄임으로써 소염 작용이 있다. 류마티스 관절염, 크론병, 건선 등 질환과 같은 자가면역 염증을 가진 많은 환자들에게서, A3AR은 환자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 현저히 상향 조절되기 때문에 A3AR은 유용한 바이오마커로 사용될 수도 있다. 류마티스 관절염 환자에게서 림프구를 얻은 후, A3AR을 활성화하면 NF- B 신호 전달을 감소시키고 염증성 사이토카인 및 매트릭스 메탈로프로테이나제의 생성을 감소시켰다. 궤양성 결장염 환자의 결장 내시경으로 결장 점막 조직을 얻은 후, A3AR 작용제를 사용하여 인간 결장 상피세포 NF- B 신호 전달 경로 및 이의 다운스트림 염증 인자의 발현을 억제하여 항염증 효과를 발휘할 수 있다[Ren Tianhua et al., International Journal of Digestive Diseases, 2018, 38(6), 407-412]. 인간 폐 조직에서, A3AR은 주로 비만 세포와 호산구에서 발현되며, A3AR 작용제를 사용하여 활성화할 경우 염증 반응을 약화시킬 수 있다. 따라서, A3AR 작용제는 천식 치료를 위한 신규 약물이 될 수 있다. A3AR 작용제는 또한 염증 세포가 면역 억제 작용을 일으키도록 할 수 있으므로 이 메커니즘을 사용하여 류마티스 관절염 치료를 위한 신약 개발도 가능하다. 이와 일관되게, 래트 관절염 모델을 사용한 테스트에서, A3AR 작용제는 연골 손상, 파골세포/골극 생성 및 뼈 손상, 및 림프구 판누스 생성을 방지하는 것을 확실히 발견하였다[Bar-Yehuda et al, Arthritis Rheum. 2009, 60: 3061-3071].

항암: 연구에 따르면, A3AR은 암세포에서 과발현되고 정상 세포에서는 저발현된다[Gessi et al., Clin. Cancer Res. 2004, 210, 5895-5901; Madi et al., Clin. Cancer Res., 2004, 10, 4472-4479; Ochaion et al., Cell. Immunol. 2009, 258, 115-122]. 작용(agonist) 방식을 통해 종양 세포에서의 A3AR과 작용함으로써, 아데노신은 직접 항종양 기능을 할 수 있으며, 갑상선암, 폐암, 유방암, 결장암, 간암, 췌장암, 전립선암 및 신장암 등은 모두 치료 가능한 대상이다. 또한, 결장직장암 및 간암 세포에서 A3AR의 상향 조절도 PBMC에 직접적으로 반영되었다. 따라서, PBMC에서의 A3AR의 발현 상태도 유용한 종양 마커가 될 수 있다. A3AR 작용제의 항암 메커니즘은 다음을 포함할 수 있다. 1) 텔로머라제 활성을 억제하고 G0/G1 단계에서 세포를 정지시킨다. 2) Akt의 PI3K 의존적 인산화를 일으켜 세포외 신호 조절 키나아제 1/2의 기본 인산화 수준을 감소시킨다. 3) Wnt 및 NF- B 신호 전달 경로를 하향 조절한다. 4) 자연 살해 세포를 활성화하고 종양 발달을 억제한다.

신경병성 통증의 치료: 신경병성 통증은 무시할 수 없는 문제이며 환자에게 큰 고통을 준다. 현재 신경병성 통증의 치료에 사용할 수 있는 약물은 매우 적으며, 드문 몇 가지 치료 방법(예를 들어, 오피오이드, 에피네프린 및 칼슘 경로와 관련된 약물)은 부작용이 클 뿐만 아니라 통증을 완전히 완화시킬 수 없다. 연구에 따르면, A3AR 작용제를 사용하면 신경병성 통증(화학요법 약물에 의한 통증 및 골암성 통증 등 다양한 형태의 통증 포함)의 신호 전달 경로를 차단할 수 있다. 동물 모델 실험은 신경 손상으로 인한 통증을 멈추거나 역전시킬 뿐만 아니라 오피오이드와 같은 내성이나 중독을 유발하지 않는 통증 완화에 대한 유망한 새로운 방법임을 보여준다[Jacobson et al., Pain, 2020, 161: 1425-1441].

신경 세포 보호: 연구에 따르면, A3AR은 활성화 후 중추 신경계를 보호하고, 허혈, 저산소증 또는 허혈 재관류로 인한 손상으로부터 뇌와 망막을 보호할 수 있어 다양한 중추 신경계 질환의 치료를 위한 잠재적인 표적이다. 예를 들어, 체내 및 시험관 내 실험 모두 A3AR의 활성화가 뇌혈관을 확장시키고, 염증 세포의 부착 및 침윤을 억제하며, 혈소판 응집을 억제함으로써, 염증 세포에 의한 혈관 내피 손상을 감소시킬 수 있음을 보여주었다. A3AR의 활성화는 또한 산소 자유 라디칼 및 일산화질소의 생성을 억제하고 뇌 손상을 줄이며 뇌 혈류를 개선하고 신경 세포의 저산소성 탈분극을 방지하는 동시에 신경 세포 내의 에너지 소비를 줄이고 신경 보호 역할을 발휘할 수 있다. A3AR의 활성화는 또한 망막 신경퇴행을 예방하고 망막 신경절 세포의 신경돌기 성장을 자극할 수 있다. 많은 망막 신경퇴행성 질환과 마찬가지로, 망막 신경 세포, 특히 망막 신경절 세포의 사멸이 명백한 질환 특징이기 때문에 A3AR 작용제는 녹내장, 당뇨병성 망막증 및 다른 망막 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 약물이 될 가능성이 높다.

호흡기 질환의 치료: 연구에 따르면, 일부 호흡기 질환에서 A3AR은 폐 조직에서 매우 높은 발현 수준을 나타낸다. A3AR 작용제는 폐동맥압을 감소시키는 동시에 폐 산소화를 증가시킬 수 있다. Mulloy 등의 폐 허혈 재관류 손상 연구[Mulloy et al., Ann. Thorac. Surg., 2013, 95(5), 1762-7]에 따르면, A3AR 작용제는 호중구 활성화, 주화성 및 침윤을 감소시켜 마우스의 염증을 현저하게 감소시키고 폐 기능을 개선할 수 있다. A3AR 작용제는 폐렴 및 호흡기능장애 등과 같은 호흡기 질환의 치료에 큰 임상적 치료 작용을 가질 것으로 기대된다.

비알코올성 지방간 질환 및 비알코올성 지방간염의 치료: 연구에 따르면, A3AR 작용제는 세 가지 메커니즘을 통해 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)에 치료 작용을 발휘할 수 있다. 이 세 가지 작용은 항지질 작용, 항염증 작용 및 항섬유화 작용이다. 분자 수준에서 Wnt/β-카테닌(β-catenin) 및 NF-κB경로의 업스트림은 PI3K에 의해 지배되며 A3AR의 활성화는 PI3K의 활성을 억제할 수 있는데, 이는 α-SMA의 단백질 발현 수준을 감소시킬 수 있는 A3AR의 활성화에 의해 나타났다(α-SMA는 PI3K에 의해 제어되며 그 발현 수준은 간 섬유증의 바이오마커로 사용될 수 있음). 간 성상 세포에서 Wnt/β-카테닌(β-catenin) 경로는 간 섬유증 및 지방변성의 발병 메커니즘에 관여하고, 간 지방화, 염증 발생 및 섬유화 과정에서 중요한 역할을 한다. 따라서, A3AR 작용제는 NAFLD/NASH 치료에 효과적인 약물이 될 수 있다.

임상 치료에서 A3AR 작용제의 큰 잠재력을 고려하면, 당업계에서는 기존 A3AR 작용제에 비해 선택성, 약동학 및 약력학 등 측면에서 모두 개선된 화합물이 절실히 필요하며, 이는 질환 치료에서 이러한 유형의 약물의 역할을 발휘하는데 큰 가치가 있다.

본 발명은 A3AR 활성에 대해 조절 또는 작용 효과(agonist effect)를 갖는 일련의 신규 화합물, 상기 일련의 화합물의 제조 방법, 상기 일련의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 일련의 화합물의 의학적 용도를 제공한다. 상기 일련의 화합물은 고효율 A3AR 작용제될 수 있으며, 항종양, 항염증, 통증 완화, 신경 보호, 심근 보호, 안질환 치료 및 항감염 등 다양한 약리 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물의 합성 방법은 온화하고, 조작이 간단하고 쉬우며, 대규모 산업 생산에 적합하다.

일 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,

상기 식 I에서,

R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₂-C₁₀ 알케닐, C₂-C₁₀ 알키닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 브리지사이클릴, 헤테로브리지사이클릴, 스피로사이클릴 또는 헤테로스피로사이클릴로부터 선택될 수 있거나; 또는 R^1a과 R^1b는 함께 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴, 헤테로브리지사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴을 형성할 수 있고;

R²는 수소, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₂-C₁₀ 알케닐, C₂-C₁₀ 알키닐, 5-8원 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 축합 고리기, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 브리지사이클릴, 헤테로브리지사이클릴, 스피로사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴로부터 선택될 수 있으며;

R⁴는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 축합 고리기, C₁-C₁₀ 알킬-아릴, C₁-C₁₀ 알킬-헤테로아릴 및 C₁-C₁₀ 알킬-축합 고리기로부터 선택될 수 있고;

R^4a 및 R^4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 아미노 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있거나; 또는 R^4a와 R^4b는 함께 C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴, 헤테로브리지사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴을 형성할 수 있으며;

Y는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 히드록실, 시아노 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시 및 C₁-C₁₀ 아미노알킬로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 식 I의 화합물은 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,

상기 식 II에서,

고리 A는 5-8원 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 축합 고리기일 수 있으며;

R⁴는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 축합 고리기, C₁-C₁₀ 알킬-아릴, C₁-C₁₀ 알킬-헤테로아릴 및 C₁-C₁₀ 알킬-축합 고리기로부터 선택될 수 있으며;

R^4a 및 R^4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 아미노 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있거나; 또는 R^4a와 R^4b는 함께 C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴, 헤테로브리지사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴을 형성할 수 있고;

R⁶은 아미노, 할로겐, 니트로, 히드록실, -S(O)R, S(O)₂NHR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, 아세틸, 시아노, 아미도, 술포닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 포스포릴 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C₂-C₁₀ 알케닐 및 C₂-C₁₀ 알키닐로부터 선택될 수 있으며, n은 0 내지 9 중 임의의 정수인데, 예를 들어 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9일 수 있고;

예를 들어, R^1a 및 Y는 수소이고, 상기 식 I의 화합물은 식 II-A로 표시되는 구조를 가질 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 A 고리는,

및 로부터 선택될 수 있고; 이들 각각은 선택적인 위치에서 하나 이상의 R⁶에 의해 치환될 수 있다.

일부 실시형태에서, R⁴는,

H, 중수소, 할로겐, CD₃, CH₃, CF₃, CH₃O, CF₃O, CH₃CH₂, CH₃CH₂O, CH₃CH₂CH₂, CF₃CH₂, CF₃CH₂O, 또는

로부터 선택될 수 있고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 R^4a 및 R^4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 비닐, 이소프로필, -CD₃, -CH₃, -CF₃, CH₃O-, CF₃O-, CH₃CH₂-, CH₃CH₂O-, CH₃CH₂CH₂-, CF₃CH₂-, CF₃CH₂O-로부터 선택될 수 있지만 이에 한정되지 않거나; 또는 R^4a와 R^4b는 함께

를 형성한다.

일부 실시형태에서, 상기 식 II의 화합물은 식 VIII 또는 식 IX의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있고,

상기 식 VIII 또는 식 IX에서,

X¹¹, X^12, X¹⁴ 및 X¹⁵는 각각 독립적으로 CH 또는 N일 수 있으며, X¹³은 독립적으로 N, O 또는 S이고;

R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₂-C₁₀ 알케닐, C₂-C₁₀ 알키닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 브리지사이클릴, 헤테로브리지사이클릴, 스피로사이클릴 또는 헤테로스피로사이클릴로부터 선택될 수 있거나; 또는 R^1a과 R^1b는 함께 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴, 헤테로브리지사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴을 형성하며;

R^4a 및 R^4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 아미노 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있거나; 또는 R^4a와 R^4b는 함께 C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴, 헤테로브리지사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴을 형성하고;

R⁶은 아미노, 할로겐, 니트로, 히드록실, -S(O)R, S(O)₂NHR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, 아세틸, 시아노, 아미도, 술포닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 포스포릴 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C₂-C₁₀ 알케닐 및 C₂-C₁₀ 알키닐로부터 선택될 수 있으며, n은 0 내지 4 중 임의의 정수이고;

일부 실시형태에서, 상기 식 II의 화합물은 식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,

상기 식 III에서,

X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X⁸, X⁹ 및 X¹⁰은 각각 독립적으로 CH 또는 N일 수 있으며;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 아미노, 할로겐, 니트로, 히드록실, -S(O)R, S(O)₂NHR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, 아세틸, 시아노, 아미도, 술포닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 포스포릴 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C₂-C₁₀ 알케닐 및 C₂-C₁₀ 알키닐로부터 선택될 수 있고, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 5 중 임의의 정수이며;

일부 실시형태에서, 상기 식 III의 화합물 중의 A 고리는,

로부터 선택되고; 여기서, X⁶, X⁷, X⁸, X⁹ 및 X¹⁰은 각각 독립적으로 CH 또는 N이며, n은 0 내지 5 중 임의의 정수이다.

일부 실시형태에서, 상기 식 III의 화합물 중의 B 고리는,

로부터 선택되고; 여기서, m은 0 내지 5 중 임의의 정수이다.

예를 들어, 상기 식 III상기 화합물은 하기 구조로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 R^4a 및 R^4b는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, -CD₃, -CH₃, -CF₃, CH₃O-, CF₃O-, CH₃CH₂-, CH₃CH₂O-, CH₃CH₂CH₂-, CF₃CH₂- 및 CF₃CH₂O-로부터 추가로 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 R^4a 및 R^4b는 H일 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 식 III의 화합물은 식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,

상기 식 IV에서,

R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₂-C₁₀ 알케닐, C₂-C₁₀ 알키닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 브리지사이클릴, 헤테로브리지사이클릴, 스피로사이클릴 또는 헤테로스피로사이클릴로부터 선택될 수 있거나; 또는 R^1a과 R^1b는 함께 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴, 헤테로브리지사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴을 형성할 수 있으며;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 아미노, 할로겐, 니트로, 히드록실, -S(O)R, S(O)₂NHR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, 아세틸, 시아노, 아미도, 술포닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 포스포릴 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C₂-C₁₀ 알케닐 및 C₂-C₁₀ 알키닐로부터 선택될 수 있으며, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4 중 임의의 정수이고;

예를 들어, R^1b, R^4a, R^4b 및 Y는 모두 H일 수 있고, 상기 식 IV의 화합물은 식 IV-A의 구조를 가질 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 식 IV의 화합물은 식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,

상기 식 VI에서,

일부 실시형태에서, 상기 식 III의 화합물은 식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,

상기 식 V에서,

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 아미노, 할로겐, 니트로, 히드록실, -S(O)R, S(O)₂NHR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, 아세틸, 시아노, 아미도, 술포닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 포스포릴 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C₂-C₁₀ 알케닐 및 C₂-C₁₀ 알키닐로부터 선택될 수 있으며, n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 4일 수 있고;

일부 실시형태에서, R^4a 및 R^4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 아미노 또는 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 할로알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬일 수 있다. 예를 들어, R^4a 및 R^4b는 모두 수소일 수 있다.

일부 실시형태에서, Y는 수소 또는 할로겐일 수 있다.

예를 들어, R^1b, R^4a, R^4b 및 Y는 모두 H일 수 있고, 상기 식 V의 화합물은 식 V-A의 구조를 가질 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 식 V의 화합물은 식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,

상기 식 VII에서,

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 아미노, 할로겐, 니트로, 히드록실, -S(O)R, S(O)₂NHR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, 아세틸, 시아노, 아미도, 술포닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 포스포릴 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C₂-C₁₀ 알케닐 및 C₂-C₁₀ 알키닐로부터 선택될 수 있으며, n은 0 내지 4 중 임의의 정수이고;

일부 실시형태에서, 상기 식 I의 화합물에서 상기 선택적으로 치환된 기는 치환 또는 비치환된 기를 포함하고, 여기서, 선택적으로 치환된 기의 치환기는 중수소, 할로겐, -CN, =O, =N-OH, ＝N-OR, =N-R, OR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)NHR, -C(O)NR₂, -OC(O)NHR, -OC(O)NR₂, -SR-, -S(O)R, -S(O)₂R, -NHR, -N(R)₂, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)OR, S(O)₂NHR, -S(O)₂N(R)₂, -NHS(O)₂NR₂, -NRS(O)₂NR₂, -NHS(O)₂R, -NRS(O)₂R, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로겐 치환된 C₁-C₈ 알킬, 및 할로겐 치환된 C₁-C₈ 알콕시를 포함하되, 여기서, 각 R은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로겐 치환된 C₁-C₈ 알킬, 및 할로겐 치환된 C₁-C₈ 알콕시로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 식 I의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

다른 일부 실시형태에서, 상기 식 I의 화합물은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다.

본 발명은 또한 상기 식 Ⅰ 내지 식 IX의 화합물에 대해 추가적인 변형 또는 관능기 치환을 수행하지만 실질적으로 변형하지 않고 얻은 A3 수용체 작용제를 포함한다. 구체적인 예로서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지물, 대사산물 또는 프로드러그를 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지물, 대사산물 또는 프로드러그, 및 선택적인 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 A3 아데노신 수용체 작용제의 제조에서 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 본 발명에 따른 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지물, 대사산물 또는 프로드러그, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 응용을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 A3 아데노신 수용체에 의해 매개되거나 A3 아데노신 수용체와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에서 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 본 발명에 따른 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지물, 대사산물 또는 프로드러그, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 응용을 제공한다.

당업자는 아래의 상세한 설명으로부터 본 발명의 기타 양태 및 장점을 쉽게 통찰할 수 있다. 아래의 상세한 설명에서는 본 발명의 예시적인 실시형태만을 나타내고 설명하였다. 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 내용은 당업자가 본 발명과 관련된 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 개시된 구체적인 실시형태를 변경할 수 있도록 한다. 따라서, 본 발명의 명세서에 설명된 내용은 예시적일 뿐 제한적이지 않다.

아래, 특정된 구체적인 실시예에 의해 본 발명의 실시형태를 설명하며, 당업자는 본 명세서에 개시된 내용으로부터 본 발명의 기타 장점 및 효과를 쉽게 이해할 수 있을 것이다.

용어 정의

용어 "A3 아데노신 수용체 작용제"(A3AR 작용제)는 A3 아데노신 수용체(A3AR)에 특이적으로 결합하여 상기 수용체를 완전히 또는 부분적으로 활성화할 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 따라서 A3AR 작용제는 A3AR의 결합 및 활성화를 통해 주요 효과를 발휘하는 분자이다. 일부 A3AR 작용제는 또한 다른 수용체와 더 낮은 친화력으로 상호 작용하고 상기 수용체를 활성화할 수 있다는 점에 유의해야 한다.

용어 "알킬"은 일반적으로 탄소 및 수소 원자로만 구성된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 부분을 의미한다. 알킬의 비제한적인 구현예는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸(n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 포함), 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실 등을 포함한다. 경우에 따라, 알킬은 특허청구범위에 정의된 바에 따라 각각의 탄소에서 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적인 치환기는 불소, 염소, OH, 시아노 및 알킬(선택적으로 치환됨), 사이클로알킬 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

일부 경우, 탄화수소 치환기(즉, 알킬, 사이클로알킬 등)의 탄소 원자 수는 접두사 "C_x-C_y" 또는 "C_x-y"로 표시되며, 여기서, x는 치환기의 최소 탄소 원자 수이고, y는 최대 탄소 원자 수이다. 따라서, "C₁-C₆ 알킬" 또는 "C_1-6 알킬"은 1 개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 치환기를 의미한다. 추가로 예를 들어 설명하면, C₃-C₆ 사이클로알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬은 3 개 내지 6개의 탄소 고리 원자를 포함하는 포화 사이클로알킬을 의미한다.

용어 "아미노알킬"은 일반적으로 1차, 2차 또는 3차 아미노기로 치환된 알킬을 의미한다. 일부 실시형태에서, 아미노알킬은 하나 이상의 1차, 2차 및/또는 3차 아민 기 및 1 개 내지 약 12개의 탄소 원자, 1 개 내지 약 10개의 탄소 원자, 1 개 내지 약 8개의 탄소 원자, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 아미노알킬을 포함할 수 있다. 이러한 아미노알킬의 비제한적인 구현예는 아미노메틸, 아미노에틸 등을 포함한다.

용어 "사이클로알킬"은 일반적으로 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리로 구성되고 3 개 내지 10개의 탄소를 포함하는 완전히 수소화된 비방향족 고리를 의미한다. 상응하게, 사이클로알킬은 전형적으로 3 개 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 단일 고리일 수 있다. 구현예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 또는, 2개 또는 3개의 고리가 함께 융합될 수 있는데, 예를 들어 디사이클로데실 및 나프틸알킬이다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 예를 들어 비사이클로[2.2.1]헵탄 및 비사이클로[1.1.1]펜탄에 한정되지 않는 가교 비사이클로알킬 시스템을 포함한다. 본 발명에 기술된 바와 같이, 경우에 따라 사이클로알킬은 불소, 염소, 중수소, 시아노, 트리플루오로메틸, C₁-C₆ 알콕시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 C₁-C₆ 알킬과 같은 1개 내지 5개의 상기 적합한 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은 일반적으로 1개 내지 3개의 고리로 구성되고 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자(N, O 또는 S로부터 선택됨) 및 3 개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 부분을 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 본 발명에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 부분의 예는 선택적으로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸, 티아디아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐(benzoazolylidinyl), 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 술폭시드, 티오모르폴리닐 술폰, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 경우에 따라, 헤테로사이클로알킬은 불소, 염소, 중수소, 시아노, 트리플루오로메틸, C₁-C₆ 알콕시, C₆-C₁₀ 아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 C₁-C₆ 알킬과 같은 1 개 내지 5개의 본 발명에 정의된 적합한 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 "알콕시" 및 "알킬옥시"는 일반적으로 식 -OR의 부분을 의미하며, 여기서, R은 산소 원자를 통해 결합된 본 발명에 정의된 직쇄 포화 알킬 또는 분지쇄 포화 알킬 부분이다. 알콕시는 본 발명에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 알콕시의 비제한적인 구현예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 등을 포함한다.

용어 "할로알킬"은 일반적으로 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환된 알킬을 의미한다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 일반적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.

본 발명에서, 용어 "알케닐"은 일반적으로 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐은 선택적으로 치환될 수 있다. 본 발명에서, 용어 "C₂-C₃ 알케닐", "C₂-C₄ 알케닐", "C₂-C₅ 알케닐", "C₂-C₆ 알케닐", "C₂-C₇ 알케닐" 및 "C₂-C₈ 알케닐"은 일반적으로 각각 적어도 2개 및 최대 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 알케닐은 일반적으로 C₂-C₆ 알케닐을 의미한다. 본 발명에서, 알케닐의 비제한적인 예시는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 포함한다.

용어 "알키닐"은 일반적으로 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 의미한다. 알키닐은 선택적으로 치환될 수 있다. 본 발명에서, 용어 "C₂-C₃ 알키닐", "C₂-C₄ 알키닐", "C₂-C₅ 알키닐", "C₂-C₆ 알키닐", "C₂-C₇ 알키닐" 및 "C₂-C₈ 알키닐"은 일반적으로 각각 적어도 2개 및 최대 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 알키닐은 일반적으로 C₂-C₆ 알키닐이다. 본 발명에서, 알키닐의 비제한적인 예시는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐 및 데시닐 등을 포함한다.

용어 "사이클로알킬"은 일반적으로 3-10원, 또는 3-9원, 또는 3-8원, 또는 3-7원, 또는 3-6원, 또는 3-5원, 또는 3-4원 탄화수소를 의미하고 단일 고리 또는 이중 고리일 수 있다. 상기 고리는 포화되거나 일정한 불포화도를 가질 수 있다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에서, 사이클로알킬의 각 고리의 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 사이클로알킬의 비제한적인 구현예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사디에닐 등을 포함한다.

용어 "아릴"은 일반적으로 탄화수소족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리 시스템을 의미하며, 여기서, 이러한 고리는 축합될 수 있다. 고리가 축합된 고리이면, 그 중 하나의 고리는 반드시 완전히 불포화 고리이어야 하고, 축합 고리는 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리일 수 있다. 용어 "축합"은 두 번째 고리가 첫 번째 고리와 인접한 2개의 원자를 공용(즉, 공유)하고 존재(즉, 연결 또는 형성)함을 의미한다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 비페닐, 4-(피리딘-3-일)페닐, 2,3-디히드로-1H 인데닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸과 같은 방향족기를 포함한다. 경우에 따라, 아릴은 1 개 내지 5개의 상기 적합한 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은 일반적으로 방향족 5-10원 고리 시스템을 의미하며, 여기서, 상기 헤테로 원자는 O, N 또는 S로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이다(달리 언급하지 않는 한, 적절한 수소 원자를 가짐). 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴의 각 고리의 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적인 구현예는 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이소퀴놀리닐 및 인다졸릴 등을 포함한다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 고리 치환기(즉, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬)의 원자 수는 접두사 "x- 내지 y-원"으로 표시되며, 여기서, x는 치환기의 고리 부분을 형성하는 최소 원자 수이고, y는 최대 원자 수이다. 따라서, 예를 들어 "5 내지 6원 헤테로아릴"은 헤테로아릴의 고리 부분에 5개 내지 6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴을 의미하며, 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.

용어 "축합 고리기"는 일반적으로 포화 또는 불포화 축합 고리 시스템을 의미하고, 적어도 하나의 고리가 비방향족인 비방향족 이중 고리 시스템과 관련된다. 이러한 시스템은 독립적이거나 공액된 불포화 상태를 포함할 수 있다. 축합 이중 고리의 각 고리는 탄소 고리 또는 헤테로 지환족이고, 이들의 구현예는 헥사히드로-푸란[3,2-b]푸라닐, 2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-인데닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 축합 비사이클로[3.3.0]옥틸, 축합 비사이클로[3.1.0]헥실, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 2,3-디히드로인덴을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 이들은 모두 축합 이중 고리 시스템에 포함된다.

용어 "스피로사이클릴"은 일반적으로 2개의 탄소 고리가 1개의 탄소 원자를 공유하는 다중 고리기를 의미한다. "헤테로스피로사이클릴"은 일반적으로 2개의 단일 고리가 하나의 탄소 원자를 공유하는 다중 고리기를 의미하며, 여기서 2개의 고리 모두 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.

용어 "브리지사이클릴"은 일반적으로 기(group) 내 임의의 2개의 탄소 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하는 고리기를 의미하며, 고리를 구성하는 개수에 따라 이중 고리, 삼중 고리, 사중 고리 등으로 나뉜다. "헤테로브리지사이클릴"은 일반적으로 다중 고리의 헤테로사이클릴을 의미하며, 상기 다중 고리의 헤테로사이클릴에서 2개의 고리는 인접하지 않은 2개의 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 공유한다.

용어 "독립적으로" 또는 "독립적인"은 일반적으로 치환기가 하나 이상의 변수를 가질 때 치환기의 각 구현예의 선택이 나열된 적합한 변수 중 다른 변수와 무관함을 의미한다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기와 동일하거나 상이할 수 있다.

용어 "선택적으로 치환된"은 일반적으로 언급된 기(group)가 하나 이상의 추가 기(group)로 치환 또는 비치환될 수 있음을 의미하며, 비제한적으로, 상기 추가 기(group)는 개별적 및 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 히드록실, 알콕시, 메르캅토, 시아노, 아세틸, 중수소, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, 이소시아네이트기, 티오시아네이트기, 이소티오시아네이트기, 니트로, 아미도, 술포닐, 포스포릴, 할로알킬, 플루오로알킬, 일치환 및 이치환 아미노를 포함한 아미노, 및 이들의 보호된 유도체로부터 선택될 수 있다. 선택적인 치환기의 비제한적인 예시는 중수소, 할로겐, -CN, =O, =N-OH, ＝N-OR, =N-R, OR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)NHR, -C(O)NR₂, -OC(O)NHR, -OC(O)NR₂, -SR-, -S(O)R, -S(O)₂R, -NHR, -N(R)₂, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)OR, S(O)₂NHR, -S(O)₂N(R)₂, -NHS(O)₂NR₂, -NRS(O)₂NR₂, -NHS(O)₂R, -NRS(O)₂R, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로겐 치환된 C₁-C₈ 알킬, 및 할로겐 치환된 C₁-C₈ 알콕시를 포함하고, 여기서, 각 R은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로겐 치환된 C₁-C₈ 알킬, 및 할로겐 치환된 C₁-C₈ 알콕시로부터 선택된다. 이러한 치환기의 위치 및 개수는 각 기(group)의 잘 알려진 원자가 상태 제한에 따라 결정되며, 예를 들어 =O는 알킬의 적절한 치환이다.

본 발명에서 사용된 용어 "식 I" 및 "식 II 내지 VII"는 이하 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있으며, "식 I의 화합물"로 통칭된다. 상응하게, 용어 "식 I의 화합물"은 "식 II 내지 VII"의 화합물을 포함한다. 이러한 용어는 또한 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지물, 대사산물 또는 프로드러그를 포함한 식 I의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다.

용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 일반적으로 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유기염 또는 무기염을 의미한다. 예시적인 염은 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 산성 구연산염, 주석산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 젠티산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 비스히드록시나프산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토산)염), 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 및 칼륨)염, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘)염 및 암모늄염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은 다른 분자의 포함과 관련될 수 있으며, 상기 분자는 예를 들어 아세트산 이온, 숙신산 이온 또는 다른 반대 이온이다. 상기 반대 이온은 상기 모 화합물(parent compound)의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 부분일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 염은 그 구조에 하나 초과의 하전 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전 원자가 약학적으로 허용 가능한 염의 일부인 구현예에서, 상기 염은 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 하전 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.

용어 "용매화물"은 일반적으로 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합체(assocI-Btion) 또는 복합체(complex)를 의미한다. 용매화물을 형성하는 용매의 비제한적인 구현예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 의미한다.

용어 "이성질체" 또는 "입체이성질체"는 일반적으로 동일한 화학적 조성을 갖지만 공간에서 원자 또는 기(group)의 배열이 상이한 화합물을 의미한다.

용어 "호변이성질체"는 일반적으로 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 전환 가능한 상이한 에너지를 갖는 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자가 상호 전환된 이성질체라고도 함)는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재조합에 의한 상호 전환을 포함한다.

본 발명에 개시된 주제는 또한 동위원소 표지된 형태의 본 발명에 따른 화합물을 포함하고, 동위원소는 동일한 원자수를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 구현예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예를 들어 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I를 포함한다.

용어 "대사산물"은 일반적으로 체내에서 특정 화합물 또는 이의 염의 대사에 의해 생성된 생성물을 의미한다. 당업계에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 화합물의 대사산물을 동정할 수 있고, 본 발명에 따른 테스트를 통해 이들의 활성을 결정할 수 있다. 이러한 생성물은 예를 들어 상기 투여된 화합물의 산화, 히드록실화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 분해 등에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함하고, 본 발명의 화합물을 이의 대사산물을 생성하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함한 방법을 통해 생성된 화합물을 포함한다.

용어 "프로드러그" 또는 "전구 약물"은 일반적으로 피험자에게 투여될 때 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 거쳐 본 발명의 화합물 또는 이의 염이 얻어지는 약물 전구체의 화합물을 의미한다. 프로드러그에 관한 내용은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어 Berge et al .(1977)"PharmaceutI-Dal Salts" ,J .Pharm .Sci .66:1-19 참조)

프로드러그 부분의 비제한적인 구현예는 치환 및 비치환, 분지형 또는 비분지형 저급 알킬 에스테르 부분(예를 들어, 프로피오네이트), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급 알킬 에스테르, (예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아미도 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 아세톡시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르(예를 들어, 벤질 에스테르), 치환된(예를 들어, 메틸, 할로겐 또는 메톡시 치환기로 치환된) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급 알킬아미드, 디-저급 알킬아미드 및 히드록시아미드를 포함한다. 또한 체내의 다른 메커니즘에 의해 활성 형태로 전환되는 프로드러그도 포함한다.

용어 "저급"은 유기 기(group) 또는 화합물과 함께 사용될 때 일반적으로 화합물 또는 기(group)가 최대 7개의 탄소 원자, 예를 들어 1~6개의 탄소 원자, 1~5개의 탄소 원자 또는 1~4개의 탄소 원자를 포함하는 분지형 또는 비분지형일 수 있음을 의미한다.

본 발명의 화합물은 에스테르를 형성할 수 있고, 이러한 에스테르도 본 발명의 범위 내에 있다. 용어 "에스테르"는 일반적으로 체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하며 인체에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 에스테르를 포함한다. 적합한 에스테르기는 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 지방족 카르복실산으로부터 유도된 에스테르기를 포함한다. 구체적인 에스테르의 대표적인 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 본 발명은 실선(), 실선 쐐기(), 또는 점선 쐐기()를 사용하여 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합을 설명한다. 실선을 사용하여 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 설명하며 일반적으로 해당 탄소 원자에서 가능한 모든 입체이성질체(예를 들어, 구체적인 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)를 포함하는 것을 의미한다. 실선 쐐기 또는 점선 쐐기를 사용하여 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 설명하며 일반적으로 입체이성질체를 나타내기 위해 사용된다. 식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 일부 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 설명하기 사용된 실선은 가능한 모든 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 달리 언급하지 않는 한, 식 I의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 또는 이의 라세미체 및 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 실선을 사용하여 식 I화합물에서의 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 설명하고, 실선 쐐기 또는 점선 쐐기를 사용하여 동일한 화합물의 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 설명하며, 일반적으로 부분입체이성질체의 혼합물의 존재를 의미한다.

용어 "담체"는 사용된 용량 및 농도의 세포 또는 포유동물에 무독성인 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 일반적으로 pH 완충 수용액이다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 비제한적인 구현예는 인산염, 구연산염 및 다른 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산을 포함한 항산화제; 저분자량(잔기가 약 10개 미만임) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 고분자; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 포도당, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 알코올; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 및/또는 TWEENTM, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 PLURONI-DSTM과 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 비천연적으로 존재하는 약학적으로 허용 가능한 담체이다.

용어 "예방 및/또는 치료"는 질환의 예방 및/또는 치료를 포함할 뿐만 아니라, 일반적으로 질환 발병의 예방, 질환 진행의 늦춤 또는 역전, 질환과 관련된 하나 이상의 증상 발병의 예방 또는 늦춤, 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 감소 및/또는 완화, 질환 및/또는 이와 관련된 임의의 증상의 중증도 및/또는 지속 시간의 감소 및/또는 질환 및/또는 이와 관련된 임의의 증상의 중증도의 추가 증가의 예방, 질환으로 인한 임의의 생리적 손상의 예방, 감소 또는 역전, 및 일반적으로 치료 중인 환자에게 유익한 임의의 약리학적 작용도 포함한다. 본 발명의 조성물은 실행 가능한 치료제를 형성하기 위해 완전한 치유를 달성하거나 질환의 임의의 증상 또는 징후를 근절할 필요가 없다. 관련 분야에서 인식된 바와 같이, 치료제로 사용되는 약물은 주어진 질환 상태의 중증도를 감소시킬 수 있지만, 유용한 치료제로 간주되기 위해 질환의 모든 징후를 제거할 필요가 없다. 유사하게, 예방적으로 적용되는 치료는 실행 가능한 예방제를 구성하기 위해 병증의 발병을 완전히 효과적으로 예방할 필요가 없다. 단순히 피험자에서 (예를 들어, 증상의 수나 중증도를 줄이거나 다른 치료의 유효성을 높이거나 다른 유익한 효과를 발생함으로써) 질환의 영향을 줄이거나, 질환이 발생하거나 악화될 가능성을 줄이는 것으로 충분하다.

용어 "투여" 또는 "적용"은 의도된 기능을 달성하기 위해 피험자에 상기 화합물을 도입하는 경로를 포함한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 비제한적인 구현예는 주사(피하, 정맥내, 비경구, 복강내, 척수강내), 국소, 경구, 흡입, 직장 및 경피를 포함한다.

용어 "유효량"은 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 용량 및 기간 동안 효과적인 양을 포함한다. 유효량의 화합물은 피험자의 질환 상태, 연령 및 체중 등 요인, 및 상기 피험자에서 원하는 반응을 유도하는 상기 화합물의 능력에 따라 달라질 수 있다. 용량 방안을 조정하여 최정의 치료 반응을 제공할 수 있다. "치료적 유효량"은 본 발명의 화합물의 양을 의미하며, 상기 양은 (i) 특정 질환, 병세 또는 병증을 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병세 또는 병증의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본 발명에 따른 특정 질환, 병세 또는 병증의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시킨다. 암의 경우, 상기 치료적 유효량의 약물은 암세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키며; 암세포가 말초 기관으로 침윤하는 것을 억제(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중단)하고; 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중단)하며; 종양 성장을 어느 정도 억제하고; 및/또는 상기 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 상기 약물이 기존 암세포의 성장을 저지 및/또는 죽일 수 있는 정도에 도달하면, 세포 증식 억제성 및/또는 세포 독성이 있을 수 있다. 암 치료의 경우, 예를 들어 상기 질환의 진행 시간(TTP)을 평가하고 및/또는 반응률(RR)을 결정하여 효능을 측정할 수 있다.

용어 "접촉"은 일반적으로 상이한 유형의 2개 이상의 물질이 임의의 순서, 임의의 방식 및 임의의 시간 동안 함께 접촉하는 것을 의미한다. 예를 들어, A3R 작용제와 A3R 사이의 상호 작용을 의미한다. 일부 실시형태에서, 상호 작용은 하나 이상의 수소 결합, 공유 결합, 이온 결합, 소수성 접촉 및/또는 반 데르 발스 접촉을 포함한다.

용어 "피험자" 또는 "환자"는 일반적으로 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 및 마우스 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 포유동물과 같은 동물을 의미한다. 일부 실시형태에서, 상기 피험자는 인간이다.

제조 방법

다른 양태에서, 본 발명은 상기 식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다.

S1: 화합물 I-1-1과 화합물 I-1-2를 반응시켜 화합물 I-1-3을 얻는 단계;

S2: 화합물 I-1-3의 히드록실을 탈보호시켜 화합물 I-1-4를 얻는 단계;

S3: 화합물 I-1-4의 히드록실을 보호하여 화합물 I-1-5를 얻는 단계;

S4: 화합물 I-1-5의 히드록실을 산화시켜 화합물 I-1-6을 얻는 단계;

S5: 화합물 I-1-6과 화합물 I-1-7을 축합 반응시켜 화합물 I-1-8을 얻는 단계;

S6: 화합물 I-1-8을 커플링 반응시켜 화합물 I-1-9를 얻는 단계;

S7: 화합물 I-1-9의 히드록실을 탈보호시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계;

여기서, X는 염소, 브롬 또는 요오드이고; PEG는 히드록실의 보호기이며, 화합물 I-1-6에서의 2개의 PEG 보호기는 하나의 보호기로 연결될 수 있고, 동시에 2개의 히드록실을 보호하며; R^1a, R^1b, R², R⁴, R^4a 및 R^4b는 상기 식 I의 화합물에서 한정된 바와 같다.

S1: 화합물 I-3-1과 화합물 I-3-2를 반응시켜 화합물 I-3-3을 얻는 단계;

S2: 화합물 I-3-3과 화합물 I-3-4를 반응시켜 화합물 I-3-5를 얻는 단계;

S3: 화합물 I-3-5의 히드록실을 탈보호시켜 화합물 I-3-6을 얻는 단계;

S4: 화합물 I-3-6의 히드록실을 보호하여 화합물 I-3-7을 얻는 단계;

S5: 화합물 I-3-7의 히드록실을 산화시켜 화합물 I-3-8을 얻는 단계;

S6: 화합물 I-3-8과 화합물 I-3-9를 축합 반응시켜 화합물 I-3-10;

S7: 화합물 I-3-10의 히드록실을 탈보호시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계;

여기서, X는 염소, 브롬 또는 요오드이고; PEG는 히드록실의 보호기이며, 화합물 I-3-7에서의 2개의 PEG 보호기는 하나의 보호기로 연결될 수 있고, 동시에 2개의 히드록실을 보호하며; R^1a, R^1b, R², R⁴, R^4a 및 R^4b는 상기 식 I의 화합물에서 한정된 바와 같다.

S1: 화합물 I-4-1과 화합물 I-4-2를 반응시켜 화합물 I-4-3을 얻는 단계;

S2: 화합물 I-4-3과 화합물 I-4-4를 반응시켜 화합물 I-4-5를 얻는 단계;

S3: 화합물 I-4-5의 히드록실을 탈보호시켜 화합물 I-4-6을 얻는 단계;

S4: 화합물 I-4-6의 히드록실을 보호하여 화합물 I-4-7을 얻는 단계;

S5: 화합물 I-4-7의 히드록실을 산화시켜 화합물 I-4-8을 얻는 단계;

S6: 화합물 I-4-8 및 화합물 I-4-9를 축합 반응시켜 화합물 I-4-10;

S7: 화합물 I-4-10을 커플링 반응시켜 화합물 I-4-11;

S8: 화합물 I-4-11의 히드록실을 탈보호시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계;

여기서, X는 염소, 브롬 또는 요오드이고; PEG는 히드록실의 보호기이며, 화합물 I-4-7에서의 2개의 PEG 보호기는 하나의 보호기로 연결될 수 있고, 동시에 2개의 히드록실을 보호하며; R^1a, R^1b, R², R⁴, R^4a 및 R^4b는 상기 식 I의 화합물에서 한정된 바와 같다.

S1: 화합물 I-5-1의 히드록실을 보호하여 화합물 I-5-2를 얻는 단계;

S2: 화합물 I-5-2의 히드록실을 산화시켜 화합물 I-5-3을 얻는 단계;

S3: 화합물 I-5-3과 화합물 I-5-4를 축합 반응시켜 화합물 I-5-5를 얻는 단계;

S4: 화합물 I-5-5와 화합물 I-5-6을 반응시켜 화합물 I-5-7을 얻는 단계;

S5: 화합물 I-5-7을 커플링 반응시켜 화합물 I-5-8을 얻는 단계;

S6: 화합물 I-5-8의 히드록실을 탈보호시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계;

여기서, X는 염소, 브롬 또는 요오드이고; PEG는 히드록실의 보호기이며, 화합물 I-5-2에서의 2개의 PEG 보호기는 하나의 보호기로 연결될 수 있고, 동시에 2개의 히드록실을 보호하며; R^1a, R^1b, R², R⁴, R^4a 및 R^4b는 상기 식 I의 화합물에서 한정된 바와 같다.

S5: 화합물 I-5-7을 커플링 반응시켜 화합물 I-5-8을 얻는 단계;

S1: 화합물 I-6-1과 화합물 I-6-2를 폐환하여 화합물 I-6-3을 얻는 단계;

S2: 화합물 I-6-3의 히드록실을 산화시켜 화합물 I-6-4;

S3: 화합물 I-6-4와 화합물 I-6-5를 축합 반응시켜 화합물 I-6-6을 얻는 단계;

S4: 화합물 I-6-6을 할로겐으로 변환시켜 화합물 I-6-7을 얻는 단계;

S5: 화합물 I-6-7과 화합물 I-6-8을 반응시켜 화합물 I-6-9를 얻는 단계;

S6: 화합물 I-6-9의 히드록실을 탈보호시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계;

여기서, X는 염소, 브롬 또는 요오드이고; PEG는 히드록실의 보호기이며, 화합물 I-6-1에서의 2개의 PEG 보호기는 하나의 보호기로 연결될 수 있고, 동시에 2개의 히드록실을 보호하며; R^1a, R^1b, R², R⁴, R^4a 및 R^4b는 상기 식 I의 화합물에서 한정된 바와 같다.

S1: 화합물 I-7-1의 히드록실을 보호하여 화합물 I-7-2를 얻는 단계;

S2: 화합물 I-7-2와 화합물 I-7-3을 반응시켜 화합물 I-7-4를 얻는 단계;

S3: 화합물 I-7-4의 히드록실을 산화시켜 화합물 I-7-5를 얻는 단계;

S4: 화합물 I-7-5와 화합물 I-7-6을 축합 반응시켜 화합물 I-7-7을 얻는 단계;

S5: 화합물 I-7-7의 히드록실을 탈보호시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계;

용도

본 발명은 A3 아데노신 수용체에 의해 매개되거나 A3 아데노신 수용체와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 본 발명에 따른 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지물, 대사산물 또는 프로드러그, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 A3 아데노신 수용체 작용제로 치료할 수 있는 질환은 다음을 포함할 수 있다.

비소세포폐암, 소세포폐암, 위암, 간암, 갑상선암, 자궁경부암, 난소암, 유방암, 결장암, 간암, 췌장암, 전립선암, 신장암과 같은 암;

판상형 건선 및 건선과 같은 자가면역 질환;

화학 요법에 의해 유발된 신경병성 통증과 같은 신경병성 통증;

류마티스 관절염, 무릎 골관절염과 같은 신경 퇴행성 질환;

허혈 재관류 손상; 허혈로 인한 허혈성 조직의 발생, 허혈성 또는 저산소성 조직의 허혈성 괴사 또는 경색으로 인한 비가역적 장기 손상과 같은 허혈; 이러한 조직은 근육, 뇌, 신장 및 폐를 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 허혈성 질환은 뇌혈전증, 신허혈, 폐허혈, 허혈성 심근병증 및 심근허혈 재관류 등 관련 질환을 포함함;

COVID-19 코로나바이러스 감염 및 만성 C형 간염과 같은 바이러스 감염(세포에서 관련 바이러스 복제 억제);

비알코올성 지방간염(NASH);

건성각결막염, 포도막염, 안압 상승 또는 녹내장 등과 같은 안질환 등.

일부 실시형태에서, 또한 다른 암 또는 면역 질환 치료제의 투여와 같은 적어도 한 가지 추가적인 치료 수단을 이를 필요로 하는 피험자에게 적용하는 단계를 포함할 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 A3 아데노신 수용체에 의해 매개되거나 A3 아데노신 수용체와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물을 제공하며, 상기 약물은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 본 발명에 따른 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지물, 대사산물 또는 프로드러그, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 A3 아데노신 수용체의 활성을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 A3 아데노신 수용체를 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 본 발명에 따른 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지물, 대사산물 또는 프로드러그, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 A3 아데노신 수용체의 활성을 조절하는 것은 A3 아데노신 수용체의 활성을 작용(agonist)시키는 것을 포함할 수 있다.

임의의 이론에 의해 제한하려는 의도가 아니며, 하기 실시예는 단지 본 발명의 화합물, 제조 방법 및 용도 등을 상세히 해석하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

실시예

실시예 1: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(6-(3-요오도벤질아미노)-9 H- 퓨린-9-일)-3,4-디히드록시 -N- (메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 1)의 합성

S1: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-일)메탄올의 합성:

(2R,3R,4S,5R)-2-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-3,4-디올(10 g, 34.88 mmol)을 아세톤(60 mL) 용매에 용해시키고, 2,2-디메톡시프로판(14.5 g, 139 mmol) 및 D-캠퍼술폰산(8.1 g, 34.8 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반하고, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 반응액을 진공 농축한 후, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 백색 고체인 목적 화합물을 얻었다(8.9 g, 64% 수율).

S2: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-일)메탄올의 합성

((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸[3,4-d][1,3]디옥소-4-일)메탄올(6.5 g, 16.3 mmol)을 이소프로판올(50 mL) 용매에 용해시키고, N,N'-디이소프로필에틸아민(6.3 g, 48.8 mmol) 및 (3-요오도페닐)포름아미드 염산염(5.0 g, 18.5 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 온도를 80℃로 올려 밤새 반응시키고, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 반응액을 진공 농축한 후, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 백색 고체인 목적 화합물을 얻었다(8.5 g, 100% 수율). LC-MS m/z [M+H]⁺: 524.

S3: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-카르복실산의 합성

((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-일)메탄올(8.5 g, 16.2 mmol)을 아세토니트릴(40 mL)과 물(40 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 요오도벤젠디아세테이트(11.5 g, 35.7 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시(500 mg, 3.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반하고, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 반응액 현탁물을 여과하고, 필터 케이크를 (에틸아세테이트:n-헥산=30 mL:20 mL)로 비팅(beating)한 후 여과하며, 필터 케이크를 건조시킨 후 백색 고체인 목적 화합물을 얻었다(5.9 g, 68% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.81 (s, 1H), 8.42 (d, J = 34.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J = 38.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 14.6 Hz, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 3H), 1.34 (d, J = 11.8 Hz, 3H).

S4: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-D3,2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-포름아미드의 합성

(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-카르복실산(400 mg, 0.74 mmol)을 무수 DMF(15 mL) 용매에 용해시키고, N,N'-디이소프로필에틸아민(288 mg, 2.23 mmol), 중수소화 메틸아민 염산염(105 mg, 1.48 mmol) 및 T3P(473 mg, 1.48 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 온도를 80℃로 올려 밤새 반응시키고, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 각각 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 백색 고체인 목적 화합물을 얻었다(200 mg, 49% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.46 - 5.28 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.39 - 1.29 (m, 3H).

S5: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 1)의 합성

(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-D3,2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-포름아미드(200 mg, 0.36 mmol)를 THF(1 mL) 용매에 용해시킨 다음, 1 N 묽은 염산(2 mL)을 첨가하였다. 온도를 50℃로 올려 2시간 동안 반응시키고, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 반응액을 중탄산나트륨 수용액으로 pH=7로 조절한 후, 여과하고, 필터 케이크를 (에틸아세테이트)로 비팅한 후 여과하며, 필터 케이크를 건조시킨 후 백색 고체인 목적 화합물을 얻었다(115 mg, 62% 수율). LC-MS m/z [M+1]⁺: 514.1; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.86 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 194.7 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 35.6 Hz, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.16 (s, 1H).

실시예 2: 실시예 1의 S1 내지 S5에 따라 반응시켜 하기 표의 화합물을 얻었다.

실시예 3: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(6-(3-요오도벤질아미노)-9 H- 퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르보히드라지드(화합물 5)의 합성

S1 내지 S3은 실시예 1에서의 구체적인 조작을 참조한다.

S4: (2S,3S,4R,5R)-메틸5-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 합성

(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-카르복실산(1.0 g, 1.86 mmol)을 MeOH(10 mL) 용매에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(2 mL)를 첨가하였다. 온도를 80℃로 올려 2시간 동안 반응시키고, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 반응액을 진공 농축한 후, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 각각 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 백색 고체인 목적 화합물을 얻었다(250 mg, 26% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.48 (d, J = 24.3 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 2H), 4.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).

S5: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르보히드라지드(화합물 5)의 합성

(2S,3S,4R,5R)-메틸5-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복실레이트(100 mg, 0.19 mmol)를 DMF(20 mL) 용매에 용해시키고, 히드라진 수화물(3 mL)을 첨가하였다. 온도를 60℃로 올려 2시간 동안 반응시키고, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 반응액을 진공 농축한 후, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 각각 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=20:1)로 정제하여 백색 고체인 목적 화합물을 얻었다(57 mg, 57% 수율). LC-MS m/z [M+1]⁺: 512.2; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.14 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.59 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H).

실시예 4: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(6-(3-요오도벤질아미노)-9 H- 퓨린-9-일)- N ,3,4-트리히드록시테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 6)의 합성

실시예 3을 참조하여 백색 고체인 목적 화합물을 얻었다(47 mg, 47% 수율). LC-MS m/z [M+1]⁺: 513.2; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.53 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.56 (dd, J = 10.9, 6.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H).

실시예 5: 에틸 (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-2-(6-(벤질아미노)-9 H- 퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-5-카르보닐카르바메이트(화합물 7)의 합성

S1 내지 S3: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-카르복실산의 합성

실시예 1의 상응하는 단계에 따라 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(8 g, 100% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.91 (s, 1H), 8.79 (d, J = 34.4 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 30.3, 5.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).

S4: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-포름아미드의 합성

(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-카르복실산(2 g, 4.9 mmol)을 THF(40 mL) 용매에 용해시키고, 트리에틸아민(1.4 g, 12 mmol), CDI(1.8 g, 7.3 mmol) 및 암모니아(2 mL, 7.0 M in MeOH)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응시킨 후, 감압 농축하여 용매를 제거한 다음, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 각각 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 백색 고체인 목적 화합물을 얻었다(413 mg, 26% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.51 (d, J = 38.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).

S5: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-포름아미드의 합성

실시예 1의 상응하는 단계에 따라 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(1.3 g, 68% 수율).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 24.1, 12.2 Hz, 3H), 6.31 (s, 1H), 5.37 (d, J = 24.6 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 1.54 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H).

S6: 에틸 (3aR, 4R, 6S, 6aS)-4-(6-(벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-6-카르보닐카르바메이트의 합성

(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-포름아미드(400 mg, 0.97 mmol)를 무수 THF(15 mL) 용매에 용해시키고, 0

에서 수소화 나트륨(78 mg, 1.9 mmol) 및 에틸 클로로아세테이트(160 mg, 1.46 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=2:1)로 정제하여 백색 고체인 목적 화합물을 얻었다(300 mg, 64% 수율). LC-MS m/z [M+H]⁺: 483.

S7: 에틸 (2R, 3R, 4S, 5S)-2-(6-(벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-5-카르보닐카르바메이트(화합물 7)의 합성

에틸 (3aR, 4R, 6S, 6aS)-4-(6-(벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-6-카르보닐카르바메이트(100 mg, 0.20 mmol)를 물(2 mL) 용매에 용해시키고, TFA(3 mL)를 첨가하며, 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 감압 농축하여 용매를 제거한 다음, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 각각 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=2:1)로 정제하여 백색 고체인 목적 화합물을 얻었다(25 mg, 27% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 5H), 6.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.52 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 1.25 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 3H).

실시예 6: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(6-(3-요오도벤질아미노)-2-클로로-9 H- 퓨린-9-일)-3,4-디히드록시 -N- (메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 8)의 합성

S1: 2',3',5'-트리-O-아세틸-2,6-디클로로퓨린 리보시드의 합성

2,6-디클로로-9H-퓨린(10 g, 53 mmol)을 무수 아세토니트릴(60 mL) 용매에 용해시키고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(12.9 g, 58.2 mmol) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(11.8 g, 58.2 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 화합물 1, 2, 3,5-테트라-O-아세틸β-L-리보푸란오스를 반응액에 첨가하고, 온도를 80℃로 올려 3시간 동안 반응시키며, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 감압 농축하여 용매를 제거한 다음, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 각각 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=2:1)로 정제하여 황색 고체인 목적 화합물을 얻었다(23 g, 57% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.76 (s, 1H), 6.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 5.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 3H), 1.91 - 1.88 (m, 3H), 1.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

S2: 2',3',5'-트리-O-아세틸-6-(3-요오도벤질아미노)-2-클로로퓨린 리보스의 합성

실시예 1의 상응하는 단계에 따라 반응시켜 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(8.1 g, 100% 수율).

S3: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-(3-요오도벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-3,4-디올의 합성

2',3',5'-트리-O-아세틸-6-(3-요오도벤질아미노)-2-클로로퓨린 리보스(8 g, 12.6 mmol)를 메탄올(50 mL) 용매에 용해시키고, 암모니아(5 mL, 7.0 M in MeOH)를 첨가하며, 실온에서 밤새 교반한 후, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 감압 농축하여 용매를 제거한 다음, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 각각 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 황색 오일상 물질인 조 생성물을 얻었다(5.2 g, 91% 수율). LC-MS m/z [M+H]⁺: 518.

S4: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-(3-요오도페닐아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-일)메탄올의 합성

실시예 1의 상응하는 단계에 따라 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(5.5 g, 64% 수율).

S5: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(3-요오도벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-카르복실산의 합성

((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-(3-요오도페닐아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-일)메탄올(5.5 g, 9.9 mmol)을 아세토니트릴(40 mL)과 물(40 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 요오도벤젠디아세테이트(7.0 g, 21.7 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시(308 mg, 2.0 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반하고, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 감압 농축하여 용매를 제거한 다음, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 수산화 나트륨 용액으로 pH>7로 조절하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 수층을 수집한 후, 수층을 농염산으로 pH<7로 조절하며,에틸아세테이트로 추출하고,유기층을 물 및 포화식염수로 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 황색 고체인 조 생성물을 얻었다 (3.5 g, 63% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.33 - 8.18 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.37 - 6.28 (m, 1H), 5.55 - 5.46 (m, 1H), 5.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.16 - 4.92 (m, 1H), 4.75 (d, J = 33.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 40.0 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 2H).

S6: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(3-요오도벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-D3,2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥시-4-포름아미드의 합성

실시예 1의 상응하는 단계에 따라 반응시켜 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(1.0 g, 50% 수율). LC-MS m/z [M+H]⁺: 588.

S7: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-요오도벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 8)의 합성

실시예 1의 상응하는 단계에 따라 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(1.0 g, 50% 수율). LC-MS m/z [M+1]⁺: 548.2; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.05 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.17 (s, 1H).

실시예 7: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(2-클로로-6-((메틸-d3)-아미노)-9 H- 퓨린-9-일)-3,4-디히드록시 -N- 메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 9)의 합성

실시예 6의 구체적인 조작을 참조하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다 (55 mg, 10% 수율). LC-MS m/z [M+1]⁺: 346.2; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.16 (td, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.7 Hz, 3H).

실시예 8: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(6-(벤질아미노)-2-(피리딘-3-일)-9 H- 퓨린-9-일)-3,4-디히드록시 -N- (메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 10)의 합성

S1: 2',3',5'-트리-O-아세틸-6-(벤질아미노)-2-클로로퓨린 리보스의 합성

실시예 6의 단계 S2의 조작을 참조하여 백색 고체인 목적 화합물을 얻었다(21 g, 83% 수율).

S2: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-(벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-3,4-디올의 합성

실시예 6의 단계 S3의 조작을 참조하여 황색 오일상 물질인 표제 화합물을 얻었다(16 g, 100% 수율).

S4: (((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-(벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3] 디옥사졸-4-일)메탄올의 합성

실시예 6의 단계 S4의 조작을 참조하여 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(18 g, 100% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.89 (dd, J = 49.2, 43.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 4H), 7.23 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.34 - 5.22 (m, 1H), 5.08 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).

S5: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-카르복실산의 합성

실시예 6의 단계 S5의 조작을 참조하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(14 g, 88% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.87 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 51.9, 45.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 7.24 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).

S6: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-D3,2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥시-4-포름아미드의 합성

실시예 6의 단계 S6의 조작을 참조하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(4.4 g, 61% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.87 (dd, J = 52.1, 46.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.52 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.39 - 5.30 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 24.2, 7.9 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H).

S7: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(벤질아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-D3,2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥신-4-포름아미드의 합성

(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-D3,2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥시-4-포름아미드(200 mg, 0.4 mmol)를 테트라히드로푸란(10 mL)과 물(5 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 탄산칼륨(180 mg, 1.3 mmol), 피리딘-3-일보론산(136 mg, 0.9 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(50 mg, 0.04 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스 보호 하에, 온도를 120℃로 올려 고압으로 밤새 교반한 후, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=2:1)로 정제하여 백색 고체인 목적 화합물을 얻었다(90 mg, 42% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.41 (s, 1H), 8.68 - 8.53 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 7.55 - 7.18 (m,7H), 6.46 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 36.5 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.35 (d, J = 8.7 Hz, 3H).

S8: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 10)의 합성

실시예 6의 상응하는 단계에 따라 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(51 mg, 61% 수율). LC-MS m/z [M+1]⁺: 465.3; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.44 (s, 1H), 8.77 - 8.50 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H).

실시예 9: 실시예 8의 구체적인 조작을 참조하여 하기 표의 화합물을 얻었다.

실시예 10: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(6-(p-톨릴메탄아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9 H- 퓨린-9-일)-3,4-디히드록시 -N- (메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 163)의 합성

S1: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-일)메탄올의 합성

실시예 1의 S1을 참조하여 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(22 g, 100% 수율).

S2: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-카르복실산의 합성

실시예 1의 S3을 참조하여 반응시켜 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(23 g, 100% 수율).

S3: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-D3,2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥신-4-포름아미드의 합성

(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-카르복실산(7.0 g, 19.6 mmol)을 무수 DMF(45 mL) 용매에 용해시키고, N,N'-디이소프로필에틸아민(10.2 g, 78.7 mmol), 중수소화 메틸아민 염산염(2.8 g, 39.2 mmol) 및 무카이야마 시약(Mukaiyama's reagent)(7.5 g, 29.4 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응시킨 후, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:1)로 정제하여 황색 고체인 목적 화합물을 얻었다(4.9 g, 67% 수율).

S4: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-아미노-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-D3,2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥시-4-포름아미드의 합성

실시예 8의 S7을 참조하여 반응시켜 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(1.8 g, 31% 수율).

S5: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-요오도-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-D3,2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-포름아미드의 합성

(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-아미노-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-N,2,2-트리메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥시-4-듀테로포름아미드(1.8 g, 4 mmol)를 무수 DMF(40 mL) 용매에 용해시키고, CH₂I₂(3 mL) 및 이소아밀 니트라이트(6 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 온도를 80℃로 올려 2시간 동안 반응시킨 후, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=3:1)로 정제하여 황색 고체인 목적 화합물을 얻었다(900 mg, 40% 수율).

S6: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(p-톨릴메탄아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-D3,2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-포름아미드의 합성

(3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-요오도-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-D3,2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-포름아미드(200 mg, 0.36 mmol)를 메탄올(15 mL) 용매에 용해시키고, N,N'-디이소프로필에틸아민(100 mg, 0.71 mmol) 및 p-톨루아미드(86 mg, 0.71 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 온도를 70℃로 올려 밤새 반응시킨 후, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=4:1)로 정제하여 황색 고체인 목적 화합물을 얻었다(90 mg, 46% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.80 - 4.67 (m, 2H), 4.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).

S7: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(p-톨릴메탄아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-D3-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 163)의 합성

실시예 8의 상응하는 단계에 따라 반응시켜 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(22 mg, 27% 수율). LC-MS m/z [M+1]⁺: 513.3; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.37 (s, 1H), 8.81 - 8.66 (m, 2H), 8.62 - 8.51 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.67 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H).

실시예 11: 실시예 10의 구체적인 조작을 참조하여 하기 표의 화합물을 얻었다.

실시예 12: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(6-(벤질아미노)-2-에틸-9 H- 퓨린-9-일)-3,4-디히드록시 -N- 메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 275)의 합성

S1: 5-프로피온아미도-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 합성

5-아미노-1H-이미다졸-4-포름아미드(10 g, 79.3 mmol)를 피리딘(65 mL) 용매에 용해시키고, 0℃에서 DMAP(290 mg, 2.4 mmol), 염화프로피오닐(8.0 g, 87.2 mmol)을 천천히 순차적으로 첨가하며, 온도를 80℃로 올려 밤새 교반한 후, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 물로 비팅하고, 여과하며, 필터 케이크를 건조시킨 후 녹색 고체인 목적 화합물을 얻었다(5.8 g, 40% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.55 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.31 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

S2: 2-에틸-9H-퓨린-6-올의 합성

5-프로피온아미도-1H-이미다졸-4-카르복사미드(5.8 g, 31.72 mmol)를 물(45 mL) 용매에 용해시키고, 탄산칼륨(2.5 g, 18.1 mmol)을 첨가하며, 온도를 100℃로 올려 밤새 교반한 후, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 0℃에서 반응액을 묽은 염산 용액으로 pH<7로 조절하고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조시킨 후 황색 고체인 목적 화합물을 얻었다(2.5 g, 48% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.58 (d, J = 26.6 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 2.44 (dd, J = 22.3, 14.9 Hz, 2H), 1.09 (q, J = 7.6 Hz, 3H).

S3: 5-클로로-2-에틸-9H-퓨린 염산염의 합성

2-에틸-9H-퓨린-6-올(2.5 g, 15.8 mmol)을 무수 DMF(15 mL) 및 CHCl₃(15 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 0℃에서 티오닐 클로라이드(19 g, 158 mmol)를 천천히 첨가하며, 온도를 80℃로 올려 3시간 동안 교반한 후, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 0℃에서 중탄산나트륨 용액으로 pH>7로 조절한 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=2:1)로 정제하여 갈색 고체인 목적 화합물을 얻었다(1.6 g, 59% 수율).

S4: N-벤질-2-에틸-9H-퓨린-6-아민의 합성

실시예 1의 S2를 참조하여 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(1.1 g, 60% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.72 (s, 1H), 8.15 - 7.89 (m, 2H), 7.43 - 7.16 (m, 5H), 5.22 - 4.27 (m, 2H), 2.67 (m, , 2H), 1.73 - 1.72 (m, 1H), 1.23 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 3H).

S5: 2',3',5'-트리-O-아세틸-6-(벤질아미노)-2-에틸퓨린 리보시드의 합성

실시예 6의 S1을 참조하여 반응시켜 황색 오일상 물질인 표제 화합물을 얻었다(1.7 g, 76% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.38 (s, 1H), 7.39 (s, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

S6: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-(벤질아미노)-2-에틸-9H-퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-3,4-디온의 합성

실시예 6의 S3을 참조하여 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(1.0 g, 78% 수율).

S7: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-(벤질아미노)-2-에틸-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-일)메탄올의 합성

실시예 6의 S4를 참조하여 반응시켜 황색 오일상 물질인 표제 화합물을 얻었다(1.1 g, 100% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 2H), 5.00 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 7.2, 4.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

S8: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(벤질아미노)-2-에틸-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-카르복실산의 합성

실시예 6의 S5를 참조하여 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(500 mg, 45% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).

S9: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(벤질아미노)-2-에틸-9H-퓨린-9-일)-N,2,2-트리메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥신-4-포름아미드

실시예 6의 S6을 참조하여 반응시켜 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(50 mg, 19% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.19 (s, 2H), 7.39 - 7.16 (m, 6H), 6.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 6.1, 2.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 2.65 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.21-1.16 (m, 3H).

S10: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-에틸-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 275)의 합성

실시예 6의 S7을 참조하여 반응시켜 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(24 mg, 56% 수율). LC-MS m/z [M+1]⁺: 413.4; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.78 - 4.57 (m, 3H), 4.31 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 16.5, 6.1 Hz, 5H), 1.25 - 1.22 (m, 3H).

실시예 13: 실시예 12를 참조하여 하기 표의 화합물을 얻었다.

실시예 14: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(6-(3-메틸벤질아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9 H- 퓨린-9-일)-3,4-디히드록시 -N- (메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 281)의 합성

S1: N-(3-메틸벤질)-2-클로로-9H-퓨린-6-아민의 합성

실시예 1의 S2를 참조하여 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(11 g, 96% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.92 (s, 1H), 8.52 (d, J = 66.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).

S2: 2',3',5'-트리-O-아세틸-6-(3-메틸벤질아미노)-2-클로로퓨린 리보시드의 합성

실시예 6의 S1을 참조하여 반응시켜 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(21 g, 100% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.94 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.59 - 5.55 (m, 1H), 4.60 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 2H), 4.25 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).

S3: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-(3-메틸벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-3,4-디올의 합성

실시예 6의 S3을 참조하여 반응시켜 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(15 g, 94% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.38 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.27 (d, J = 20.9 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 4.89 (dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.63 (m, 2H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).

S4: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-(3-메틸벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-일)메탄올의 합성

실시예 6의 S4에 따라 반응시켜 황색 오일상 물질인 표제 화합물을 얻었다(8.5 g, 85% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 21.1, 7.5 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 5.08 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).

S5: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(3-메틸벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-카르복실산의 합성

실시예 6의 S5에 따라 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(2.8 g, 33% 수율).

S6: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-3-메틸벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-d3,2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥신-4-포름아미드의 합성

실시예 6의 S6에 따라 반응시켜 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(690 mg, 36% 수율).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.71 - 4.47 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).

S7: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-(3-메틸벤질아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-d3,2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소-4-포름아미드의 합성

실시예 8의 S7에 따라 반응시켜 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(250 mg, 64% 수율).

S8: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-메틸벤질아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 281)의 합성

실시예 8의 S8에 따라 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(108 mg, 32% 수율). LC-MS m/z [M+1]⁺: 493.3; H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.24 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.68 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.76 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).

실시예 15: 실시 14의 구체적인 단계를 참조하여 하기 표의 화합물을 얻었다.

실시예 16: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(6-(3-메틸벤질아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9 H- 퓨린-9-일)-3,4-디히드록시 -N- 메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 284)의 합성

S1: 메틸 (2S,3S,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 합성

(2S,3S,4R,5S)-3,4,5-트리아세톡시테트라히드로푸란-2-카르복실산(1.5 g, 5.3 mmol)을 메탄올(15 mL)에 용해시킨 다음, DMAP (64 mg, 0.53 mmol) 및 EDCI(2.5 g, 13.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 반응시키고, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1: 2)로 정제하여 무색 오일상 물질인 목적 화합물을 얻었다(1.1 g, 76% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.14 (s, 1H), 5.57 (dd, J = 6.5, 4.9 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (d, J = 2.1 Hz, 3H).

S2: N-벤질-2-클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민의 합성

실시예 14의 S2를 참조하여 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(4.1 g, 100% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.30 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (dt, J = 14.9, 7.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.81 - 5.72 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.61 (d, J = 3.3 Hz, 2H).

S3: N-3-메틸벤질-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란)-2-일)-9H-퓨린-6-아민의 합성

실시예 8의 S7을 참조하여 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(4.1 g, 100% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.30 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (dt, J = 14.9, 7.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.81 - 5.72 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.61 (d, J = 3.3 Hz, 2H).

S4: N-3-메틸벤질-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-아민의 합성

N-3-메틸벤질-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란)-2-일)-9H-퓨린-6-아민(4.1 g, 9.9 mmol)을 TFA(5 mL)와 물(3 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 상온에서 3시간 동안 반응시키며, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. 먼저 중탄산나트륨 수용액으로 pH>7로 조절하고, 여과하며, 필터 케이크를 에틸아세테이트로 비팅하고 건조시켜 백색 고체인 목적 화합물을 얻었다(2.5 g, 90% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.33 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

S5: (2S,3S,4R,5R)-메틸 3,4-디아세톡시-5-(6-(3-메틸벤질아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 합성

실시예 14의 S2를 참조하여 반응시켜 황색 오일상 물질인 표제 화합물을 얻었다(130 mg, 72% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.32 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 25.2, 15.3 Hz, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 10.6, 4.4 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.50 - 2.49 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

S6: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-메틸벤질아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드(화합물 284)의 합성

(2S,3S,4R,5R)-메틸 3,4-디아세톡시-5-(6-(3-메틸벤질아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-2-카르복실레이트(130 mg, 0.2 mmol)를 THF(3 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(300 mg, 2.2 mmol) 및 메틸아민 염산염(300 mg, 4.4 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 상온에서 밤새 반응시키고, TLC로 반응 완료 여부를 검출하였다. pH=7로 중화시키며, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하며, 유기층을 수집하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올=20:1)로 정제하여 황색 고체인 목적 화합물을 얻었다(70 mg, 65% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.25 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 2.53 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LC-MS m/z [M+1]⁺: 490.2.

실시예 17: 실시예 16의 구체적인 단계를 참조하여 하기 표의 화합물을 얻었다.

실시예 18: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-9 H- 퓨린-9-일)-3,4-디히드록시 -N- 메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드(화합물 296)의 합성

S1: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-클로로-6-((((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-N,2,2-트리메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복사미드의 합성

실시예 8의 상응하는 단계에 따라 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(0.489 g, 99.1% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 8.76 (s, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 2H), 7.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.35 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).

S2: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6(((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-N,2,2-트리메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복사미드의 합성

실시예 8의 단계 S7에 따라 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(0.268 g, 49.4% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 9.28 (s, 1H), 8.75 - 8.44 (m, 3H), 8.35 (dd, J = 17.4, 12.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.89 (d, J = 48.5 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.54 (d, J = 40.7 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.75 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.55 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 5.7 Hz, 3H).

S3: (2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드(화합물 296)의 합성

실시예 8의 단계 S8에 따라 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(0.2044 g, 82.0% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 9.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.88 (dd, J = 19.9, 14.1 Hz, 3H), 4.34 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.55 (d, J = 3.7 Hz, 3H). LC-MS m/z [M+H]⁺: 527.

실시예 19: 실시예 18의 구체적인 조작을 참조하여 하기 표의 화합물을 얻었다.

실시예 20: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(2-벤질-6-(메틸아미노)-9 H- 퓨린-9-일) -N- 에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드(화합물 313)의 합성

S1: 실시예 8을 참조하여 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-클로로-6-(메틸아미노)-9H-퓨린)-N-에틸-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복사미드를 얻었다.

S2: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-벤질-6-(메틸아미노)-9H-퓨린)-N-에틸-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복사미드의 합성

(3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-클로로-6-(메틸아미노)-9H-퓨린)-N-에틸-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복사미드(0.20 g, 0.5 mmol)를 테트라히드로푸란(6 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고, 포타슘 벤질트리플루오로보레이트(396 mg, 1 mmol), 탄산세슘(651 mg, 2 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(82mg, 0.1 mmol)를 각각 첨가하였다. 질소 가스로 3회 치환하고, 고압 반응기에 밀봉하며, 100

에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응액을 농축 건조시키고, 에틸아세테이트(30 mL)로 용해시키며, 유기상을 물(10 mLХ2회)로 세척하였다. 건조시키고, 유기상을 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=1:80)로 정제하여 백색 고체를 얻었다(75 mg, 수율 33.2%). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ. 8.08 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.19 (t, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.36 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.43 (t, 3H).

S3: (2S,3S,4R,5R)-5-(2-벤질-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드(화합물 313)의 합성

실시예 8의 S8에 따라 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(40 mg, 수율 58.5%). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ. 8.38 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.18 (t, 2H), 5.98 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 4.63 (q, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.18 (t, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 0.99 (t, 3H).

실시예 21: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(2-(5-에톡시피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9 H- 퓨린-9-일)-3,4-디히드록시 -N- 메톡시테트라히드로푸란-2-카르복사미드(화합물 314)의 합성

S1: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-클로로-6-(메틸아미노)-9H-퓨린)-N-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복사미드의 합성

((3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-클로로-6-(메틸아미노)-9H-퓨린)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복실산(1.00 g, 2.7 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해시키고, 1-프로필무수인산(3.44 g, 5.4 mmol, 50%), 메톡시아민 염산염(339 mg, 4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.04 g, 8.1 mmol)을 각각 첨가하였다. 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후 반응액에 물(50 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3회)로 추출하였다. 건조시키고, 유기상을 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다(0.60 g, 수율 55.7%). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ. 11.02 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).

S2: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-(5-에톡시피리딘)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린)-N-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복사미드의 합성

(3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-클로로-6-(메틸아미노)-9H-퓨린)-N-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복사미드(0.15 g, 0.38 mmol)를 테트라히드로푸란(6 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고, 3-에톡시-5-피리딘 보론산 피나콜 에스테르(112 mg, 0.45 mmol), 탄산칼륨(155 mg, 1.13 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(43 mg, 0.038 mmol)을 각각 첨가하였다. 질소 가스로 3회 치환하고, 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응액을 농축 건조시키고, 에틸아세테이트(30 mL)로 용해시키며, 유기상을 물(10 mLХ2회)로 세척하였다. 건조시키고, 유기상을 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=1:70)로 정제하여 백색 고체를 얻었다(63 mg, 수율 34.2%). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ. 10.82 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.68 (dd, 1H), 5.48 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.22 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.29 (s, 3H) .

S3: (2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-에톡시피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메톡시테트라히드로푸란-2-카르복사미드(화합물 314)의 합성

실시예 8의 S8에 따라 반응시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(28 mg, 수율 50.1%). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ. 9.15 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.23 (q, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).

실시예 22: 실시예 21의 상응하는 단계를 참조하여 하기 표의 화합물을 얻었다.

실시예 23: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(이소프로필아미노)-9 H- 퓨린-9-일)-3,4-디히드록시 -N- (메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드(화합물 319)의 합성

S1: 6-(2,6-디클로로퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복실산 포름아미드-d3의 합성

6-(2,6-디클로로퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복실산(1.67 g, 4.45 mmol), 무카이야마 시약(Mukaiyama's reagent)(2.28 g, 8.9 mmol), DIPEA (2.30g, 17.8 mmol) 및 중수소화 메틸아민 염산염(471mg, 6.68 mmol)을 DMF(20 mL)에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 로 반응 종점을 모니터링하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, EtOAc(30 mLХ4)로 추출하며, 유기상을 합하고, 물 및 포화식염수로 각각 1회 세척하며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 흡인 여과하며, 감압 농축하고, 샘플을 혼합하고 칼럼에 통과시켜 정제하여 백색 고체를 얻었다(580 mg, 33.3% 수율).

S2: 6-(2-클로로-6-이소프로필아미노퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복실산 포름아미드-d3의 합성

6-(2,6-디클로로퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복실산 포름아미드-d3(200mg, 0.51mmol), 이소프로필아민(60m g, 1.02 mmol), DIPEA(132 mg, 49.7mmol)를 메탄올(5 mL)에 첨가하고, 50

에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 로 반응 종점을 모니터링하였다. 농축 건조시키고, 물(30 mL)을 첨가하며, EA(20 mLХ3)로 추출하고, 유기상을 합하며, 물 및 포화식염수로 각각 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키며, 흡인 여과하고, 감압 농축하며, 샘플을 혼합하고 칼럼에 통과시켜 정제하여 백색 고체를 얻었다(140mg, 66.7% 수율).

S3: 6-[2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-이소프로필아미노퓨린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복실산 포름아미드-d3

6-(2-클로로-6-이소프로필아미노퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복실산 포름아미드-d3(140 mg, 0.34 mmol), 5-클로로-3-피리딘보론산(80mg, 0.51mmol), Pd(PPh₃)₄(40 mg, 0.034 mmol), K₂CO₃(141 mg, 1.02 mmol), THF(6 mL) 및 물(2 mL)을 밀봉된 작은 병에 넣고, N₂를 3분 동안 불어넣으며, 90℃에서 밤새 교반하였다. TLC 로 반응 종점을 모니터링하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, EtOAc(15 mLХ3)로 추출하며, 유기상을 합하고, 물 및 포화식염수로 각각 1회 세척하며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 흡인 여과하며, 감압 농축하고, 샘플을 혼합하고 칼럼에 통과시켜 정제하여 백색 고체를 얻었다(100 mg, 58.8% 수율).

S4: (2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드(화합물 319)의 합성

실시예 8의 S8을 참조하여 반응시켜 백색 고체를 얻었다(20.5 mg, 22.7% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.34 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 2.4, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 6.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.82 (dt, J = 11.3, 5.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 1.21 (t, J = 10.5 Hz, 6H). LC-MS(m/z): 451.2 [M+H]⁺.

실시예 24: 실시예 23의 구체적인 조작을 참조하여 하기 표의 화합물을 얻었다.

실시예 25: (2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-5-(6-(벤질아미노)-2-(피리딘-2-일)-9 H- 퓨린-9-일)-3,4-디히드록시 -N- 메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드(화합물 325)의 합성

S1: 9-(((3aR,4S,6R,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소펜트-4-일)-2-(피리딘-2-일)-9H-퓨린-6-올의 합성

NaOEt(4.1 g, 60.3 mmol)를 무수 MeCN(150 mL)에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 5-아미노-1-(((3aR,4S,6R,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥소펜트-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(6.0 g, 20.1 mmol) 및 메틸 피콜리네이트를 첨가하고, 첨가 완료 후, 85℃에서 24 시간 동안 반응시켰다. TLC 로 반응 종점을 모니터링하였다. 농축 건조시키고, DCM(100 mL)을 첨가하며, 샘플을 혼합하고 칼럼에 통과시켜 정제하여 백색 고체를 얻었다(1.3g, 16.9% 수율).¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.79 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 8.11 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 6.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 2H), 4.23 (td, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). LC-MS (m/z): 386.2 [M+H]⁺.

S2: (3aS,4S,6S,6aR)-6-(6-히드록시-2-(피리딘-2-일)-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복실산의 합성

실시예 8의 상응하는 조작을 참조하여 반응시켜 백색 고체를 얻었다(1.1 g, 79.4% 수율). LC-MS (m/z): 400.2 [M+H]⁺

S3: (3aS,4S,6S,6aR)-6-(6-히드록시-2-(피리딘-2-일)-9H-퓨린-9-일)-N,2,2-트리메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복사미드의 합성

실시예 8의 상응하는 조작을 참조하여 반응시켜 백색 고체를 얻었다(630 mg, 56.3% 수율). LC-MS (m/z): 413.3 [M+H]⁺.

S4: (3aS,4S,6S,6aR)-6-(6-클로로-2-(피리딘-2-일)-9H-퓨린-9-일)-N,2,2-트리메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복사미드의 합성

(3aS,4S,6S,6aR)-6-(6-히드록시-2-(피리딘-2-일)-9H-퓨린-9-일)-N,2,2-트리메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복사미드(100 mg, 0.24 mmol), Et₄NCl(81 mg, 0.48 mmol) 및 PhNMe₂(30 mg, 0.24 mmol)를 무수 MeCN(5 mL)에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. POCl₃(0.135 mL, 1.44 mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후 100

에서 15분 동안 반응시켰다. TLC 로 반응 종점을 모니터링하였다. 농축 건조시키고, 물(300 mL)을 첨가하며, EtOAc(200 mLХ3)로 추출하고, 유기상을 합하며, 물 및 포화식염수로 각각 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키며, 흡인 여과하고, 감압 농축하며, 샘플을 혼합하고 칼럼에 통과시켜 정제하여 백색 고체를 얻었다(50 mg, 48.4% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.85 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.04 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). LC-MS (m/z): 431.2 [M+H]⁺.

S5: (3aS,4S,6S,6aR)-6-(6-(벤질아미노)-2-(피리딘-2-일)-9H-퓨린-9-일)-N,2,2-트리메틸테트라히드로푸란[3,4-d][1,3]디옥사졸-4-카르복사미드의 합성

실시예 8의 상응하는 조작을 참조하여 반응시켜 백색 고체를 얻었다(60 mg, 60.9% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 - 8.26 (m, 2H), 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 3H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.61 - 5.41 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). LC-MS(m/z): 502.2 [M+H]⁺.

S6: (2S,3S,4R,5S)-5-(6-(벤질아미노)-2-(피리딘-2-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드(화합물 325)의 합성

실시예 8의 상응하는 조작을 참조하여 반응시켜 백색 고체를 얻었다(34.6 mg, 62.5% 수율). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 - 8.11 (m, 2H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.8, 7.8 Hz, 3H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, 3H), 4.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 2.47 (d, J = 3.9 Hz, 3H). LC-MS (m/z): 462.2 [M+H]⁺.

실시예 26: A3 아데노신 수용체 작용에 의한 세포 내 cAMP 수준에 대한 화합물의 영향 시험

1. 시험 단계

1) cAMP 시험 완충액으로서 1x HBSS with Ca²⁺ and Mg²⁺(14 mL), 1 M HEPES(75 μL), 7.5% (w/v) BSA 안정화제(pH 7.4, 200 μL) 및 20 mM 롤리프람(7.5 μL)을 각각 배치하였다.

2) 화합물 소스 플레이트의 제조

a. 1 mM 저장 용액에서 시작하여 100%(v/v) DMSO로 3배 계열 희석을 수행하여 10회 용량의 NECA를 제조하였다.

b. 1 mM 저장 용액에서 시작하여 100%(v/v) DMSO로 3배 계열 희석을 수행하여 10회 용량의 피험물질을 제조하였다.

c. 100%(v/v) DMSO로 1mM 포스콜린(Forskolin)을 제조하였다.

3) 테스트 플레이트의 제조

a. 측정 전에 ADORA3 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 수확하고, Countess 세포 계수기를 사용하여 세포를 계수하였다. 생존율> 85%인 세포만 다음 측정에 사용하였다.

b. cAMP 분석 완충액으로 세포를 2Х10⁵개 세포/ml로 희석하였다.

c. 384웰 플레이트에서 2000개 세포/웰의 밀도로 세포를 접종하였다.

4) 10 nL/웰의 계열 희석된 화합물 및 10 nL/웰의 1mM 포스콜린을 Echo550을 사용하여 ADORA3 수용체 발현 세포가 있는 각 웰에 옮겼다.

5) 세포 플레이트를 1000 rpm으로 1분 동안 원심분리한 다음 600 rpm으로 2분 동안 교반하였다. 37

에서 플레이트를 배양하였다.

6) 아래 표에 따라 Eu-cAMP 추적자 작업 용액 및 Ulight-anti-cAMP 작업 용액을 준비하였다.

7) 플레이트의 각 웰에 5 μl/웰의 Eu-cAMP 추적자 작업 용액 및 5 μl/웰의 Ulight-anti-cAMP 작업 용액을 넣었다. 플레이트를 1000 rpm으로 1분 동안 원심분리한 다음 600 rpm으로 2분 동안 교반하였다.

8) EnVison 마이크로플레이트 판독기(λex= 320 nm, λem= 615 nm 및 665 nm)를 사용하여 플레이트를 판독하고, 665 nm과 615 nm 방사율의 비율과 화합물 농도의 관계를 플롯하여 곡선을 구축하고 EC50을 계산하였다.

2. 데이터 분석

1) 아래 공식을 사용하여 활성화 백분율을 계산하였다.

% Activation: 활성화 백분율

Ratio_cpd: 테스트 화합물 방사율의 비율

Ratio_{Low Control}: 저방사율의 비율

Ratio_{High Control}: 고방사율의 비율

2) Xlfit를 통해 Hill 방정식을 사용하여 활성화 백분율 및 화합물 농도의 로그를 피팅하여 EC50을 계산하였다.

3. 시험 결과

NECA(CAS: 35920-39-9)는 양성 대조군 약물로 사용되는 비선택적인 A3 아데노신 수용체 작용제이다. 상기 데이터로부터 표에 나열된 화합물이 모두 세포 내 cAMP 수준의 테스트를 통해 매우 높은 A3 아데노신 수용체 작용 활성을 나타냄을 알 수 있다.

실시예 27: FLIPR 시험(칼슘 전류 시험)에 의한 A3 아데노신 수용체에 대한 화합물의 작용 능력의 테스트

1. 시험 단계

1일째: 세포 접종

1) ADORA3 수용체의 경우, 배양된 세포를 세포 접종에 사용함: 배지를 흡인하고, 10 mL DPBS로 세포를 2회 세척하였다. 2 mL의 0.05% EDTA-트립신을 첨가하고, 37

에서 1분 동안 배양하였다. 그 다음 10 mL배지를 첨가하여 소화를 종료하고, 세포 현탁액을 50 mL 원추형 튜브에 옮겼다.

2) 다양한 세포가 담긴 50 mL 원추형 튜브를 300 g에서 5분 동안 원심분리하였다.

3) 세포를 흡인하지 않도록 주의하면서 상층액을 흡인하였다.

4) 세포 펠릿을 6~8 mL 배지에 재현탁시킨 다음, Vi-cell XR 세포 생존율 분석기로 0.5 mL 를 취해 세포를 계수하였다.

5) 세포 현탁액을 배지에서 1Х10⁶개 세포/ mL(20 μl/웰, 20000개의 세포), 세포를 세포 플레이트(384웰 폴리-D-라이신 단백질 코팅 플레이트, Greiner-781946)에 접종하였다.

6) 플레이트를 37℃/5% CO₂ 배양기에 16~20 시간 동안 두었다.

2일째:

1) 2ХFluo-4 DirectTM 염색 염료의 제조

a. 프로베네시드 용액의 제조

1 mL FLIPR 분석 완충액을 77 mg 프로베네시드(Fluo-4 Direct TM 칼슘 측정 키트에 의해 제공됨)에 첨가하여 250 mM 프로베네시드 용액으로 제조하였다. 매일 신선한 것을 사용하였다.

b. 2Х(8μM)Fluo-4 DirectTM 로딩 염료(10 mL 당)

Fluo-4 DirectTM 결정이 들어있는 바이알을 해동한 다음, 바이알에 10 mL의 FLIPR 분석 완충액을 첨가하였다. 그 다음 각 10 mL의 Fluo-4 DirectTM 결정에 0.2 mL의 250 mM 프로브 용액을 첨가하여 최종 측정 농도가 2.5 mM이 되도록 하였다. 이를 볼텍싱하고 빛을 피해 >5분 동안 방치하였다. 매일 2ХFluo-4 DirectTM 염색 염료를 신선하게 조제하였다.

2) 복합 제제

a. 화합물 플레이트의 제조: Echo 액체 처리기를 사용하여 모든 참조 화합물 및 테스트할 화합물에 대해 10포인트 4배 계열 희석을 수행한 다음 900 nL을 화합물 플레이트에 옮겼다.

b. 30 μL의 FLIPR 분석 완충액을 화합물 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 300 g에서 1분 동안 원심분리하였다.

3) FLIPR 분석

a. ADORA3 수용체의 경우: 먼저 배양기에서 세포 플레이트를 꺼냈다. 그 다음 배지를 흡인하고 20μL의 FLIPR 분석 완충액을 첨가하였다. 인큐베이터에서 45분 동안, 실온에서 14분 동안 방치하였다.

b. FLIPRTETRA에서 실험 계획을 실행하기 위해, 10 μL의 FLIPR 분석 완충액을 화합물 플레이트에서 세포 플레이트로 옮긴 다음 형광 신호를 판독하였다. 그 다음 10 μL의 화합물 용액을 화합물 플레이트에서 세포 플레이트로 옮기고 형광 신호를 판독하였다. "최대-최소"를 계산하고, Reader 91에서 허용되는 최대값까지 판독하였다.

c. 작용제의 경우: 활성화%=(RLU-LC)/(HC-LC)×100

여기서, RLU = 최대 허용 신호가 91인 상대 광 단위; HC = 고농도 작용제의 평균 신호; LC = DMSO 웰의 평균 신호.

d. GraphPad Prism 5를 사용하여 데이터를 모델 "로그(작용제)와 반응-가변 기울기"로 피팅하여 EC50 값을 결정하였다.

e. NECA의 최대 활성화를 사용하여 100% 효능을 구축한 다음, 다음 등식을 사용하여 각 화합물의 효능을 계산하였다. 효능(%)=테스트 화합물의 최대 활성화/NECA×100의 최대 활성화.

2. 시험 결과

NECA(CAS: 35920-39-9)는 양성 대조군 약물로 사용되는 비선택적인 A3 아데노신 수용체 작용제이다. 상기 데이터로부터 표에 나열된 화합물이 모두 세포 내 칼슘 전류 수준(FLIPR 시험)의 테스트를 통해 매우 높은 A3 아데노신 수용체 작용 활성을 나타냄을 알 수 있다.

실시예 28: 화합물의 SD 래트 체내 약동학 시험

1. 시험 정보

본 시험의 동물 종속은 SD 래트이고, 각 군에 3마리씩 있으며, 혼합 방식으로 투여하는데, 즉 동일 군의 SD 래트에 여러(1~6)개의 상이한 화합물을 동시에 투여하였다. 약물에 사용된 용매는 5% DMSO + 5% 솔루톨(Solutol) + 90%(0.5% 메틸셀룰로오스 M450)이고, 투여 방식은 위내 투여(IG)이다.

2. 약동학 테스트 결과

상기 SD 래트 약동학적 매개변수로부터 표에 나열된 화합물이 매우 높은 래트 체내 노출량을 가짐을 알 수 있으며, 이러한 우수한 약동학적 매개변수는 식 I의 화합물이 우수한 체내 약효를 가질 수 있음을 나타낸다.

Claims

식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

식 I
상기 식 I에서,
R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 브리지사이클릴, 헤테로브리지사이클릴, 스피로사이클릴 또는 헤테로스피로사이클릴로부터 선택되거나; 또는 R^1a과 R^1b는 함께 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴, 헤테로브리지사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴을 형성하고;
R²는 수소, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₂-C₁₀ 알케닐, C₂-C₁₀ 알키닐, 5-8원 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 축합 고리기, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 브리지사이클릴, 헤테로브리지사이클릴, 스피로사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴로부터 선택되며;
R⁴는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 축합 고리기, C₁-C₁₀ 알킬-아릴, C₁-C₁₀ 알킬-헤테로아릴 및 C₁-C₁₀ 알킬-축합 고리기로부터 선택되고;
R^4a 및 R^4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 아미노 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R^4a와 R^4b는 함께 C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴, 헤테로브리지사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴을 형성하며;
Y는 수소인 식 I의 화합물.
제1항에 있어서,
상기 식 I의 화합물은 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,

식 II
상기 식 II에서,
고리 A는 5-8원 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 축합 고리기이며;
R^1a는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 브리지사이클릴, 헤테로브리지사이클릴, 스피로사이클릴 또는 헤테로스피로사이클릴로부터 선택되거나; 또는 R^1a과 R^1b는 함께 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴, 헤테로브리지사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴을 형성하고;
R⁴는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 축합 고리기, C₁-C₁₀ 알킬-아릴, C₁-C₁₀ 알킬-헤테로아릴 및 C₁-C₁₀ 알킬-축합 고리기로부터 선택되며;
R^4a 및 R^4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 아미노 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R^4a와 R^4b는 함께 C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴, 헤테로브리지사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴을 형성하고;
R⁶은 아미노, 할로겐, 니트로, 히드록실, 아세틸, 시아노, 아미도, 술포닐, 포스포릴 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₂-C₁₀ 알케닐 및 C₂-C₁₀ 알키닐로부터 선택되며, n은 0 내지 9 중 임의의 정수이고;
R^1b 및 Y는 수소인 식 I의 화합물.
제2항에 있어서,
상기 식 II의 화합물은 식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,

식 III
상기 식 III에서,
X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X⁸, X⁹ 및 X¹⁰은 각각 독립적으로 CH 또는 N이며;
R^1a는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 브리지사이클릴, 헤테로브리지사이클릴, 스피로사이클릴 또는 헤테로스피로사이클릴로부터 선택되거나; 또는 R^1a과 R^1b는 함께 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴, 헤테로브리지사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴을 형성하고;
R^4a 및 R^4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 아미노 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R^4a와 R^4b는 함께 C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴, 헤테로브리지사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴을 형성하며;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 아미노, 할로겐, 니트로, 히드록실, 아세틸, 시아노, 아미도, 술포닐, 포스포릴 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₂-C₁₀ 알케닐 및 C₂-C₁₀ 알키닐로부터 선택되고, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 5 중 임의의 정수이고;
R^1b 및 Y는 수소인 식 II의 화합물.
제3항에 있어서,
상기 식 III의 화합물 중의 A 고리는,
및 로부터 선택되고;
X⁶, X⁷, X⁸, X⁹ 및 X¹⁰은 각각 독립적으로 CH 또는 N이며, n은 0 내지 5 중 임의의 정수인 식 III의 화합물.
제3항에 있어서,
상기 식 III의 화합물 중의 B 고리는,

로부터 선택되고;
m은 0 내지 5 중 임의의 정수인 식 III의 화합물.
제3항에 있어서,
상기 식 III의 화합물은 식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,

식 IV
상기 식 IV에서,
R^1a는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 브리지사이클릴, 헤테로브리지사이클릴, 스피로사이클릴 또는 헤테로스피로사이클릴로부터 선택되거나; 또는 R^1a과 R^1b는 함께 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴, 헤테로브리지사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 아미노, 할로겐, 니트로, 히드록실, 아세틸, 시아노, 아미도, 술포닐, 포스포릴 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₂-C₁₀ 알케닐 및 C₂-C₁₀ 알키닐로부터 선택되며, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4 중 임의의 정수이고;
R^1b, R^4a, R^4b 및 Y는 모두 수소인 식 III의 화합물.
제3항에 있어서,
상기 식 III의 화합물은 식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,

식 V
상기 식 V에서,
R^1a는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₁-C₁₀ 아미노알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로사이클로알킬, 브리지사이클릴, 헤테로브리지사이클릴, 스피로사이클릴 또는 헤테로스피로사이클릴로부터 선택되거나; 또는 R^1a과 R^1b는 함께 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴, 헤테로브리지사이클릴 및 헤테로스피로사이클릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 아미노, 할로겐, 니트로, 히드록실, 아세틸, 시아노, 아미도, 술포닐, 포스포릴 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₂-C₁₀ 알케닐 및 C₂-C₁₀ 알키닐로부터 선택되며; m은 0 내지 5 중 임의의 정수이고, n은 0 내지 4 중 임의의 정수이며;
R^1b, R^4a, R^4b 및 Y는 모두 수소인 식 III의 화합물.
제6항에 있어서,
상기 식 IV의 화합물은 식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,

식 VI
상기 식 VI에서,
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 아미노, 할로겐, 니트로, 히드록실, 아세틸, 시아노, 아미도, 술포닐, 포스포릴 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₂-C₁₀ 알케닐 및 C₂-C₁₀ 알키닐로부터 선택되고, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4 중 임의의 정수이며; Y는 수소인 식 IV의 화합물.
제7항에 있어서,
상기 식 V의 화합물은 식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,

식 VII
상기 식 VII에서,
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 아미노, 할로겐, 니트로, 히드록실, 아세틸, 시아노, 아미도, 술포닐, 포스포릴 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, C₂-C₁₀ 알케닐 및 C₂-C₁₀ 알키닐로부터 선택되고, m은 n 내지 5 중 임의의 정수이며, n은 0 내지 4 중 임의의 정수이고; Y는 수소인 식 V의 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 선택적으로 치환된 기는 치환 또는 비치환된 기를 포함하고, 선택적으로 치환된 기의 치환기는 중수소, 할로겐, -CN, =O, =N-OH, ＝N-OR, =N-R, OR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)NHR, -C(O)NR₂, -OC(O)NHR, -OC(O)NR₂, -SR-, -S(O)R, -S(O)₂R, -NHR, -N(R)₂, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)OR, S(O)₂NHR, -S(O)₂N(R)₂, -NHS(O)₂NR₂, -NRS(O)₂NR₂, -NHS(O)₂R, -NRS(O)₂R, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로겐 치환된 C₁-C₈ 알킬, 및 할로겐 치환된 C₁-C₈ 알콕시를 포함하되, 각 R은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로겐 치환된 C₁-C₈ 알킬, 및 할로겐 치환된 C₁-C₈ 알콕시로부터 선택되는 식 I의 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하되,
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-요오도페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메톡시-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N'-메틸-테트라히드로푸란-2-카르보히드라지드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르보히드라지드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-N,3,4-트리히드록시테트라히드로푸란-2-포름아미드;
에틸 (2S,3S,4R,5R)-2-(6-(벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-5-카르보닐카르바메이트;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-요오도벤질아미노)-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-클로로-6-((메틸-d3)-아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(푸란-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(푸란-2-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(6-시아노피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-시아노피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(4-시아노피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-페닐피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(티오펜-2-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(티오펜-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-사이클로프로필피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-3-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-(술폰아미드)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(6-(벤질아미노)-9-((2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-((메틸-d3)-아미노벤질)-테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-2-일)-N-메틸니코틴아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-페녹시피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-(벤질옥시)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-에틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-히드록시피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(6-히드록시피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(1-메틸-1H-피라졸린[3,4-b]피리딘-5-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(피리딘-2-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(6-(메틸아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-5-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(2-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(2-(3-메틸-1H-)피라졸-4-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(6-(메틸아미노)-2-(티아졸-5-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(6-(메틸아미노)-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(2-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(2-(4-메톡시피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-6-((메틸-d3)-아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-D3-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-5-(6-((메틸-d3)-아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-에틸피리딘-3-일)-6-((메틸-d3)-아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((메틸-d3)-아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-5-(6-((메틸-d3)-아미노)-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-5-(6-((메틸-d3)-아미노)-2-(5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-사이클로프로필피리딘-3-일)-6-((메틸-d3)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(에틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-메틸-5-(2-(5-메틸피리딘-3-일)-6-((피리딘-2-일메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-(((4-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(6-(메틸아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(2-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-5-(2-(푸란-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(2-(2-메톡시페닐)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(6-(메틸아미노)-2-(티오펜-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(6-(메틸아미노)-2-(티오펜-2-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(6-(메틸아미노)-2-(4-메틸티오펜-2-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(6-(메틸아미노)-2-(5-메틸티오펜-2-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-5-(2-(푸란-2-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(6-(메틸아미노)-2-(5-페닐티오펜-2-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(6-(메틸아미노)-2-(5-o-톨릴)푸란-2-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(2-(5-(2-메톡시페닐)푸란-2-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(6-(메틸아미노)-2-(5-메틸푸란-2-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(2-클로로티오펜-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(2'-클로로-(2,3'-비티오펜-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-시아노티오펜-2-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디히드록시-5-(6-(메틸아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-((메틸-d3))-5-(6-((메틸-d3)아미노)-2-(티오펜-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(푸란-2-일)-6-((메틸-d3)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N -((메틸-d3))테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-((메틸-d3))-5-(6-((메틸-d3)아미노)-2-(티오펜-2-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-시아노피리딘-3-일)-6-((메틸-d3)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-((메틸-d3))-5-(6-((메틸-d3)아미노)-2-(5-페닐피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(푸란-3-일)-6-((메틸-d3)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N -(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-5-(6-((메틸-d3)아미노)-2-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-5-(6-((메틸-d3)아미노)-2-(5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-((메틸-d3)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-5-(2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-6-((메틸-d3)아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-메틸-5-(6-(메틸아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((3-클로로벤질)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-((3-메톡시벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-(((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-메틸-5-(6-(((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-메틸-5-(6-((3-메틸벤질)아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-페닐-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-(((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
((2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-o-톨릴-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-m-톨릴-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-p-톨릴-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(4-에틸페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(3-메틸피리딘-4-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(6-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-([[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-([[1,1'-비페닐]-4-일)-6-(벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(2-클로로페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(3-클로로페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(4-클로로페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(2-플루오로페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(3-플루오로페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(4-플루오로페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(4-히드록시페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(2-히드록시페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(3-히드록시페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(2-메톡시페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(4-메톡시페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(피리미딘-5-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(2,5-디플루오로페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(3,5-디플루오로페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(3,4-디플루오로페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(2,3-디플루오로페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(4-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(2-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(3-(메틸아미노)페닐)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(푸란-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(티오펜-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-니트로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-(메틸아미노)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(티오펜-2-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-에톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((3-메틸벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-((3-메틸벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-((3-메틸벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(p-톨릴메탄아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(m-톨릴메탄아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(4-플루오로벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(4-클로로벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((5-브로모피리딘-2-일)메틸아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((5-클로로피리딘-2-일)메틸아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((5-메틸피리딘-2-일)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((1H-테트라졸-5-일)메틸아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((1H-1, 2,3-트리아졸-4-일)메틸아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2-클로로-5-메틸벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2-클로로-5-메틸벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-2-(5-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((4-클로로피리딘-2-일)메틸아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((4-클로로피리딘-2-일)메틸아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((4-클로로피리딘-2-일)메틸아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((4-클로로피리딘-2-일)메틸아미노)-2-(5-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-메틸-5-(6-((4-메틸피리딘-2-일)메틸아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-클로로벤질아미노)-2-(5-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-메톡시벤질아미노)-2-(5-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-메틸-5-(6-((4-메틸피리딘-2-일)메틸아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2-플루오로-5-메틸벤질아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2-플루오로-5-메틸벤질아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2-플루오로-5-메틸벤질아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2-플루오로-5-메틸벤질아미노)-2-(5-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(메톡시아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((2-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(사이클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((((1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(((1H-이미다졸-4-일)메틸)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(((1H-피롤-3-일)메틸)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(((1H-피롤-2-일)메틸)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-D3-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((3-클로로벤질)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((3-플루오로벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((3-브로모벤질)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((3-요오도벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((3-메톡시벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((((4-클로로피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((((4-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(((4-브로모피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-5-(6-((3-클로로벤질)아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(6-((3-메톡시벤질)아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((3-메톡시벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((3-시아노벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((3-클로로-5-메틸벤질)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((3-에틸벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((3,5-디메틸벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((2-플루오로-5-메틸벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((2-플루오로-5-메틸벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(((6-클로로피리딘-2-일)메틸)아미노)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((3-클로로벤질)아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(6-((3-메톡시벤질)아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(((6-클로로피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(5-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((3,5-디메틸벤질)아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(페닐에틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(피리딘-2-메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(피리딘-4-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-클로로벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(3-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-브로모벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(3,5-디클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-클로로-5-플루오로벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(2,5-디클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(3,5-디플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(5-클로로-2-플루오로벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2-클로로-5-플루오로벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((((6-클로로피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((3-브로모벤질)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((3-클로로벤질)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((3-요오도벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((((R)-1-페닐에틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((((S)-1-페닐에틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((티아졸-4-일메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((티오펜-2-일메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((티오펜-3-일메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((푸란-2-일메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((옥사졸-4-일메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((푸란-3-일메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((티아졸-2-일메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(3-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-클로로벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-브로모벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(3-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(3-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(4-브로모벤질아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(4-요오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((6-메틸피리딘-2-일)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((6-브로모피리딘-2-일)메틸아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((6-클로로피리딘-2-일)메틸아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-에틸-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-에틸-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-이소프로필-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-이소프로필-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-이소프로필-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(벤질아미노)-2-이소프로필-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-메틸벤질아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-에틸피리딘-3-일)-6-((3-메틸벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-((3-메틸벤질아미노)-2-(5-에틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-(3-메틸벤질아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸-테트라히드로푸란-2-포름아미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(사이클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((2-메톡시에틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-(((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-(((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-메틸-5-(2-(피리딘-3-일)-6-(((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(((4-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-메틸-5-(6-(((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-5-(6-((3,5-디메틸벤질)아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-5-(6-((3,5-디메틸벤질)아미노)-2-(5-메톡시피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-5-(6-((3,5-디메틸벤질)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-(2-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-((3-메틸벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-5-(2-(5-에톡시피리딘-3-일)-6-((3-메틸벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-(2-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-((3-메틸벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-D3-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-5-(2-(5-에톡시피리딘-3-일)-6-((3-메틸벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-N-메틸-5-(6-((피리딘-2-일메틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-5-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-((피리딘-2-일메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((피리딘-2-일메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-(2-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-((피리딘-2-일메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-5-(6-((((6-클로로피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-N-메틸-5-(2-(피리딘-3-일)-6-((((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-5-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-((((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-(2-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-((((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-(2-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-((((4-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-벤질-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-에톡시피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메톡시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-메톡시-5-(6-(메틸아미노)-2-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-N-메톡시-5-(6-(메틸아미노)-2-(5-페녹시피리딘-3-일)-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메톡시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-(벤질옥시)피리딘-3-일)-6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N -메톡시테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-(사이클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((3-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d3)-테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5R)-5-(2-(5-클로로피리딘-3-일)-6-((3,4-디플루오로벤질)아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(2S,3S,4R,5S)-5-(6-(벤질아미노)-2-(피리딘-2-일)-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드인 식 I의 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지물, 대사산물 또는 프로드러그.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 제12항에 따른 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지물, 대사산물 또는 프로드러그, 및 선택적인 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
A3 아데노신 수용체 작용제의 제조에서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 제12항에 따른 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지물, 대사산물 또는 프로드러그, 또는 제13항에 따른 약학적 조성물의 응용.
A3 아데노신 수용체에 의해 매개되거나 A3 아데노신 수용체와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 제12항에 따른 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 표지물, 대사산물 또는 프로드러그, 또는 제13항에 따른 약학적 조성물의 응용.