WO2020175953A1 - 아데노신 수용체 길항제로서 신규 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 아데노신 수용체에 길항 활성을 나타내는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 아데노신 수용체 길항 활성을 나타내어 면역항암(immuno-oncology)의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

명세서

발명의명칭:아데노신수용체길항제로서신규화합물및이를 포함하는약학조성물

기술분야

[1] 본출원은 2019년 02월 28일자한국특허출원제 10-2019-0024151호에기초한 우선권의이익을주장하며,해당한국특허출원의문헌에개시된모든내용은 본명세서의일부로서포함한다.

[2] 본발명은아데노신수용체에길항활성을갖는신규화합물또는이의

약학적으로허용가능한염및이를유효성분으로포함하는약학조성물에관한 것이다.

[3]

배경기술

[4] 아데노신 (adenosine)은특정세포표면수용체와의상호작용을통해다양한 생리기능을조절하는심혈관계및신경계에서의다양한생리활성의

조절제이다.또한아데노신은종양미세환경내에서높은수준으로생산되는 면역억제대사산물로저산소증,높은세포회전율및 CD39와 CD73의발현은 아데노신생산에매우중요한요소이다.

[5] 특히종양미세환경은암진행과전이에영향을주는면역기능들의중요한 조절자들중하나이다.종양미세환경에서아데노신의높은농도는항종양 세포독성림프구의반응들을억제한다. T세포들은그들의작용을억제하고 면역에의한종양들의제거를차단하는억제아데노신 A2A수용체 (A2AR)를 발현한다.

[6] 세포내에서아데노신 3인산 (쇼 의분해에의해생성되는아데노신은다양한 기전을통해종양의생존을촉진한다.아데노신은각기다른세포막에서특정한 퓨린수용체 (purinergic receptors)와결합을통하여많은생리적기능을조절한다. 아데노신은신경조절자로수면을촉진하고각성을억제한다.또한혈관을 확장시켜혈류를향상시키는역할을한다.부정맥치료제로개선되지않는 상실성빈맥에사용된다.추가로,고형종양 (solid tumors)에축적되어종양의 증식과혈관신생 (angiogenesis)을족진하며,한편으로는면역시스템에대한 저항성을종양에부여하는면역계의종양회피를매개하는중요한역할을한다.

[7] 아데노신작용은 G단백질과커플링된수용체계열에속하는상이한막특이적 수용체와의상호작용에의해매개된다.아데노신수용체 (adenosine receptors)는 A1, A2A, A2B및 A3의네가지종류가있으며 ,각수용체는각각특이적인 작용을한다.그중에서 A1및 A3수용체는억제 G단백질에결합함으로써 아데닐레이트사이클라제 (Adenylyl cyclase)를억제하여세포 cAMP(3',5'-cyclic AMP)수준을감소시키는반면, A2A및 A2B수용체는활성 G단백질에 결합함으로써아데닐레이트사이클라제를활성화시켜세포 cAMP수준을 증가시킨다. A1, A2A수용체는심장에서심근산소소비및관상동맥혈류를 조절하는역할을하고,뇌에서신경전달물질의분비를조절하는역할을 담당한다. A2A수용체는염증작용을하고, A2B와 A3수용체는주로염증과 면역반응에관여한다.

[8] 세포표면의이들네가지아데노신수용체들각각은다양한종양세포에서 상향조절 (upregulated)되는것으로알려졌다.아데노신수용체는염증세포와 암세포에서는과발현 (overexpression)되나,정상세포에서는저발현 (low expression)된다. A2A수용체들을촉진시키면아데노신이면역계에서

T-세포들의증식을억제하고암세포파괴력을감소시키게된다.따라서 A2A 수용체들을억제하면종양세포들의미세환경내에서 T-세포들의항암반응을 활성화시킬수있게된다.아데노신수용체는심혈관및중추신경계의많은 생리적과정에서필수적인역할을하며항염증및면역억제반응을조절한다. 결과적으로,이와같은아데노신수용체군은심혈관계,신경퇴행성질환,자가 면역질환및암에대한약물표적으로서탁월한관심을받고있다.특히,암또는 염증관련질환의 예방또는치료용으로적합한 A2A길항제로서신규화합물 개발에대한관심이커지고있다.

[9] [선행기술문헌]

[1이 [특허문헌]

[11] (특허문헌 1)국제공개특허 WO 2009/156737, "TRIAZOLO [4, 5-D]

PYRAMID· DERIVATIVES AND THEIR USE AS PURINE RECEPTOR ANTAGONISTS"

[12] (특허문헌 2)국제공개특허 WO 2017/112917, "Methods of treating cancer"

[13]

발명의상세한설명

기술적과제

[14] 이에본발명자들은상기문제점을해결하기위해다각적으로연구를수행한 결과,인간아데노신 A2A수용체에대한길항활성을갖는신규화합물이암 또는염증성질환의 예방또는치료효과를갖는다는것을확인하였다.

[15] 따라서,본발명의목적은아데노신수용체길항제로서신규화합물을

제공하는것이다.

[16] 또한,본발명의다른목적은상기신규화합물을포함하는약학조성물을 제공하는것이다.

[17]

과제해결수단

[18] 상기목적을달성하기위해,본발명은하기화학식 1로표시되는화합물또는 이의약학적으로허용가능한염을제공한다: 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

＜화학식 1 ñ

»

상기화학식 1에서,

X_!, ¾및 ¾는각각독립적으로 1°또는 N이고,상기 11°은 또는할로겐이며 ; 쇼는 ¾할로겐, , 〔 ¾ 0 , 8^, 8(=0)^', (：(=0뻬요²,뼤 요², 묘 ², ⁽1¾², 요², (:(=0)11²,■3(=0)„具²,뻬 요², ⁽그_3-20

사이클로알킬, 0_2-30헤테로사이클로알킬, 0₆₄₂아릴또는 0₂₄₄헤테로아릴이고, 상기쇼가복수개인경우이들은서로동일하거나상이하고,상기 111은 0내지 3의 정수이며;

쇼가복수개인경우 2개의 인접하는치환기는임의로결합되어융합된고리를 형성할수있고;

[25] 8는 0_6-12아릴또는 0_2-14헤테로아릴이며 ;

[26] 상기 II은각각독립적으로 (：!¾이고, II은 0내지 3의정수이고;

[27] 상기 및 는각각독립적으로 ¾할로겐, 다 _₆알킬, 0_2-6알케닐, 0 3_-20사이클로알킬, 0_2-20헤테로사이클로알킬, ⁽그_6-12아릴또는 0₂₄₄

헤테로아릴이며 ;

여기서,상기사이클로알킬,헤테로사이클로알킬,아릴및헤테로아릴은각각 독립적으로 ¾할로겐, _₆알킬, _₆알콕시, _₆알킬설포닐아미노, (¾ , 0 0_2-20헤테로사이클로알킬로이루어진군으로부터선택되는하나이상의 치환기로치환될수있고;

]] ]]]

[2 2229031

2 222 31948]1 상기헤테로아릴또는헤테로사이클로알킬은각각독립적으로 0및 8로 이루어진군에서선택된 1내지 3개의헤테로원자를포함한다.

또는 인화합물일수있다.

■ 상기헤테로사이클로알킬은 0_2-30헤테로사이클로알킬이며 ,헤테로원자로서 1개또는 2개의 N원자를포함하고,적어도하나의 011치환기로치환될수있다.

[32] 상기：8가아릴일경우 F, CN및 011¹로이루어진군에서 적어도하나의

치환기로치환될수있다.

[33] 상기헤테로아릴은 0₂₄₄헤테로아릴이며 , 0및 8로이루어진군에서선택된 1내지 2개의 헤테로원자를포함할수있다.

[34] 상기 6는 '네 ,、예 .、에

2020/175953 1»（：1^1{2020/002875 이루어진군에서선택되는것일

수있다.

[35] 본발명은또한,상기화합물또는이의 약학적으로허용가능한염을

유효성분으로포함하는약학조성물을제공한다.

[36] 상기 약학조성물은암또는염증성 질환의 예방또는치료용약학조성물일수 있다.

[37] 상기 암은폐암,위암,고환암,방광암,유방암,자궁/자궁경부암,난소암,

전립선암,식도암,위장암,췌장암,결장직장암,결장암,신장암,두경부암,생식 세포암,뼈암,간암,갑상선암,피부암,중추신경계의신생물,림프종,백혈병 , 골수종,육종및바이러스관련암으로구성된군에서선택되는것일수있다.

[38] 상기 염증성 질환은류마티스관절염,다발성경화증,크론스병,궤양성 결장염, 이식대숙주병,전신홍반루프스,독성쇼크증후군,골관절염 및인슐린의존성 당뇨로구성된군에서선택되는것일수있다.

[39]

발명의효과

[4이 본발명의신규화합물은아데노신수용체에 대한길항활성에의해다양한암 또는염증성질환의치료,예방또는억제에유용하며,특히,면역

종양 ( 1111111110-011001(¾₎0의 예방또는치료용약물개발에 적합하다.

[41]

발명의실시를위한최선의형태

[42] 이하,본발명에 대한이해를돕기위하여본발명을더욱상세하게설명한다.

[43] 본명세서 및청구범위에서사용된용어나단어는통상적이거나사전적인

의미로한정해서해석되어서는아니되며,발명자는그자신의 발명을가장 최선의 방법으로설명하기 위해용어의 개념을적절하게정의할수있다는 원칙에 입각하여본발명의기술적사상에부합하는의미와개념으로

해석되어야만한다.

[44] 본원에서사용된용어’할로겐’은다른언급이 없으면,불소,염소,브롬또는 요오드를의미한다

[45] 본원에서사용된용어’알킬’이란,선형또는분지형의포화된 내지 (:₇의

탄화수소라디칼사슬을의미한다.구체적인예로는메틸,에틸, ₁₁-프로필, 아이소프로필, 11부틸,아이소부틸, 부틸, 11펜틸,아이소펜틸및핵실등을들 수있으나,이에 한정되지는않는다.

[46] 본명세서에사용되는용어’사이클로알킬’은다른언급이 없으면치환또는 비치환될수있는환상알킬을의미하며,예를들면모노-또는

바이사이클로지방족을의미할수있다.예를들어,사이클로프로필,

사이클로부틸,사이클로펜틸,사이클로핵실,사이클로핵세닐,사이클로헵틸, 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875 사이클로헵테닐,사이클로옥틸,사이클로옥테닐, 2, 5 -사이클로핵사디에닐, 바이사이클로 [2.2.2]옥틸,아다만트- 1 -일,데카하이드로나프틸,

옥소사이클로핵실,다이옥소사이클로핵실,싸이오사이클로핵실,

2 -옥소비사이클로 [2.2.1]헵트 -1 -일,또는이들의가능한모든이성질체들을 제한없이포함할수있다.

[47] 본원에서사용된용어’아릴’은나프틸,페난트레닐등과같은융합된기뿐만 아니라페닐,치환된페닐등과같은모노사이클릭또는바이사이클릭방향족 고리를포함한다.상기아릴기는선택적으로하나이상의치환기,즉할로겐, 알킬,알콕시,하이드록시,카르복시,카바모일,알킬옥시카보닐,니트로, 트라이플루오르메틸,아미노,사이클로알킬,시아노,알킬 8(0)11知은 1,2또는 3임)또는싸이올로치환될수있으나이에제한되는것은아니다.

[48] 본명세서에사용되는용어벽테로사이클로알킬’은다른언급이없으면 0,N 및 8중에서선택된 1개이상의헤테로원자를함유하는모노사이클릭또는 바이사이클릭이상의환상알킬을나타낸다.모노헤테로사이클로알킬의 예로는피페리딘일,모폴린일,싸이아모폴린일,피롤리딘일,이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일,피페라진일및이와유사한그룹을들수있으나이들로 제한되는것은아니다.또한,상기헤테로사이클로알킬이바이사이클릭형태일 경우,적어도하나의방향족화합물을포함할수도있다.

[49] 본원에서사용된용어벽테로아릴’은“다른언급이없으면 0, N및 3중에서 선택된 1개이상,예를들어 1개내지 4개의헤테로원자를함유하는

모노사이클릭또는바이사이클릭이상의방향족그룹을의미한다.

헤테로아릴의 예로는퓨릴,싸이엔일,싸이아졸릴,피라졸릴,아이소싸이아졸릴, 옥사졸릴,아이소옥사졸일,피롤릴,트라이아졸릴,테트라졸릴,이미다졸릴,

1.3.5 -옥사다이아졸릴, 1,2, 4 -옥사다이아졸릴, 1,2, 3 -옥사다이아졸릴,

1.3.5 -싸이아다이아졸릴, 1,2, 3 -싸이아다이아졸릴, 1,2, 4 -싸이아다이아졸릴, 피리딜,피리미딜,피라진일,피리다진일, 1,2, 4 -트라이아진일,

1,2, 3 -트라이아진일, 1,3, 5 -트라이아진일,신놀린일,프테리딘일,퓨린일,

6,7-다이하이드로-511-[1]피리딘일,또는이환으로써

5, 6, 7, 8 -테트라하이드로-퀴놀린- 3 -일,벤조옥사졸릴,벤조싸이아졸릴,

벤조 [비싸이오펜일,벤즈아이소싸이아졸릴,벤즈아이소옥사졸일,

벤즈이미다졸릴,싸이아나프텐일 ,아이소싸이아나프텐일 ,벤조퓨란일 , 아이소벤조퓨란일,아이소인돌릴,인돌릴,인돌리진일,인다졸릴,아이소퀴놀릴, 퀴놀릴,프탈라진일,퀸옥살린일,퀴나졸린일,피라졸로 [3, 4七]피리딘일,또는 벤즈옥사진일및이와유사한그룹을들수있으나이들로제한되는것은 아니다.본명세서에서용어 "내지”를이용하여표시된수치범위는용어 "내지” 전과후에기재되는수치를각각하한및상한으로서포함하는범위를말한다.

[5이

[51] 신규화합물 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

[52] 본발명은아데노신수용체,특히,쇼2쇼수용체에 대하여 길항활성을갖는신규 화합물에 관한것이다.

[53] 본발명은쇼2쇼수용체에 대하여길항활성을갖는신규화합물로서,하기

화학식 1로표시되는화합물또는이의 약학적으로허용가능한염에관한 것이다:

[54] <화학식 1>

[55]

[56] 상기화학식 1에서,

[57] X_!, ¾및 ¾는각각독립적으로 1°또는 N이고,상기 11°은 또는할로겐이며 ;

[58] 쇼는 ¾할로겐, , 〔 ¾ 0 , 8^, 8(=0)^', (：(=0)· ,뼤 요², 요 ², 1에요², 요², (:(=0)11²,■^(=0)„具²,뻬 (그_3-20

사이클로알킬, 0_2-30헤테로사이클로알킬, ⁽그_6-12아릴또는 0₂₄₄헤테로아릴이고, 상기쇼가복수개인경우이들은서로동일하거나상이하고,상기 111은 0내지 3의 정수이며;

[59] 쇼가복수개인경우 2개의 인접하는치환기는임의로결합되어융합된고리를 형성할수있고;

[6이 8는 0₆₄₂아릴또는 0₂₄₄헤테로아릴이며 ;

[61] 상기 II은각각독립적으로 (：!¾이고, II은 0내지 3의정수이고;

[62] 상기 및 는각각독립적으로 ¾할로겐, 다 0^₆알킬, 0_2-6알케닐, 0 3-20사이클로알킬, 0_2-20헤테로사이클로알킬, ⁽그_6-12아릴또는 0₂₄₄

헤테로아릴이며 ;

[63] 여기서,상기사이클로알킬,헤테로사이클로알킬,아릴및헤테로아릴은각각 독립적으로 ¾할로겐,

_₆알킬, _₆알콕시, _₆알킬설포닐아미노, (¾ 此 0^₃및 0_2-20헤테로사이클로알킬로이루어진군으로부터선택되는하나 이상의치환기로치환될수있고;

[64] 상기헤테로아릴또는헤테로사이클로알킬은각각독립적으로 0및 8로 이루어진군에서선택된 1내지 3개의헤테로원자를포함한다.

[65]

[66] 여기서,상기화학식 1의화합물의 "약학적으로허용가능한염”은당해기술 분야에서통상적인방법에 의해제조될수있는것으로,예를들면염산,브롬산, 황산,황산수소나트륨,인산,질산,탄산등과같은무기산과의 염 ;개미산,초산, 프로피온산,옥살산,숙신산,벤조산,시트르산,말레인산,말론산,타르타르산, 글루콘산,락트산,게스티스산,푸마르산,락토비온산,살리실릭산,또는 아세틸살리실릭산 (아스피린)과같은유기산과의 염 ;글리신,알라닌,바닐린, 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875 아이소루신,세린,시스테인,시스틴,아스파트산,글루타민,리진,아르기닌, 타이로신,프롤린등과같은아미노산과의 염 ;메탄설폰산,에탄설폰산, 벤젠설폰산,톨루엔설폰산등과같은설폰산과의 염 ;나트륨,칼륨등의 알칼리금속과의 반응에의한금속염 ;또는암모늄이온과의 염 ;등을포함할수 있다.

[67] （=0）NR¹R², 0 , 0（11 인화합물또는이의

약학적으로허용가능한염이다.

[68] 상기헤테로사이클로알킬은 0_2-30헤테로사이클로알킬이며 ,헤테로원자로서 1개또는 2개의 N원자를포함할수있다.

[69] 상기：8가아릴일경우 F, CN및 011¹로이루어진군에서 적어도하나의

치환기로치환될수있다.

이 상기헤테로아릴은 0₂₄₄헤테로아릴이며 , 0및 8로이루어진군에서선택된 1내지 2개의 헤테로원자를포함할수있다.

1]

선택되는것일수있다.

2]

3] 본발명에 있어서,상기또는이의 약학적으로허용가능한염은하기 1）내지 95）의 화합물로이루어진군으로부터선택되는것일수있다:

4] 1） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

5] 2） N,N -다이메틸- 3-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）아닐린;

6] 3） 6-（3-（메틸싸이오）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린 ;

7] 4） 6-（3-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

8] 5） 6-（3 -시아노페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

9] 6） 6-（此메틸- 3 -벤즈아미도）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[8이 7） 6-（3-（메틸설포닐）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[81] 8） 6-（6 -메톡시피리딘- 2 -일）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[82] 9） 6-（3 -메톡시벤질）-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）-911 -퓨린 ;

[83] 10） 6-（2 -플루오로- 3 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[84] 11） 6-（3,5 -다이메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）-911 -퓨린 ;

[85] 12） 6-（3 -아이소프로폭시- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[86] 13） 6-（3 -메톡시- 5-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[87] 14） 6-（3 -메톡시- 5 -시아노페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린; 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

[88] 15） 3 -메톡시-N,N -다이메틸- 5-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）아닐린;

[89] 16） 6-（3 -클로로- 5-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[9이 17） 6-（3 -시아노- 5-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[91] 18）

6-（3 -아이소프로폭시- 5-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린

[92] 19）

6-（3-（사이클로펜틸옥시）-5-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911- 뉴린;

[93] 20） 6-（3 -메톡시- 5 -메틸페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[94] 21） 6-（3 -메톡시- 5-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）페닐）메탄술폰아미드;

[95] 22） 6-（3 -메틸- 5-（피롤리딘- 1 -일설포닐）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란 2 -일）- 911 -퓨린;

[96] 23） 6-（2, 6 -다이메톡시피리딘- 4 -일）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[97] 24） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸싸이오펜- 2 -일）- 911 -퓨린;

[98] 25） 6-（3-（메틸싸이오）페닐）- 2-（5 -메틸싸이오펜- 2 -일）- 911 -퓨린;

[99] 26） 6-（3, 5 -다이메톡시페닐）- 2-（5 -메틸싸이오펜- 2 -일）- 911 -퓨린;

[100] 27） 6-（3-（2 -메톡시에톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[101] 28）（¾-6-（3-（（테트라퓨란 -3 -일）옥시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[102] 29） 6-（3-（（1 -메틸피페리딘- 3 -일）옥시）페닐）-² -（5 -메틸퓨란-²-일）- 911 -퓨린;

[103] 30） 6-（3-（사이클로펜틸옥시）- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[104] 31） 6-（3-（사이클로펜틸옥시）- 5 -메틸페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[105] 32）

（11）-6-（3 -메톡시- 5-（（테트라하이드로퓨란 -3 -일）옥시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 9 모 -퓨린;

[106] 33）

（¾-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 6-（3-（（테트라하이드로퓨란 -3 -일）옥시）- 5-（트리플루오로 메톡시）페닐）- 911 -퓨린;

[107] 34）

（11）-6-（3 -메틸- 5-（（테트라하이드로퓨란 -3 -일）옥시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 9또 뉴린;

[108] 35）（¾-6-（3-（（테트라퓨란 -3 -일）옥시）페닐）- 2-（5 -메틸싸이오펜- 2 -일）- 911 -퓨린;

[109] 36）此（2 -메톡시에틸）-此메틸- 3-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）아닐린;

[110] 37） 6-（3-（3 -메톡시피롤리딘 - 1 -일）페닐）-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）-911 -퓨린 ;

[111] 38） 6-（3-（4 -메톡시피페리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[112] 39） 6-（3-（4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린 ;

[113] 40） 6-（3 -메톡시- 5-（피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[114] 41） 6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[115] 42） 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

（11）-6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[116] 43）

）-6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[117] 44）

）-6-（3-（3 -에톡시피롤리딘 - 1 -일）- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）-911 -퓨린 ;

[118] 45）

）-6-（3-（3 -아이소프로폭시피롤리딘- 1 -일）- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 9 모 -퓨린;

[119] 46）

（¾-6-（3-（3 -플루오로피롤리딘- 1 -일）- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[12이 47）

）-6-（3-（3 -플루오로피롤리딘- 1 -일）- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[121] 48）

6-（3-（3,3 -다이플루오로피롤리딘- 1 -일）- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨 린;

[122] 49） 6-（3 -메톡시- 5-（3 -메틸피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[123] 50）

6-（3-（3,3 -다이메틸피롤리딘- 1 -일）- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[124] 51） 6-（3 -메톡시 - 5 -피페리딘- 1 -일페닐）-² -（5 -메틸퓨란-²-일）- 911 -퓨린;

[125] 52） 6-（3 -메톡시 -5-（3 -메톡시피페리딘- 1 -일）페닐）-² -（5 -메틸퓨란-²-일）- 911 -퓨린;

[126] 53） 6-（3 -메톡시 -5-（4 -메톡시피페리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[127] 54）

6-（3-（4 -플루오로피페리딘- 1 -일）- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[128] 55）

6-（3 -메톡시 -5-（3-（트라이플루오로메틸）피페리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일） -9모 -퓨린;

[129] 56） 6-（3-（아이소인돌린 -2 -일）-5 -메톡시페닐）-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）-911 -퓨린 ;

[13이 57）

1-（3 -메톡시- 5-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）페닐）- 1,2, 3, 4 -테트라하이드로 퀴놀린;

[131] 58）

6-（3 -메톡시- 5-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 5, 6, 7 ,8 -테트라하이드로- 1,6 -나프티리딘;

[132] 59）

此（3 -메톡시- 5-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）페닐）테트라하이드로 -211-피란 -4 -아민;

[133] 60） 6-（3-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）- 5 -메틸페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[134] 61） 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

6-（2 -플루오로- 3-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）- 5 -메틸페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911- 퓨린;

[135] 62）

6-（3-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）- 5-（트리플루오로메틸）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 9 모 -퓨린;

[136] 63）

6-（3 -아이소프로필- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린

[137] 64）

6-（3-（3 -메톡시피롤리딘 - 1 -일）- 5-（트리플루오로메톡시）페닐）-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일） -9모 -퓨린;

[138] 65）

6-（3 -아이소프로폭시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨 린;

[139] 66） 6-（7-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）- 2, 3 -다이하이드로벤조퓨란- 5 -일）-

2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

[140] 67）此3-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）페닐아세트아미드;

[141] 68）此3-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）페닐아크릴아미드;

[142] 69） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（3, 5 -다이메틸-내-피라졸- 1 -일）- 911 -퓨린;

[143] 70） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（3 -플루오로페닐）- 911 -퓨린;

[144] 71） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（3 -시아노페닐）- 911 -퓨린;

[145] 72） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（4 -플루오로페닐）- 911 -퓨린;

[146] 73） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（4 -하이드록시페닐）- 911 -퓨린;

[147] 74） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（4 -메톡시페닐）- 911 -퓨린;

[148] 75） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（伊톨릴）- 911 -퓨린;

[149] 76） 6-（3, 5 -다이메톡시페닐）- 2-（5 -에틸싸이오펜- 2 -일）- 911 -퓨린;

[15이 77） 5-（6-（3, 5 -다이메톡시페닐）- 911 -퓨린- 2 -일）싸이오펜- 2 -카보니트릴;

[151] 78） 6-（3, 5 -다이메톡시페닐）- 2 -페닐- 911 -퓨린;

[152] 79） 6-（3, 5 -다이메톡시페닐）- 2-（3 -플루오로페닐）- 911 -퓨린;

[153] 80）

6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（3, 5 -다이메틸- 111-피라졸- 1 -일）- 9 15-뉴린;

[154] 81） 6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2 -페닐- 911 -퓨린;

[155] 82） 6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（111-톨릴）- 911 -퓨린;

[156] 83） 3-（6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 911 -퓨린- 2 -일）벤조니트릴;

[157] 84）

3-（6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 911 -퓨린- 2 -일）- 2 -메틸벤조니트릴 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

[158] 85） 4-（6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 911 -퓨린- 2 -일）페놀;

[159] 86） 6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（4 -메톡시페닐）- 911 -퓨린;

[160] 87） 6-（3-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）- 5 -메틸페닐）- 2 -페닐- 911 -퓨린;

[161] 88） 4-（3 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- -피롤로 [2, 3-（1]피리미딘;

[162] 89）

4-（3-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- -피롤로 [2, 3-（1]피리미딘;

[163] 90） 4-（6 -메톡시피리딘- 2 -일）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- -피롤로 [2, 3-（1]피리미딘;

[164] 91） 4-（3, 5 -다이메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- -피롤로 [2, 3-（1]피리미딘;

[165] 92）

4-（3-（此（2 -메톡시에틸）-此메틸）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 7또피롤로 [2, 3-（1]피리 미딘;

[166] 93）

4-（3 -메톡시페닐）- 2-（3, 5 -다이메틸-내-피라졸- 1 -일）- 711-피롤로 [2, 3-（1]피리미딘;

[167] 94） 4-（3, 5 -다이메톡시）- 2-（5 -메틸싸이오펜- 2 -일）- -피롤로 [2, 3-（1]피리미딘;및

[168] 95）

（¾-4-（3-（（테트라하이드로퓨란 -3 -일）옥시）페닐）- 2-（5 -메틸싸이오펜- 2 -일）- -피 롤로 [2,3<1]피리미딘.

[169]

[17이 약학조성물

[171] 본발명은또한상기화학식 1로표시되는화합물또는이의약학적으로허용 가능한염을유효성분으로포함하는약학조성물에관한것으로,아데노신 수용체,특히,쇼2쇼수용체에대한길항활성을나타내어암세포의면역인식및 파괴를증가시키는데사용하기위한것이며,암의 예방및/또는치료,염증성 질환의 예방및/또는치료용으로적합하다.

[172] 이때상기암은폐암,위암,고환암,방광암,유방암,자궁/자궁경부암,난소암, 전립선암,식도암,위장암,췌장암,결장직장암,결장암,신장암,두경부암,생식 세포암,뼈암,간암,갑상선암,피부암,중추신경계의신생물,림프종,백혈병, 골수종,육종및바이러스관련암으로이루어진군에서선택되는 1종이상일수 있다.또한,상기암은전이성암,불응성암,또는재발성암일수있다.

[173] 또한,상기염증성질환은류마티스관절염,다발성경화증,크론스병,궤양성 결장염,이식대숙주병,전신홍반루프스,독성쇼크증후군,골관절염및인슐린 의존성당뇨로이루어진군에서선택되는 1종이상일수있다.

[174] 또한,본발명의약학조성물은단독으로또는 1종이상의추가의치료제와

함께투여될수있다. "함께투여’’또는 "조합치료’’는본발명의약학조성물및 1종이상의추가의치료제가치료될포유동물에게동시에투여되는것을 의미한다.함께투여되는경우,이러한성분들은동일한시간에또는상이한 시점에서임의의순서로순차적으로투여될수있다.따라서 ,각성분은별도로 투여될수있으나,목적하는치료효과를제공하도록충분히근접한시간으로 투여될수있다.

[175] 예컨대,본발명의약학조성물과함께투여될수있는치료제로는,면역

체계를자극하는치료제 ,예를들어 , PD- 1 (Programmed cell death protein 1) 길항제 , PD-L 1 (programmed death-ligand 1)길항제 , CTLA-4(cytotoxic T-cell antigen-4)길항제 , LAG-3(Lymphocyte-activation gene 3)길항제 ,

GITR(Glucocorticoid-induced TNF receptor)길항제,및/또는항- CD39항체, 항- CD73항체,항 -A2AR항체를투여하는것을포함한다.또한,세포신호전달 억제제 (cell signal transduction inhibitors),유사분열저해제 (mitosis inhibitors), 알킬화제 (alkylating agents),대사길항제 (antimetabolites),항생제 (antibiotics), 성장인자저해제 (growth factor inhibitors),세포주기저해제 (cell cycle inhibitors), 토포이소머라아제저해제 (topoisomerase inhibitors),면역조절제

(immunoregulatory agent),생물학적반응조절제 (biological reaction modifiers), 항호르몬제 (antihormonal agents),항안드로겐제 (antiandrogen),세포

분화/증식/생존저해제 (cell differentiation/proliferation/survival inhibitors), 세포자살저해제 (apoptosis inhibitors),염증저해제 (inflammation inhibitors)및 P-당단백저해제 (P-glycoprotein inhibitors)로이루어진군으로부터선택될수 있다.

[176] 또한,본발명에따른화합물의인체에대한투여용량은환자의나이,몸무게, 성별,투여형태,건강상태및질환정도에따라달라질수있는데,일반적으로 몸무게가 70kg인성인환자를기준으로할때 0.01~l,000 mg/일이바람직하며 , 의사또는약사의판단에따라일정시간간격으로 1일 1회내지수회로분할 투여할수있다.

[177] 또한,본발명의약학조성물은상기화학식 1로표시되는화합물또는이의 약학적으로허용가능한염을유효성분으로함유하고,여기에통상의무독성 약제학적으로허용가능한담체,보강제및부형제등을첨가하여약제학적 분야에서통상적인제제,예를들면정제,캅셀제,트로키제,액제,현탁제등의 경구투여용제제또는비경구투여용제제로제제화할수있다.

[178] 본발명의약제조성물에사용될수있는부형제로는감미제 ,결합제 ,용해제 , 용해보조제 ,습윤제 ,유화제 ,등장화제 ,흡착제 ,붕해제 ,산화방지제 ,방부제 , 활탁제,충진제,방향제등이포함될수있다.예를들면락토스,덱스트로스, 슈크로스,만니톨,솔비톨,셀룰로오스,글라이신,실리카,탈크,스테아린산, 스테린,마그네슘스테아린산염,마그네슘알루미늄규산염,녹말,젤라틴, 트라가칸트고무,알지닌산,소디움알진산염,메틸셀룰로오스,소디움 카르복실메틸셀룰로오스,아가,물,에탄올,폴리에틸렌글리콜,

폴리비닐피롤리돈,염화나트륨,염화칼슘,오렌지 엣센스,딸기엣센스,바닐라 향등을들수있다.

[179] 사용가능한주사용담체의 예로는증류수,식염수,포도당용액,유사-포도당 용액,알코올류,글리콜에테르 (예,： polyethylene glycol 400),오일,지방산,지방산 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875 에스테르,글리세리드,계면활성제,현탁화제,에멀젼화제등을들수있다.

[18이

발명의실시를위한형태

[181] 이하본발명의 이해를돕기위하여 바람직한실시예를제시하나,하기

실시예는본발명을예시하는것일뿐본발명의범주및기술사상범위내에서 다양한변경 및수정이가능함은당업자에게 있어서 명백한것이며,이러한변경 및수정이 첨부된특허청구범위에속하는것도당연한것이다.

[182]

[183] 제조예 1 : 2.6 -다이큼로로- 94테트라하이드로 -2 피라- 2 -임 V9F [-퓨린의함성

[184] 쇼2쇼11(쇼2쇼수용체 )길항제를제조하는데사용하기위한

하였다.

[185]

[186] ＜반응식 1＞

[187]

[188]

[189] 2, 6 -다이클로로- 911 -퓨린 (5은, 26.46 11111101)을다이클로로메탄 (1 ： 100 11止)에 용해한후,피리디늄 ]＞톨루엔설포네이트 (600 2.38 11111101)과

3,4-다이하이드로-2&피란 (11保, 3.3 11止, 34.40 _01)을첨가하였다.반응액을 실온에서 12시간교반후감압하에농축시켰다.얻어진잔류물을컬럼 크로마토그래피로정제하여 ,

2, 6 -다이클로로- 9-(테트라하이드로- 211-피란- 2 -일)- 911 -퓨린 (6.7己 93%)을 수득하였다.

[19이 ¾ NMR (300 MHz, 0)0₃) 3 8.33知, 1¾, 5.79-5.74 ((1(1, 1¾, 4.21-4.17 ((1(1, 1¾,

3.83-3.74 , 1¾, 2.19-2.08 ( 2¾, 2.00- 1.70 ( 4¾,

[191] MS (£¾⁺): 274 +印⁺.

[192]

[193] 심시예 1 : 6 -메톡시페님^')- 2 -作-메팀퓨라- 2 -임^')- 9]= [-퓨린의제조

[194] 쇼2쇼11길항제로서, 6-(3 -메톡시페닐)- 2-(5 -메틸퓨란- 2 -일)- 911 -퓨린의

제조하였다.

[195]

[196] ＜반응식 2＞ [197]

[198]

[199] 1） 2 -큼로로- 6-（3 -메톡시페님、）- 9-（테트라하이드로

-2比피라- 2 -임）-911 -퓨린의제조

[200] <반응식 2-1>

[201]

[202] 제조예 1에서합성된

2, 6 -다이클로로- 9-（테트라하이드로 -2H-피란- 2 -일）- 9H-퓨린（273 mg, 1.00 mmol）과 3 -메톡시페닐보론산（182 mg, 1.20 mmol）,탄산칼륨（K₂C0₃, 207 mg, 1.50 mmol）,테트라하이드로퓨란/물（THF/H₂0, 3mL/lmL）혼합용액을밀봉관에 넣고가스제거（degassing）하였다. Pd（PPh₃）₄（36 mg, 0.03 mmol）을첨가한후 WO^OC에서 12시간교반하였다.실온으로식힌후,셀라이트에서여과하여에틸 아세테이트와물로추출하였다.추출된유기층을무수황산나트륨으로 건조하여감압하에농축하였다.얻어진잔류물을컬럼크로마토그래피로 정제하여,

2 -클로로- 6-（3 -메톡시페닐）- 9-（테트라하이드로 -2H-피란- 2 -일）- 9H-퓨린（252 mg, 73%）을수득하였다.

[203] ¾ NMR (300 MHz, 0001₃) ₍5 8.44-8.41 (&, 1¾, 8.35-8.31 ₍ 2¾, 7.49-7.44 ,

1¾, 7.12-7.08 (111, 1¾, 5.85-5.81 ((¾ 1¾, 4.22-4.17 ((¾ 1¾, 3.94知, 3¾, 3.85-3.77 , 1¾, 2.17-2.01 (111, 3¾, 1.84-1.70 (!!!, 3¾,

[204] MS田와⁺): 345 +印⁺.

[205]

[206] （ 대 2） 6-（3 -메톡시페님^'）- 2-（5 -메팀퓨라- 2 -임^'）- 9-（테트라하이드로

-2比피라- 2 -임）-911 -퓨린의제조

[207] <반응식 2-2> 2020/175953 1»（：1/10公020/002875

[208]

[209]

[210] 상기 (816? 1)에서합성한

2 -클로로- 6-(3 -메톡시페닐)- 9-(테트라하이드로 -211-피란- 2 -일)- 911 -퓨린 (100 0.29 11111101), 5 -메틸퓨란- 2 -보론산피나콜에스터 (0.2 11止, 0.87 11111101),불화세슘 (88 11¾, 0.58 11111101),아세토니트릴/물 (311止/111止)혼합용액을밀봉관에넣고  ^&8 1¾하였다. ?산 1¾)₂(:1₂ (21 0.03 11111101)을첨가한후 100ᄋ(：에서 12시간 교반하였다.실온으로식힌후,셀라이트에서여과하여에틸아세테이트와물로 추출하였다.추출된유기층을무수황산나트륨으로건조하여감압하에 농축하였다.얻어진잔류물을컬럼크로마토그래피로정제하여,

6-(3 -메톡시페닐)- 2-(5 -메틸퓨란- 2 -일)- 9-(테트라하이드로 -211-피란- 2 -일)- 911 -퓨린

!;.)을수득하였다.

[211] ¾ NMR (300 MHz, 0001₃) 3 8.49-8.47 (山 1¾, 8.41知, 1¾, 8.28知, 1¾,

7.51-7.45 0-, 1¾, 7.36-7.35 (山 1¾, 7.10-7.07 ((1(1, 1¾, 6.21-6.20 (山 1¾, 5.98-5.95 凡 1¾, 4.21-4.18 ((1, 1¾, 3.95知, 3¾, 3.90-3.82 , 1¾, 2.50知, 3¾, 2.11-1.56 (1피 6¾,

[212] MS田와⁺): 391 +印⁺.

[213]

[214] 세£ᄆ 6-(3 -메톡시페님^')- 2-(5 -메팀퓨라- 2 -임^')- 9]= [-퓨린의제조

[215] <반응식 2-3>

[216]

[217]

[218] 상기 (Step 2)에서합성된

6-(3 -메톡시페닐)- 2-(5 -메틸퓨란- 2 -일)- 9-(테트라하이드로 -2H-피란- 2 -일)- 9H-퓨린 (113 mg, 0.29 mmol)을다이클로로메탄 (DCM)에용해하였다.트리플루오로 아세트산 (TFA, 2.9 mL, 0.1M)을첨가하고실온에서 12시간교반하였다.

과포화된탄산수소나트륨수용액과클로로포름:아이소프로판올 = 4:1 혼합용액을사용하여추출하고분리된유기층을무수황산나트륨으로건조하여 감압농축하였다.얻어진잔류물을에틸아세테이트로결정화하여 ,

6-(3 -메톡시페닐)- 2-(5 -메틸퓨란- 2 -일)- 9H-퓨린 (53 mg, 60%)을수득하였다.

[219] 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 5 13.56 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49-8.47 (d, 1H), 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

7.56-7.50比 1¾, 7.27-7.26 (山 1¾, 7.18-7.15 ((¾ 1¾, 6.34-6.33 ( 1¾, 3.89知, 3¾, 2.42知, 3¾,

[22이 MS田와⁺): 307.1 +印..

[221]

[222] 심시예 2내지심시예 23

[223] 실시예 1와동일한방법으로실시하되 ,상기실시예 1의 (816? 1)에서

₃ -메톡시페닐보론산대신다양한보론산 /보론산피나콜에스터유도체를 사용하여,표 1에나타낸실시예 2내지 23의화합물을제조하였다.

[224]

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

[225] [표 1]

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

2020/175953 1»(：1^1{2020/002875

[226]

[227] 심 1예 24내 71심 1예 26

[228] 실시예 1와동일한방법으로실시하되 ,상기실시예 1의（816? 2）에서

5 -메틸퓨란- 2 -보론산피나콜에스터대신 5 -메틸싸이오펜- 2 -보론산

피나콜에스터를사용하여하기표 2에나타낸실시예 24내지 26의화합물을 수득하였다.

[229] 2020/175953 1»(：1^1{2020/002875

[23이 [표 2]

[231]

[232] 심시예 27: 6-（3-（2 -메톡시에톡시^'）페님^'）- 2-（5 -메팀퓨라- 2 -임）-911 -퓨린의제조

[233] （와해 1） 3-（2 -클로로- 9-（테트라하이드로 -2比피라- 2 -임）-911 -퓨린- 6 -임）페놀의 제조

[234] <반응식 3-1>

[235]

[236]

[237] 실시예 1의 ( ? 1)과동일하게실시하되 , 3 -메톡시페닐보론산대신

3 -하이드록시페닐보론산을사용하여 ,

3-(2 -클로로- 9-(테트라하이드로 -211-피란- 2 -일)- 911 -퓨린- 6 -일)페놀을수득하였다.

[238] ¾ NMR (300 MHz, 0001₃) 5 8.36-8.33 ( 2¾, 8.25知, 1¾, 7.43 (ᄂ I = 7.8

1¾, 4.20 (山 1 = 11.4

(III, 3¾ 2020/175953 1»(：1^1{2020/002875

[239] MS田와⁺): 331 +印⁺.

[24이

[241] 2） 3-（2-（5 -메팀퓨라- 2 -임、）-9-（테트라하이드로

-2比피라- 2 -임）-911 -퓨린- 6 -임）페놈의제조

[242] <반응식 3-2>

11111101）을가하고 80ᄋ（:에서 16시간교반하였다. 0ᄋ（：에서얼음물을가하여생성된 고체를여과하여,

6-（3-（2 -메톡시에톡시）페닐）-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）-9-（테트라하이드로- 211-피란- 2- 일）- 911 -퓨 수득하였다

[252] ¾ NMR

（5 8.50（山 1= 7.8

2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

7.49（ᄂ 1 = 8.1

1¾, 7.37（山 I = 3.3 1¾, 7.13（山 I = 8.4

1¾, 6.22（山 I =

3.3 1¾, 5.97（（1, 1 = 10.5 1¾, 4.30（ᄂ I = 4.8

2¾, 4.20（山 1 = 11.4

1¾, 3.85（（1, 1 = 11.4 4.8

3.50知, 3¾, 2.51知, 3¾,

2.22-2.04（111, 4¾, 1.8

[253] MS田와⁺）: 435

[254]

[255] 4） 6-（3-（2 -메톡시에톡시）페님）-2-（5 -메팀퓨라- 2 -임）-911 -퓨린의제조

[256] <반응식 3-4>

[257]

[258] 상기（Step 3）에서수득한,

6-（3-（2 -메톡시에톡시）페닐）-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）-9-（테트라하이드로- 211-피란- 2- 일）- 911 -퓨린을이용하여,실시예 1의（ ? 3）과같은방법으로실시하여,

6-（3-（2 -메톡시에톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린

74%）을 수득하였다

[259] ¾ NMR（300 8.58知, 1¾, 52比 1 = 8.1

7.26（（ 16（山 1 = 8.1

3.3

4.22（（1, 1 = 4.5 4.5

3.35知, 3¾, 2.43知, 3¾,

[26이 MS田와⁺）:

[261]

[262] 심시예 28내지심시예 35

[263] 실시예 27과동일하게실시하되,실시예 27의（816? 3）에서 2 -브로모에틸메틸 에테르대신다양한토실례이트유도체를사용하여,하기표 3에나타낸실시예 28내지 35의화합물을수득하였다.

[264]

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

[265] [표 3]

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

[266]

[267] 심시예 36: （2 -메톡시에팀）- 메팀 -3-（2-（5 -메팀퓨라

-2 -임）-911 -퓨러- 6 -임）아님러의제조 2020/175953 1»（：1/10公020/002875

[268] (8160 1) 3 -브로모- (2 -메톡시에팀 ) -메팀아님러의제조

[269] ＜반응식 4-1 ñ

[27이

■■_,■1__» 1211

[271] 1,3 -다이브로모벤젠 (2 11^, 16.61 11111101)을톨루엔 (20：1止)에용해한후,

1^-(2 -메톡시에틸)메틸아민 (2.1 1111^ 19.93 11111101), 산(0쇼£)₂ (37 !¾, 0.16 1110101),

310 !!¾, 0.03 1110101),탄산세슘 (08₂00₃, 13.5 ， 41.54 11111101)을첨가하였다.반응액을 12시간환류교반하였다. 실온으로식힌후,에틸아세테이트와물로여러번추출하였다.추출된 유기층을무수황산나트륨으로건조하여감압하에농축하였다.얻어진 잔류물을컬럼크로마토그래피로정제하여표제화합물 (2.39 59%)을 수득하였다.

[272] ¾ NMR (300 MHz, 0001₃) 5 7.08-7.03 (ᄂ 1¾, 6.83-6.78 ( 2¾, 6.64-6.61 ((1(1, 1¾, 3.59-3.46 (111, ^), 3.36知, 3¾, 2.96知, 3¾,

[273] MS田와.): 245 +印⁺.

[274]

[275] 2)斗(2 -메톡시에팀 )-斗메팀 -3-(4.4.5.5 -테트라메팀 - 1.3.2 -다이옥사보라

-2 -임 ^')아님린의제조

[276] ＜반응식 4-2＞

[277]

[278] 상기 ( ? 1)에서합성한 3 -브로모-此(2 -메톡시에틸)- 메틸아닐린 (2.39 ， 9.789 11111101),비스 (피나콜라토)다이보론 (3.73은, 14.684 11111101),모(1((¾¾幻(：1₂ (400 !!¾, 0.489 11111101),아세트산칼륨 (2.88은, 29.36 _101)을 1,4 -다이옥산 (39 1111_^)에 용해한다.반응액을 90ᄋ(：에서 12시간교반하였다.실온으로식힌후, 셀라이트에서 여과하여 에틸아세테이트와물로추출하였다.추출된유기층을 무수황산나트륨으로건조하여감압하에농축하였다.얻어진잔류물을컬럼 크로마토그래피로정제하여표제화합물 (2.37己 83%)을수득하였다.

[279] ¾ NMR (300 MHz, 0)0₃) 3 7.31-7.28 ( 1¾, 7,21-7.19 ( 2¾, 6.90-6.87 ((1(1,

1¾, 3.62-3.58 (111, ^), 3.40知, 3¾, 3.04知, 3¾, 1.38知, 12¾,

[28이 MS ⁺): 292，印⁺.

[281]

[282] 3) 3-(2 -큼로로- 9-(테트라하이드로

-2모-피라- 2 -임 )-911 -퓨린 -6-임 )水-(2 -메톡시에팀ᅵ水-메팀아님린의제조 2020/175953 1»(：1/10公020/002875

[283] ＜반응식 4-3 ñ

[285] 실시예 1의 (816? 1)과동일하게실시하되 , 3 -메톡시페닐보론산대신

此(2 -메톡시에틸)- 메틸- 3-(4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -다이옥사보란- 2 -일)아닐린 을사용하여

3-(2 -클로로- 9-(테트라하이드로 -211-피란- 2 -일)- 911 -퓨린- 6 -일)-此(2 -메톡시에틸)- 메틸아닐린 (331 !¾, 82%)을수득하였다.

[286] ¾ NMR (300 MHz, 0001₃) 5 8.36-8.32 ( 1¾, 8.20-8.18比 1¾, 8.14-8.12 (山 1¾, 7.45-7.40 (ᄂ 1¾, 6.97-6.93 ((¾ 1¾, 4.24-4.20 ( 1¾, 3.84-3.83 ( 1¾, 3.66 知, 4¾, 3.42知, 3¾, 3.13知, 3¾, 2.22-2.08 ( 3¾, 1.84-1.67 ( 3¾,

[287] MS (£¾⁺): 402 +印⁺.

[288]

[289] 祀ᄆ 4) -作 -메톡시에팀ᅡ 메팀 -34245 -메팀퓨라- 2 -임 )-9 테트라하이드로 -2比피라- 2 -임 )-911 -퓨린 - 6 -임 )아님린의제조

[29이 ＜반응식 4-4＞

[291]

[292] 실시예 1의 (816? 2)와동일한방법으로실시하여,

(2 -메톡시에틸)- 메틸- 3-(2-(5 -메틸퓨란- 2 -일)- 9-(테트라하이드로 -211-피란- 2- 일)- 911 -퓨린- 6 -일)아닐린

57%)을수득하였다.

[293] ¾ NMR (300 MHz, 0)0₃) 3 8.27-8.24 ( 2¾, 8.19-8.16 ((1(1, 1¾, 7.44-7.39比 1¾, 7.34-7.33 ((¾ 1¾, 6.93-6.92 ( 1¾, 6.21-6.19 ((¾ 1¾, 5.99-5.96 (&, 1¾, 4.21-4.17 ((1, 1¾, 3.90-3.82(1, 1¾, 3.65知, 4¾, 3.40知, 3¾, 3.12知, 3¾, 2.50知, 3¾, 2.21-1.95 (111, 3¾, 1.95-1.65 ( 3¾,

[294] MS (£¾⁺): 448 +印⁺.

[295]

[296] 세£ 5) 2 -메톡시에팀ᅡ -메팀 -34245 -메팀퓨라

-2 -임 ^')- 9]= [-퓨린 - 6 -임 ^')아님린의 제조

[297] <반응식 4-5> 2020/175953 1»(：1^1{2020/002875

[298]

[299] 실시예 1의 (81₆? 3)과동일한방법으로실시하여 ,

此(2 -메톡시에틸)- 메틸- 3-(2-(5 -메틸퓨란- 2 -일)- 911 -퓨린- 6 -일)아닐린

52%)을수득하였다

[300] ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 5 8.58知, 1¾, 8.34知, 1¾, 8.13 ( 1¾, 7.42-7.37 (ᄂ 1¾, 7.24-7.23 (山 1¾, 6.96-6.92 ((¾ 1¾, 6.35-6.33 ((¾ 1¾, 3.62-3.57 ( 4¾, 3.30知, 3¾, 3.05知, 3¾, 2.43知, 3¾,

[301] MS田와⁺): 364.1 +印..

[302]

[303] 심시예 37내지심시예 66

[304] 실시예 36의 (81₆? 1)에서 N-(2 -메톡시에틸)메틸아민대신다양한아민

유도체를사용하여,같은방법으로하기표 4에나타낸실시예 37내지 66의 화합물을수득하였다.

[305]

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

[306] [표 4]

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

2020/175953 1»(：1^1{2020/002875

[307]

[308] 심시예 67: -342 -作-메팀퓨라- 2 -임^'）- 91^ -퓨린- 6 -임^'）페님아세트아미드의 제조

[309] ᄆ 1） 2 -큼로로- 643 -니트로페님^'）- 94테트라하이드로

-2比피라- 2 -임）-911 -퓨린의제조

[31이 <반응식 5-1>

[311]

[312] 실시예 1의 (816? 1)에서 3 -메톡시페닐보론산대신 3 -니트로페닐보로닉산을 사용하여 2 -클로로- 6-(3 -니트로페닐)- 9-(테트라하이드로 -211-피란- 2 -일)- 911 -퓨린 (156 11¾, 22%)을수득하였다.

[313] ¾ NMR (300 MHz, 0001₃) 5 9.72知, 1¾, 9.18凡 I = 7.8

1¾, 8.40知, 1¾,

8.39知, 1¾, 7.75 (ᄂ I = 7.8

1¾, 5.85 (山 I = 10.5

1¾, 4.24-4.16 ( 1¾,

3.86-3.77 (111, 1¾, 2.22-2.00 (III, 3¾, 1.99-1.71 (III, 3¾,

[314]

360 [M+H]⁺.

[315]

[316] 2) 2-(5 -메팀퓨라- 2 -임^')- 6-(3 -니트로페님^')- 9-(테트라하이드로

-2比피라- 2 -임 )-911 -퓨린의제조

[317] <반응식 5-2> 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

[318]

[319]

2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 6-（3 -니트로페닐）- 9-（테트라하이드로- 211-피란- 2 -일）- 911 -퓨린 （160 ₁₁¾, 95%）을수득하였다.

[32이 ¾ NMR（300 MHz, 0001₃） 5 9.75知, 1¾, 9.27（山 I = 7.8

8.38（山 I = 7.8

1¾, 6.24（山 I = 3.0

（ 1¾, 2.53知, 3¾,

2.22-2.00（111, 3¾, 1.99-1.71（III, 3¾,

[321] MS（£¾⁺）: 406 +印⁺.

[322]

[323] 3） 2-（5 -메팀퓨라- 2 -임^'）- 6-（3 -아미노페님^'）- 9-（테트라하이드로

-2比피라- 2 -임）-911 -퓨린의제조

[324] <반응식 5-3>

[325]

[326] 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 6-（3시트로페닐）- 9-（테트라하이드로 -211-피란- 2 -일）- 911 -퓨 린（160 !!¾, 0.40 11111101）을메탄올（5 ）에녹이고수산화팔라듐（32 11¾）을 가하여수소압력하에서 1시간동안교반하였다.감압농축후컬럼정제하여 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 6-（3 -아미노페닐）- 9-（테트라하이드로 -211-피란- 2 -일）- 911 -퓨린 （80 11¾, 54%）을수득하였다.

[327] ¾ NMR（300 0知, 26（ 2¾, 7.37-7.32（ 2¾, 6.89（（1, 1 = 7.8 3.0 6-5.92（1피 1¾, 4.20-4.16（1피

1¾, 3.87-3.80 , 2.2

¾, 1.86-1.65（ 3¾,

[328] MS田와⁺）:

[329]

[33이 세£ 4） 34245 -메팀퓨라- 2 -임）-94테트라하이드로

-21 피라- 2 -임^'）- -퓨린- 6 -임^'）페님^'）아세트아미드의제조

[331] <반응식 5-4>

[332]

2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

[333] 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 6-（3 -아미노페닐）- 9-（테트라하이드로 -211-피란- 2 -일）- 911 -퓨 린（50 11¾, 0.13 11111101）을다이클로로메탄（5센）에녹이고아세틸클로라이드（10 , 0.15 11111101）,트리에틸아민（28 , 0.20 11111101）을가하여상온에서 3시간동안 교반하였다.감압농축후컬럼정제하여

此（3-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 9-（테트라하이드로 -211-피란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）페닐）

수득하였다

[341] ¾ NMR (300 MHz, DMSO- 10. -8.56 ( 2¾,

7.91 ((1, 1 = 7.8

1¾, 7.50

7.8

知, 1¾, 2.41知,

3¾, 2.08知, 3¾,

[342] MS田와⁺): 334 [M+H]⁺.

[343]

[344] 심시예 68:

[345] 실시예 67의 (Step 4)에서아세틸클로라이드대신아크릴로일클로라이드를 사용하여,실시예 67과같은방법으로하기표 5에나타낸실시예 68의화합물을 수득하였다.

[346] 2020/175953 1»(：1^1{2020/002875

[347] [표 5]

[348]

[349] 심시예 69: 6-（3 -메톡시페님^'）- 2-（3.5 -다이메팀- 1比피라좀- !-임）-911 -퓨린의 제조

[35이 1） 6-（3 -메톡시페님 ^'）-2-（3.5 -다이메팀 - 111-피라좀- 1 -임）-9-（테트라하이드로 -2比피라- 2 -임）-911 -퓨린의제조

[351] <반응식 6-1>

[352]

[353] N, N -다이메틸포름아미드에수소화나트륨（30 11¾, 0.75 _01）을 0ᄋ（：에서 넣고 실온에서 30분교반하였다.실시예 1의（816? 1）에서합성한

2 -클로로- 6-（3 -메톡시페닐）- 9-（테트라하이드로- 211-피란- 2 -일）- 911 -퓨린（86

0.25 11111101）, 3, 5 -다이메틸-내-피라졸（59 11¾, 0.60 11111101）을 0°（:에서 넣고 실온에서 12시간교반하였다.반응액을에틸아세테이트와물로추출하고 분리된유기층을무수황산나트륨에서 건조후감압농축하였다.얻어진 잔류물을컬럼크로마토그래피로정제하여

6-（3 -메톡시페닐）- 2-（3,5 -다이메틸-내-피라졸- 1 -일）- 9-（테트라하이드로 -211-피란- 2 -일）- 911 -퓨린（41 41%）을수득하였다.

[354] ¾ NMR（300 MHz, 0001₃）（5 8.51-8.49（山 1¾, 8.40（ 1¾, 8.33知, 1¾, 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

7.51-7.46 , 1¾, 7.12-7.08（（¾ 1¾, 6.10知, 1¾, 6.06-6.02（山 1¾, 4.18-4.14（III, 1¾, 3.93知, 3¾, 3.86-3.80（1피 1¾, 2.81知, 3¾, 2.39知, 3¾, 2.26-1.98（1피 ^）, 1.85-1.68（ 2¾,

[355] MS田와⁺）: 405 [M+H]⁺.

[356]

[357] （81_£0 2） 6-（3 -메톡시페님^'）- 2-（3.5 -다이메팀-내-피라좀- 1 -임）-911 -퓨린의 제조

[358] <반응식 6-2>

[359]

[36이 실시예 1의（Step 3）에서

6-（3 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 9-（테트라하이드로 -211-피란- 2 -일）- 911 -퓨린 대신

6-（3 -메톡시페닐）- 2-（3,5 -다이메틸-내-피라졸- 1 -일）- 9-（테트라하이드로 -211-피란- 2 -일）- 911 -퓨린을사용하여

6-（3 -메톡시페닐）- 2-（3, 5 -다이메틸-내-피라졸- 1 -일）- 911 -퓨린（25 11¾, 78%）을 수득하였다

[361] ¾ NMR（300 MHz, DMSO-d₆） 3 13.67여 1¾, 8.66知, 1¾, 8.47-8.44（ 2¾, 7.57-7.52 0-, 1¾, 7.20-7.16（（¾ 1¾, 6.16知, 1¾, 3.87知, 3¾, 2.69知, 3¾, 2.23知,

[362]

321.1 +印⁺.

[363]

[364] 심시예 70내지심시예 87

[365] 실시예 1의（816? 2）에서 5 -메틸퓨란- 2 -보론산피나콜에스터대신다양한

보론산 /보론산피나콜에스터유도체를사용하여,실시예 1과같은방법으로 하기표 6에나타낸실시예 70내지 87의화합물을수득하였다.

[366]

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

[367] [표 6]

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

2020/175953 PCT/KR2020/002875

[368]

[369] 제조예 2: 2.4 -다이큼로로- 7 -토심- 71 피롬로

피리미디의제조

[37이 <반응식 7>

[371]

[372] 2, 4 -다이클로로- 7H-피롤로 [2, 3-d]피리미딘 (5 g, 26.59 mmol)을다이클로로메탄 (DCM, 106 mL)에용해한후, 4 -톨루엔설포닐클로라이드 (TsCl, 5.3 g, 27.92 mmol), 4 -다이메틸아미노피리딘 (DMAP, 325 mg, 2.65 mmol)과트리에틸아민 (TEA, 7.4 mL, 53.18 mmol)을첨가하였다.반응액을실온에서 12시간교반후 감압하에농축시켰다.다이클로로메탄과물로추출한후추출된유기층을무수 황산나트륨으로건조하여감압하에농축하였다.얻어진잔류물을에틸 아세테이트로결정화하여 2, 4 -다이클로로- 7 -토실- 7H-피롤로 [2, 3-d]피리미딘 (6.87 g, 75%)을수득하였다.

[373] 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) d 8.14-8.10 (d, 2H), 7.76-7.75 (d, 1H), 7.38-7.36 (d, 2H), 6.69-6.67 (d, 1H), 2.43 (s, 3H).

[374] MS (ESI⁺): mJz 343 [M+H]⁺.

[375]

[376] 심시예 88: 4-G-메톡시페님 V2-i5 -메팀퓨라- 2 -임 V7H-피롬로「2.3-dl피리미디의 2020/175953 1»(：1^1{2020/002875 제조

[377] （ _£0 1）2 -큼로로- 4-（3 -메톡시페님^'）- 7 -토심- 7比피롬로「2.3-（11피리미디의 제조

[378] <반응식 8-1>

[379]

[38이 실시예 1의 (816? 1)와같은방법으로실시하여,

2 -클로로- 4-(3 -메톡시페닐)- 7 -토실- 711-피롤로 [2, 3-(1]피리미딘

수득하였다.

[381] ¾ NMR (300 MHz, 0001₃) 8 8.17-8.14 (山 2¾, 7.76-7.75 (山 1¾, 7.55-7.26 ( 5¾, 7.09-7.05 ((1(1, 1¾, 6.89-6.87 (山 1¾, 3.88知, 3¾, 2.42知, 3¾,

[382] MS (£¾⁺): 414 +印⁺.

[383]

[384] （ 대 2） 4-（3 -메톡시페님^'）- 2-（5 -메팀퓨라- 2 -임）-7 -토심- 7比

피롬로「2.3-비피리미디의제조

[385] <반응식 8-2>

[386]

[387] 실시예 1의 (816? 2)와같은방법으로실시하여 ,

4-(3 -메톡시페닐)- 2-(5 -메틸퓨란- 2 -일)- 7 -토실- -피롤로 [2, 3-(1]피리미딘

37%)을수득하였다.

[388] ¾ NMR (300 MHz, 0001₃) 5 8.28-8.23 (山 2¾, 7.72-7.71 (山 1¾, 7.61-7.59 ( 1¾, 7.46-7.41 (ᄂ 1¾, 7.34-7.31 ( 3¾, 7.07 ( 1¾, 6.86-6.85 (山 1¾, 6.22-6.21 ((¾ 1¾, 3.85知, 3¾, 2.51知, 3¾, 2.39知, 3¾,

[389] MS田와⁺): 460 [M+H]⁺.

[39이

[391] 3) 4-(3 -메톡시페님 )-2-(5 -메팀퓨라- 2 -임 )-711 -피롬로「2.3-(11피리미디의

2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

[394] 상기 (Step 2)에서합성한

4-(3 -메톡시페닐)- 2-(5 -메틸퓨란- 2 -일)- 7 -토실- 711-피롤로 [2, 3-(1]피리미딘

0.087 11111101)을테트라하이드로퓨란/메탄올 (THF/MeOH, 3!1止/311止)에

용해하였다. 25%메톡시나트륨 (NaOMe, 200山, 0.87)을첨가하고 80ᄋ(：에서 4시간교반하였다.실온으로식힌후,감압하에농축시켰다.에틸아세테이트와 물로추출한후추출된유기층을무수황산나트륨으로건조하여감압하에 농축하였다.얻어진잔류물을컬럼크로마토그래피로정제하여

4-(3 -메톡시페닐)- 2-(5 -메틸퓨란- 2 -일)- -피롤로 [2, 3-(1]피리미딘

수득하였다.

[395] ¾ NMR (300 MHz, 0)0₃) 3 11.46

7.79 ( 2¾, 7.51-7.45 ( 2¾,

7.36-7.35 (山 1¾, 7.10-7.07 ((¾ 1¾, 6.87-6.85 ( 1¾, 6.24-6.23 ( 1¾, 3.94知, 3¾, 2.53知, 3¾,

[396] MS田와⁺): 306.1 +印..

[397]

[398] 심 1예 89내 71심 1예 95

[399] 실시예 88의 (Step 1)에서 3 -메톡시페닐보레이트대신다양한보론산 /보론산 피나콜에스터유도체를사용하여,같은방법으로하기표 7에 나타낸실시예 89 내지 95의화합물을수득하였고,실시예 88의 (816? 2)에서 5 -메틸퓨란- 2 -보론산 피나콜에스터 대신 3, 5 -다이메틸피라졸을사용하여실시예 69의 (와_£? 2)와같은 방법으로실시예 93의 화합물을,실시예 76의 (816? 2)에서 5 -메틸퓨란- 2 -보론산 피나콜에스터 대신 5 -메틸싸이오펜- 2 -보론산피나콜에스터를사용하여 ,실시예 94내지 95의 화합물을수득하였다.

[400]

2020/175953 1»(：1/10公020/002875

[401] [표 7]

[402]

[403] 심험예 1: A2A수용체겸함 화도평가

[404] 실시예 1내지 95에서각각제조된화합물의인간아데노신 A2A수용체에대한 결합친화력을 Eurofins Cerep（프랑스）사에위탁하여평가하였다.

[405] 상기화합물들의결합친화력을평가하기위해서,인간아데노신 A2A

수용체를형질주입한 HEK-293세포주를이용하여방사성리간드결합시험을 수행하였다.세포막균질액（40收단백질）을 6 nM의 [3H]CGS 21680（방사성 리간드）및완충액（50 mM Tris-HCl（pH 7.4）, 10 mM MgCl₂, 2 Ul/ml ADA）과함께 평가하고자하는화합물을농도별로처리한후 22^OC에서 120분간배양하였다. 비특이적인결합정도는 10 [xM의 NECA（5’-N-E比 lylcarboxaminidoadenosine）가 있는상태에서측정되었다.배양이끝난시료들은미리 0.3%의

PEI（polyethylenimine）에담가둔유리섬유필터（GF/B, Packard）를통해 진공상태에서신속하게여과하였다.그후차가운 50 mM의 Tris-HCl와 96 -시료 세포수확기기（Unifilter, Packard）를사용하여여러번세척하였다.마지막으로 필터를말리고신틸레이션칵테일（Microscint 0, Packard）을사용하여신틸레이션 계수기（Topccmnt, Packard）에서방사능을계산하였다.

[406] 시험에대한결과는방사성리간드의인간 A2A수용체에대한특이적인 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875 결합이,평가하는화합물에의해결합이억제되는정도를백분율로

표기하였으며,이백분율값은평가하는화합물의쇼2쇼수용체에대한결합 친화력 (%)을뜻한다.

[407] 하기표 8을참조하면,각실시예에서제조된화합물의쇼2쇼수용체에대한 결합친화력을알수있다.

[408]

2020/175953 1»（：1/10公020/002875

［409］ ［표 8］

[410]

Claims

2020/175953 1»（：1^1{2020/002875 청구범위

[청구항 1] 하기 화학식 1로표시되는화합물또는이의 약학적으로허용가능한염 :

상기 화학식 1에서,

X_!, ¾및 ¾는각각독립적으로 0^또는 N이고,상기 11°은 또는 할로겐이며;

)

상이하고,상기 III은 0내지 3의 정수이며 ;

쇼가복수개인경우 2개의 인접하는치환기는임의로결합되어융합된 고리를형성할수있고;

8는 0_6-12아릴또는 0_2-14헤테로아릴이며 ;

상기 II은각각독립적으로 (：¾이고, II은 0내지 3의 정수이고;

상기 및 는각각독립적으로 ¾할로겐, 다 0^₆알킬, (그_2-6 알케닐, 0_3-20사이클로알킬, 0_2-20헤테로사이클로알킬, 0₆₄₂아릴또는 0_2-14 헤테로아릴이며;

여기서,상기사이클로알킬, 클로알킬,아릴및헤테로아릴은 각각독립적으로 ¾할로겐,

_₆알킬, _₆알콕시, _₆ 알킬설포닐아미노, (그¾ 0^₃및 0_2-20헤테로사이클로알킬로이루어진 군으로부터선택되는하나이상의치환기로치환되고;

상기 헤테로아릴또는헤테로사이클로알킬은각각독립적으로 0및 8로이루어진군에서선택된 1내지 3개의 헤테로원자를포함한다.

[청구항 2] 제 1항에 있어서,

, 0( )„₁011², 화합물또는이의

약학적으로허용가능한염.

[청구항 3] 제 1항에 있어서,

상기 헤테로사이클로알킬은 0_2-30헤테로사이클로알킬이며 , 헤테로원자로서 1개또는 2개의 N원자를포함하는화합물또는이의 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875 약학적으로허용가능한염.

[청구항 4] 제 1항에있어서,

상기：8가아릴일경우 F, CN및 011¹로이루어진군에서선택되는적어도 하나의치환기로치환된화합물또는이의약학적으로허용가능한염.

[청구항 5] 제 1항에있어서,

상기헤테로아릴은 0_2-14헤테로아릴이며 , 0및 8로이루어진군에서 선택된 1내지 2개의헤테로원자를포함하는화합물또는이의

약학적으로허용가능한염.

[청구항 6] 제 1항에있어서,

선택되는것인화합물또는이의약학적으로허용가능한염.

[청구항 7] 제 1항에있어서,

하기 1）내지 95）의화합물로이루어진군으로부터선택되는것을 특징으로하는화합물또는이의약학적으로허용가능한염 :

1） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

2） N,N -다이메틸- 3-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）아닐린;

3） 6-（3-（메틸싸이오）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

4） 6-（3-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

5） 6-（3 -시아노페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

6） 6-（此메틸- 3 -벤즈아미도）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

7） 6-（3-（메틸설포닐）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

8） 6-（6 -메톡시피리딘- 2 -일）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

9） 6-（3 -메톡시벤질）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

10） 6-（2 -플루오로- 3 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

11） 6-（3, 5 -다이메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

12） 6-（3 -아이소프로폭시- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

13）

6-（3 -메톡시- 5-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

14） 6-（3 -메톡시- 5 -시아노페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

15） 3 -메톡시- N,N -다이메틸- 5-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）아닐린;

16）

6-（3 -클로로- 5-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

17）

6-（3 -시아노- 5-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

18） 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

6-（3 -아이소프로폭시- 5-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 9 모 -퓨린;

19）

6-（3-（사이클로펜틸옥시）-5-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2- 일）- 911 -퓨린;

20） 6-（3 -메톡시 - 5 -메틸페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

21）

6-（3 -메톡시- 5-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）페닐）메탄술폰아미드;

22） 6-（3 -메틸- 5-（피롤리딘- 1 -일설포닐）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란 2 -일）- 911 -퓨린;

23） 6-（2, 6 -다이메톡시피리딘- 4 -일）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

24） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸싸이오펜- 2 -일）- 911 -퓨린;

25） 6-（3-（메틸싸이오）페닐）- 2-（5 -메틸싸이오펜- 2 -일）- 911 -퓨린;

26） 6-（3, 5 -다이메톡시페닐）- 2-（5 -메틸싸이오펜- 2 -일）- 911 -퓨린;

27） 6-（3-（2 -메톡시에톡시）페닐）-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）-911 -퓨린 ;

28）（¾-6-（3-（（테트라퓨란 -3 -일）옥시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

29） 6-（3-（（1 -메틸피페리딘- 3 -일）옥시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

30） 6-（3-（사이클로펜틸옥시）- 5 -메톡시페닐）-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）-911 -퓨린 ;

31） 6-（3-（사이클로펜틸옥시）- 5 -메틸페닐）-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）-911 -퓨린 ;

32）

（11）-6-（3 -메톡시 -5-（（테트라하이드로퓨란 -3 -일）옥시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

33）

（¾-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 6-（3-（（테트라하이드로퓨란 -3 -일）옥시）-5-（트리플 루오로메톡시）페닐）- 911 -퓨린;

34）

（¾-6-（3 -메틸- 5-（（테트라하이드로퓨란 -3 -일）옥시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2- 일）- 911 -퓨린;

35）

（11）-6-（3-（（테트라퓨란 -3 -일）옥시）페닐）- 2-（5 -메틸싸이오펜- 2 -일）- 911 -퓨린;

36）

此（2 -메톡시에틸）-此메틸- 3-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）아닐린;

37） 6-（3-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

38） 6-（3-（4 -메톡시피페리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

39） 6-（3-（4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린 ;

40） 6-（3 -메톡시- 5-（피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

41）

6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

42）

（11）-6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘 - 1 -일）페닐）-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）-911- 퓨린;

43）

）-6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘 - 1 -일）페닐）-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）-911- 퓨린;

44）

）-6-（3-（3 -에톡시피롤리딘 - 1 -일）- 5 -메톡시페닐）-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）-911- 퓨린;

45）

）-6-（3-（3 -아이소프로폭시피롤리딘- 1 -일）- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

46）

（¾-6-（3-（3 -플루오로피롤리딘- 1 -일）- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 9 모 -퓨린;

47）

）-6-（3-（3 -플루오로피롤리딘- 1 -일）- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 9 모 -퓨린;

48）

6-（3-（3, 3 -다이플루오로피롤리딘- 1 -일）- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일） -9모 -퓨린;

49）

6-（3 -메톡시- 5-（3 -메틸피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

50）

6-（3-（3,3 -다이메틸피롤리딘- 1 -일）- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911- 뉴린;

51） 6-（3 -메톡시- 5 -피페리딘- 1 -일페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

52）

6-（3 -메톡시 -5-（3 -메톡시피페리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린

53）

6-（3 -메톡시 -5-（4 -메톡시피페리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린

54）

6-（3-（4 -플루오로피페리딘- 1 -일）- 5 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨 린;

55）

6-（3 -메톡시 -5-（3-（트라이플루오로메틸）피페리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875 란- 2 -일）- 911 -퓨린;

56） 6-（3-（아이소인돌린- 2 -일）- 5 -메톡시페닐）-2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）-911 -퓨린 ;

57）

1-（3 -메톡시- 5-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）페닐）- 1,2, 3, 4 -테트라하 이드로퀴놀린;

58）

6-（3 -메톡시- 5-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2- 일）- 5, 6, 7, 8 -테트라하이드로- 1,6 -나프티리딘;

59）

此（3 -메톡시- 5-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）페닐）테트라하이드로 -2 比피란- 4 -아민;

60）

6-（3-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）- 5 -메틸페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린; 61）

6-（2 -플루오로- 3-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）- 5 -메틸페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일 ）-9모 -퓨린;

62）

6-（3-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）- 5-（트리플루오로메틸）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란-

2 -일）- 911 -퓨린;

63）

6-（3 -아이소프로필- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 9 모 -퓨린;

64）

6-（3-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）- 5-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨 란- 2 -일）- 911 -퓨린;

65）

6-（3 -아이소프로폭시 -5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일 ）-9모 -퓨린;

66） 6-（7-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）- 2, 3 -다이하이드로벤조퓨란- 5 -일）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린;

67）此3-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）페닐아세트아미드;

68）此3-（2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 911 -퓨린- 6 -일）페닐아크릴아미드;

69） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（3, 5 -다이메틸-내-피라졸- 1 -일）- 911 -퓨린;

70） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（3 -플루오로페닐）- 911 -퓨린;

71） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（3 -시아노페닐）- 911 -퓨린;

72） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（4 -플루오로페닐）- 911 -퓨린;

73） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（4 -하이드록시페닐）- 911 -퓨린;

74） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-（4 -메톡시페닐）- 911 -퓨린; 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

75） 6-（3 -메톡시페닐）- 2-여-톨릴）- 911 -퓨린;

76） 6-（3, 5 -다이메톡시페닐）- 2-（5 -에틸싸이오펜- 2 -일）- 911 -퓨린;

77） 5-（6-（3, 5 -다이메톡시페닐）- 911 -퓨린- 2 -일）싸이오펜- 2 -카보니트릴;

78） 6-（3, 5 -다이메톡시페닐）- 2 -페닐- 911 -퓨린;

79） 6-（3, 5 -다이메톡시페닐）- 2-（3 -플루오로페닐）- 911 -퓨린;

80）

6-（3 -메톡시 -5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（3, 5 -다이메틸- 111-피라졸- 1 -일）- 911 -퓨린;

81） 6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2 -페닐- 911 -퓨린;

82） 6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-知₁-톨릴）- 911 -퓨린;

83）

3-（6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 911 -퓨린- 2 -일）벤조니트릴

84）

3-（6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 911 -퓨린- 2 -일）- 2 -메틸벤조 니트릴;

85） 4-（6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 911 -퓨린- 2 -일）페놀;

86）

6-（3 -메톡시- 5-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）페닐）- 2-（4 -메톡시페닐）- 911 -퓨린;

87） 6-（3-（3 -메톡시피롤리딘- 1 -일）- 5 -메틸페닐）- 2 -페닐- 911 -퓨린;

88） 4-（3 -메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- -피롤로［2, 3-（1］피리미딘;

89）

4-（3-（트리플루오로메톡시）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- -피롤로［2, 3-（1］피 리미딘;

90）

4-（6 -메톡시피리딘- 2 -일）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- 711-피롤로［2, 3-（1］피리미딘;

91）

4-（3, 5 -다이메톡시페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- -피롤로［2, 3-（1］피리미딘;

92）

4-（3-（此（2 -메톡시에틸）-此메틸）페닐）- 2-（5 -메틸퓨란- 2 -일）- -피롤로［2,3- 비피리미딘;

93）

4-（3 -메톡시페닐）- 2-（3, 5 -다이메틸-내-피라졸- 1 -일）- -피롤로［2, 3-（1］피리 미딘;

94）

4-（3, 5 -다이메톡시）-2-（5 -메틸싸이오펜- 2 -일）- 711-피롤로［2, 3-（1］피리미딘; 및

95） 2020/175953 1»（：1^1{2020/002875

(¾-4-(3-((테트라하이드로퓨란 -3 -일)옥시)페닐 )-2-(5 -메틸싸이오펜 -2 -일 )- 711-피롤로［2, 3-(1］피리미딘.

［청구항 8］ 제 1항내지제 7항중어느한항에따른화합물또는이의약학적으로

허용가능한염을유효성분으로포함하는약학조성물.

［청구항 9］ 제 8항에 있어서,

상기약학조성물은암또는염증성질환의 예방또는치료용약학 조성물.

［청구항 10］ 제 9항에 있어서,

상기암은폐암,위암,고환암,방광암,유방암,자궁/자궁경부암,난소암, 전립선암,식도암,위장암,췌장암,결장직장암,결장암,신장암,두경부암, 생식세포암,뼈암,간암,갑상선암,피부암,중추신경계의신생물, 림프종,백혈병,골수종,육종및바이러스관련암으로이루어진군에서 선택되는 1종이상인약학조성물.

［청구항 11］ 제 9항에 있어서,

상기염증성질환은류마티스관절염,다발성경화증,크론스병,궤양성 결장염,이식대숙주병,전신홍반루프스,독성쇼크증후군,골관절염및 인슐린의존성당뇨로구성된군에서선택되는 1종이상인약학조성물.