CN114591335A - 吲唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

吲唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式(1)的化合物，

Description

吲唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类吲唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
一直以来，恶性肿瘤严重威胁着人类健康，特别是B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等。早期的治疗手段主要是通过传统的细胞毒药物来缓解患者的症状随着生物学家们对肿瘤形成机制的深入研究，肿瘤细胞内各种生理过程如信号通路的转导、细胞周期的调控、细胞调亡、血管生成等逐渐被人们所认识。其中PI3K/Akt信号传导通路是哺乳动物中重要的信号通路，其信号传导的异常激活被认为与肿瘤的发生和发展密切相关。
在PI3K/Akt信号通路中，PI3K是重要的节点蛋白，它是一类脂激酶，具有丝氨酸/苏氨酸(ser/Thr)激酶活性和磷脂酰肌醇激酶的活性，其功能主要是磷酸化磷脂酰肌醇的3′羟基。PI3Ks主要通过两种方式激活，一种是通过RTKs或GPCRs激活，另一种方式是通过催化亚基p110与Ras结合促使PI3K活化。被激活的PI3Ks磷酸化PIP2形成PIP3，PIP3作为第二信使，募集和激活蛋白激酶PDK1和Akt，从而激活下游效应器，调控细胞的增殖、分化、存活和迁移。有研究报道，PI3Kα抑制剂可以降低其他亚型抑制剂带来的血小板降低、贫血、转氨酶增高等副作用(Brana&Siu,BMC Medicine,Clinical development ofphosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for cancer treatment,2012,10-161)。
公开号为CN 110156785 A的专利说明书公开了一种吲唑类化合物，以吲唑作为结构母核，设计并合成了一系列小分子PI3Kδ抑制剂，并对该类化合物进行了PI3Kδ激酶抑制活性测试和MV-4-11细胞活性测试，表现出良好的激酶亚型选择性，并且对肿瘤细胞株表现出了更好的体外增殖抑制活性。
PI3Kδ作为PI3Ks家族中的重要一员，特异性存在于造血细胞和免疫细胞中，在B细胞表面受体信号转导中发挥着重要作用，调控B细胞的增殖、分化与存活。PI3Kδ被认为是治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的重要靶点。目前已有三个PI3Kδ被FDA批准上市，分别是2014年Gliade公司上市的用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)以及和利妥昔单抗联用治疗慢性淋巴细胞白血病的Idelalisib、2017年Bayer公司上市的用于治疗至少2种系统性疗法治疗后病情复发的滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者的静脉注射类药物Copanlisib以及2018年Intellikine公司上市的首个单药疗法治疗复发性、难治性慢性淋巴白血病、小淋巴细胞淋巴瘤患者及双重耐药的滤泡性淋巴瘤患者的口服药物Duvelisib。尽管上市药物对治疗B细胞恶性肿瘤有显著地治疗效果，但也具有一些严重的临床副作用和药物相互作用。因此急需开发一种新型更安全的PI3Kδ选择性抑制剂。目前认为，提高药物对于PI3Kδ亚型的选择性可以改善其安全性，为此我们合成了一系列PI3Kδ抑制剂，其中大部分化合物对于PI3K其他亚型都表现出了优异的选择性，并且部分化合物在人的正常淋巴细胞CAM191中表现出了比Idelalisib更好的安全性。
发明内容
本发明提供了一种与现有技术完全不同的，吲唑类化合物、其制备方法、药物组合物和用途。本发明的吲唑类化合物是一种选择性的PI3Kδ抑制剂，可用于制备治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病或心脑血管疾病的药物。
本发明提供了式(1)的化合物
Figure BDA0003565033490000021
和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体、非对映异构体和互变异构体；
其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-8杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂芳基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基中的一个或多个，或者R1和R2通过偶联形成取代或非取代的C4-10芳基的环结构、或形成取代或未取代的C2-10杂芳基的环结构，或者R2和R3通过偶联形成取代或非取代的C4-10芳基的环结构、或形成取代或未取代的C2-10杂芳基的环结构，或者R3和R4通过偶联形成取代或非取代的C4-10芳基的环结构、或形成取代或未取代的C2-10杂芳基的环结构；
R5选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-8杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂芳基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基；
X和Y相同或不同，各自独立地选自C或N；
R6选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、胺基羰基；
R7选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂芳基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基；
R8选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂芳基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基；
R9选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂芳基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基。
在优选方案中，R1、R2、R3、R4相同或不同，选自氢、卤素、C1-6烷基、氰基、烷氧基，例如氢、氟、氯、甲基、氰基、甲氧基等。
优选地，R5为甲基、乙基、异丙基、环丙基等。
又优选地，R6选自苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、喹啉基、噻吩基、吲哚基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑基，其任选地被零个、一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、甲氧基、-NHSO2(C1-6烷基)。
另外优选地，R7选自H、甲基、乙基、任选地被零个、一个或多个取代基取代的如下所示的苯基或杂芳基：
Figure BDA0003565033490000031
以上所示的苯基或杂芳基上的取代基选自：F、OCH3，OCH2CH3、OCH(CH3)2、CH3、OCF3、CN、CONH2、CONHCH3。
又优选地，R8选自氨基、羟基；
还优选地，R9选自氢、甲基、氨基。
在一优选例中，式(1)的化合物为下式(2)的化合物：
Figure BDA0003565033490000041
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9与式(1)中的定义相同。
式(2)的化合物中，还可进行以下优选：
R1、R2各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、酯基、酰胺、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-8杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基；
R3选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、酰胺、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-8杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基；
R4选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、酰胺、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-8杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基，取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-8杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基；
R6选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、胺基羰基；
R7选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基；
R8选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基；
R9选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基。
式(2)的化合物具体可选自：
Figure BDA0003565033490000042
Figure BDA0003565033490000051
Figure BDA0003565033490000061
Figure BDA0003565033490000071
Figure BDA0003565033490000081
所述的式(2)的化合物的制备方法，可采用反应路线I合成化合物11-56，利用化合物6a采用反应路线II合成化合物57-85；
反应路线I包括以下过程：
Figure BDA0003565033490000091
化合物1与亚硝酸钠、盐酸在DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和水的溶液中反应生成取代吲唑-3-甲醛即化合物2，然后在格式试剂作用下形成化合物3，接着被二氧化锰氧化为化合物4，再与溴代物发生Ullman偶联生成化合物5，化合物5在硼氢化钠的作用下还原生成化合物6a，化合物6a和N-(叔丁氧羰基氨基)邻苯二甲酰亚胺在DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)和PPh3(三苯基膦)存在的条件下发生Mitsunobu反应生成化合物7，接着经过肼解得到化合物8，化合物8在HCl/EA(乙酸乙酯)溶液中脱除Boc(叔丁氧羰基)生成化合物9，化合物9和不同取代的乙氧基丙二腈反应生成化合物10，最后再关环生成目标化合物11-56；
反应路线II包括以下过程：
Figure BDA0003565033490000092
化合物6a在无水二氯甲烷中和氯化亚砜反应，醇被亲核取代生成相应的氯代物，即化合物6b，接着化合物6b和不同取代的吡唑并氨基嘧啶反应生成目标化合物57-85。
按照上述方法制备得到的至少一种吲唑类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物或前药可以通过柱色谱、高效液相色谱、结晶或其他适当的方法进行纯化。
本发明提供的上述化合物可以表现出互变异构、结构异构和立体异构的现象。本发明包括其任意互变或结构或立体异构形式及其混合物，它们具有调节激酶活性的能力，并且此能力并不限于任何一种异构或其混合物的形式。
本发明还提供了一种药物组合物，包含所述的式(1)的化合物和/或其药学上可接受的盐、和/或其外消旋混合物、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，以及一种或多种可药用载体、稀释剂、赋形剂。
药学上可接受的载体(即可药用载体)是指能与组合物中的活性成分相容(在一些实施方案中，能稳定活性成分)并且对所治疗的个体无害的载体。药用载剂和/或赋形剂可选自稀释剂、填充剂、盐、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、控制释放基质、着色剂、调味剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂及其组合。
包含本文所述的式(1)化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物可以以各种已知的方式、例如口服、局部、直肠、肠胃外、吸入或植入等方式施用。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体制剂、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何己知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何己知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体，例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
另一方面，本发明还提供了一种体内或体外抑制PI3K活性的方法，其包括使用有效量的一种式(1)的化合物和/或其药学上可接受的盐与PI3K接触。
另一方面，本发明还提供了一种体内或体外抑制PI3K活性的方法，其包括使能有效抑制PI3K活性的量的一种药物组合物与PI3K接触，所述药物组合物包含一种式(1)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明还提供了一种治疗个体中对抑制Pl3K有响应的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用能有效抑制所述个体中PI3K的量的一种式(1)的化合物和/或一种其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明还提供了一种治疗个体中对抑制Pl3K有响应的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用能有效抑制所述个体中PI3K的量的一种药物组合物，所述药物组合物包含一种式(1)的化合物和/或一种其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了所述的式(1)的化合物和/或其药学上可接受的盐、和/或其外消旋混合物、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，和/或，所述的药物组合物，在制备PI3激酶抑制剂中的应用。
本发明中激酶优选为PI3激酶(PI3K)，进一步优选PI3激酶(PI3K)的p110δ亚型。
本发明还提供了所述的式(1)的化合物和/或其药学上可接受的盐、和/或其外消旋混合物、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，和/或，所述的药物组合物，在制备用于治疗对抑制PI3K有响应的疾病的药剂中的应用。
所述对抑制PI3K有响应的疾病包括但不限于：炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病、心脑血管疾病、代谢和/或内分泌功能障碍、神经疾病。
炎症性疾病指的是导致炎症反应的病理状态，尤其是由于嗜中性粒细胞趋化引起的。这种疾病的例子包括炎性皮肤疾病(包括银屑病和特应性皮炎)；系统性硬皮病和硬化症；与炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)有关的反应；缺血再灌注损伤，包括手术引起组织再灌注损伤、心肌缺血如心肌梗死、心脏骤停、心脏术后再灌注和经皮冠状动脉成形术后冠脉血管的异常收缩反应、中风和腹主动脉瘤手术组织再灌注损伤；中风继发脑水肿；颅外伤；失血性休克；室息；成人呼吸窘迫综合征；急性肺损伤；白塞氏病；皮肌炎；多发性肌炎；多发性硬化症；皮炎；脑膜炎；脑炎；葡萄膜炎；骨关节炎；狼疮性肾炎；自身免疫性疾病如类风湿性关节炎；舍格林氏综合征；脉管炎；涉及白细胞渗出的疾病；败血症或创伤继发中枢神经系统炎症性疾病、多器官损伤综合征：酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病，包括肾小球肾炎：脓血症：结节病；组织/器官移植引起的免疫病理反应；肺部炎症，包括胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、肺炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、过敏性肺炎、特发性肺纤维化以及囊性纤维化等。
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织或器官损害所引起的疾病或病症。自身免疫性疾病的例子包括但不限于：慢性阻塞性肺病、变应性鼻炎、红斑狼疮、重症肌无力、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、哮喘和特发性血小板减少性紫瘢以及骨髓增生性疾病，例如骨髓纤维化、真性红细胞增多症/原发性血小板增多症性骨髓纤维化。
所述的炎症性疾病、自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎、哮喘、红斑狼疮、银屑病和多发性硬化。
所述的癌症包括但不限于实体瘤或血液系统恶性肿瘤，包括皮肤、组织、器官、骨骼、软骨、血液和血管的癌症，其既包括原发性癌症，也包括转移性癌症。
实体瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌：结肠直肠癌：乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄性激素依赖性和非雄性激素依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮癌或原发性腹膜癌；宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈部鳞状细胞癌；皮肤癌，包括例如恶性黑素瘤：神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌瘤：脑瘤，包括例如神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成人多形性成胶质细胞瘤和成人间变型星形细胞瘤；骨癌；软组织肉瘤：和甲状腺癌。
血液系统恶性肿瘤的非限制性例子包括急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)，包括加速期CML和CML急变期(CML-BP)：急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括滤泡型淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；骨髓增生异常综合征，包括顽固性贫血、环状铁粒幼细胞顽固性贫血、过量芽细胞顽固性贫血和过量芽细胞顽固性贫血合并急性转化；以及骨髓增生综合征。
一些实施方案中，典型的，所述的癌症可选自白血病、多发性骨髓瘤(MM)、淋巴瘤；所述的白血病为急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性髓性白血病(CML)；所述的淋巴瘤为霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡型淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；
所述的感染性疾病包括但不限于细菌性感染、真菌性感染、病毒性感染、寄生虫感染。
所述的心脑血管疾病包括但不限于急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠心病、再狭窄和血管狭窄，以及外伤性脑损伤、中风、缺血再灌注损伤和动脉
此外，本文所述的式(1)的化合物和/或其药学上可接受的盐可与其它的活性成分联合用药，用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病或心脑血管疾病。式(1)的化合物和/或其药学上可接受的盐可与其它的活性成分分开用药或制成复方制剂。其它的活性成分是指那些已知的对治疗PI3K介导的疾病的有效的成分。
定义
本申请中所用的下列单词、短语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明的除外。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，-O(C1-4烷基)是指通过氧原子与分子的其余部分连接的C1-4烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。
本文所用的术语“烷基”是指含有1-18个碳原子、例如1-12个碳原子、再例如1-6个碳原子、再例如1-4个碳原子的直链或支链的饱和烷基。例如，“C1-6烷基”在“烷基”的范围内，表示所述的具有1-6个碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、正丙基(“n-Pr”)、异丙基(“i-Pr”)、正丁基(“n-Bu”)、异丁基(“i-Bu”)、仲丁基(“s-Bu”)和叔丁基(“t-Bu”)。
本文所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代和碘代，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所述卤素原子可以彼此相同或不同。在一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”是指其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，其中所述卤素原子彼此相同。在另一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”是指其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，其中所述卤素原子彼此不同。卤代烷基的例子包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2CF3等。
本文所用的术语＂烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和已氧基，包括它们的异构体。
本文所用的术语“芳基”是指由一个环或多个环稠合组成的含有6-14个环碳原子，例如6-12个环碳原子的碳环烃基，其中至少一个环是芳族环并且其它环不是如下文所定义的杂芳基，其连接点可以在芳族环上或在其它环上。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚基、茚满基、薁基，优选苯基。
如本文所用，“芳基”或“芳族的”遵循休克尔规则，其中π电子数等于4n+2，n为零或任何最多为6的正整数。
本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳的”是指选自4至12元单环的、双环的和三环的、饱和的和部分不饱和的环，其除了包含至少一个、例如1-4个、再例如1-3个或再例如1或2个选自O、S和N的杂原子外，还包含至少一个碳原子。杂芳基的连接点可以在杂原子上或在碳上。”杂芳基”或“杂芳的”也指单环，其包含至少一个选自O、S和N的杂原子；或者是稠环，其中至少一个环包含至少一个选自O、S和N的杂原子并且其它环不是杂芳基或芳基，其连接点可以在杂芳上或在其它环上。
本文所用的术语“杂芳基”是指：
具有5、6或7个环原子、例如具有6个环原子的单环芳族烃基，其在环中包含一个或多个、例如1、2或3个、例如1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳原子：和
有8-12个环原子、例如具有9或10个环原子的二环芳族烃基，其在环中包含一个或多个、例如1、2、3或4个、例如1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环。例如，二环杂芳基包括与5-6元环烃基环、杂芳基环或芳基环稠合的5-6元杂芳基环，其中连接点可以在杂芳基环上或在环烷基环/杂芳基环/芳基环上。
杂芳基也包括其中的N环杂原子是N-氧化物形式的那些杂芳基，例如N-氧化嘧啶基。
在一些实施方案中，上述杂芳基中的环杂原子是N原子，这类杂芳基称为“含氮杂芳基”。含氮杂芳基也包括其中的N环杂原子是N-氧化物形式的那些杂芳基，例如N-氧化吡啶基。
杂芳基的例子包括但不限于：吡啶基、N-氧化吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；吡唑基；咪唑基；恶唑基；异恶唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；四唑基；三唑基；噻吩基；呋喃基；吡喃基；吡咯基；哒嗪基；苯并[d]噻唑基；苯并间二氧杂芳戊烯基，例如苯并[d][1,3]间二氧杂芳戊烯基；苯并恶唑基，例如苯并[d]恶唑基；咪唑并吡啶基，例如咪唑并[1,2-a]吡啶基；三唑并吡啶基，例如[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；吲唑基；2H-吲唑基；吡咯并嘧啶基，例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基；吡唑并嘧啶基，例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基；四唑并吡啶基，例如四唑并[1,5-a]吡啶基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；苯并咪唑啉基；吲哚基；吲哚啉基；嘌呤基，例如9H-嘌呤基和7H-嘌呤基；喹啉基；异喹啉基；1,2,3,4-四氢喹啉基和1,2,3,4-四氢异喹啉基。
含氮杂芳基的实例包括但不限于：吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基、N-氧化嘧啶基；哒嗪基；吡咯并嘧啶基，例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基；嘌呤基，例如9H-嘌呤基和7H-嘌呤基；喹啉基；吲哚基；以及吲唑基。
本文所述的术语“羟基”是指-OH基团。
本文所用的术语“巯基”是指-SH基团。
本文所用的术语“羧基”是指-C(O)-OH基团。
本文所用的术语“氨基”是指-NH2基团。
本文所用的术语“氰基”是指-CN基团。
如果本文的某个结构式包含星号“*”，则该结构式所表示的化合物为消旋体。
本文所用的术语“被取代的”或“被·····取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个选自给定取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。
本文所用的术语“被一个或多个取代基取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个选自给定基团的取代基替换。在一些实施方案中，“被一个或多个取代基取代”意指给定的原子或基团被l、2、3或4个独立地选自给定基团的取代基取代。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(1)的化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。这些异构体的外消旋混合物、单个异构体和一种对映异构体富集的混合物，以及当有两个手性中心时的非对映异构体和特定的非对映异构体部分富集的混合物均在本发明的范围内。本领域技术人员还应当理解的是，本发明包括式(1)的化合物的所有单个立体异构体(例如对映异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在适当的情况下，包括其单个互变异构体。
本发明也提供了式(1)化合物的一种药学上可接受的盐，，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过使现有酸或碱部分转化成其盐形式而得到改性。
药学上可接受的盐包括但不限于：式(1)化合物与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，药学上可接受的盐也包括带有酸性基团的式(1)化合物与药学上可接受的阳离子形成的碱加成盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般来说，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备。
术语“溶剂合物”意指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是乙醇时，则形成的溶剂合物是乙醇合物。
如本文所用，术语“接触”是指使指定部分在体外系统或体内系统中集合在一起。举例来说，使PI3K与本文所述的化合物“接触”包括向具有PI3K的个体或患者(如人类)施用本发明化合物以及例如将本文所述的化合物引入含有包含PI3K的细胞或纯化制剂的样品中。
术语“前药”指为化合物的非活性前体，在体内通过正常代谢途径转化为其活性形式的化合物。为了说明，可通过水解(例如)酯或酰胺键将前药转化为药理学活性形式，从而引入或暴露所生成的产物上的官能团。可将前药设计为与内源化合物反应以形成进一步增强化合物的药理学性质，例如增加循环半衰期的水溶性轭合物。或者，可将前药设计为官能团受(例如)葡糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽、氨基酸或醋酸盐共价修饰。所生成的轭合物可被钝化且排于尿中，或致使其比母体化合物更有效。高分子量轭合物也可排于胆汁中，受酶裂解并释放回循环中，从而有效增加原先施用化合物的生物半衰期。
本文所用的属于“个体”是指任何动物，包括哺乳动物和非哺乳动物，其中优选为大鼠、小鼠、其他啮齿动物，、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选为人类。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
制备实施例1
Figure BDA0003565033490000151
将亚硝酸钠(16.6g,0.24mol)置于三口瓶中，抽真空通氩气，置换三次，加入水(60mL)和DMF(45mL)，0℃下缓慢滴加27mL 2N盐酸，反应10min。将6-氯吲哚(4.5g,0.03mol)溶于36mL的DMF中，缓慢滴加进反应体系中，加完后室温反应5h。加入乙酸乙酯分层，收集有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和碳酸氢钠洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品用PE/EA重结晶，抽滤得黄色固体2(4g,75％)。
制备实施例2
Figure BDA0003565033490000152
将原料2(3.5g,19.4mmol)加入到两口瓶中，抽真空通氩气，置换三次，加入无水THF,将反应液冷却至-10℃，缓慢滴加甲基氯化镁(20mL,3.0M in THF)，滴加完成后移至室温反应，反应完成后在低温下加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，收集有机层，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，用EA/PE(v/v,1:3)的淋洗剂柱层析分离得淡黄色固体3(3.15g,83％)。
制备实施例3
Figure BDA0003565033490000161
将原料3(3g,15.3mmol)加入单口瓶中，加入20mL二氯甲烷溶解，分批加入二氧化锰(6.7g,76.5mmol)，45℃回流反应。反应结束后趁热用硅藻土过滤，滤渣用四氢呋喃洗涤至滤出液无荧光，收集滤液，旋蒸除去溶剂，得黄色固体4(2.7g,91％)。
注意：化合物19在此步，采用氯铬酸吡啶盐作氧化剂。
制备实施例4
Figure BDA0003565033490000162
称取4(2.6g,13.4mmol)，碘化亚铜(514mg,2.7mmol)，L-脯氨酸(622mg,5.4mmol)，碳酸钾(3.7g,26.8mmol)加入到两口瓶中，氩气保护加入30mL DMSO,室温下加入3-溴吡啶(4.12g,20.1mmol)升温至120℃反应。反应完成后，冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯搅拌20min，抽滤除去不溶物，滤液加入水，收集有机层，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，粗品用PE/EA重结晶，抽滤得黄色固体5(2.88g,79％)。
制备实施例5
Figure BDA0003565033490000163
单口瓶中加入原料5(2.8g,10.3mmol)，加入甲醇，0℃下缓慢分批加入硼氢化钠(1.17g,30.9mmol)，搅拌半小时后移至室温搅拌。反应完成后，0℃下缓慢滴加饱和氯化铵溶液，搅拌半小时后加入水/乙酸乙酯分层，收集有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v,50:1)的淋洗剂经柱层析分离得淡黄色固体(2.35g,83％)。
注意：S构型的制备在此步使用(+)-DIP-Cl做手性催化剂。
制备实施例6
Figure BDA0003565033490000171
两口瓶中加入6(2.2g,8mmol)，N’-BOC-N,N-氨基邻苯二甲胺(2.5g,9.6mmol)，三苯基膦(4.2g,16mmol)，抽真空通氩气，置换三次，加入无水THF，0℃下缓慢滴加DIAD(3.2g,16mmol)，加完后移至室温反应过夜。反应完成后加入水/乙酸乙酯分层，收集有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/EA(v/v,5:1)的淋洗剂经柱层析分离得淡黄色固体7(3.12g,75％)。
制备实施例7
Figure BDA0003565033490000172
单口瓶中加入原料7(3g,5.8mmol),加入THF，加入水合肼(6mL),70℃回流反应3h。反应结束后，加入水/乙酸乙酯分层，收集有机层，水洗三次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/EA/(v/v,2:1)的淋洗剂经柱层析分离得淡黄色固体7(1.9g,85％)。
制备实施例8
Figure BDA0003565033490000173
单口瓶中加入原料8(1.8g，4.6mmol)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(3N,6mL),45℃反应2h,有白色固体析出，直接旋干得到产物9(1.27g，95％)。
制备实施例9
Figure BDA0003565033490000174
单口瓶中加入原料9(1.2g,4.2mmol),乙醇溶解，加入1-氧基马来腈(571mg,4.2mmol)，0℃下缓慢加入三乙胺，搅拌1h后室温反应过夜。反应结束后，直接旋干，用PE/EA(v/v,2:1)的淋洗剂经柱层析分离得淡黄色固体7(680mg,43％)。
制备实施例10
Figure BDA0003565033490000181
将原料10(600mg,1.6mmol)置于耐压管中，加入甲酰胺(3mL)，190℃反应4h。反应结束后，加入水/乙酸乙酯分层，收集有机层，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗三次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v,30:1)的淋洗剂经柱层析分离得淡黄色固体11(465mg,72％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.04(d,J＝2.5Hz,1H),8.62(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.06(ddd,J＝8.5,2.5,1.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.58(q,J＝7.0Hz,1H),5.68(brs,3H),2.60(s,3H),2.16(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.27,156.04,154.26,147.78,147.58,143.77,141.00,140.49,136.41,134.27,129.95,124.05,122.95,122.33,121.98,109.85,99.87,49.56,18.51,14.88.
制备实施例11 3-甲基-1-(1-(6-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺12
Figure BDA0003565033490000182
制备方法同制备实施案例1-10类似，更换反应物即可，下同，柱层析得白色固体12，收率73％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.07(d,J＝2.5Hz,1H),8.57(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.09(ddd,J＝8.5,2.5,1.5Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.58(q,J＝7.0Hz,1H),5.85(brs,2H),2.58(s,3H),2.44(s,3H),2.16(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.26,155.94,154.25,147.35,147.15,143.66,140.77,140.67,138.22,136.99,129.87,123.98,123.95,121.59,120.83,109.55,99.87,49.71,22.05,18.54,14.88.
制备实施例12 3-甲基-1-(1-(1-(1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺13
Figure BDA0003565033490000183
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得白色固体13，收率75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.08(d,J＝2.5Hz,1H),8.58(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.10(ddd,J＝8.5,2.5,1.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),7.39(t,J＝8.5,Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.62(q,J＝7.0Hz,1H),5.86(brs,2H),2.59(s,3H),2.18(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.27,155.97,154.27,147.45,147.30,143.64,140.85,140.05,136.91,129.84,127.69,123.97,123.47,121.87,121.33,110.00,99.88,49.65,18.55,14.89.
制备实施例13 1-(1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺14
Figure BDA0003565033490000191
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得白色固体14，收率78％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝2.5Hz,1H),8.63(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.25-8.22(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.64(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.41(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.07(td,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.50(q,J＝7.0Hz,1H),2.51(s,3H),2.03(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.66and 163.37,161.72,158.95,156.48,154.32,148.05,143.46,141.72,140.30and 140.20,136.30,129.83,124.92,122.92and122.83,120.29,112.13and 111.93,99.23,97.57and 97.35,49.11,18.73,14.97.
制备实施例14 1-(1-(5-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺15
Figure BDA0003565033490000192
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得淡黄色固体15，收率76％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(d,J＝4.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.07(ddd,J＝8.5,2.5,1.5Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.48(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.34(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.56(q,J＝7.0Hz,1H),5.81(brs,2H),2.61(s,3H),2.15(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.16,155.94,154.28,147.74,146.89,143.61,141.04,138.58,136.51,129.94,128.32,127.47,124.34,124.04,120.85,111.10,99.92,49.61,18.59,14.89.
制备实施例15 1-(1-(6-甲氧基-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺16
Figure BDA0003565033490000193
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得黄色固体16，收率80％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.05(d,J＝2.5Hz,1H),8.59-8.57(m,1H),8.40(s,1H),8.09(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.56(q,J＝7.0Hz,1H),5.79(brs,2H),3.81(s,3H),2.59(s,3H),2.15(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ160.36,158.16,155.91,154.23,147.50,147.28,143.57,141.43,140.79,137.01,130.11,124.08,122.07,117.96,113.41,99.86,91.49,55.61,49.69,18.57,14.89.
制备实施例16 3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-腈17
Figure BDA0003565033490000201
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得白色固体17，收率77％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝2.5Hz,1H),8.60(d,J＝4.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.26-8.19(m,1H),8.17(s,1H),7.59(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),6.47(q,J＝7.0Hz,1H),2.42(s,3H),1.96(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ158.95,156.55,154.35,148.62,148.19,143.96,141.88,138.77,135.88,130.49,125.24,124.99,124.74,122.42,119.34,117.19,110.53,99.24,49.06,18.74,14.97.
制备实施例17 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)丙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺18
Figure BDA0003565033490000202
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得白色固体18，收率75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝2.5Hz,1H),8.61(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.05(ddd,J＝8.0,2.5,1.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.09(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.31(dd,J＝9.5,6.0Hz,1H),5.84(brs,2H),2.80-2.64(m,2H),2.60(s,3H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.23,156.03,155.08,147.78,147.01,143.79,141.04,140.42,136.40,134.25,129.95,124.03,122.92,122.59,122.19,109.81,99.68,55.56,25.73,14.92,10.91.
制备实施例18 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺19
Figure BDA0003565033490000203
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得白色固体19，收率82％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝2.5Hz,1H),8.61(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(ddd,J＝8.5,2.5,1.5Hz,1H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.01(d,J＝11.0Hz,1H),5.71(brs,2H),3.42-3.25(m,1H),2.60(s,3H),1.07(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.14,156.05,155.03,147.77,146.41,143.78,140.83,140.40,136.37,134.29,130.05,124.02,123.32,122.88,122.43,109.74,99.53,60.32,31.01,20.32,19.71,14.94.
制备实施例19 1-((6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)(环丙基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺20
Figure BDA0003565033490000211
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得白色固体20，收率80％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.04(dd,J＝2.7,0.7Hz,1H),8.61(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.06(ddd,J＝8.2,2.6,1.5Hz,1H),7.66(dd,J＝1.7,0.6Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.2,4.8,0.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.06(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),6.58(q,J＝7.1Hz,1H),5.84(s,2H),2.59(s,3H),2.16(d,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.27,156.05,154.26,147.78,147.58,143.77,140.99,140.49,136.41,134.27,129.95,124.05,122.95,122.33,121.98,109.85,99.87,49.56,18.51,14.88.
制备实施例20 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺21
Figure BDA0003565033490000212
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得白色固体21，收率82％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.76-8.71(m,2H),8.40(s,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.56(q,J＝7.0Hz,1H),5.77(brs,2H),2.59(s,3H),2.16(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.21,156.09,154.32,151.16,148.28,146.50,141.06,140.11,134.62,123.43,122.84,122.46,115.24,110.73,99.87,49.52,18.39,14.88.
制备实施例21 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺22
Figure BDA0003565033490000213
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得灰白色固体22，收率77％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.86-8.86(m,1H),8.48(ddd,J＝5.0,2.0,1.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.10(dt,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.13(ddd,J＝7.5,5.0,1.0Hz,1H),7.06(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.56(q,J＝7.0Hz,1H),5.84(brs,2H),2.57(s,3H),2.17(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.25,155.96,154.25,153.95,147.57,147.27,140.95,140.33,138.19,134.12,123.27,122.43,121.19,120.04,115.29,113.62,99.86,49.66,18.38,14.86.
制备实施例22 3-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-1H-吲唑-1-基)苯甲腈23
Figure BDA0003565033490000221
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得灰白色固体23，收率81％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.07-8.06(m,1H),7.99(dt,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.69-7.62(m,3H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.57(q,J＝7.0Hz,1H),5.68(brs,2H),2.60(s,3H),2.15(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.15,156.08,154.31,147.70,140.99,140.51,140.15,134.47,130.44,129.86,126.23,125.70,123.16,122.45,122.23,118.05,113.77,109.87,99.88,49.49,18.47,14.89.
制备实施例23 1-(1-(6-氯-1-(3-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺24
Figure BDA0003565033490000222
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得淡黄色固体24，收率75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.34(t,J＝2.0Hz,1H),8.02(ddd,J＝8.0,2.5,1.5Hz,1H),7.93(ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.57(q,J＝7.0Hz,1H),5.61(brs,2H),3.15(s,3H),2.60(s,3H),2.16(d,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ158.94,156.50,154.32,148.09,142.77,141.78,140.12,140.00,133.73,131.69,127.15,125.53,123.39,122.66,122.20,120.87,110.89,99.25,49.13,43.89,18.78,14.97.
制备实施例24 1-(1-(6-氟-1-(3-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺25
Figure BDA0003565033490000223
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得白色固体25，收率75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.33(t,J＝2.0Hz,1H),8.05-8.01(m,1H),7.93-7.89(m,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.34(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.88(td,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.58(q,J＝7.0Hz,1H),5.69(brs,2H),3.15(s,3H),2.60(s,3H),2.16(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.95 and 161.99,158.17,156.09,154.30,147.77,142.10,140.97,140.86,140.29 and 140.19,130.64,126.84,124.92,123.05 and 122.96,121.05,120.44,111.89 and 111.69,99.89,96.46and 96.24,49.55,44.53,18.52,14.89.
制备实施例25 1-(1-(6-氯-1-(3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺26
Figure BDA0003565033490000231
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得灰白色固体26，收率83％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝2.5Hz,1H),8.62(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.06(ddd,J＝8.5,2.5,1.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.0Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.07(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.58(q,J＝7.0Hz,1H),5.60(brs,2H),2.94(qd,J＝7.5,1.5Hz,2H),2.16(d,J＝7.0Hz,3H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.95,155.91,154.37,147.79,147.77,146.45,143.80,140.52,136.40,134.21,129.95,124.04,122.83,122.60,121.94,109.81,99.12,49.89,22.66,18.70,13.53.
制备实施例26 1-(1-(6-氯-1-(3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺27
Figure BDA0003565033490000232
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得黄色固体27，收率81％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.07-8.04(m,1H),7.94(s,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.66(q,J＝7.0Hz,1H),5.88(brs,2H),2.19(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.56,156.01,153.33,147.84,147.36,143.77,140.49,136.37,134.37,131.21,129.98,124.08,123.08,122.15,121.86,109.92,100.63,50.10,18.63.
制备实施例27 1-(1-(6-氯-1-(3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺28
Figure BDA0003565033490000233
制备方法同制备实施案例1-9，最后一步的操作如下：
将原料10(150mg,0.4mmol)置于耐压管中，加入盐酸胍(38mg,0.4mmol)，乙醇钠(54mg,0.8mmol)，加入无水乙醇(2mL)溶解，130℃反应5h。反应结束后，旋干乙醇，加入水/乙酸乙酯分层，收集有机层，水洗三次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v,30:1)的淋洗剂经柱层析分离得淡黄色固体28(75mg,45％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝2.5Hz,1H),8.60(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.06-8.03(m,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.06(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.32(q,J＝7.0Hz,1H),5.51(brs,2H),5.27(brs,2H),2.44(s,3H),2.09(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.02,158.81,156.92,148.14,147.70,143.83,141.25,140.52,136.43,134.20,129.93,124.05,122.88,122.75,122.03,109.72,95.23,49.09,18.61,14.79.
制备实施例28 1-(1-(6-氯-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺29
Figure BDA0003565033490000241
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得白色固体29，收率75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.57(q,J＝7.0Hz,1H),5.56(brs,2H),4.12(s,3H),2.60(s,3H),2.14(d,J＝7.0Hz,3H).
制备实施例29 1-(1-(6-氯-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺30
Figure BDA0003565033490000242
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得黄色固体30，收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.10-6.99(m,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(q,J＝7.2Hz,1H),5.97(brs,2H),4.03(s,3H),2.61(s,3H),2.17(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.92,158.35,156.00,154.21,146.66,141.33,140.99,140.95,134.70,133.88,130.49,122.54,122.19,121.40,111.67,109.71,99.87,53.98,49.63,18.64,14.93.
制备实施例30 1-(1-(6-氯-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺31
Figure BDA0003565033490000243
制备方法同制备实施案例1-10，最后一步的操作如下：
取化合物23(130mg,0.3mmol)置于单口瓶中，用DMSO(2mL)溶解，0℃加入碳酸钾(21mg,0.15mmol)30％过氧化氢溶液(30L)，室温反应1h，反应结束后，加入水/乙酸乙酯分层，收集有机层，水洗三次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，用DCM/MeOH(v/v,20:1)的淋洗剂经柱层析分离得淡黄色固体31(105mg,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.20(s,1H),7.88-7.79(m,2H),7.66(s,1H),7.63-7.57(m,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),6.79(brs,1H),6.59(q,J＝6.8Hz,1H),6.31(brs,1H),5.84(brs,2H),2.61(s,3H),2.17(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.71,158.33,156.01,154.16,146.89,141.06,140.35,139.80,135.14,134.07,129.72,125.77,125.55,122.80,122.27,121.85,121.78,110.07,99.86,49.64,18.65,14.84.
制备实施例31 1-(1-(6-氯-1-(3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮32
Figure BDA0003565033490000251
制备方法同制备实施案例1-9，最后一步的操作如下：
将原料10(150mg,0.4mmol)置于耐压管中，加入甲酸(1.5mL)，125℃反应4h。反应结束后旋掉甲酸，加入水，用碳酸氢钠调至碱性，乙酸乙酯萃取，有机层水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥。浓缩，用DCM/MeOH(v/v,20:1)的淋洗剂经柱层析分离得白色固体32(135mg,83％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.07(brs,1H),9.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.08-8.04(m,1H),8.03(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.14-7.09(m,1H),6.50(q,J＝7.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.18(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ160.46,152.34,147.90,147.13,146.44,146.34,143.85,140.57,136.32,134.39,130.05,124.09,123.10,122.25,121.78,109.95,104.39,50.59,18.76,13.89.
制备实施例32 9-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺33
Figure BDA0003565033490000252
制备方法前六步同制备实施案例1-6，后续步骤如下：
Figure BDA0003565033490000253
两口瓶中加入原料6(1.2g,4.4mmol)，6-氯嘌呤(1g,6.6mmol)，三苯基膦(2.3g,8.8mmol)，抽真空通氩气，置换三次，加入无水THF，0℃下缓慢滴加DIAD(1.8g,8.8mmol)，加完后移至室温反应过夜。反应完成后加入水/乙酸乙酯分层，收集有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/EA(v/v,3:1)的淋洗剂经柱层析分离得淡黄色固体(1.3g,72％)。
将上述固体(325mg，0.8mmol)加入耐压管中，加入氨的乙醇溶液(2N，1mL)，125℃反应3h。反应结束后，旋干，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v,30:1)的淋洗剂经柱层析分离得黄色固体33(256mg,82％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.05(d,J＝2.5Hz,1H),8.68-8.66(m,1H),8.45(s,1H),8.06-8.02(m,1H),8.00(s,1H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.15(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.47(q,J＝7.0Hz,1H),6.03(brs,2H),2.17(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.64,153.20,149.60,148.25,146.70,143.85,140.40,138.99,136.14,134.93,129.89,124.17,123.63,121.59,121.49,119.29,110.10,46.43,20.15.
制备实施例33 1-(1-(6-氯-1-(3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺34
Figure BDA0003565033490000261
制备方法前几步同制备实施案例1-9，后续步骤如下：
Figure BDA0003565033490000262
单口瓶中加入原料10(300mg,0.8mmol)，原乙酸三乙酯(292mg,1.8mmol)，醋酸酐(3mL)，130℃反应3h。反应结束后，加入水/乙酸乙酯分层，收集有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩，用PE/EA(v/v,1:1)的淋洗剂经柱层析分离得淡黄色固体(265g,74％)。
将所得淡黄色固体(225mg,0.5mmol)置于耐压管中，加入氨的乙醇溶液(2N,1.5mL)，130℃反应3h。反应结束后，旋干，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v,30:1)的淋洗剂经柱层析分离得淡黄色固体34(165mg,79％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝2.5Hz,1H),8.62(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.06(ddd,J＝8.5,2.5,1.5Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),7.49(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.57(q,J＝7.0Hz,1H),5.59(brs,2H),2.63(s,3H),2.56(s,3H),2.13(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.83,157.81,155.47,147.76,143.77,140.86,140.48,136.45,134.20,129.90,124.05,122.88,122.45,122.09,109.80,97.88,49.10,26.03,18.57,14.90.
制备实施例34 1-(1-(6-氯-1-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺35
Figure BDA0003565033490000263
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得淡黄色固体35，收率81％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75-8.71(m,2H),8.40(s,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.75-7.72(m,2H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.09(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),6.56(q,J＝7.0Hz,1H),5.88(brs,2H),2.93(qd,J＝7.5,1.5Hz,2H),2.16(d,J＝7.0Hz,3H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.02,155.93,154.40,151.17,148.47,146.57,146.48,140.12,134.56,123.31,122.80,122.72,115.23,110.70,99.12,49.85,22.65,18.58,13.53.
制备实施例35 1-(1-(6-氯-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺36
Figure BDA0003565033490000271
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得淡黄色固体35，收率76％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.16-8.09(m,4H),8.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.51(q,J＝7.0Hz,1H),3.31(s,3H),2.50(s,3H),2.03(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ158.94,156.51,154.33,148.50,143.32,141.83,140.02,138.55,133.92,129.44,123.60,122.61,122.51,122.46,111.32,99.25,49.09,44.16,18.67,14.97.
制备实施例36 1-(1-(6-氯-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺37
Figure BDA0003565033490000272
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得淡黄色固体37，收率78％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.16-8.09(m,4H),8.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.51(q,J＝7.0Hz,1H),3.31(s,3H),2.95(qd,J＝7.5,4.5Hz,2H),2.04(d,J＝7.0Hz,3H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ158.70,156.37,154.47,148.62,147.25,143.31,140.05,138.56,133.90,129.43,123.51,122.83,122.46,111.31,98.49,49.49,44.16,21.82,18.82,14.13.
制备实施例37 1-(1-(6-氯-1-(3-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺38
Figure BDA0003565033490000273
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得白色固体38，收率75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(t,J＝1.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.22-8.18(m,1H),7.99(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.51(q,J＝6.8Hz,1H),2.95(qd,J＝7.6,2.4Hz,2H),2.05(d,J＝6.8Hz,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ158.69,156.36,154.45,148.22,147.20,142.78,140.15,139.99,133.71,131.68,127.15,125.53,123.30,122.89,122.12,120.90,110.89,98.48,49.53,43.88,21.82,18.97,14.12.
制备实施例38 1-(1-(6-氯-1-(3-氟苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺39
Figure BDA0003565033490000281
制备方法同制备实施案例1-10，柱层析得白色固体39，收率81％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.53-7.45(m,3H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.09-7.02(m,2H),6.57(q,J＝7.0Hz,1H),6.03(brs,2H),2.59(s,3H),2.15(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.12and 162.15,158.00,155.41,154.08,146.79,141.11and 141.06,140.98,140.28,133.99,130.71and 130.64,122.75,122.18,121.90,117.85and 117.82,113.73and 113.56,110.36,110.17,99.76,49.65,18.54,14.86.
制备实施例39 3-(3-(1-(4-氨基-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺40
Figure BDA0003565033490000282
制备方法同制备实施案例1-10和实施案例30，柱层析得白色固体40，收率75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(brs,1H),8.25(s,1H),8.22(t,J＝2.0Hz,1H),7.98-7.92(m,2H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(brs,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.51(q,J＝7.2Hz,1H),2.96(qd,J＝7.6,2.8Hz,2H),2.05(d,J＝7.2Hz,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.52,157.94,155.86,154.31,147.13,146.43,140.41,139.90,135.11,134.04,129.75,125.69,125.62,122.69,122.58,121.83,121.78,110.04,99.14,50.00,22.65,18.82,13.46.
制备实施例40 4-(3-(1-(4-氨基-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺41
Figure BDA0003565033490000283
制备方法同制备实施案例1-10和实施案例30，柱层析得白色固体41，收率76％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.14(brs,1H),8.12-8.08(m,2H),7.93(d,J＝1.5Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.49(brs,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),6.49(q,J＝7.0Hz,1H),2.93(qd,J＝7.5,3.5Hz,2H),2.03(d,J＝7.0Hz,3H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ167.54,158.68,156.34,154.42,147.83,147.19,141.61,140.05,133.55,132.64,129.62,123.11,122.74,122.09,121.88,111.09,98.47,49.54,21.82,18.91,14.13.
制备实施例41 4-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺42
Figure BDA0003565033490000291
制备方法同制备实施案例1-10和实施案例30，柱层析得白色固体42，收率80％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H),8.16-8.05(m,2H),7.93-7.84(m,2H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.54(q,J＝6.8Hz,1H),2.57(s,3H),2.12(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ169.95,158.91,155.75,153.67,146.91,142.59,142.29,140.14,133.95,131.64,128.91,122.56,121.94,121.57,110.20,99.19,49.46,17.33,13.02.
制备实施例42 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺43
Figure BDA0003565033490000292
制备方法同制备实施案例1-10,柱层析得白色固体43，收率82％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.61-8.54(m,1H),8.37(s,1H),7.55(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝1.2Hz,1H),7.22-7.13(m,1H),6.95(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.53(q,J＝7.2Hz,1H),5.78(brs,2H),5.73-5.63(m,1H),2.59(s,3H),2.13(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.20,156.46,155.92,154.18,149.38,144.88,141.50,140.65,137.01,133.03,122.68,121.91,121.82,121.38,120.75,109.29,99.89,54.87,49.71,18.66,14.88.
制备实施例43 1-(1-(6-氯-1-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺44
Figure BDA0003565033490000293
制备方法同制备实施案例1-10,柱层析得白色固体44，收率73％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.20(s,3H),8.40(s,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.5,1H),7.11(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.58(q,J＝7.0Hz,1H),5.91(brs,2H),2.60(s,3H),2.16(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.29,156.09,156.05,154.31,149.75,148.83,141.11,140.36,135.08,134.89,123.53,122.58,122.35,109.64,99.88,49.45,18.39,14.88.
制备实施例44N-(3-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-1H-吲唑-1-基)苯基)甲磺酰胺45
Figure BDA0003565033490000301
制备方法同制备实施案例1-3，后续步骤如下：
Figure BDA0003565033490000302
化合物45-1的制备方法同制备实施案例4。
步骤1：化合物45-2的合成
两口瓶中加入化合物45-1(6g,19mmol)和Fe粉(5.3g,95mmol)，抽真空通氩气，置换三次，加入乙醇，浓盐酸(57mmol,4.75mL)，80℃回流反应。TLC监测，反应结束后趁热用硅藻土过滤，收集滤液，旋蒸除去乙醇。所得粗产物加水稀释，用0.5N的NaOH溶液调至碱性(PH＝8-9)，加入乙酸乙酯，搅拌一段时间后用硅藻土过滤，收集滤液分层，收集有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用EA/PE(v/v,1:3)的淋洗剂柱层析分离得黄色固体45-2(4.2g,77％)。
步骤2：化合物45-3的合成
两口瓶中加入45-2(1.4g,4.9mmol)，抽真空通氩气，置换三次，加入无水二氯甲烷，加入吡啶(0.44mL,5.4mmol)，缓慢滴加甲基磺酰氯(0.42mL,5.4mmol)，回流反应。TLC监测，反应结束后，旋掉二氯甲烷，加入水，用碳酸氢钠溶液调至碱性，水相用乙酸乙酯萃取至无荧光，收集有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得粉红色固体45-3(1.63g,92％)。
步骤3：化合物45-4的合成
单口瓶中加入45-3(1.4g,3.85mmol)，Boc2O(1g,4.62mmol)和DMAP(49mg,0.4mmol)，加入二氯甲烷溶解，缓慢滴加三乙胺(1.6mL,11.55mmol)，室温反应2h。反应液用二氯甲烷稀释，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用EA/PE(v/v,1:1)的淋洗剂柱层析分离得黄色固体45-4(1.3g,73％)。
后续步骤同制备实施案例5-10。柱层析得白色固体45，收率78％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(brs,1H),8.24(s,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.59-7.52(m,2H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),7.22-7.17(m,1H),6.48(q,J＝7.0Hz,1H),3.10(s,3H),2.49(s,3H),2.01(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ158.94,156.48,154.30,147.28,141.70,140.15,140.07,139.96,133.39,131.22,123.00,122.60,122.01,117.78,117.60,113.29,110.86,99.23,49.13,18.78,14.97.
制备实施例45 3-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺46
Figure BDA0003565033490000311
制备方法同制备实施案例1-4，后续步骤如下：
Figure BDA0003565033490000312
步骤1：化合物46-2的合成
单口瓶中加入46-1(4g,12.17mmol)，氢氧化锂(874mg,36.51mmol)，加入20mL THF和4mL H2O，室温反应，TLC监测。反应结束后，旋蒸除去THF，加水稀释，水相用1M HCl调至PH＝3-4，乙酸乙酯提取，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体46-2(3.1g,81％)。
步骤2：化合物46-3的合成
两口瓶中加入甲胺盐酸盐(429mg,6.35mmol)，46-2(3g,9.53mmol),HATU(2.9g,7.62mmol)，抽真空通氩气，置换三次，加入无水DMF，0℃下加入缓慢滴加DIPEA(3.15mL,19.05mmol)，室温反应过夜。反应结束后，反应液加水，水相用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v,30:1)的淋洗剂柱层析分离得淡黄色固体46-3(1.7g,82％)。
后续步骤同制备实施案例5-10。柱层析得白色固体46，收率85％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝4.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.17(t,J＝2.0Hz,1H),7.98-7.85(m,3H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.50(q,J＝7.0Hz,1H),2.85(d,J＝4.5Hz,3H),2.51(s,3H),2.03(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ166.22,158.94,156.48,154.29,147.39,141.72,140.13,139.47,136.55,133.40,130.37,126.01,125.32,123.04,122.53,121.93,121.38,110.79,99.23,49.14,26.83,18.83,14.98.
制备实施例46 1-(1-(6-氯-1-苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺47
Figure BDA0003565033490000313
制备方法同制备实施案例1-10,柱层析得白色固体47，收率78％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.58(q,J＝6.8Hz,1H),6.07(brs,2H),2.57(s,3H),2.16(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.45,155.97,154.25,146.37,140.96,140.48,139.60,133.62,129.52,126.99,123.00,122.41,122.14,121.68,110.23,99.88,49.73,18.71,14.92.
制备实施例47 1-(1-(6-氯-1-(间甲苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺48
Figure BDA0003565033490000321
制备方法同制备实施案例1-10,柱层析得白色固体48，收率68％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.43(s,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.45-7.40(m,2H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.61(q,J＝6.8Hz,1H),5.96(brs,2H),2.61(s,3H),2.48(s,3H),2.19(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.35,155.99,154.25,146.17,140.89,140.52,139.70,139.49,133.51,129.24,127.87,123.86,122.32,122.10,121.58,120.04,110.28,99.88,49.74,21.55,18.74,14.93.
制备实施例48 1-(1-(6-氯-1-(3,5-二氟苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺49
Figure BDA0003565033490000322
制备方法同制备实施案例1-10,柱层析得白色固体49，收率76％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.41(s,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(dd,J＝7.8,1.8Hz,3H),7.07(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.84-6.77(m,1H),6.55(q,J＝7.2Hz,1H),5.48(brs,2H),2.59(s,3H),2.14(d,J＝7.2Hz,3H).
制备实施例49 1-(1-(6-氯-1-(噻吩-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺50
Figure BDA0003565033490000323
制备方法同制备实施案例1-10,柱层析得白色固体50，收率74％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.44(s,1H),7.71-7.62(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.51-7.47(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.60(q,J＝6.8Hz,1H),5.62(brs,2H),2.62(s,3H),2.18(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.22,156.03,154.27,145.97,140.83,140.57,138.37,133.79,126.13,122.93,122.42,122.08,121.26,113.87,110.17,99.87,49.68,18.63,14.90.
制备实施例50 1-(1-(6-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺51
Figure BDA0003565033490000331
制备方法同制备实施案例1-10,柱层析得白色固体51，收率80％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.42(s,1H),7.84(s,1H),7.80(s,1H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.57(q,J＝7.2Hz,1H),5.79(brs,2H),4.02(s,3H),2.61(s,3H),2.15(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.24,156.04,154.27,145.94,141.31,140.85,133.68,133.24,124.43,123.48,122.25,122.05,120.84,109.66,99.88,49.65,39.69,18.67,14.92.
制备实施例51 3-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-1H-吲唑-1-基)苯酚52
Figure BDA0003565033490000332
制备方法同制备实施案例1-10,柱层析得白色固体52，收率82％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.44(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(t,J＝5.2Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),6.85(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),6.59(q,J＝6.6Hz,1H),5.61(brs,2H),2.59(s,3H),2.19(d,J＝6.6Hz,3H).
制备实施例52 1-(1-(萘-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺53
Figure BDA0003565033490000333
制备方法同制备实施案例1-10,柱层析得白色固体53，收率78％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.43(s,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.96-7.89(m,3H),7.77-7.74(m,1H),7.60-7.52(m,2H),7.45(dd,J＝9.0,1.2Hz,1H),7.06(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),6.63(q,J＝7.2Hz,1H),5.59(brs,2H),2.61(s,3H),2.20(d,J＝7.2Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.20,156.06,154.32,146.59,140.84,140.68,137.11,133.72,133.53,132.06,129.59,128.00,127.88,126.97,126.26,122.52,122.20,122.00,121.79,120.33,110.30,99.91,49.77,18.70,14.92.
制备实施例53 1-(1-(6-氯-1-(喹啉-7-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺54
Figure BDA0003565033490000341
制备方法同制备实施案例1-10,柱层析得白色固体54，收率83％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.99(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.39(d,J＝1.8Hz,1H),8.25-8.20(m,1H),8.13-8.10(m,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.47-7.43(m,2H),7.08(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.62(q,J＝6.6Hz,1H),5.56(brs,2H),2.60(s,3H),2.20(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.25,156.13,154.37,151.50,148.56,147.28,140.97,140.54,136.01,134.26,129.43,126.71,123.00,122.75,122.25,121.24,120.12,110.70,99.96,49.74,18.63,14.97.
制备实施例54 1-(1-(6-氯-1-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺55
Figure BDA0003565033490000342
制备方法同制备实施案例1-10,柱层析得白色固体55，收率79％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.42(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.63(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.43-7.37(m,2H),7.16(d,J＝3.6Hz,1H),7.01(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),6.62(q,J＝7.2Hz,1H),6.58-6.54(m,1H),5.56(brs,2H),3.86(s,3H),2.61(s,3H),2.19(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.26,156.03,154.29,145.70,141.11,140.81,136.86,133.95,133.28,130.36,127.83,122.10,122.04,121.42,121.28,115.75,110.31,105.26,101.29,99.91,49.91,33.20,18.86,14.93.
制备实施例55 1-(1-(6-氯-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶56
Figure BDA0003565033490000343
制备方法同制备实施案例1-10,柱层析得白色固体56，收率83％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.40(s,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.03-6.94(m,2H),6.56(q,J＝7.2Hz,1H),5.50(brs,2H),4.32(s,4H),2.59(s,3H),2.14(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.23,156.01,154.27,145.82,143.93,142.78,140.79,140.61,133.43,133.19,122.19,122.02,121.32,117.79,116.54,112.76,110.11,99.87,64.47,49.73,18.68,14.90.
制备实施例56 1-(1-(6-氯-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺57
Figure BDA0003565033490000351
制备方法同制备实施案例1-5，后续步骤如下：
Figure BDA0003565033490000352
步骤1：化合物57-3的合成
两口瓶中加入57-1(700mg,2.68mmol)，59-2(1.37g,8.04mmol)，四三苯基膦钯(312mg,0.27mmol)，碳酸钾(741mg,5.36mmol)，抽真空通氩气，置换三次，加入30mL二氧六环和10mL水，再次抽真空通氩气，置换完后135℃反应14h，旋掉二氧六环，加水有大量固体析出，过滤，所得固体用二氯甲烷洗涤，干燥，得黄色固体(1.1g,59％)。
步骤2：化合物6b的合成
两口瓶中加入化合物6(500mg,1.83mmol)，抽真空通氩气，置换三次，加入无水二氯甲烷，0℃下缓慢滴加二氯亚砜(0.4mL,5.49mmol)，室温反应过夜。反应结束后，旋掉二氯亚砜，反应液加乙酸乙酯，有机相用饱和碳酸氢钠萃取三次，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE/EA(v/v,1:1)的淋洗剂柱层析分离得淡黄色固体6b(491mg,92％)。
步骤3：化合物57的合成
两口瓶中加入化合物6b(300mg,1.03mmol)，57-3(399mg,1.54mmol)，无水碳酸钾(427mg,3.09mmol)，抽真空通氩气，置换三次，加入无水DMF，65℃反应过夜。反应结束后，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v,50:1)的淋洗剂柱层析分离得淡黄色固体57(365mg,60％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.45(s,1H),8.33(t,J＝2.0Hz,1H),8.04-7.99(m,1H),7.96-7.90(m,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝1.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.13-7.06(m,2H),6.69(q,J＝7.0Hz,1H),5.76(brs,2H),3.94(s,3H),3.15(s,3H),2.22(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.86,156.11,154.40,153.57and 151.59,148.59and 148.51,147.55,143.53and 143.51,142.20,140.66,140.33,134.49,130.67,127.01,126.04and 125.99,125.14,124.54and 124.51,123.20,122.59,122.15,121.43,116.54and 116.39,113.95and 113.93,109.95,98.45,56.38,50.23,44.52,18.74.
制备实施例57 1-(1-(6-氯-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺58
Figure BDA0003565033490000361
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体58，收率65％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.46(s,1H),8.36-8.30(m,1H),8.03-8.00(m,1H),7.94-7.92(m,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.14-7.07(m,2H),6.69(q,J＝7.0Hz,1H),4.61(p,J＝6.0Hz,1H),3.15(s,3H),2.22(d,J＝7.0Hz,3H),1.40(d,J＝6.0Hz,6H).
制备实施例58 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺59
Figure BDA0003565033490000362
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体59，收率62％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.11-8.96(m,1H),8.62(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.06(ddd,J＝8.0,2.5,1.5Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.70(q,J＝7.0Hz,1H),5.65(brs,2H),3.94(s,3H),2.23(d,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.89,156.05,154.38,153.56and 151.59,148.58 and148.49,147.87,147.41,143.81,143.50 and 143.48,140.56,136.35,134.28,129.98,126.07 and 126.01,124.52 and 124.49,124.05,122.96,122.51,121.93,116.55 and116.40,113.91 and 113.90,109.89,98.43,56.37,50.26,18.74.
制备实施例59 1-(1-(6-氯-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺60
Figure BDA0003565033490000371
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体60，收率65％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.45(s,1H),8.34-8.32(m,1H),8.06-7.98(m,1H),7.95-7.89(m,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(q,J＝7.0Hz,1H),5.72(brs,2H),3.93(s,3H),3.92(s,3H),3.15(s,3H),2.24(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.96,156.07,154.31,149.91,149.59,147.69,144.79,142.20,140.67,140.35,134.44,130.66,126.97,125.71,125.13,123.08,122.77,122.23,121.44,120.97,111.66,111.62,109.93,98.58,56.06,50.26,44.53,18.80.
制备实施例60 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺61
Figure BDA0003565033490000372
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体61，收率66％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.04(d,J＝2.5Hz,1H),8.62(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.13-8.01(m,1H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.19(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(q,J＝7.0Hz,1H),5.88(brs,2H),3.93(s,3H),3.92(s,3H),2.24(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.03,155.98,154.28,149.87,149.56,147.83,147.54,144.75,143.79,140.56,136.34,134.21,129.92,125.73,124.03,122.82,122.67,121.99,120.94,111.65,111.59,109.86,98.55,56.03,50.27,18.79.
制备实施例61 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺62
Figure BDA0003565033490000373
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体62，收率58％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.65(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.49(s,1H),8.49-8.46(m,1H),8.13-8.04(m,1H),7.89(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(q,J＝7.2Hz,1H),5.75(brs,2H),4.02(s,3H),2.26(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.58,157.85,156.13,154.45,147.88,147.38,146.54,143.82,141.63,140.57,138.80,136.34,134.31,130.00,124.05,123.00,122.52,122.49,121.91,111.65,109.90,98.67,53.79,50.31,18.76.
制备实施例62 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺63
Figure BDA0003565033490000381
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体63，收率54％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.06(d,J＝2.8Hz,1H),8.64(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.15-8.01(m,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.19-7.05(m,1H),6.70(q,J＝7.2Hz,1H),5.83(brs,2H),4.00(s,3H),2.23(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.09,156.14,154.14,147.87,147.47,143.83,140.57,138.41,136.95,136.41,134.30,129.97,129.76,124.08,122.99,122.48,122.02,114.72,109.90,99.02,50.11,39.31,18.69.
制备实施例63 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺64
Figure BDA0003565033490000382
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体64，收率67％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.05(s,1H),8.84(s,2H),8.72-8.59(m,1H),8.53(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.63(m,2H),7.58-7.46(m,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(q,J＝7.2Hz,1H),5.60(brs,2H),4.11(s,3H),2.27(d,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ165.69,158.77,157.67,156.16,154.57,147.95,147.07,143.83,140.59,138.30,134.42,130.05,124.08,123.10,122.36,121.84,121.28,109.98,98.81,55.38,50.40,29.70,18.72.
制备实施例64 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺65
Figure BDA0003565033490000383
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体65，收率69％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.06(d,J＝2.8Hz,1H),8.64(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.13-8.04(m,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(q,J＝7.2Hz,1H),5.87(brs,2H),4.32(s,4H),2.25(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.01,156.05,154.35,147.86,147.64,144.61,144.43,144.21,143.85,140.61,136.44,134.29,130.04,126.49,124.10,122.98,122.68,122.01,121.61,118.24,117.56,109.90,98.50,64.51,64.43,50.35,18.84.
制备实施例65 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺66
Figure BDA0003565033490000391
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体66，收率72％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.01(dd,J＝2.8,0.8Hz,1H),8.92(s,1H),8.61(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.09-7.98(m,1H),7.94-7.87(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.62(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.43(d,J＝0.8Hz,3H),7.28-7.22(m,1H),7.12(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.74(q,J＝7.2Hz,1H),6.63-6.55(m,1H),5.96(brs,2H),2.29(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.27,155.99,154.29,147.78,147.72,146.40,143.76,140.59,136.41,136.14,134.26,130.01,128.42,125.68,124.53,124.09,122.98,122.71,122.36,122.06,121.01,112.03,109.86,102.99,98.77,50.35,18.87.
制备实施例66 1-(1-(6-氯-1-(3-(甲基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺67
Figure BDA0003565033490000392
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体67，收率59％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.45(s,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.34-8.31(m,1H),8.04-7.98(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.06(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(q,J＝7.2Hz,1H),5.76(brs,2H),3.98(s,3H),3.15(s,3H),2.23(d,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ164.59,157.89,156.13,154.43,147.51,146.53,142.21,141.70,140.63,140.34,138.82,134.52,130.67,127.03,125.17,123.23,122.61,122.46,122.12,121.46,111.66,109.95,98.67,53.80,50.28,44.51,18.77.
制备实施例67 1-(1-(6-氯-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺68
Figure BDA0003565033490000401
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体68，收率68％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.43(s,1H),8.33(t,J＝1.8Hz,1H),8.01(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.80-7.71(m,3H),7.66(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.04(m,1H),6.66(q,J＝7.2Hz,1H),5.89(brs,2H),3.97(s,3H),3.15(s,3H),2.20(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.12,156.09,154.09,147.58,142.20,140.68,140.30,138.34,136.99,134.47,130.65,129.79,126.90,125.10,123.18,122.52,122.19,121.45,114.63,109.92,98.98,50.00,44.52,39.27,18.67.
制备实施例68 1-(1-(6-氯-1-(3-(甲基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺69
Figure BDA0003565033490000402
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体69，收率45％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.81(s,1H),8.50(s,1H),8.32(t,J＝2.0Hz,1H),8.06-7.99(m,1H),7.97-7.88(m,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.64(m,1H),7.19-7.09(m,1H),6.73(q,J＝7.0Hz,1H),5.55(brs,2H),4.08(s,3H),3.15(s,3H),2.23(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.69,158.78,157.67,156.33,154.61,147.22,142.24,140.57,140.36,138.31,134.62,130.71,127.08,125.27,123.33,122.46,122.05,121.50,121.28,110.02,98.83,55.38,50.37,44.51,18.73.
制备实施例69 1-(1-(6-氯-1-(3-(甲基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺70
Figure BDA0003565033490000403
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体70，收率64％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.45(s,1H),8.33(t,J＝1.8Hz,1H),8.09-7.98(m,1H),7.97-7.89(m,1H),7.75(t,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.11(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.07(t,J＝8.4Hz,1H),6.69(q,J＝7.2Hz,1H),5.67(brs,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.15(s,3H),2.22(d,J＝7.2Hz,3H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ157.83,156.13,154.41,153.59and 151.95,147.92and 147.85,147.57,143.57,142.21,140.68,140.34,134.49,130.66,127.01,125.92and 125.87,125.14,124.49and 124.47,123.20,122.59,122.16,121.43,116.58and 116.45,115.14and 115.13,109.94,98.45,65.07,50.23,44.53,18.73,14.74.
制备实施例70 1-(1-(6-氯-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-基)丙基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺71
Figure BDA0003565033490000411
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体71，收率61％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.45(s,1H),8.32(t,J＝1.8Hz,1H),8.04-7.98(m,1H),7.96-7.88(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.70-7.64(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.15(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.09(t,J＝8.4Hz,1H),6.55-6.31(m,1H),5.70(brs,2H),3.95(s,3H),3.14(s,3H),2.86-2.67(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ157.84,156.17,155.18,153.42and 151.78,148.58and 148.51,146.97,143.58,142.20,140.66,140.30,134.49,130.65,127.03,126.13and 126.08,125.13,124.53and 124.50,123.17,122.97,122.32,121.42,116.53and 116.41,113.97,109.90,98.26,56.39,56.26,44.52,26.04,10.99.
制备实施例71 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)丙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺72
Figure BDA0003565033490000412
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体72，收率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝2.8Hz,1H),8.65(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.28-8.21(m,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.75-7.69(m,2H),7.65(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.47-6.26(m,1H),3.90(s,3H),2.76-2.55(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.84,156.51,155.11,148.35,147.18,143.91,140.38,138.14,137.76,136.12,133.69,130.86,130.34,125.00,123.36,123.00,122.11,113.99,110.91,97.79,55.62,25.77,11.24.
制备实施例72 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(4-甲氧基-1苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺73
Figure BDA0003565033490000413
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体73，收率68％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.05(d,J＝2.4Hz,1H),8.62(d,J＝4.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.15-7.99(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.63-7.55(m,3H),7.49(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(q,J＝6.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.24(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.37,158.14,155.97,154.31,147.83,147.63,144.70,143.81,140.57,136.40,134.25,129.98,129.86,125.49,124.07,122.93,122.66,122.00,114.76,109.87,98.57,55.45,50.27,18.82.
制备实施例73 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺74
Figure BDA0003565033490000421
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体74，收率68％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.71-8.60(m,1H),8.48(s,1H),8.15-8.02(m,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.56-7.48(m,2H),7.46-7.40(m,1H),7.18-7.08(m,1H),6.72(q,J＝7.2Hz,1H),5.81(brs,2H),2.25(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.97,156.15,154.21,147.90,147.49,143.86,140.60,140.19,136.40,134.30,134.15,130.01,127.74,127.69,124.53,124.09,122.98,122.61,122.00,109.91,98.80,50.32,18.79.
制备实施例74 3-(苯并[1,3]二氧戊环-5-基)-1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺75
Figure BDA0003565033490000422
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体75，收率58％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(d,J＝4.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.13-8.03(m,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.17-7.08(m,3H),6.99-6.91(m,1H),6.71(q,J＝7.2Hz,1H),6.04(s,2H),2.24(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.01,156.04,154.32,148.54,148.52,147.86,147.54,144.54,143.82,140.58,136.40,134.28,130.00,127.05,124.08,122.97,122.59,122.31,121.98,109.90,109.04,109.03,101.56,98.45,50.28,18.80.
制备实施例75 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺76
Figure BDA0003565033490000423
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体76，收率74％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝2.4Hz,1H),9.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(d,J＝4.2Hz,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.28-8.19(m,1H),8.09(t,J＝7.8Hz,2H),7.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.88-7.77(m,1H),7.71-7.58(m,3H),7.33-7.24(m,1H),6.72(q,J＝7.2Hz,1H),2.16(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ158.92,156.68,154.87,150.26,148.34,147.70,147.68,143.90,142.18,140.47,136.11,135.78,133.71,130.45,130.32,129.21,127.93,127.50,126.36,124.95,123.38,122.74,121.94,110.93,98.32,50.17,18.97.
制备实施例76 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(3-三氟甲氧基)-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺77
Figure BDA0003565033490000431
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体77，收率58％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.65(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.13-8.04(m,1H),7.73-7.62(m,3H),7.61-7.55(m,2H),7.51(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),7.14(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.76(q,J＝7.2Hz,1H),5.83(brs,2H),2.27(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.81,156.18,154.56,149.81,147.94,147.32,143.86,143.16,140.62,136.36,135.26,134.37,130.89,130.04,126.84,124.10,123.04,122.54,121.93,121.45,121.09,109.96,98.50,50.42,18.81.
制备实施例77 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺78
Figure BDA0003565033490000432
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体78，收率59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.65(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.29-8.21(m,1H),8.13-8.07(m,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(t,J＝1.6Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.87-6.78(m,1H),6.64(q,J＝7.2Hz,1H),2.11(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.79,156.55,154.39,148.35,147.76,144.84,143.89,142.21,140.45,137.11,136.14,133.71,130.30,124.99,123.36,122.72,121.96,118.63,110.92,98.21,49.90,18.91.
制备实施例78 3-(4-氨基-1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲腈79
Figure BDA0003565033490000433
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体79，收率52％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.66(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.14-8.05(m,1H),8.02(t,J＝1.6Hz,1H),7.98-7.91(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),7.53(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.78(q,J＝7.2Hz,1H),5.64(brs,2H),2.27(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.62,156.35,154.69,148.01,147.13,143.89,142.35,140.61,136.34,134.68,134.43,132.67,132.45,132.05,130.17,130.05,124.12,123.13,122.31,121.91,118.13,113.70,110.03,98.49,50.37,18.71.
制备实施例79 4-(4-氨基-1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺80
Figure BDA0003565033490000441
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体80，收率64％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.59-8.50(m,1H),8.37(s,1H),8.28-8.19(m,1H),8.03-7.95(m,1H),7.94-7.88(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.67-7.61(m,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.30-7.19(m,1H),6.68(q,J＝6.6Hz,1H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),2.12(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ166.56,158.72,156.54,154.73,148.33,147.68,144.12,143.89,140.45,136.11,135.54,134.82,133.69,130.30,128.59,128.30,124.95,123.33,122.67,121.92,110.93,97.92,50.01,26.77,18.93.
制备实施例80 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺81
Figure BDA0003565033490000442
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体81，收率71％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.55(m,3H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.35(m,4H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(q,J＝7.2Hz,1H),2.16(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.02,156.00,154.41,147.83,147.54,144.81,143.81,140.57,136.38,134.24,133.21,129.95,129.32,129.13,128.53,124.04,122.93,122.60,121.97,109.87,98.55,50.35,18.79.
制备实施例81 3-(4-氨基-1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酰胺82
Figure BDA0003565033490000443
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体82，收率52％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.78-8.62(m,1H),8.42(s,1H),8.33-8.26(m,1H),8.18(t,J＝1.8Hz,1H),8.12(brs,1H),8.04-7.98(m,1H),7.96(d,J＝1.2Hz,1H),7.85-7.77(m,1H),7.69(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(brs,1H),7.32-7.27(m,1H),6.73(q,J＝7.2Hz,1H),2.18(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ167.97,158.72,156.55,154.69,148.33,147.73,144.39,143.88,140.45,136.12,135.47,133.69,133.17,131.40,130.32,129.54,128.07,127.92,124.96,123.33,122.64,121.93,110.93,97.87,49.96,18.92.
制备实施例82 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺83
Figure BDA0003565033490000451
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体83，收率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(brs,1H),9.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.29-8.21(m,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.27(dd,J＝8.8,1.6Hz,2H),6.68(q,J＝7.2Hz,1H),6.59-6.53(m,1H),2.14(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.93,156.52,154.63,148.92,148.34,147.88,143.91,143.79,142.83,140.47,136.15,133.70,130.34,128.39,127.68,124.98,123.36,122.76,121.98,121.15,120.00,110.93,101.01,98.15,49.97,19.00.
制备实施例83 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺84
Figure BDA0003565033490000452
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体84，收率54％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.03(d,J＝2.8Hz,1H),8.63(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.52(s,1H),8.16(s,1H),8.09-8.05(m,2H),7.71-7.67(m,2H),7.66-7.59(m,2H),7.50(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.77(q,J＝7.2Hz,1H),5.85(brs,2H),2.29(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.04,156.09,154.40,147.80,147.55,145.13,143.79,140.59,140.08,136.39,135.23,134.33,130.01,127.41,126.03,124.11,123.66,123.04,122.56,122.02,121.23,110.91,109.93,98.74,50.31,18.82.
制备实施例84 1-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺85
Figure BDA0003565033490000461
制备方法同制备实施案例56，柱层析得白色固体85，收率43％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.05(d,J＝2.8Hz,1H),8.63(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.14-8.03(m,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.47-7.43(m,2H),7.15-7.07(m,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(q,J＝7.2Hz,1H),5.73(brs,2H),3.89(s,3H),2.29(s,3H),2.25(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.61,158.03,156.04,154.31,147.83,147.67,144.94,143.83,140.58,136.42,134.23,130.82,129.99,127.92,127.11,125.00,124.07,122.90,122.67,122.03,110.40,109.86,98.58,55.50,50.28,18.79,16.37.
生物实验实施例1：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ酶活性抑制IC50评价试验
采用ADP-GloTM Kinase实验来测定。将受试化合物稀释成测试所需的一系列浓度，各取50nL转移到384孔板上，阴性对照孔和阳性对照孔中分别加50nL的DMSO，用激酶缓冲溶液将将PI3Kα，β，γ和δ分别稀释至1.25nM，1.25nM，10nM，1.25nM，然后以每孔2μL加到384孔板上，在阴性和阳性对照孔中加入2.5μL,离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟，加入2.5μL ATP和PIP2的混合溶液，离心30秒，振荡混匀后室温孵育2小时，加入5μL ADP-GloReagent振荡混匀后室温孵育3小时后加入10μL Kinase Detection Reagent，振荡混匀后室温孵育1小时，样品经离心等处理后，用Enspire酶标仪读取RLU值，并根据公式计算抑制率。
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
表1显示了本发明的化合物对PI3Kδ活性的IC50值，表2显示了部分化合物的PI3Kα与PI3Kδ的IC50值之比(记为α/δ),PI3Kβ与PI3Kδ的IC50值之比(记为β/δ)和PI3Kγ与PI3Kδ的IC50值之比(记为γ/δ)。
表1吲唑类衍生物的PI3Kδ抑制活性
Figure BDA0003565033490000462
Figure BDA0003565033490000471
表2吲唑类衍生物对PI3K的亚型选择性
Figure BDA0003565033490000472
Figure BDA0003565033490000481
由表1可知，本发明全新结构的化合物均可表现出较好的PI3Kδ抑制活性。而且，本发明全新结构的化合物对其他的PI3K亚型也都具有良好的选择性，部分化合物选择性列于表2。这为制备癌症治疗药物的研究提供了新的依据。
生物实验实施例2：细胞增殖实验
采用MTT法检测一系列PI3Kδ抑制剂对细胞活力的影响。将Mino、Raji、OCI-LY7细胞用培养基重悬成单细胞悬液，将10μL细胞悬液与10μL 0.4％台盼蓝溶液混合，5min后用血细胞计数板计数活细胞数。接下来，将细胞以10000个细胞/孔的密度接种到96孔板中，用不同浓度的化合物作用72小时。随后每孔中加入20μL MTT溶液(5mg/ml)，再孵育4小时。用100μL DMSO将形成的甲瓒晶体溶解，随后在酶标仪(Bio-Tek，CA，USA)上在570nm波长下测定吸光度。抑制率计算公式如下：(OD对照细胞-OD处理细胞-ODDay0)/(OD对照细胞-ODDay0)×100％，其中ODDay0表示处理前对照细胞的OD值。半抑制浓度值采用GraphPadPrism5.0软件(GraphPad软件，CA，USA)计算。
表3吲唑类衍生物对淋巴瘤细胞的抑制结果
Figure BDA0003565033490000482
表4吲唑类衍生物对人正常淋巴细胞的抑制结果
Figure BDA0003565033490000483
Figure BDA0003565033490000491
本发明全新结构的化合物在淋巴瘤细胞上均可表现出优异的抗增殖活性，且优于阳性对照化合物Idelalisib，部分化合物在淋巴瘤细胞上的抗增殖活性列于表3。
此外，本发明全新结构的化合物对于人的正常淋巴细胞CAM-191的抑制作用弱于Idelalisib，显示出了更好的安全性，部分化合物对人的正常淋巴细胞CAM-191的抑制作用列于表4。
此外应理解，在阅读了本发明的上述描述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.式(1)的化合物
Figure FDA0003565033480000011
和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体、非对映异构体和互变异构体；
其中R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-8杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂芳基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基中的一个或多个，或者R1和R2通过偶联形成取代或非取代的C4-10芳基的环结构、或形成取代或未取代的C2-10杂芳基的环结构，或者R2和R3通过偶联形成取代或非取代的C4-10芳基的环结构、或形成取代或未取代的C2-10杂芳基的环结构，或者R3和R4通过偶联形成取代或非取代的C4-10芳基的环结构、或形成取代或未取代的C2-10杂芳基的环结构；
R5选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-8杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂芳基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基；
X和Y相同或不同，各自独立地选自C或N；
R6选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、胺基羰基；
R7选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂芳基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基；
R8选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂芳基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基；
R9选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂芳基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其特征在于，式(1)的化合物为下式(2)的化合物：
Figure FDA0003565033480000021
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9与式(1)中的定义相同。
3.根据权利要求2所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其特征在于，式(2)的化合物中：
R1、R2各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、酯基、酰胺、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-8杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基；
R3选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、酰胺、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-8杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基；
R4选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、酰胺、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-8杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基；
R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基，取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-8杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基；
R6选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、胺基羰基；
R7选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基；
R8选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基；
R9选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂环烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C4-10芳基、取代或未取代的C1-10杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基。
4.根据权利要求2所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其特征在于，式(2)的化合物选自：
Figure FDA0003565033480000031
Figure FDA0003565033480000041
Figure FDA0003565033480000051
Figure FDA0003565033480000061
Figure FDA0003565033480000071
5.根据权利要求4所述的式(2)的化合物的制备方法，其特征在于，采用反应路线I合成化合物11-56，利用化合物6a采用反应路线II合成化合物57-85；
反应路线I包括以下过程：
Figure FDA0003565033480000081
化合物1与亚硝酸钠、盐酸在DMF和水的溶液中反应生成取代吲唑-3-甲醛即化合物2，然后在格式试剂作用下形成化合物3，接着被二氧化锰氧化为化合物4，再与溴代物发生Ullman偶联生成化合物5，化合物5在硼氢化钠的作用下还原生成化合物6a，化合物6a和N-(叔丁氧羰基氨基)邻苯二甲酰亚胺在DIAD和PPh3存在的条件下发生Mitsunobu反应生成化合物7，接着经过肼解得到化合物8，化合物8在HCl/EA溶液中脱除Boc生成化合物9，化合物9和不同取代的乙氧基丙二腈反应生成化合物10，最后再关环生成目标化合物11-56；
反应路线II包括以下过程：
Figure FDA0003565033480000082
化合物6a在无水二氯甲烷中和氯化亚砜反应，醇被亲核取代生成相应的氯代物，即化合物6b，接着化合物6b和不同取代的吡唑并氨基嘧啶反应生成目标化合物57-85。
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～4任意一项所述的式(1)的化合物和/或其药学上可接受的盐、和/或其外消旋混合物、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，以及一种或多种可药用载体、稀释剂、赋形剂。
7.根据权利要求1～4任意一项所述的式(1)的化合物和/或其药学上可接受的盐、和/或其外消旋混合物、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，和/或，根据权利要求5所述的药物组合物，在制备PI3激酶抑制剂中的应用。
8.根据权利要求1～4任意一项所述的式(1)的化合物和/或其药学上可接受的盐、和/或其外消旋混合物、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，和/或，根据权利要求5所述的药物组合物，在制备用于治疗对抑制PI3K有响应的疾病的药剂中的应用，其特征在于，所述疾病包括炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病、心脑血管疾病。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的炎症性疾病、自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、变应性鼻炎、哮喘、红斑狼疮、银屑病和多发性硬化；
所述的癌症为实体瘤或血液系统恶性肿瘤，其选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤；所述的白血病为急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性髓性白血病；所述的淋巴瘤为霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤；
所述的感染性疾病包括细菌性感染、真菌性感染、病毒性感染、寄生虫感染；
所述的心脑血管疾病包括急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠心病、再狭窄和血管狭窄，以及外伤性脑损伤、中风、缺血再灌注损伤和动脉。
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GR01 Patent grant
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